愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，由愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸和矯味物料混合而成，所述的愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸是由載藥丸依次經(jīng)過包制特定的掩味層和特定的順滑層而制成。本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒一方面掩蓋了藥物的苦味和異味，另一方面，令人意想不到的是，使患者服用過程無需喝水即可吞咽，有效的改善用藥依從性；提高了患者的適用人群，特別是利于兒童給藥，并且試驗結果還證明，本發(fā)明的顆粒雖然經(jīng)過掩味層和順滑層包制，然而主藥愈創(chuàng)甘油醚在體內(nèi)快速釋藥且吸收，口服至胃腸系統(tǒng)后能快速釋藥，所包制的掩味層和順滑層不影響藥物的釋放和吸收。
【專利說明】
愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)甘油醚藥物制劑，具體地說，提供了一種愈創(chuàng)甘油醚無水吞 服掩味顆粒，患者口服所述顆粒無需用水進行輔助順咽，采用無水吞咽的方式服藥，屬于藥 物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 愈創(chuàng)甘油醚是3-(2-甲氧基苯氧基）丙烷-1，2-二醇，白色或類白色結晶性粉末， 略溶于水，溶于乙醇。
[0003] 口服后刺激胃黏膜，反射性引起支氣管分泌增加，使痰液稀釋。并有消毒防腐作 用，本品還具有鎮(zhèn)咳、解痙、抗驚厥作用，用于慢性支氣管炎的多痰咳嗽、肺膿腫、支氣管擴 張和繼發(fā)性哮喘。多與其他鎮(zhèn)咳平喘藥合用。用于黏液不易咳出的情況。
[0004] 該藥不良反應主要是惡心、頭暈、嗜睡和過敏。本品有刺激和擴張血管平滑肌的作 用，故禁用于肺出血、急性胃腸炎和腎炎患者。
[0005] 現(xiàn)有技術中愈創(chuàng)甘油醚藥物制劑主要是糖漿、顆粒和片劑，一方面服用后存在苦 味和異味，影響藥物服藥后的依從性，另一方面，已有的愈創(chuàng)甘油醚口服固體制劑服藥時， 均需要喝水進行順咽，對于一些喝水不便的患者，限制了藥物的應用。
[0006] 目前，現(xiàn)有技術中口服固體制劑，特別是顆粒劑，尚沒有無水吞服或者無水吞咽的 顆粒劑研究和報道。研究開發(fā)無水吞咽的口服固體制劑，特別是無水吞咽的口服顆粒劑，不 僅擴大適用患者人群，而且極大方便了患者服藥等，具有重要發(fā)明意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種新的愈創(chuàng)甘油醚藥物制劑，具體地說，提供了一種愈創(chuàng) 甘油醚無水吞服掩味顆粒，其不僅有效消除或者掩蓋藥物本身的苦味及異味，令人意想不 到的是，患者口服所述顆粒無需喝水進行順咽，可采用無水吞咽的方式進行服藥。
[0008] 本發(fā)明技術方案如下： 本發(fā)明提供了一種愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，由愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸和矯味物料 混合而成，其特征在于所述的愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸是由載藥丸依次經(jīng)過包制掩味層和順滑 層而制成，其中：所述的掩味層是由尤特奇E型號系列和任選存在的增塑劑和/或抗粘劑 組成，所述的尤特奇E型號系列為尤特奇ElOO或尤特奇E P0,所述的增塑劑和/或抗粘劑 選自乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸二乙酯、檸檬酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二 丁酯、甘油、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、二氧化鈦、碳 酸鈣、氧化鎂中一種或一種以上；所述的順滑層是由尤特奇E型號系列、碳酸氫鈉、卡波姆 971PNF和任選存在其他輔料組成，其中所述的尤特奇E型號系列為尤特奇ElOO或者尤特奇 E P0,所述的其他輔料選自單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化鈦、滑石粉、碳酸鈣、 氧化鎂中一種或一種以上。
[0009] 優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的掩味層是由尤特 奇E100、滑石粉、檸檬酸三乙酯和硬脂酸鎂組成。
[0010] 優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的順滑層是由尤特 奇E100、碳酸氫鈉、卡波姆971PNF、滑石粉和硬脂酸組成。
[0011] 本發(fā)明上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述載藥丸是由愈創(chuàng)甘油 醚和任選存在的填充劑或粘合劑組成，優(yōu)選所述的填充劑或粘合劑選自微晶纖維素、乳糖、 淀粉、預膠化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、卡波姆中一 種或一種以上。
[0012] 優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的掩味層為愈創(chuàng)甘 油醚包衣微丸重量百分比的1.0%~33. 6%，更優(yōu)選為5.0%~23. 6%。
[0013] 優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的順滑層為愈創(chuàng)甘 油醚包衣微丸重量百分比的0. 5%~40. 7%，更優(yōu)選為3. 7%~35. 7%。
[0014] 本發(fā)明上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的矯味物料由山梨醇 和任選存在的輔料組成，所述的輔料選自順滑劑、香精、甜味劑或助流劑，優(yōu)選所述的輔料 選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、卡波姆、黃原膠、水果香精、鮮奶香精、阿 斯帕甜、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛鉀、硬脂酸鎂或滑石粉中一種或一種以上。
[0015] 優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中按重量份計算，所述的愈 創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒由0. 5~10份愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸和0. 5~10份矯味物料混 合而成。
[0016] 本發(fā)明上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中愈創(chuàng)甘油醚含量為 0· 5%~31. 8%，更優(yōu)選為 2. 0%~21. 8%。
[0017] 作為本發(fā)明一【具體實施方式】，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中單 位制劑中，含如下組分： 載藥丸：愈創(chuàng)甘油醚l〇〇mg，微晶纖維素10596. 15mg，聚維酮K258. Omg ; 掩味層：尤特奇E10012. 10mg，滑石粉22. 10mg，檸檬酸三乙酯1.0 mg，硬脂酸鎂I. 4mg ; 順滑層：尤特奇E1009. Omg，卡波姆971PNF 7. 2mg，碳酸氫鈉7. 2mg，滑石粉3. 7mg，硬脂 酸 501. 8mg ; 矯味物料：山梨醇549mg，羧甲基纖維素鈉10.0 mg，橘子香精10.0 mg，草莓香精8. Omg， 阿斯帕坦2. Omg，硬脂酸鎂3. Omg。
[0018] 本發(fā)明上述所述的尤特奇E100,是指甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型（甲基丙烯 酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1:2:1)共聚物），為無色透明或淡黃 色顆粒，具有微弱氨臭，商品來源為贏創(chuàng)德固賽。
[0019] 本發(fā)明上述所述的卡波姆971PNF，是指丙烯酸鍵合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚 的高分子聚合物，白色疏松狀粉末；有微酸味，有引濕性，商品來源為Lubrizol。
[0020] 本發(fā)明上述所述的硬脂酸50,是指本品系從動、植物油脂中得到的固體脂肪酸，主 要成分為硬脂酸（C18H3602)與棕櫚酸（C16H3202)，本品為白色或類白色有滑膩感的粉末 或結晶性硬塊，其剖面有微帶光澤的細針狀結晶；有類似油脂的微臭，無味。本品在氯仿或 乙醚中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。商品來源為BA S F。
[0021] 本發(fā)明上述所述的聚維酮K25,是非離子型高分子化合物，指聚乙烯吡咯烷酮， 1-乙烯-2-吡咯烷酮合成的線性均聚物，商品來源為ISP。
[0022] 本發(fā)明上述所述的微晶纖維素105,是指由D-吡喃型葡萄糖基彼此以1，4-β -苷 鍵連接而成的一種均一的高分子，本品廣泛應用在口服藥物制劑和食品中，是相對無毒和 無刺激性的物質。本品口服后不吸收，幾乎沒有潛在的毒性。商品來源為臺灣明臺。
[0023] 本發(fā)明所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，采用將主藥與特定輔料制備載藥顆 ?；蛭⑼璧闹苿┬问?，然后采用特定的高分子材料依次進行掩味功膜衣的包制和順滑層包 衣包制，所得到包衣微丸外混合一部分特定的矯味物料，所制得的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩 味顆粒一方面掩蓋了藥物的苦味和異味，另一方面，令人意想不到的是，使患者服用過程無 需喝水即可吞咽，服用過程無不良口感和苦味，有效的改善用藥依從性；提高了患者的適用 人群，特別是利于兒童給藥。并且試驗結果還證明，本發(fā)明的顆粒雖然經(jīng)過掩味層和順滑層 包制，然而主藥愈創(chuàng)甘油醚在體內(nèi)快速釋藥且吸收，口服至胃腸系統(tǒng)后能快速釋藥，所包制 的掩味層和順滑層不影響藥物的釋放和吸收。
[0024]
【附圖說明】
[0025] 圖1 :實施例1愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒在0.0 lmol/L的HCl溶媒中釋放度 圖2 :掩味層增重對釋放度影響考察試驗 圖3 :順滑層增重對釋放度影響考察試驗
【具體實施方式】
[0026] 以下實施例是為了解釋或者說明本發(fā)明技術方案，其對本專利的保護范圍不構成 限制。
[0027] 實施例1 :愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒 愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒單位制劑的組成如下： 組成列表：
制備過程： 載藥丸的制備采用擠出滾圓的方式進行制備，分別在載藥丸外包有掩味層和順滑層， 各層均采用流化床進行包制，包衣微丸與矯味物料混合制得半成品。具體制備過程如下： 1、載藥丸的制備： 采用擠出滾圓的方式對載藥丸進行制備。
[0028] L 1粘合劑的配制：將處方量聚維酮K25配制成濃度為15% (w/w)的水溶液，備 用。
[0029] 1. 2軟材的制備：將處方量的微晶纖維素105、愈創(chuàng)甘油醚置濕法制粒制粒機中， 開啟制粒機攪拌均勻，物料在攪拌的狀態(tài)下，采用傾倒的方式加入粘合劑溶液，加入完成后 制粒機在運行的狀態(tài)下，加入適量的純化水，繼續(xù)攪拌一定時間，制得軟材。
[0030] 1. 3軟材的擠出：采用0. 5mm擠出篩網(wǎng)對物料進行擠出，得合適長度的擠出物。
[0031] 1. 4拋丸：拋丸機在運行的狀態(tài)下，加入擠出物，拋丸機的轉速遵循先慢后快的原 則進行微丸的拋置，運行一定時間制得所需微丸。
[0032] 1. 5干燥：采用沸騰床進行微丸的干燥，控制物料溫度為40°C，控制微丸水分為 2~4%，收取35~50目之間的微丸。
[0033] 2、掩味層的包制 2. 1掩味層溶液的配制： 將適量的乙醇和水混合，配制成醇水溶劑，取上述50%的溶劑溶解尤特奇E100,剩余 50%的溶劑分散處方中剩余部分，最終將分散液加入攪拌狀態(tài)的尤特奇溶液中，攪拌20min 形成最終溶液。
[0034] 2. 2掩味層的包制： 采用流化床進行掩味層的包制，包衣過程控制物料為30 ± 5 °C。
[0035] 3、順滑層的包制： 3. 1順滑層溶液的配制： 將尤特奇ElOO溶于50 %的乙醇中，將處方中其他組分加入剩余50%乙醇中形成膠體 混懸液，將膠體混懸液加入攪拌狀態(tài)的尤特奇ElOO溶液中，最終采用勻漿機勻化45min，形 成最終溶液。
[0036] 3. 2順滑層的包制： 采用流化床進行掩味層的包制，根據(jù)材料的性質包衣過程中控制物料溫度為30±5°C。
[0037] 4、矯味物料的混合： 將上述制得的包衣微丸與矯味物料進行混合，即制得愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒。
[0038] 制劑效果評價：溶出度、口感、無水吞服效果。結果見下表。
[0039] 表1水中的釋放度如下表
為模擬口腔中藥物的藥物釋放速率，將檢測水中的釋放度評價藥物在口腔中掩味效 果，通過結果得出，藥物在水中5min釋放度為2. 7%，幾乎沒有進行釋藥，并且尋找10位健 康狀態(tài)良好的志愿者對藥物進行試驗得出，藥物在口腔內(nèi)5min均沒有嘗到苦味或異味，月艮 藥后均反應口腔內(nèi)有涼爽輕快的感覺，由此說明達到了掩蓋藥物不良味道的功效。
[0040] 無水吞服效果：將空白包衣微丸混合制成最終制劑，經(jīng)志愿者口腔給藥后，在無水 順咽的狀態(tài)下，90%志愿者在Imin之內(nèi)可以順利的進行吞咽，另外10%志愿者在I. 5min完 成吞咽給藥，由于包衣微丸在接觸唾液后形成順滑層，并且矯味物料中的山梨醇有助于唾 液的分泌，達到了一定的順滑效果，吞咽效果滿足藥物質量要求。
[0041] 表2在0.0 lmol/L的HCl中釋放度
結果說明：藥物在酸中快速的進行釋藥，滿足口腔給藥后快速起效的要求。
[0042] 實施例2 :愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒 1、載藥丸的處方組成和制備工藝參數(shù)：


3、順滑層溶液的配制及包制過程
4、各層增重對釋放度影響考察試驗： (一）掩味層增重對釋放度影響考察試驗：結果如下表3 - 4及圖2 I. 1水中的釋放度：結果見表3。
[0043] 表3水中的釋放度
結果說明：掩味層增重7. 3%的樣品，由于衣膜過薄導致水中的釋放度超出限度要求， 其他增重的樣品符合限度要求。
[0044] 1. 2在酸中釋放度：結果見表4和圖2。
[0045] 表4在酸中的釋放度
結果分析：掩味層在所考察范圍內(nèi)對釋放度無影響。
[0046] (二）順滑層增重對釋放度影響考察試驗：結果如下表5及圖3 1. 3順滑層微丸在酸中的釋放度：結果見表5和圖3。
[0047] 表5順滑層增重對釋放度影響
結果說明：在所考察范圍內(nèi)，順滑層增重對酸中的釋放度無顯著的影響。
【主權項】
1. 一種愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，由愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸和矯味物料混合而成， 其特征在于所述的愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸是由載藥丸依次經(jīng)過包制掩味層和順滑層而制成， 其中：所述的掩味層是由尤特奇E型號系列和任選存在的增塑劑和/或抗粘劑組成，所述的 尤特奇E型號系列為尤特奇E100或尤特奇E P0,所述的增塑劑和/或抗粘劑選自乙酰檸檬 酸三丁酯、乙酰檸檬酸二乙酯、檸檬酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二丁酯、甘油、丙 二醇、吐溫-80、聚乙二醇、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鎂中 一種或一種以上；所述的順滑層是由尤特奇E型號系列、碳酸氫鈉、卡波姆971 PNF和任選 存在其他輔料組成，其中所述的尤特奇E型號系列為尤特奇E100或者尤特奇E PO,所述的 其他輔料選自單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化鈦、滑石粉、碳酸鈣、氧化鎂中一 種或一種以上。2. 根據(jù)權利要求1所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的掩味層是由尤特 奇E100、滑石粉、檸檬酸三乙酯和硬脂酸鎂組成。3. 根據(jù)權利要求1 一 2所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的順滑層是由 尤特奇E100、碳酸氫鈉、卡波姆971 PNF、滑石粉和硬脂酸組成。4. 根據(jù)權利要求1 一 3所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述載藥丸是由 愈創(chuàng)甘油醚和任選存在的填充劑或粘合劑組成，優(yōu)選所述的填充劑或粘合劑選自微晶纖維 素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、卡 波姆中一種或一種以上。5. 根據(jù)權利要求1 一 4所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的掩味層為愈 創(chuàng)甘油醚包衣微丸重量百分比的1.0%~33. 6%，更優(yōu)選為5.0%~23. 6%。6. 根據(jù)權利要求1 一 5所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的順滑層為愈 創(chuàng)甘油醚包衣微丸重量百分比的0. 5%~40. 7%，更優(yōu)選為3. 7%~35. 7%。7. 根據(jù)權利要求1 一 6所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中所述的矯味物料由 山梨醇和任選存在的輔料組成，所述的輔料選自順滑劑、香精、甜味劑或助流劑，優(yōu)選所述 的輔料選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、卡波姆、黃原膠、水果香精、鮮奶 香精、阿斯帕甜、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛鉀、硬脂酸鎂或滑石粉中一種或一種以上。8. 根據(jù)權利要求1 一 7所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中按重量份計算，所述 的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒由0. 5~10份愈創(chuàng)甘油醚包衣微丸和0. 5~10份矯味物 料混合而成。9. 根據(jù)權利要求1 一 8所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中愈創(chuàng)甘油醚含量為 0. 5%~31. 8%，更優(yōu)選為 2.0%~21. 8%。10. 根據(jù)權利要求1 一 9所述的愈創(chuàng)甘油醚無水吞服掩味顆粒，其中單位制劑中，含如 下組分： (1) 載藥丸：愈創(chuàng)甘油醚l〇〇mg，微晶纖維素105 96. 15mg，聚維酮K25 8. Omg ; (2) 掩味層：尤特奇E100 12. 10mg，滑石粉22. 10mg，檸檬酸三乙酯l.Omg，硬脂酸鎂 1. 4mg ； (3) 順滑層：尤特奇E100 9. Omg，卡波姆971 PNF 7. 2mg，碳酸氫鈉7. 2mg，滑石粉 3. 7mg，硬脂酸 50 1. 8mg ; (4) 矯味物料：山梨醇549mg，羧甲基纖維素鈉10.0 mg，橘子香精10.0 mg，草莓香精
【文檔編號】A61K47/36GK105982860SQ201510073328
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月11日
【發(fā)明人】王錦剛, 蔣海松, 朱德志, 朱廣輝
【申請人】北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司