阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑或其前藥的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物組合物，它包括阿利沙坦脂的藥學(xué)上可以接受的鹽，和腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。該藥物組合物可用于治療和預(yù)防高血壓，高血壓合并癥，冠心病，心絞痛，腦卒中，動(dòng)脈硬化，腦梗死，慢性心衰。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑或其前藥的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于一種藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑或其 前藥的用途及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓及心腦血管疾病是如今造成成年人死亡的首要原因，嚴(yán)重影響人類(lèi)的健康 和生活。本發(fā)明所述的阿利沙坦脂是一血管緊張素 II受體拮抗劑前藥，主要用于治療高血 壓及其它心腦血管疾病，其結(jié)構(gòu)式如中國(guó)專(zhuān)利授權(quán)公告CN100506818C中所示。最近研究 發(fā)現(xiàn)血管緊張素 II受體拮抗劑和腦啡肽酶抑制劑（NEPi)的組合物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)高血壓和 慢性心衰獲得了意想不到的治療效果（McMurry J.et al, Eur Heart J.2014Nov 21. Epub ahead of print)。由此可見(jiàn)，在高血壓及心腦血管疾病治療領(lǐng)域中，組合藥物的使用要比 單一用藥提供更有效的治療效果，但是本領(lǐng)域尚欠缺療效明確且高藥效、低毒性的藥物組 合廣品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種低毒性高藥效的血管緊張素 II受體拮抗劑和腦啡肽酶 抑制劑的組合物。
[0004] 本發(fā)明的第一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含活性成分和藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑，
[0005] 其中，所述活性成分選自下組：組分（A)、組分（B)或其組合，
[0006] 所述組分（A)為組分（al)和組分（a2)的混合物：
[0007] 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0008] 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的 藥學(xué)上可接受的鹽，或其組合；
[0009] 所述組分（B)為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成的復(fù)合物。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括：稀釋劑、填充劑、崩解 劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、粘合劑、著色劑或其組合。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括：糖類(lèi)，淀粉類(lèi)，纖維素 及其衍生物，磷酸鈣類(lèi)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硬脂酸及其鹽，植物油類(lèi)，非離子、陽(yáng)離 子和陰離子表面活性劑，乙二醇聚合物，beta-環(huán)糊精或其組合。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述腦啡肽酶抑制劑LBQ657的前藥為AH-377。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（A)中，組分（al)和（a2)以任意摩爾比例混合。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和組分（a2)的摩爾比為1:100-100:1，優(yōu)選的為 1:10-10:1，更優(yōu)選的為1:2-2:1，最優(yōu)選的為1:1。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑前藥AHU-377的摩爾比為范圍為 (1-5) : (1-5)，優(yōu)選的為1:2-2:1，更優(yōu)選為1:1。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述組分⑶中，組分（al)和（a2)的摩爾比范圍為 (1-10) : (1-10)，較佳地為1:5-5:1，更佳地為1:2-2:1，最佳地為約1:1。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和（a2)的總摩爾數(shù)與所述正離子的摩爾比為 1:5-5:1，更佳地為1:2-2:1，最佳地為約1:1。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，阿利沙坦脂，腦肽酶抑制劑前藥AHU-377和正離子的摩爾比是 1:1:2〇
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（B)中，組分（al)和（a2)以等摩爾比例混合。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述鹽含有選自下組的 正離子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其組合。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的形態(tài)包括晶體、部分晶體、非晶體、無(wú)定型、或其組 合；和/或
[0022] 所述復(fù)合物包括非水合物、水合物、或其組合。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為共結(jié)晶體。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（B)即復(fù)合物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0025] [ALST(NEPi)yJMz · xH20 (I)
[0026] 式中，
[0027] ALST為阿利沙坦脂；
[0028] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0029] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0030] y 為 0· 5-2 ;
[0031] z 為 0-5;和
[0032] X 為 0-10。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，z為0-5之間的整數(shù)。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，X為0-10之間的整數(shù)。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為
[0036] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0037] 其中，ALST為阿利沙坦脂；
[0038] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0039] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0040] z 為 0-5 ;和
[0041] X 為 0-10。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為
[0043] [ALST(AHU-377)]M1 2 · xH20 (Ib)
[0044] 其中，
[0045] ALST為阿利沙坦脂；
[0046] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0047] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +或K +;和
[0048] X 為 0 至 10。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為：
[0050] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0051] 其中，
[0052] ALST為阿利沙坦脂；
[0053] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0054] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +;和
[0055] X 為 0 至 5。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述阿利沙坦脂，腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥具有如下結(jié) 構(gòu)：
閩利沙坦脂
[0058] 本發(fā)明的第二方面提供了一種復(fù)合物，所述復(fù)合物為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成 的復(fù)合物：
[0059] 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0060] 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的 藥學(xué)上可接受的鹽，或其組合。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和（a2)以等摩爾比例混合。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述鹽含有選自下組的 正離子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其組合。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為共結(jié)晶體。
[0064] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0065] [ALST(NEPi)yJMz · xH20 (I)
[0066] 式中，
[0067] ALST為阿利沙坦脂；
[0068] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0069] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0070] y 為 0· 5-2 ;
[0071] z 為 0-5;和
[0072] X 為 0-10。
[0073] 在另一優(yōu)選例中，z為0-5之間的整數(shù)。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，X為0-10之間的整數(shù)。
[0075] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為
[0076] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0077] 其中，ALST為阿利沙坦脂；
[0078] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0079] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0080] z 為 0-5 ;和
[0081] X 為 0-10。
[0082] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為
[0083] [ALST(AHU-377)]M1 2 · xH20 (Ib)
[0084] 其中，
[0085] ALST為阿利沙坦脂；
[0086] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0087] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +或K +;和
[0088] X 為 0 至 10。
[0089] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為：
[0090] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0091] 其中，
[0092] ALST為阿利沙坦脂；
[0093] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0094] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +;和
[0095] X 為 0 至 5。
[0096] 本發(fā)明的第三方面提供了如本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物或者如本發(fā)明第 二方面所述的復(fù)合物的用途，用于制備治療或預(yù)防選自下組疾病的藥物：高血壓，高血壓合 并癥，冠心病，心絞痛，腦卒中，動(dòng)脈硬化，腦梗死，慢性心衰。
[0097] 本發(fā)明的第四方面提供了如本發(fā)明第二方面所述的復(fù)合物的制備方法，所述方法 包括以下步驟：
[0098] (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前藥或其組合；
[0099] (b)提供一溶液，所述溶液含有選自下組的正離子：Na+，K+，Ca +，順4+，二乙胺，三乙 醇胺，三羥甲基氨基甲烷或其組合；
[0100] (C)將步驟（a)和步驟（b)獲得的溶液混合；
[0101] ⑷任選地，將步驟（c)得到的沉淀過(guò)濾、干燥；或者將得到的溶液蒸發(fā)至干，得到 所述復(fù)合物。
[0102] 在另一優(yōu)選例中，步驟（a)和步驟（b)使用的溶劑包括但不限于：水、乙醇、丙酮、 甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲苯、甲基-叔丁基醚或其組合，優(yōu)選水或乙醇或其混合物。
[0103] 在另一優(yōu)選例中，所述含正離子的溶液包括但不限于：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈣、乙醇鈉，氨水、甲酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、甲酸鉀，二乙胺，三乙醇胺，三羥甲基氨基甲 烷。
[0104] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0105] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期廣泛而深入的研究，通過(guò)對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，評(píng)估和測(cè)試， 首次意外地發(fā)現(xiàn)血管緊張素 II受體拮抗劑前藥阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其 前藥的組合物可以更為有效地降低高血壓，進(jìn)而為治療心腦血管疾病提供更為有效的治療 選擇。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0106] 藥物組合物
[0107] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可接受的 載體或賦形劑，
[0108] 其中，所述活性成分選自下組：組分（A)、組分（B)或其組合，
[0109] 所述組分（A)為組分（al)和組分（a2)的混合物：
[0110] 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0111] 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的 藥學(xué)上可接受的鹽，或其組合；
[0112] 所述組分（B)為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成的復(fù)合物。
[0113] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括：稀釋劑、填充劑、崩解 劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、粘合劑、著色劑或其組合。
[0114] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括：糖類(lèi)，淀粉類(lèi)，纖維素 及其衍生物，磷酸鈣類(lèi)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硬脂酸及其鹽，植物油類(lèi)，非離子、陽(yáng)離 子和陰離子表面活性劑，乙二醇聚合物，beta-環(huán)糊精或其組合。
[0115] 在另一優(yōu)選例中，所述腦啡肽酶抑制劑LBQ657的前藥為AH-377。
[0116] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（A)中，組分（al)和（a2)以任意摩爾比例混合。
[0117] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和組分（a2)的摩爾比為1:100-100:1，優(yōu)選的為 1:10-10:1，更優(yōu)選的為1:2-2:1，最優(yōu)選的為1:1。
[0118] 在另一優(yōu)選例中，阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑前藥AHU-377的摩爾比為范圍為 (1-5) : (1-5)，優(yōu)選的為1:2-2:1，更優(yōu)選為1:1。
[0119] 在另一優(yōu)選例中，所述組分⑶中，組分（al)和（a2)的摩爾比范圍為 (1-10) : (1-10)，較佳地為1:5-5:1，更佳地為1:2-2:1，最佳地為約1:1。
[0120] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和（a2)的總摩爾數(shù)與所述正離子的摩爾比為 1:5-5:1，更佳地為1:2-2:1，最佳地為約1:1。
[0121] 在另一優(yōu)選例中，阿利沙坦脂，腦肽酶抑制劑前藥AHU-377和正離子的摩爾比是 1:1:2〇
[0122] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（B)中，組分（al)和（a2)以等摩爾比例混合。
[0123] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述鹽含有選自下組的 正離子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其組合。
[0124] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的形態(tài)包括晶體、部分晶體、非晶體、無(wú)定型、或其組 合；和/或
[0125] 所述復(fù)合物包括非水合物、水合物、或其組合。
[0126] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為共結(jié)晶體。
[0127] 在另一優(yōu)選例中，所述組分（B)即復(fù)合物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0128] [ALST (NEPi)y]Mz · xH20 (I)
[0129] 式中，
[0130] ALST為阿利沙坦脂；
[0131] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0132] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0133] y 為 0.5-2;
[0134] z 為 0-5 ;和
[0135] X 為 0-10。
[0136] 在另一優(yōu)選例中，z為0-5之間的整數(shù)。
[0137] 在另一優(yōu)選例中，X為0-10之間的整數(shù)。
[0138] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為
[0139] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0140] 其中，ALST為阿利沙坦脂；
[0141] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0142] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0143] z 為 0-5 ;和
[0144] X 為 0-10。
[0145] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為
[0146] [ALST (AHU-377) ] M1 2 · xH20 (Ib)
[0147] 其中，
[0148] ALST為阿利沙坦脂；
[0149] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0150] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +或K +;和
[0151] X 為 0 至 10。
[0152] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物通式為：
[0153] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0154] 其中，
[0155] ALST為阿利沙坦脂；
[0156] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0157] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +;和
[0158] X 為 0 至 5。
[0159] 在另一優(yōu)選例中，所述阿利沙坦脂，腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥具有如下結(jié) 構(gòu)：
[0160]
阿獅:坦臘
[0161] 復(fù)合物
[0162] 本發(fā)明提供了一種復(fù)合物，所述復(fù)合物為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成的復(fù)合物：
[0163] 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0164] 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的 藥學(xué)上可接受的鹽，或其組合。
[0165] 在另一優(yōu)選例中，組分（al)和（a2)以等摩爾比例混合。
[0166] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述鹽含有選自下組的 正離子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或其組合。
[0167] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物為共結(jié)晶體。
[0168] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0169] [ALST (NEPi)y]Mz · xH20 (I)
[0170] 式中，
[0171] ALST為阿利沙坦脂；
[0172] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0173] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0174] y 為 0.5-2;
[0175] z 為 0-5;和
[0176] X 為 0-10。
[0177] 在另一優(yōu)選例中，z為0-5之間的整數(shù)。
[0178] 在另一優(yōu)選例中，X為0-10之間的整數(shù)。
[0179] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為
[0180] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0181] 其中，ALST為阿利沙坦脂；
[0182] NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ;
[0183] M 為 Na+、K+、NH4+或其組合；
[0184] z 為 0-5 ;和
[0185] X 為 0-10。
[0186] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為
[0187] [ALST(AHU-377)]M1 2 · XH2O (Ib)
[0188] 其中，
[0189] ALST為阿利沙坦脂；
[0190] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0191] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +或K +;和
[0192] X 為 0 至 10。
[0193] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物通式為：
[0194] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0195] 其中，
[0196] ALST為阿利沙坦脂；
[0197] AHU-377 為 LBQ657 的前藥；
[0198] M為Na+、K+、NH4+或其組合，優(yōu)選的M為Na +;和
[0199] X 為 0 至 5。
[0200] 用途
[0201] 本發(fā)明提供了如本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物或如本發(fā)明第二方面所述的 復(fù)合物的用途，用于制備治療或預(yù)防選自下組疾病的藥物：高血壓，高血壓合并癥，冠心病， 心絞痛，腦卒中，動(dòng)脈硬化，腦梗死，慢性心衰。
[0202] 本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防疾病的方法，所述疾病選自下組：高血壓，高血 壓合并癥，冠心病，心絞痛，腦卒中，動(dòng)脈硬化，腦梗死，慢性心衰，所述方法包括步驟：向施 用對(duì)象施用有效劑量的如本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物或如本發(fā)明第二方面所述的 復(fù)合物。
[0203] 治療有效劑量
[0204] 治療有效劑量通常是對(duì)患者一次性施用或分次施用的每日總劑量。例如，每日約 0. 001至約1000毫克/千克體重，優(yōu)選地，每日約1. 0至約30毫克/千克體重。單位劑量 組合物（Dosage unit composition)可包含其劑量因數(shù)以形成每日劑量。
[0205] 劑型及給藥方式
[0206] 劑型的選擇取決于多種因素，例如給藥模式和藥物物質(zhì)的生物利用度。組合物可 采取的形式為片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何 其他適當(dāng)?shù)男问健?br>[0207] 通常，以以下任意一種形式給藥：口服、全身給藥（如透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑）、或 腸外給藥（如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下）。優(yōu)選的給藥方式為口服，可根據(jù)給藥效果調(diào)節(jié)日劑量。 另一種優(yōu)選的施用優(yōu)選實(shí)施例化合物的方式為吸入。這是一種將治療劑直接運(yùn)送給呼吸道 的有效方法（參見(jiàn)，如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 607, 915)。
[0208] 制備方法
[0209] 本發(fā)明還提供了如本發(fā)明第二方面所述的復(fù)合物的制備方法，所述方法包括以下 步驟：
[0210] (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前藥或其組合；
[0211] (b)提供一溶液，所述溶液含有選自下組的正離子：Na+，K+，Ca +，順4+，二乙胺，三乙 醇胺，三羥甲基氨基甲烷或其組合；
[0212] (c)將步驟（a)和步驟（b)獲得的溶液混合；
[0213] (d)任選地，將步驟（c)得到的沉淀過(guò)濾、干燥；或者將得到的溶液蒸發(fā)至干，得到 所述復(fù)合物。
[0214] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
[0215] 1.本發(fā)明提供了阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥的組合物。與單 一藥物相比，這類(lèi)新藥物組合物不僅可以更為有效地降低血壓和治療心腦血管疾病，也為 患者提供了簡(jiǎn)便有效的治療選擇，大大提高了患者的依從性。
[0216] 2.本發(fā)明還提供了阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥的復(fù)合物的制 備方法。該法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，重復(fù)性好，具有較好的商業(yè)價(jià)值和市場(chǎng)推廣前景。
[0217] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量 份數(shù)。
[0218] 材料與儀器
[0219] L主要試劑：阿利沙坦脂，LBQ657, AHU-377。
[0220] 2.主要儀器：磁力攪拌器，離心機(jī)，三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀，核磁共振儀。
[0221] 實(shí)施例1
[0222] 阿利沙坦脂· [(2R，4S)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；被?2_甲基-戊 酸乙酯]Na2 · XH2O冷凍粉的制備
[0223] 將0. 55克阿利沙坦脂和0. 42克（2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-5- (3-羧基-丙?；?基）-2-甲基-戊酸乙酯溶于40毫升丙酮中。另外，將0.08克NaOH溶于5毫升水中。將 兩溶液在零度下合并，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將該溶液濃縮，低溫冷凍干燥得到以上組 合物。
[0224] 實(shí)施例2
[0225] 阿利沙坦脂· [(2R，4S)-5-聯(lián)苯-4-基-5-(3-羧基-丙?；被?2_甲基-戊 酸乙酯]Na2 · XH2O沉淀物的制備
[0226] 將實(shí)例1的固體產(chǎn)物（0. 2克）懸浮在5毫升丙酮中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)， 沉淀物過(guò)濾，收集，干燥得到上述沉淀物。
[0227] 實(shí)施例3大鼠藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試
[0228] 受試動(dòng)物：大鼠。
[0229] 本發(fā)明的藥物組合物可以溶解或懸浮在1%的甲基纖維素中，給藥劑量為5mg/ 1^，體積為1〇1111/1^。在給藥后0.5，1，2,4,6,8,2411采血0.21111，置于肝素化試管中，4 <€下 3500rpm離心10min分離血漿。取0.1 ml血漿，加入等體積的乙腈，震動(dòng)混合，然后室溫下 3500rpm離心，上部清液，取出用質(zhì)譜方法測(cè)試LBQ657及氯沙坦活性代謝物EXP3174的濃 度。
[0230] 經(jīng)過(guò)檢測(cè)，本發(fā)明的阿利沙坦脂和腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其前藥的組合物具 有同時(shí)吸收，代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物血管緊張素 Π 受體拮抗劑EXP3174和腦啡肽酶抑制劑 LBQ657的優(yōu)點(diǎn)，可用來(lái)更為有效地降低血壓和治療心腦血管疾病，也為患者提供了簡(jiǎn)便有 效治療選擇，大大提高了患者的依從性。
[0231] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可接受的載 體或賦形劑， 其中，所述活性成分選自下組：組分（A)、組分（B)或其組合， 所述組分（A)為組分（al)和組分（a2)的混合物： 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽， 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的藥學(xué) 上可接受的鹽，或其組合； 所述組分（B)為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成的復(fù)合物。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述腦啡肽酶抑制劑LBQ657的前藥 為 AH-377。3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述組分（A)中，組分（al)和 (a2)以任意摩爾比例混合。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組分（B)中，組分（al)和（a2) 以等摩爾比例混合。5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述復(fù)合物為藥學(xué)上可接受的鹽，其 中所述鹽含有選自下組的正離子：似+、1( +、0&+、順4+、二乙胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷或 其組合。6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述復(fù)合物的形態(tài)包括晶體、部分晶 體、非晶體、無(wú)定型、或其組合；和/或 所述復(fù)合物包括非水合物、水合物、或其組合。7. 如權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合物，其特征在于，所述組分（B)即復(fù)合物具有式 I結(jié)構(gòu)： [ALST(NEPi)y]Mz · χΗ20 (I) 式中， ALST為阿利沙坦脂； NEPi 為 LBQ657 或其前藥 AHU-377 ; Μ為Na+、K+、NH4+或其組合； y 為 〇· 5-2 ; z為0-5 ;和 X 為 0-10。8. -種復(fù)合物，其特征在于，所述復(fù)合物為組分（al)和組分（a2)構(gòu)成的復(fù)合物： 組分（al):阿利沙坦脂或其藥學(xué)上可接受的鹽； 組分（a2):腦啡肽酶抑制劑LBQ657或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥或其前藥的藥學(xué) 上可接受的鹽，或其組合。9. 如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物或如權(quán)利要求8所述的復(fù)合物的用途，其 特征在于，用于制備治療或預(yù)防選自下組疾病的藥物：高血壓，高血壓合并癥，冠心病，心絞 痛，腦卒中，動(dòng)脈硬化，腦梗死，慢性心衰。10. 如權(quán)利要求8所述的復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前藥或其組合； (b) 提供一溶液，所述溶液含有選自下組的正離子：似+，1(^，順4+，二乙胺，三乙醇胺， 三羥甲基氨基甲烷或其組合； (c) 將步驟（a)和步驟（b)獲得的溶液混合； (d) 任選地，將步驟（c)得到的沉淀過(guò)濾、干燥；或者將得到的溶液蒸發(fā)至干，得到所述 復(fù)合物。
【文檔編號(hào)】A61P9/04GK105982891SQ201510052146
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日
【發(fā)明人】王召印
【申請(qǐng)人】王召印