一種芬苯達唑納米混懸劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑2~8%、助懸劑0.5~2%、潤濕劑0.05~0.15%、絮凝劑0.5~2%、抑菌劑0.05~0.15%，余量為注射用水。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將芬苯達唑制成納米混懸劑可增加藥物的飽和溶解度、溶解速度以及黏膜黏附性，克服藥物生物利用度低的問題，提高藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備工藝及處方組成簡單，所得藥物粒徑分布均勻，易于操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。該納米混懸劑具有良好的穩(wěn)定性，可以改善芬苯達唑的溶解性，改善其口服生物利用度，降低毒副作用，具有良好的實用價值與應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種芬苯達唑納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芬苯達唑納米混懸劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芬苯達唑又名丙硫咪唑，系苯并咪唑類衍生物，該藥抗蟲譜廣、低毒、高效和價廉， 被廣泛用于治療及預(yù)防人和動物所患的鉤蟲病、蛔蟲病、鞭蟲病、蟯蟲病、旋毛線蟲病、絳蟲 病和囊蟲病等，也用于治療糞類圓線蟲病。到目前為止，芬苯達唑被認為是苯并咪唑類藥物 中驅(qū)蟲譜較廣，殺蟲作用最強的驅(qū)蟲藥之一。芬苯達唑不溶于水和多數(shù)有機溶劑，近年來隨 著制劑技術(shù)的發(fā)展，制劑工作者采取了很多方法來解決這一問題，如：使用混合溶劑、采用 包合技術(shù)、微粉化或制成乳劑等，但是這些方法都存在一些問題：混合溶劑法要求藥物具有 特定的物理化學特性；包合技術(shù)要求藥物具有合適的分子大小；微粉化法增加生物利用度 效果不明顯；乳劑的物理穩(wěn)定性不好，有機溶劑使用較多，制造成本偏高，毒性相對較大等 等。
[0003] 納米混懸劑是近年來發(fā)展起來的一種納米級藥物傳遞系統(tǒng)，是純藥物亞微米顆粒 的膠狀分散體系，依靠表面活性劑維持穩(wěn)定。水難溶性及水、油均難溶的藥物都可通過該法 制成相應(yīng)的納米混懸劑。作為一種新的制劑技術(shù)，納米混懸劑能增加藥物溶出度、提高生物 利用度和藥效。該劑型是純藥物的亞微米顆粒在液體中的腔體分散體系，體系中納米級粒 徑的純藥物顆粒依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，其中藥 物的平均粒徑小于1 μ m，一般在200~500nm之間。
[0004] 納米混懸劑可提高藥物制劑的安全性，通過將藥物制成納米混懸劑可以減少或消 除不安全輔料的使用，同時可提高藥物的含量降低服用劑量；其次，可以提高藥物的溶解度 和溶出速率，增強藥物的口服吸收，提高生物利用度；第三，納米混懸劑中的表面活性劑分 子及高分子聚合物對藥物納米顆粒的保護作用和納米尺寸的藥物晶體結(jié)構(gòu)提高了制劑的 化學穩(wěn)定性；第四，由于納米混懸劑中藥物的顆粒粒徑小，具有良好的生物黏附性，可促進 藥物的吸收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是芬苯達唑不溶于水和多數(shù)有機溶劑，近年來隨著制劑 技術(shù)的發(fā)展，制劑工作者采取了很多方法來解決這一問題，如：使用混合溶劑、采用包合技 術(shù)、微粉化或制成乳劑等，但是這些方法都存在一些問題，為解決上述問題，提供一種芬苯 達唑納米混懸劑及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是以下述方式實現(xiàn)的： 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑2~8%、助懸劑 0. 5~2%、潤濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射用水。
[0007] 所述助懸劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠 中的至少一種。
[0008] 所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉。
[0009] 所述潤濕劑為乙醇、丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。
[0010] 所述潤濕劑為吐溫-80。
[0011] 所述絮凝劑為酒石酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。
[0012] 所述絮凝劑為檸檬酸。
[0013] 所述抑菌劑為苯甲醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。
[0014] 所述抑菌劑為苯甲酸鈉。
[0015] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達 唑納米混懸劑。
[0016] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將芬苯達唑制成納米混懸劑可增加藥物的飽和溶解度、 溶解速度以及黏膜黏附性，克服藥物生物利用度低的問題，提高藥物的有效性、安全性和穩(wěn) 定性。
[0017] 本發(fā)明制備工藝及處方組成簡單，所得藥物粒徑分布均勻，易于操作，適宜工業(yè)化 生產(chǎn)。該納米混懸劑具有良好的穩(wěn)定性，可以改善芬苯達唑的溶解性，改善其口服生物利用 度，降低毒副作用，具有良好的實用價值與應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑2~8%、助懸劑 0. 5~2%、潤濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射用水。
[0019] 所述助懸劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠 中的至少一種。
[0020] 所述潤濕劑為乙醇、丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。
[0021 ] 所述絮凝劑為酒石酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。
[0022] 所述抑菌劑為苯甲醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。
[0023] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達 唑納米混懸劑。
[0024] 用0. 45 μ m微孔濾膜過濾后，沒有透過濾膜的粗混懸液的濃度與透過濾膜的納米 混懸液中所含的芬苯達唑的濃度以及助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和抑菌劑的濃度是相同的。
[0025] 實施例2 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑2%、甲基纖維素 0. 5%、乙醇0. 05%、酒石酸0. 5%、苯甲醇0. 05%，余量為注射用水。
[0026] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在IOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 3次，IOOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0027] 實施例3 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑3%、羧甲基纖維素 鈉0. 6%、丙二醇0. 06%、磷酸鹽0. 6%、苯酚0. 06%，余量為注射用水。
[0028] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在15MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 4次，IlOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)11次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0029] 實施例4 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑4%、羥丙基纖維素 0. 7%、甘油0. 07%、檸檬酸0. 7%、苯甲酸鈉0. 07%，余量為注射用水。
[0030] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在20MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，120MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)12次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0031] 實施例5: 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑5%、海藻酸鈉0. 8%、 吐溫-80 0. 08%、酒石酸0. 4%、磷酸鹽0. 4%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 04%，余量為注射用水。
[0032] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在25MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，130MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)13次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0033] 實施例6 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑6%、阿拉伯膠0. 9%、 聚乙二醇200 0. 09%、酒石酸0. 5%、檸檬酸0. 4%、苯甲醇0. 05%、苯甲酸鈉0. 04%，余量為注射 用水。
[0034] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在30MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，HOMPa壓力下均質(zhì)循環(huán)14次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0035] 實施例7 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑7%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0036] 包括以下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在30MPa壓力下均質(zhì)循環(huán) 5次，150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達唑納米混懸劑。
[0037] 實施例8 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 6%、羥丙基纖維素0. 5%、乙醇0. 06%、甘油0. 05%、酒石酸0. 1%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 01%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0038] 其他同實施例1。
[0039] 實施例9 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 6%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 06%、吐溫-80 0. 06%、酒石酸0. 2%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 02%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0040] 其他同實施例1。
[0041] 實施例10 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 07%、聚乙二醇200 0. 06%、酒石酸0. 3%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 03%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0042] 其他同實施例1。
[0043] 實施例11 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、丙二醇0. 07%、甘油0. 07%、酒石酸0. 4%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0044] 其他同實施例1。
[0045] 實施例12 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 8%、海藻酸鈉0. 7%、丙二醇0. 08%、吐溫-80 0. 07%、酒石酸0. 5%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0046] 其他同實施例1。
[0047] 實施例13 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 8%、阿拉伯膠0. 8%、丙二醇0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 6%、磷酸鹽0. 5%、檸 檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0048] 其他同實施例1。
[0049] 實施例14 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羥丙基纖維素 0. 9%、海藻酸鈉0. 8%、甘油0. 08%、吐溫-80 0. 07%、酒石酸0. 7%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0050] 其他同實施例1。
[0051] 實施例15 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羥丙基纖維素 0. 9%、阿拉伯膠0. 9%、甘油0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 8%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0052] 其他同實施例1。
[0053] 實施例16 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、海藻酸鈉1. 0%、 阿拉伯膠0. 9%、吐溫-80 0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 9%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0054] 其他同實施例1。
[0055] 實施例17 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0056] 其他同實施例1。
[0057] 實施例18 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0058] 其他同實施例1。
[0059] 實施例19 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 〇. 7%、羧甲基纖維素鈉0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0060] 其他同實施例1。
[0061] 實施例20: 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒石酸 1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用 水。
[0062] 其他同實施例1。
[0063] 實施例21 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0064] 其他同實施例1。
[0065] 實施例22 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0.7%、海藻酸鈉0.7%、阿拉伯膠0.6%、乙醇0.05%、吐溫-80 0.05%、聚乙二醇200 0.05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0066] 其他同實施例1。
[0067] 實施例23 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、海藻酸鈉0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、吐溫-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0068] 其他同實施例1。
[0069] 實施例M : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維 素鈉0. 7%、羥丙基纖維素0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0070] 其他同實施例1。
[0071] 實施例25: 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維 素鈉0. 7%、海藻酸鈉0. 7%、阿拉伯膠0. 6%、丙二醇0. 05%、吐溫-80 0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%， 余量為注射用水。
[0072] 其他同實施例1。
[0073] 實施例26 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羥丙基纖維素 〇· 7%、海藻酸鈉0· 7%、阿拉伯膠0· 6%、甘油0· 05%、吐溫-80 0· 05%、聚乙二醇200 0· 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注 射用水。
[0074] 其他同實施例1。
[0075] 實施例27 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、吐溫-80 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0076] 其他同實施例1。
[0077] 實施例28 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯 酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0078] 其他同實施例1。
[0079] 實施例29 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羧甲基纖維素鈉0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、吐 溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0080] 其他同實施例1。
[0081] 實施例30: 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、乙醇0. 03%、甘油0. 04%、吐溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0082] 其他同實施例1。
[0083] 實施例31 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、羧甲基纖維素 鈉0. 5%、羥丙基纖維素0. 5%、海藻酸鈉0. 5%、阿拉伯膠0. 5%、丙二醇0. 03%、甘油0. 04%、吐 溫-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0084] 其他同實施例1。
[0085] 實施例32 : 一種芬苯達唑納米混懸劑，由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑8%、甲基纖維素 0. 4%、羧甲基纖維素鈉0. 4%、羥丙基纖維素0. 4%、海藻酸鈉0. 4%、阿拉伯膠0. 4%、乙醇 0. 03%、丙二醇 0. 03%、甘油 0. 03%、吐溫-80 0. 03%、聚乙二醇 200 0. 03%、酒石酸 1. 0%、磷酸 鹽0. 5%、檸檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸鈉0. 05%，余量為注射用水。
[0086] 其他同實施例1。
[0087] 試驗例 試驗例1 :顏色與pH變化 觀察并記錄芬苯達唑納米混懸劑的外觀、色澤、澄清度，同時測定其pH。
[0088] 實施例2制得的芬苯達唑納米混懸劑為：乳白色、均勾、渾池、無丁達爾效應(yīng)的納 米混懸液。靜置一段時間后有輕度分層現(xiàn)象，上清液無色透明，下層沉降物呈乳白色，輕搖 后又恢復均勻，呈現(xiàn)良好的可重懸浮性。放置過程中PH無明顯改變，變化范圍為5. 5~6. 2。
[0089] 試驗例2 :沉降容積比測定 沉降容積比是沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比，可通過沉降容積比來判斷混 懸劑的穩(wěn)定性。取實施例3制得的芬苯達唑納米混懸劑25mL置于量筒內(nèi)，密塞后記錄混懸 劑的原始高度H。，用力振蕩Imin后，將以上混懸劑靜置1，2, 3,4, 5,6, 7d，分別記錄沉降物 的高度H，然后計算混懸劑的沉降容積比F (F=H/H。）。F應(yīng)不低于0. 90, F越大，表明混懸劑 越穩(wěn)定。實施例3、4、5、6、7制備的芬苯達唑納米混懸劑在制備后7d內(nèi)的沉降容積比測定 結(jié)果見表1。
[0090] 表1各組納米混懸劑的沉降容積比測定
試驗例3 :再分散試驗 將貯存30d后的實施例3、4、5、6、7制得的芬苯達唑納米混懸劑置于100 mL的量筒內(nèi)， 密塞后將量筒旋轉(zhuǎn)倒置180°，倒轉(zhuǎn)1次，停留5s，計為振搖1次。記錄再分散所需要轉(zhuǎn)動 的次數(shù)，以"好"、"良"、"一般"、"差"進行評價，考察制劑體系的穩(wěn)定性和再分散性。其中以 不超過12次即發(fā)生均勻分散的為"好";需要12~60次發(fā)生均勻分散的為"良";超過60次， 但仍可均勻分散的為"一般";無法均勻分散的為"差"。在室溫環(huán)境下，制備的芬苯達唑納米 混懸劑靜置30d后，可以重新分散，且瓶底無沉淀，混懸劑中無凝塊，再分散性結(jié)果見表2。
[0091] 表2各組納米混懸劑再分散件試駘
以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不 脫離本發(fā)明整體構(gòu)思前提下，還可以作出若干改變和改進，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護 范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：由以下質(zhì)量分數(shù)的組分組成：芬苯達唑 2~8%、助懸劑0. 5~2%、潤濕劑0. 05~0. 15%、絮凝劑0. 5~2%、抑菌劑0. 05~0. 15%，余量為注射 用水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述助懸劑為甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述助懸劑為羧甲 基纖維素鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述潤濕劑為乙醇、 丙二醇、甘油、吐溫-80、聚乙二醇200中的至少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述潤濕劑為吐 溫 _80〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述絮凝劑為酒石 酸、磷酸鹽、檸檬酸中的至少一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述絮凝劑為檸檬 酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述抑菌劑為苯甲 醇、苯酚、苯甲酸鈉中的至少一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種芬苯達唑納米混懸劑，其特征在于：所述抑菌劑為苯甲 酸鈉。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芬苯達唑納米混懸劑的制備方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 將助懸劑、絮凝劑、抑菌劑溶于注射用水中，攪拌均勻得混合物A ; (2) 取潤濕劑溶于注射用水中，然后加入芬苯達唑，攪拌均勻得混合物B ; (3) 將混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均勻，用膠體磨研磨，得粗 混懸液； (4) 將步驟（3)中所得的粗混懸液通過高速均質(zhì)分散機混勻，在10~30MPa壓力下均質(zhì) 循環(huán)3~5次，100~150MPa壓力下均質(zhì)循環(huán)10~15次，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得芬苯達 唑納米混懸劑。
【文檔編號】A61K31/4184GK105982854SQ201510040787
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月28日
【發(fā)明人】張要齊, 李引乾, 張粉麗, 孫雪峰, 劉三俠
【申請人】河南惠通天下生物工程有限公司