阿扎那韋和考比泰特的hiv治療制劑的制作方法
【專利摘要】闡述了HIV化合物阿扎那韋和考比泰特的制劑和利用這些制劑的治療方法。
【專利說明】阿扎那韋和考比泰特的ΗIV治療制劑
[0001] 與相關申請的交叉參考 本申請要求于2013年10月7日提交的美國臨時申請序列號61 /887，574的優(yōu)先權，所述 美國臨時申請通過引用全文并入本文。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明設及含有抗逆轉錄病毒化合物的雙藥組合、針對HIV有用的制劑。特別地， 本發(fā)明設及阿扎那韋(atazanavir)和考比泰特(cobicistat)的雙層組合制劑。另外，本發(fā) 明設及具有良好的物理性質和低降解物(degradant)水平的阿扎那韋和考比泰特的固定劑 量組合片劑，W及兩種活性藥物組分的有效遞送。本發(fā)明還設及給需要治療的患者施用運 些制劑的方法。
[0003] 發(fā)明背景 HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍是重大醫(yī)學問題，到2013年底，全世界數(shù)W千萬計的 人仍被感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征）的病例數(shù)目已迅速上升。在2005年，報告 了大約500萬例新感染，并且310萬人死于AIDS。目前可用于HIV治療的藥物包括核巧逆轉錄 酶(RT)抑制劑或批準的單丸劑組合:齊多夫定(或AZT或RETROVIR?)、去徑肌巧(或VIDEX?)、 司他夫定(或ZERIT?)、拉米夫定(或3TC或ΕΡ?ν?Γ)、扎西他濱(或孤C或HIVID?)、班巧酸阿 己卡韋（或ZIAGEN?)、替諾福韋二R比巧醋富馬酸鹽（Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或VIREAD?)、恩曲他濱（或FTC - EMTRIVA?)、C0MBIVIR? (含有-3TC加上AZT)、 TRIZIVir(含有阿己卡韋、拉米夫定和齊多夫定XEPZICOM?(含有阿己卡韋和拉米夫定）、 T抓VADA? (含有VIREAD?和EMTRIVA? );非核巧逆轉錄酶抑制劑:奈韋拉平(或VIRAMUNE? )、地 拉韋定(或3650?1?1'01〇和依非韋倫(或51]51'1￥4*)、4了1?1?1^^(了抓￥404@ + 81]51'1￥4*)和依 曲韋林，W及擬膚蛋白酶抑制劑或批準制劑:沙奎那韋、巧地那韋、利托那韋、奈非那韋、安 普那韋、洛匹那韋、KALETRA?(洛匹那韋和利托那韋）、達蘆那韋、阿扎那韋（REYATAZ?)和替 拉那韋（4?1'1￥此@)和考比泰特，^及整合酶抑制劑例如雷特格韋（156^1?655@)和 dolutegravir(仍未批準），W及進入抑制劑例如恩夫韋膚（T-20)(FUZE〇r)和馬拉韋羅 (SH^ZENTRY?)。
[0004] 如果單獨使用，則運些藥物各自僅能暫時遏制病毒復制。然而，當組合使用時，運 些藥物對病毒血癥和疾病進展具有深刻作用。事實上，由于組合療法的普遍應用，在AIDS患 者中的死亡率中的顯著降低近期已記錄在案。然而，盡管運些令人印象深刻的結果，30至 50%的患者可能最終仍失敗于組合藥物療法。不足夠的藥物效力、不依從、有限的組織穿透 和在某些細胞類型內的藥物特異性限制（例如大多數(shù)核巧類似物在靜止細胞中不能憐酸 化)可能是敏感病毒的不完全抑制的原因。此外，當存在亞最佳藥物濃度時，與頻繁的突變 滲入組合的HIV-1的高復制率和快速周轉導致藥物抗性變體的出現(xiàn)和治療失敗。因此，需要 顯示出不同的抗性模式和有利的藥物代謝動力學W及安全概況的新型抗HIV藥劑，W提供 更多治療選項。
[0005] 上述藥物之一阿扎那韋目前已確立自身作為HIV治療中的第一線抗逆轉錄病毒 劑。它具有化學式C3姐日2佈〇7, W及l(fā)UPAC名稱W-[(l幻-1-{[(2&3幻-3-?基-4-[(2幻-2- [(甲氧幾基)氨基]-3,3-二甲基-W'-{[4-川比晚-2-基)苯基]甲基}下燒酷阱]-1-苯基下燒- 2-基]氨基甲酯基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲醋。它的結構式在下文闡述：
該化合物在通過引用并入本文的美國專利號5,849,911中得到闡述且請求保護。阿扎 那韋不同于大多數(shù)其他PI之處在于它可W每天給予一次(而不是需要多個劑量/天），并且 對患者的脂質譜(血液中的膽固醇及其他脂肪物質的量)具有較小作用。如同其他蛋白酶抑 制劑，它僅與其他HI V藥劑組合使用。
[0006] 阿扎那韋可作為REYATAZ?(硫酸阿扎那韋）得自化istol-Myers Squ;Lbb Company, Princeton，New Jersey。如本文使用的，術語"阿扎那韋（a1:azanavi;r)"和"ATV"是同義的， 并且意指阿扎那韋。如本文使用的，術語"硫酸阿扎那韋（atazanavir sulfate)"意指阿扎 那韋硫酸鹽。硫酸阿扎那韋的化學名稱是(35,85,95，125)-3，12-雙（1，1-二甲基乙基)-8- 徑基-4,11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-化晚基)苯基]甲基]-2,5,6，10，13-五氮雜十 四燒二酸二甲醋，硫酸鹽(sulfate) (1:1)。它的分子式是C3抽52佩〇7 ·此S〇4，其對應于802.9的 分子量(硫酸鹽）。
[0007] REYATAZ?目前被批準用于與其他抗逆轉錄病毒劑組合用于治療HIV-1感染。它W 膠囊形式W100 mg(毫克）、150 mg、200 mg和300 mg的強度（strength)提供。在美國和歐盟 化U)，對于患有HIV感染的首次接受治療的患者和有治療經(jīng)驗的患者兩者，批準的ATV劑量 是伴隨食物每天一次與利托那韋ΓΚΤν") 100 mg組合的300 mg。（參見REYATAZ?(硫酸阿扎 男β韋）膠囊-Reyataz包裝說明書http ://packageinserts . bms . com/pi/pi_ rey曰t曰z.pdf. ο
[000引阿扎那韋被快速吸收(Tmax~2.5小時），且證實非線性藥物代謝動力學(ΡΚ)，在每 天一次(QD) 200至800 mg的劑量范圍上，大于AUC(下文定義)和Cmax(下文定義)值的劑量 比例增加。穩(wěn)態(tài)在4至8天之間達到，具有大約2至3倍的累積。阿扎那韋與食物一起給予，因 為它增強生物利用度且降低PK變化性。在健康受試者和感染HIV的成人受試者中與清淡飲 食一起施用的ATV的平均消除半衰期在每天400 mg的穩(wěn)態(tài)劑量時為大約7小時。
[0009] 還具有意義的是稱為考比泰特山〇扣別3*曰*)(在本文中被稱為乂 0ΒΓ)的藥物。它 用于HIV的治療，但不特異性殺死病毒。相反，它具有抑制肝臟酶的顯著能力，所述肝臟酶代 謝用于治療HIV的其他藥劑?？急忍┨厥羌毎?P450 3A酶(包括重要的CYP3A4亞型）的有 力抑制劑。它還抑制腸轉運蛋白質，增加幾種HIV藥劑包括阿扎那韋的總體吸收?？急忍┨?具有化學式C40也3化化S2和下述結構式：
該化合物在通過引用并入本文的美國專利號8,148,374中得到闡述且請求保護。
[0010] 考比泰特通過美國FDA批準作為固定劑量組合STRIBILD ? (埃替拉韋、考比泰特、 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二化巧醋（tenofovir disoproxil化marate))的部分銷售，W 治療HIV感染。
[0011] 歐委會也已授予每天一次TYB0ST? (考比泰特150 mg片劑）的銷售許可，所述 TYB0ST ?為加強某些HIV藥的血液水平的藥物代謝動力學增強劑。TYB0ST ?指示為作為在 患有HIV-1感染的成人中的抗逆轉錄病毒組合療法的部分的HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋每 天一次300 mg和達蘆那韋每天一次800 mg的加強劑。更多信息可W在http:// WWW. ema. europa. eu/ema 處找至 Ij。
[0012] 與HIV藥劑包括阿扎那韋和考比泰特兩者施用相關的一個另外問題是患者依從 性。因為所有HIV藥物均必須作為組合方案的部分服用，所W必須存在新的和更好的途徑W 確?；颊邔嶋H上服用開出的每種藥劑。如果有太多分開的丸劑在太多時間間隔要吞咽，貝U 給藥變得不方便，并且堅持治療是不太可能的。類似地，如果丸劑或其他劑量單位自身難W 吞咽，則患者的依從性也可能受到嚴重損害。
[0013] 因此，本領域目前需要的是含有有力抗逆轉錄病毒藥物的新的易于施用的組合制 劑，所述抗逆轉錄病毒藥物用于針對HIV的治療。運些新的雙藥制劑應是方便且易于施用 的，W及在物理上穩(wěn)定的并且具有低降解物(degradant)水平，并且從而提供重要的HIV藥 劑的有效給藥。
[0014] 特別地，需要含有阿扎那韋和考比泰特的穩(wěn)定、易于施用的固定劑量組合(FDC)。 [001引發(fā)明概述 通過本發(fā)明，目前能夠降低已與HIV療法中改善的患者堅持相關的丸劑負荷。依照本發(fā) 明，提供了包含300 mg ATV和150 mg C0BI的新的抑C片劑。FDC是由優(yōu)選通過濕法制粒過程 制造的片劑的ATV硫酸鹽成粒，和優(yōu)選通過干法制粒過程制造的C0BI成粒制造的雙層片劑。
[0016] 在第一個實施方案中，本發(fā)明設及針對HIV有用的抗逆轉錄病毒藥物的雙藥制劑 (two-化ug formulation)，其包含蛋白酶抑制劑阿扎那韋和考比泰特。
[0017] 本發(fā)明進一步設及阿扎那韋和考比泰特W雙層片劑形式的雙藥組合，其是高度穩(wěn) 定的，具有非常有利的釋放概況，并且具有最低限度的降解物雜質且無可見裂紋。
[0018] 本發(fā)明還設及使用含有阿扎那韋和考比泰特兩者的制劑，用于感染有HIV的患者 的一種或多種治療方法，所述制劑對于施用是簡單方便的。
[0019] 在一個進一步的實施方案中，本發(fā)明還設及制備下文闡述的制劑的一種或多種方 法，W及如此制備的制劑。
[0020] 本發(fā)明的運些目的W及其他目的在隨后的說明書和所附權利要求中將變得顯而 易見。
[0021] 附圖簡述 圖1是含有硫酸阿扎那韋和考比泰特的比較整體(monolithic)(單層)片劑的剖面?zhèn)纫?圖。
[0022] 圖2是顯示對于整體片劑(比較）、本發(fā)明的雙層片劑、Ξ層片劑（比較)和考比泰特 單一藥劑片劑(比較），在40°C和75%相對濕度下在8周后的考比泰特雜質的圖。
[0023] 圖3是考比泰特的氧化降解的圖示。
[0024] 圖4是含有硫酸阿扎那韋和考比泰特層的比較Ξ層片劑的剖面?zhèn)纫晥D，具有介于 兩層之間的惰性賦形劑層。
[0025] 圖5是根據(jù)本發(fā)明含有硫酸阿扎那韋和考比泰特層的雙層片劑的剖面?zhèn)纫晥D。
[0026] 圖6是在長期條件下（12個月），關于阿扎那韋/考比泰特片劑的總考比泰特雜質的 圖。
[0027] 實施方案詳述 作為本發(fā)明的雙藥制劑的部分，第一活性組分是阿扎那韋。它可其基礎化學形式 利用，也可W作為鹽或前體藥物利用。特別地，硫酸阿扎那韋優(yōu)選用于本文的組合制劑中。
[0028] 第二活性組分是考比泰特，并且可技術人員可用的其形式中的任一種利用。
[0029] 根據(jù)本文描述的所有各個實施方案，本發(fā)明的制劑可劑量單位制劑口服施 用，所述劑量單位制劑含有技術人員可用的無毒的藥學上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑。 還可W包括一種或多種佐藥。
[0030] 本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選采取可口服施用片劑的形式。藥學上可接受的載體、賦形 劑或稀釋劑可W用于形成片劑，并且是藥用制劑領域中利用的那些。
[0031] 作為片劑，作為非限制性實例，運些制劑可W含有微晶纖維素、徑甲基纖維素、徑 乙基纖維素、徑丙基纖維素化PC)、徑丙基甲基纖維素化PMC)、交聚維酬、交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼、淀粉徑乙酸鋼和/或其他可用的賦形劑聚合物，W及憐酸二巧、淀粉、硬脂酸、硬脂酸儀 和乳糖和/或技術人員可用的其他賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。在某 些實施方案中，微粒化結晶肥1鹽也可W是合適的。
[0032] 特別地，賦形劑微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼、交聚維酬、徑丙基纖維素和交聯(lián)簇甲 基纖維素鋼、W及硬脂酸和硬脂酸儀優(yōu)選用于本文。
[0033] 為了制備本發(fā)明的制劑，優(yōu)選在形成最終的阿扎那韋-考比泰特片劑之前，首先分 開制備阿扎那韋和考比泰特的成粒。為了制備阿扎那韋成粒，活性劑首先與一種或多種上 述賦形劑一起在合適的混合器中混合，W將材料共混。優(yōu)選地，阿扎那韋（作為硫酸阿扎那 韋）與第一量的微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼和交聚維酬、W及徑丙基纖維素和硬脂酸滲和。 運種混合物用水進行濕法制粒，隨后為濕法研磨，并且隨后使顆粒干燥。其后，將第二量的 微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼和交聚維酬加入顆粒中且進一步共混。隨后將硬脂酸儀加入共 混物中，并且在合適的容器中收集最終的阿扎那韋成粒。
[0034] 優(yōu)選地，在一個實施方案中，所利用的阿扎那韋量將是運樣的，W便在最終片劑制 劑中遞送約300 mg藥物(作為游離堿）。
[0035] 為了制備作為阿扎那韋-考比泰特片劑的部分的考比泰特成粒，考比泰特優(yōu)選與 合適載體例如二氧化娃一起利用?？急忍┨?在二氧化娃上)隨后與第一量的微晶纖維素 W 及交聯(lián)簇甲基纖維素鋼共混。隨后加入第一量的硬脂酸儀，并且將材料共混。隨后將該混合 物娠壓(rolled)、壓實并篩選，W產生顆粒。隨后將第二量的微晶纖維素加入混合，并最后 加入混合第二量的硬脂酸儀。隨后在合適的容器中收集最終的考比泰特成粒。
[0036] 優(yōu)選地，在一個實施方案中，所利用的考比泰特量將是運樣的，W便在最終片劑制 劑中遞送約150 mg藥物。
[0037] 為了制備含有阿扎那韋和考比泰特兩者的最終片劑，阿扎那韋成?；旌衔锖涂急?泰特成?；旌衔飪烧呔褂帽绢I域可獲得的設備壓縮成雙層片劑。優(yōu)選地，雙層模具工藝 (tooling process)用于制備本文的片劑?？商娲?，Ξ層模具工藝可W用于(具有雙層設 置)制備本文的雙層片劑。還優(yōu)選本發(fā)明的片劑不是整體的。
[0038] 進一步優(yōu)選本發(fā)明的片劑在從壓片機中釋放24小時內，在室溫條件（~25°C和1 個大氣壓(atm.))下不顯示可見（用肉眼)裂紋。
[0039] 本發(fā)明的片劑具有在約28 - 39 SCU范圍內的硬度值。
[0040] 當在約8周時W及在40°C和75%相對濕度(畑)下進行測量時，進一步優(yōu)選本發(fā)明的 片劑具有小于約3.5%的總考比泰特雜質（如下文定義的）。甚至更優(yōu)選地，片劑在運些條件 下具有小于約3%的總考比泰特雜質。甚至更優(yōu)選地，片劑在運些條件下具有小于約2.5%的 總考比泰特雜質。
[0041] 在另一個實施方案中，還優(yōu)選當在約12個月時和在5°C下進行測量時，W及當在約 12個月時W及在25°C和60%或75%畑下進行測量時，W及當在約12個月時W及在30°C和60% 或75% RH下進行測量時，本發(fā)明的片劑具有小于約2%的總考比泰特雜質。甚至更優(yōu)選地，片 劑在前述條件下具有小于約1.4%的總考比泰特雜質。甚至更優(yōu)選地，片劑在運些條件下具 有小于約1.2%的總考比泰特雜質。
[0042] 在另一個實施方案中，進一步優(yōu)選本發(fā)明的片劑具有如下的規(guī)格:小于或等于約 4.0%的總考比泰特雜質，W及如下的各個降解物水平:小于或等于約0.2%的BMT-115982; W 及小于或等于約0.2%的BMT-0089290。
[0043] 一旦收集壓縮片劑，就可W優(yōu)選制備任選的包衣懸浮液。核屯、片劑隨后可W使用 該包衣懸浮液進行薄膜包衣。最終片劑優(yōu)選含有基于制劑總重量約20-45% (w/w)的阿扎那 韋，W及基于制劑總重量約15-40% (w/w)的考比泰特(具有載體）。還優(yōu)選基于最終制劑的 總重量，阿扎那韋和考比泰特一起占約35-85% (w/w)。
[0044] 作為本發(fā)明的部分闡述的本文雙組分制劑各自可W每天一次或幾次在約1至100 mg/kg體重的劑量范圍內口服施用于人，通常在延長時期內，例如數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù) 年。一個優(yōu)選的劑量范圍為約1至10 mg/kg體重/ 口服劑量。另一個優(yōu)選的劑量范圍為約1至 20 mg/kg體重/口服劑量。優(yōu)選地，本文制劑調配成每天一次、每周一次或甚至每月一次或 更長的劑型，含有本文闡述的阿扎那韋和考比泰特的雙藥組合。更優(yōu)選地，本文闡述的最終 片劑制劑將遞送約300 mg阿扎那韋和約150 mg考比泰特。
[0045] 然而，應理解對于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可W改變，并且將取 決于各種因素，包括采用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、 體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用模式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴重程 度、W及接受療法的主體、W及其他可能的因素。
[0046] 依照本發(fā)明，進一步提供了用于治療病毒感染例如HIV感染和AIDS的治療方法。治 療設及給需要此類治療的患者施用本文闡述的一種或多種藥物制劑，其含有抗病毒有效量 的兩種抗逆轉錄病毒化合物阿扎那韋和考比泰特，連同一種或多種藥學上可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑。如本文使用的，術語"抗病毒有效量"意指組合物和方法的每種活性組分 的總量，其足W顯示有意義的患者利益，即特征在于HIV感染抑制的急性狀況的抑制、改善 或治愈。當應用于雙藥組合時，該術語指導致療效的活性成分的組合量。如本文和權利要求 中使用的，術語"治療（treat)、治療（treating)、治療（treatment)"意指預防、改善或治愈 HIV和/或與HIV感染相關的疾病和狀況。
[0047] 下文實施例舉例說明本發(fā)明的各個方面和實施方案，但不應解釋為限制其范圍： 實施例1 -制造方法 阿扎那韋(ATV)成粒的制造 下文是用于制造用于ATV/C0BI薄膜包衣片的ATV成粒的方法的描述。需要時，材料可W 進行預篩選。
[0048] 1.將微晶纖維素(粒內部分）、硫酸阿扎那韋、硬脂酸、淀粉徑乙酸鋼(粒內部分）、 交聚維酬(粒內部分)和徑丙基纖維素加入合適的混合器中，并且將材料共混。
[0049] 2.用水將來自步驟1的預混料濕法制粒。
[0050] 3.使用合適的Comil將來自步驟2的顆粒濕法研磨。
[0051] 4.在合適的流化床干燥器中干燥來自步驟3的顆粒。
[0052] 5.使用合適的Comil將來自步驟4的干顆粒區(qū)分大小。
[0053] 6.將微晶纖維素(粒外部分）、淀粉徑乙酸鋼(粒外部分）、和交聚維酬(粒外部分） 加入來自步驟5的顆粒中，并且在合適的混合器中共混。
[0054] 7.將硬脂酸儀(粒外部分)加入來自步驟6的共混物中，并且在合適的混合器中共 混。將ATV成粒收集到合適的容器內。
[00巧]考比泰特(C0BI)成粒的制造 下文是用于制造用于ATV/C0BI薄膜包衣片的考比泰特(C0BI)成粒的方法的描述。需要 時，材料可W進行預篩選。
[0056] 1.將在二氧化娃上的考比泰特、微晶纖維素(粒內部分）、和交聯(lián)簇甲基纖維素鋼 加入合適的混合器中，并且將材料共混。
[0057] 2.將硬脂酸儀(粒內部分)加入含有來自步驟1的預混料的合適混合器中，并且將 材料共混。
[0058] 3.將來自步驟2的預混料2混合物娠壓壓實。用合適的分級篩研磨壓實的材料，W 產生顆粒。
[0059] 4.將微晶纖維素(粒外部分)加入來自步驟3的顆粒中，并且在合適的混合器中共 混。
[0060] 5.將硬脂酸儀(粒外部分)加入來自步驟4的共混物中，并且在合適的混合器中共 混。將COB I成粒收集到合適的容器內。
[0061 ] ATV/C0BI薄膜包衣片的制造 下文是用于由ATV成粒和C0BI成粒制造 ATV/C0BI薄膜包衣片的方法的描述。
[0062] 1.將ATV成粒和C0BI成?；旌衔飰嚎s成片劑。將核屯、片劑收集到散裝容器(bulk container)內。
[0063] 2.通過在水中混合化a化y Pi址包衣材料制備包衣懸浮液。
[0064] 3.使用步驟2中制備的包衣懸浮液，薄膜包衣來自步驟1的核屯、片劑。
[0065] 4.將薄膜包衣片包裝到適當?shù)娜萜鲀取?br>[0066] 實施例2批次大小和配方 關于ATV/C0BI薄膜包衣片的代表性批次大小和配方分別在表1和2中提供。
注:阿扎那韋(作為游離堿)的量理論上等價于87.8%阿扎那韋硫酸鹽。 所示量等價于150 mg考比泰特(不含二氧化娃）。二氧化娃上的考比泰特的數(shù)量基于關 于二氧化娃上的考比泰特的藥物含量因子(DC巧進行調整，具有微晶纖維素中的伴隨調整。 q.s.=足重;NA =不適用。
[0067]實施例3 -具有300 mg(作為游離堿）硫酸阿扎那韋/ 150 mg考比泰特的ATV/ C0BI薄膜包衣片的組成在下表3中闡述：
阿扎那韋（作為游離堿）的量理論上等價于87.8%阿扎那韋硫酸鹽。數(shù)量基于理論測定 "按現(xiàn)狀(as is)"是87.8%;341.7 mg硫酸阿扎那韋等價于300 mg阿扎那韋。調整可W基于 藥品批次的實際測定"按現(xiàn)狀"進行，所述藥品批次用于藥物產品制造。
[0068] 考比泰特藥品是二氧化娃上的考比泰特。所示量等價于150 mg考比泰特(不含二 氧化娃）。二氧化娃上的考比泰特的數(shù)量基于關于二氧化娃上的考比泰特的藥物含量因子 (DC巧進行調整，具有微晶纖維素中的伴隨調整。
[0069] (NC =非藥典NF =國家處方集Ph.化r.=歐洲藥典USP =美國藥典）。
[0070] 實施例3A/3B -關于ATV/C0BI固定劑量組合薄膜包衣片(FCT)的建議規(guī)格在下表 3A中闡述： ATV/C0BI FCT的每個批次的鑒定（identity)和質量根據(jù)下表3A中提供的建議規(guī)格進 行評價和證實。關于規(guī)格的分析方法編號后的名稱"G"和"S"分別是一般方法和特定方法的 縮寫。
[0071] 規(guī)格包括影響藥物產品的制造和質量的藥物產品的所有質量屬性(外觀、測定、含 量均勻性、雜質/降解物和溶解）。微生物限度也是規(guī)格的部分。
[0072] 所有方法均加 W驗證，W證實它們適合于其監(jiān)控ATV/C0BI FCT質量的預期用途。 根據(jù)目前指南，分析方法就特異性、線性度、準確度、精確度和穩(wěn)健性加 W驗證。關于劑量單 位的均勻性的測試反映統(tǒng)一的藥典通則。
[0073] 調查研究和注冊穩(wěn)定性(包括臨床試驗(肥研究））研究W及ATV/C0BI FCT的商業(yè) 規(guī)模批次的批次分析數(shù)據(jù)概括在表3B中提供。運些批次視為建議商業(yè)過程的代表。
[0074] 表3B中概括的批次分析數(shù)據(jù)連同穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一起用于證明建議規(guī)格。建議規(guī)格和 分析方法的證明在下文提供。
- - - - - - - -........................................................................................ 3立個調查研究穩(wěn)定性、Ξ個注冊穩(wěn)定性和屯個商業(yè)規(guī)模批次。規(guī)格的證明基于10個批 次-Ξ個調查研究穩(wěn)定性、Ξ個注冊穩(wěn)定性和四個商業(yè)規(guī)模批次提出。所有批次均滿足提 出的驗收標準。 b關于調查研究和注冊穩(wěn)定性批次的外觀/描述。 K關于商業(yè)產品的外觀/描述。 d任何個別未指定的未知起源的雜質將針對COBI峰報告。 6ATV方法雜質和ATV降解物的總和;藥品方法相關雜質并未個別指定，然而，它們在"總 ATV雜質/降解物"下收集。 fCOBI方法雜質和COBI降解物的總和;藥品方法相關雜質并未個別指定，然而，它們在 "總ATV雜質/降解物"下收集。
[0075] 雜質的表征 在ATV/C0BI FCT中未觀察到ATV相關雜質/降解物。GS-465430、GS-9612、GS-445739、 GS-9398、GS-：344433、GS-9454是考比泰特藥品相關雜質，其也是藥物產品降解物。81了- 111068、811'-111069、811'-115982和811'-089290是另外的考比泰特相關藥物產品降解物。
[0076] 規(guī)格的證明 關于建議規(guī)格(表3A中呈現(xiàn))的證明得到下述支持： ?使用建議的商業(yè)制劑和方法制造且在建議的商業(yè)包裝(皿PE瓶）中包裝的總共10個 批次用于支持ATV/C0BI FCT的建議規(guī)格，所述10個批次包括3個調查研究穩(wěn)定性、3個注冊 穩(wěn)定性(包括在生物等效性研究中使用的批次2J73499)和4個商業(yè)規(guī)模批次(批次# MTXX、 MTXY、MYVB和MYVC)。批次分析數(shù)據(jù)的概括在表3B中呈現(xiàn)。 ?在30°C/75%RH下來自3個注冊穩(wěn)定性批次的九個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、來自2個調查研究 穩(wěn)定性批次的15個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和來自一個調查研究穩(wěn)定性批次的12個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用 于支持ATV/C0BI FCT的建議規(guī)格。穩(wěn)定繪?？捎脭?shù)據(jù)顯示在皿PE瓶中包裝的ATV/C0BI FCT 藥物產品在該研究中使用的長期膽存條件巧°C、25°C/60%RH和30°C/75%畑）W及加速(40 °C/75%RH)膽存條件下是穩(wěn)定的。
[0077] 在配制方法期間，出乎意料地發(fā)現(xiàn)雙層制劑就穩(wěn)定性、可制造性和計劃的易于施 用而言是高度合適的。配制途徑自身不是直接的，也不是簡單的。它是顯著的協(xié)同努力的結 果。
[0078] 首次嘗試設及整體(monolithic)(單層)片劑的配制，其中活性劑和賦形劑兩者均 相當均勻地分散在整個片劑(不包括片劑包衣)的各處。運在圖1中概念性示出。運個規(guī)劃呈 現(xiàn)了理論挑戰(zhàn)。硫酸阿扎那韋是酸性的，而考比泰特對酸性降解途徑敏感。然而，不知道在 具有賦形劑的整體制劑基質中的硫酸阿扎那韋對考比泰特的影響程度。盡管如此，充分預 期連同微晶纖維素 W及其他列出的賦形劑的兩種API阿扎那韋和考比泰特可W配制成穩(wěn)定 的整體片劑。
[0079] 測試了幾種整體共混物，其在很大程度上是單價的，并且全部獲得大約300 mg/ 150 mg的阿扎那韋活性劑與考比泰特的所需劑量比。然而，盡管賦形劑的存在，最終整體片 劑制劑證明在考比泰特穩(wěn)定性中比預期的相當大地惡化。如圖2中的圖表示出的，當總考比 泰特雜質百分比針對時間進行測量時，發(fā)現(xiàn)總雜質%在401775%相對濕度下在封閉瓶中8周 后達到大約3.50%。運被認為是無法接受的，因為該水平比用作參考的考比泰特單一藥劑片 劑(也顯示于圖2中）高多于2-3倍。當預計當制劑膽存于常溫膽存條件下時會發(fā)生什么時， 圖2中關于雜質線的大的向上斜率指示趨勢自身也是不利的。運個結果指示整體片劑將不 用作最終制劑。（考比泰特雜質測量為超過通過參考標準鑒定為考比泰特雜質或降解產物 的0.05%闊值水平的雜質/降解峰，或未鑒定為阿扎那韋雜質峰的任何其他峰(未知的）。例 如，圖3示出參考降解產物如何由考比泰特形成）。
[0080] 因此剩下的問題是如何形成具有可接受的考比泰特穩(wěn)定性的劑型。還提出通過具 有介于活性化合物的兩個分別層之間的惰性第Ξ層來分開兩個藥物層。運在圖4中概念性 示出。因此，開發(fā)了Ξ層制劑，其中約250 mg惰性賦形劑材料作為硫酸阿扎那韋制劑層(600 mg)和考比泰特(在Si化上）制劑層(450 mg)之間的中間層或第二層分隔開。分別嘗試按重 量計(二氧化娃重量相對于中間層)在量中最高達20%的中間層的各種組成，例如潤滑微晶 纖維素（MCC)和具有SYL0ID ?二氧化娃賦形劑的MCC。另一種中間層制劑由大約相等部分 的潤滑微晶纖維素和乳糖一水合物的混合物組成。還包括少量（約0.5 - 1重量％)硬脂酸 儀，W潤滑惰性中間層制劑?？傊栊詫幼饔糜诜珠_兩種主要化合物，且從而使兩種主要 化合物之間的相互作用顯著降到最低或得到消除。
[0081] 片劑隨后使用標準Ξ層模具和方法形成。如圖2中可見的，Ξ層片劑具有顯著增強 的考比泰特穩(wěn)定性和降低的降解概況，因為在40°C/75%相對濕度下在封閉瓶中8周后僅測 量到約2%考比泰特雜質。運與考比泰特單一藥劑片劑是非常相當?shù)模⑶沂桥c整體阿扎那 韋/考比泰特固定劑量組合片劑(其在8周后具有大約3.50%的考比泰特雜質水平)相比較極 大改善的結果。
[0082] 然而，存在關于Ξ層片劑的出乎意料的問題。盡管利用可接受的方法和方案，但對 于許多惰性層制劑，在阿扎那韋層和中間惰性層之間通常觀察到顯著裂縫。運些裂縫通常 在從壓片機中脫出后發(fā)展。裂縫通常是肉眼直接可見的。然而，最成問題的是裂縫的出現(xiàn)W 及其大小和裂縫總數(shù)目/片劑從一個Ξ層批次到下一個Ξ層批次是非常難W預測的。
[0083] 隨后采用更大表面積的模具，并且運種方法通常生成在相似的壓縮力下不含裂縫 的Ξ層片劑。運可能是由于更大的杯面積和/或更低的杯深度。但運呈現(xiàn)另外的問題。更大 表面積的片劑更寬，并且因此存在運些片劑造成更大的吞咽風險的顯著關注，即使總Ξ層 片劑重量是相同的。服用HIV藥劑的許多人不僅是免疫妥協(xié)的，還可能也是體力不支W及虛 弱的。此外，運種療法意欲是長期的（最高達數(shù)年）。讓運些患者嘗試吞咽具有更寬表面積的 運些Ξ層片劑可能太過費力且因此存在太多風險。如果患者不能保持依從，則藥劑無法發(fā) 揮其目的。
[0084] 因此，在嘗試形成合適的Ξ層制劑后，確定各種方法將無法獲得可接受的劑型。
[0085] 最終，驚訝地發(fā)現(xiàn)依照作為本發(fā)明在上文闡述的程序形成的雙層片劑是高度有效 的且是本文追求的。雙層片劑（未包衣形式)在圖5中概念性示出。即使在片劑內的層界面 處，在兩種化學不相容性化合物硫酸阿扎那韋和考比泰特之間存在物理接觸，結果也指示 降解概況非常類似于Ξ層片劑的那種。如圖巧旨示的，雙層制劑的降解概況非常接近于8周 后Ξ層制劑的那種。雙層片劑的概況也比整體阿扎那韋/考比泰特片劑的那種好得多，并且 與考比泰特單一藥劑片劑相當。運還指示在具有所選賦形劑的建立的制劑基質內，阿扎那 韋和考比泰特是非常相容的。同樣重要的是，與Ξ層片劑不同，對雙層片劑未觀察到裂紋。 同樣重要的是，如下文實施例4進一步示出的，當與單一藥劑阿扎那韋膠囊和考比泰特片劑 的共同施用相比較時，該雙層制劑還提供了生物等價的阿扎那韋和考比泰特暴露。因此，雙 層片劑出乎意料地是運樣的制劑，其證明為最可行和適合于本文的開發(fā)。如圖6也示出的， 本發(fā)明的片劑經(jīng)過長期是高度穩(wěn)定的，當在由圖表所示的不同溫度和相對濕度條件下進行 巧慢時，在12個月時具有小于約2%(和更低的)總考比泰特雜質。
[0086] 實施例4 -阿扎那韋/考比泰特固定劑量組合生物等效性研究 進行研究W證實當與清淡飲食一起施用時，相比較與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，在ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C中的ATV生物等效性。
[0087] 研究作為在健康受試者中的標簽公開、單一劑量、5時期、5次治療、隨機化交叉研 究進行。受試者同等隨機化至八個治療順序之一 (ABCDE、A抓CE、BACDE、BADGE、ABCD、ABDC、 BACD或BADC)。受試者經(jīng)歷篩選評估，W在隨機化前的21天內確定合格性。受試者在第1天給 藥前1天允許進入臨床設施。在第1天和第8天時，根據(jù)指定的治療順序，在清淡飲食后，受試 者接受與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，或ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C 片劑(分別為治療A或B)。在第15天和第22天時，根據(jù)指定的治療順序，在禁食條件下，受試 者接受與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，或ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C 片劑(分別為治療C或D)。在第29天時，根據(jù)指定的順序，在高脂肪飲食后，一些受試者接受 ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C片劑(治療E)。在每次治療之間存在7天清除清除期。
[0088] 在研究自始至終的預定時間收集用于藥物代謝動力學(PK)分析的血樣。經(jīng)由身體 檢查(PE)、屯、電圖化CG)、物理測量、生命體征測量、臨床實驗室測試和不良事件(AE)報告， 就安全性監(jiān)控受試者，并且根據(jù)指定的順序，一些受試者在時期4結束時(第24天)從研究離 開，并且剩余受試者繼續(xù)至時期5,并且在時期5結束時(第31天)離開。從第-1天直至從研究 離開，受試者保持局限于臨床藥理學單元(CPU)。
[0089] 研究設計示意圖在下文呈現(xiàn)。
a受試者在第1天給藥前進行隨機化 b受試者基于指定的治療順序在時期4結束時(第24天)離開 K受試者基于指定的治療順序在時期5結束時(第31天)離開 d篩選和入選 治療A:在清淡飲食后共同施用的阿扎那韋300 mg(膠囊)+ 150 mg考比泰特(片劑） 治療B:在清淡飲食后施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑） 治療C:在禁食條件下共同施用的阿扎那韋300 mg(膠囊)+ 150 mg考比泰特(片劑） 治療D:在禁食條件下施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑） 治療E:在高脂肪飲食后施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑）。
[0090] 在該研究中，阿扎那韋300膠囊（治療A和C)作為得自化istol-Myers Squibb Company，Princeton，NJ的Reyataz(硫酸阿扎那韋）施用，并且150 mg考比泰特片劑（治療A 和C)作為得自Gilead SciencesJoster City,CA的二氧化娃上的考比泰特施用。FDC片劑 (治療B、D和E)如上文實施例1 -3中所述進行制備。
[0091] 該III期試驗比較ATV 300 mg + C0BI 150 mg相對于ATV 300 mg + RTV(利托那 韋）100 mg的功效和安全性(分別為85%相對于87%病毒抑制）。評價在清淡飲食后FDC相對于 個別地共同施用的ATV和C0BI中的ATV生物等效性和C0BI的相對生物利用度。
[0092] 在64個健康受試者中的運種隨機化、標簽公開、交叉研究評價在單一劑量的ATV 300 mg/COBI 150 mg的抑C或者作為單獨藥劑共同施用的ATV 300 mg和C0BI 150 mg后的 48小時ATV和C0BI血漿濃度-時間曲線圖。治療在清淡飲食后施用，并且隨后為在每個時期 之間的7天清除。評價的藥物代謝動力學(PK)參數(shù)為Cmax，最大血漿濃度;AUC(INF)，在濃度- 時間曲線下到無窮的面積;和AUC(O-T)，從零到具有可測量濃度的最后一個時間點的曲線 下面積。如果關于FDC相對于單獨施用的幾何平均數(shù)比(GMR)的90%置信區(qū)間（CI)落入所有 PK參數(shù)的0.80-1.25的預定限值內，則確定ATV的生物等效性。
[0093] 代表性清淡飲食和難消化飲食如下表4a和4b中。
一朵燕^…'起南書#淹韓蒂杉;輯:餐，荀騷窮孫Γ盛A25(品α......................
SSSSSSV.NSSSNV.V.·····.?.ν·.·.·.>νν>>···νννννννννννννννν>ν?νν.νννν、、、、、、、、、、V、、V"一 VV*"、""VVVVVVVVV 一、.· ............................................ ......... a來源:美國農業(yè)部營養(yǎng)標準參考數(shù)據(jù)庫，版本25 (2012)。
[0094] 治療施用如下表5中。
[00M] ATV和C0BI的藥物代謝動力學來源于血漿濃度相對于時間數(shù)據(jù)。待評價的藥物代 謝動力學參數(shù)包括:_
[0096] 通過驗證的藥物代謝動力學分析程序，通過非區(qū)室法衍生各個受試者藥物代謝動 力學參數(shù)。實際時間用于分析。
[0097] 表6列出了對于評價藥物代謝動力學遵循的取樣時間表。
[009引血漿樣品通過驗證的LC-MS/MS測定就ATV和GOBI進行分析，所述驗證的LC-MS/MS 測定的細節(jié)是本領域技術人員已知的。
[0099] 為了證實在測試(治療B)和參考制劑(治療A)之間的ATV生物等效性，將線性混合 效應模型應用于ATV Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)的自然對數(shù)，其中治療、時期和順序作為固 定效應，并且受試者(順序)作為隨機效應。將關于對數(shù)規(guī)模上的差異的點估計值和90%置信 區(qū)間指數(shù)化，W獲得在原始規(guī)模上的幾何平均數(shù)比率的估計值。如果對于ATV Cmax、AUC(〇- T)和AUC(INF)，測試制劑(300/150 mg ATV/C0BI的抑C片劑)與參考制劑(與150 mg GOBI共 同施用的300 mg ATV膠囊)的幾何平均數(shù)比率的90%置信區(qū)間包含在0.80至1.25內，則得出 生物等效性的結論。
[0100] 類似的線性混合效應模型用于評價在禁食條件下的ATV相對生物利用度(治療D相 對于治療C)。對于Cmax、AUC(〇-T)和AUC(INF)，關于幾何平均數(shù)比率的點估計值和90%置信 區(qū)間來源于線性混合效應模型。
[0101] 另外，當作為FDC給予時，具有治療作為固定效應和受試者作為隨機效應的簡化線 性混合效應模型用于評估高脂肪飲食和清淡飲食對ATV暴露的作用。分開的模型用于比較 當FDC與高脂肪飲食一起給予時相對于禁食的暴露（治療E相對于治療D)，與高脂肪飲食一 起給予時相對于與清淡飲食一起給予時的暴露(治療E相對于治療B)，W及與清淡飲食一起 給予時相對于禁食的暴露(治療B相對于治療D)。
[0102] 類似地，將線性混合效應模型應用于COB I Cmax、AUC (ο -τ)和AUC (INF)的自然對 數(shù)，W比較治療B與治療A，且比較治療D與治療C。提供了關于Cmax、AUC(0-Τ)和AUC(INF)的 幾何平均數(shù)比率的點估計值和90%置信區(qū)間。W上文對于ATV暴露描述相似的方式，評估高 脂肪飲食和清淡飲食對C0BI暴露的作用。
[0103] 研究的結果證實所有ATV PK參數(shù)GMR 90% CI落入預定限值內，指示FDC與分開共 同施用的ATV 300 mg和C0BI 150 mg的生物等效性(下表7)。盡管未詳細說明，抑C中的C0BI 也滿足共同施用各個藥劑的生物等效性標準。根據(jù)方案治療的五個受試者具有總膽紅素升 高（1.2-2.1 X ULN)，其為全部改善的或已通過從研究離開而得到解決。
[0104] 當作為FDC或單獨藥劑施用時，ATV 300 mg和C0BI 150 mg的單一劑量是安全且充 分耐受的。
[0105] 因此，在本發(fā)明的一個方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受 的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過AUC(INF)測量的阿扎那韋的血液濃度概 況，所述AUC(INF)為約80%至125%的35623 ng.h/mL。在本發(fā)明的另一個方面，提供了包含硫 酸阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過 AUC(0-T)測量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(0-T)為約80%至125%的34848 ng. h/ mL。在本發(fā)明的另一個方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的 片劑化組合物，所述組合物提供了如通過Cmax測量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述Cmax 為約 80% 至 125% 的 4101 ng/mL。
[0106] 在本發(fā)明的一個方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載 體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過AUC(INF)測量的考比泰特的血液濃度概況， 所述AUC(INF)為約80%至125%的9225 ng.h/mL。在本發(fā)明的另一個方面，提供了包含硫酸阿 扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過AUC (0-T)測量的考比泰特的血液濃度概況，所述AUC(0-T)為約80%至125%的8912 ng. h/mL。在 本發(fā)明的另一個方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的片劑 化組合物，所述組合物提供了如通過Cmax測量的考比泰特的血液濃度概況，所述Cmax為約 80〇/〇 至 125% 的 1351 ng/mL。
[0107] 在本發(fā)明的一個方面，提供了治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施 用具有如上所述的血液濃度概況的組合物。
[0108] 前述說明書僅是舉例說明性的，并且不應理解為W任何方式限制本發(fā)明的范圍或 潛在原理。事實上，除本文顯示且描述的那些之外，本發(fā)明的各種改變根據(jù)下述實施例和前 述說明書對于本領域技術人員將變得顯而易見。此類改變也預期落入所附權利要求的范圍 內。
【主權項】
1. 一種針對HIV有用的抗逆轉錄病毒藥物的制劑，其包含： a) 阿扎那韋;和 b) 考比泰特。2. 權利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋采取硫酸阿扎那韋的形式。3. 權利要求2的制劑，其中所述制劑采取片劑的形式，其中所述片劑不是整體片劑或三 層片劑，所述三層片劑具有惰性賦形劑層作為中間層。4. 權利要求3的制劑，其中所述片劑是未顯示可見裂紋的雙層片劑。5. 權利要求4的制劑，其中所述雙層片劑遞送約300 mg作為游離堿的硫酸阿扎那韋和 約150 mg考比泰特。6. 權利要求5的制劑，其進一步包含至少一種賦形劑。7. 權利要求6的制劑，其進一步包含至少兩種賦形劑。8. 權利要求7的制劑，其包含至少三種賦形劑。9. 權利要求8的制劑，其中所述賦形劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、淀粉羥乙酸 鈉、交聚維酮、羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。10. 權利要求6的制劑，其中所述賦形劑是微晶纖維素。11. 權利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋占約20-45% (w/w)的所述制劑。12. 權利要求1的制劑，其中所述考比泰特占約15-40% (w/w)的所述制劑。13. 權利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋和所述考比泰特一起占約35-85% (w/w)的所 述制劑。14. 一種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權利要求1中要求保 護的制劑。15. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權利要求4中要求保 護的制劑。16. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權利要求5中要求保 護的制劑。17. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權利要求10中要求保 護的制劑。18. -種制備阿扎那韋/考比泰特片劑制劑的方法，其包括： a) 分開摻和阿扎那韋連同一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑中的至少一種是微晶纖 維素，其中所述阿扎那韋首先與第一份所述一種或多種賦形劑摻和，以產生第一阿扎那韋 摻合料，并且進一步其中所述第一摻合料隨后用水進行濕法制粒，并且隨后進行濕法研磨， 區(qū)分大小且干燥，并且其中第二份所述賦形劑隨后與所述干燥的第一摻合料摻和，以產生 第二阿扎那韋摻合料； b) 分開摻和考比泰特連同一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑中的至少一種是微晶纖 維素，其中所述考比泰特首先與第一份所述一種或多種賦形劑摻和，以產生第一考比泰特 摻合料，其中所述第一摻合料隨后進行碾壓壓實且研磨成顆粒，并且其中第二份所述賦形 劑隨后與所述成粒的第一摻合料摻和，以產生第二考比泰特摻合料;和 c) 將所述第二阿扎那韋摻合料和所述第二考比泰特摻合料壓縮成雙層片劑。19. 權利要求18的方法，其中所述制劑遞送約300 mg作為游離堿的硫酸阿扎那韋和約 150 mg考比泰特。20. 權利要求18的方法，其中在步驟a)中，所述第一份所述賦形劑是粒內賦形劑，并且 所述第二份所述賦形劑是粒外賦形劑;并且進一步其中在步驟b)中，所述第一份所述賦形 劑是粒內賦形劑，并且所述第二份所述賦形劑是粒外賦形劑。21. 雙層片劑，其根據(jù)權利要求18的方法產生。22. 權利要求21的雙層片劑，其中所述片劑在40 °C和75%相對濕度下在8周后具有小于 約3%的總考比泰特雜質。23. 權利要求22的雙層片劑，其中所述片劑在40 °C和75%相對濕度下在8周后具有小于 約2.5%的總考比泰特雜質，并且進一步其中所述片劑未顯示可見裂紋。24. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物 提供了如通過AUC(INF)測量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(INF)為約80%至125%的 35623 ng.h/mL〇25. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物 提供了如通過AUC(O-T)測量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(O-T)為約80%至125%的 34848 ng.h/mL〇26. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的組合物，所述組合物包含小 于或等于約4.0%的總考比泰特雜質。27. 如權利要求26中要求保護的組合物，其中所述組合物在約12個月時包含小于約2% 的總考比泰特雜質。28. 如權利要求27中要求保護的組合物，其中所述組合物包含小于約1.4%的總考比泰 特雜質。29. 如權利要求28中要求保護的組合物，其中所述組合物在從壓片機中釋放后不破裂。30. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學上可接受的載體的組合物，所述組合物包含小 于或等于約0.2%的降解物BMT-115982或BMT-089290。31. 如權利要求30中要求保護的組合物，其中所述組合物包含小于或等于約4.0%的總 考比泰特雜質。32. 如權利要求31中要求保護的組合物，其中所述組合物在約12個月時具有小于約2% 的總考比泰特雜質。33. 如權利要求32中要求保護的組合物，其中所述組合物在約12個月時具有小于約 1.4%的考比泰特雜質。34. 如權利要求33中要求保護的組合物，其中所述組合物在從壓片機中釋放后不破裂。35. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權利要求34中要求保 護的組合物。36. -種包含阿扎那韋和考比泰特的片劑，所述片劑包含在40°C和75%相對濕度下在8 周后具有小于約3%的總考比泰特雜質。37. 如權利要求36中要求保護的片劑，其中所述片劑在從壓片機中釋放24小時內，在室 溫條件下不破裂。38. 如權利要求36中要求保護的片劑，其中所述片劑具有在約28-39 SCU范圍內的硬度 值。39. 如權利要求38中要求保護的片劑，其中所述片劑是雙層片劑。40. 如權利要求39中要求保護的片劑，其中所述片劑具有小于約2.5%的總考比泰特雜 質。41. 一種包含藥學有效量的阿扎那韋和考比泰特以及藥學上可接受的載體的藥物組合 物，其中所述組合物具有按重量計小于約4%的考比泰特雜質。42. 權利要求41的組合物，其中所述組合物是片劑。43. 權利要求42的組合物，其中當貯存于室溫下時，所述組合物在約12個月時具有小于 約2%的考比泰特雜質。44. 權利要求42的組合物，其中當貯存于30 °C/75%RH下時，所述組合物在約12個月時具 有小于約2%的考比泰特雜質。45. 權利要求42的組合物，其中當貯存于25 °C/60%RH下時，所述組合物在約12個月時具 有小于約2%的考比泰特雜質。46. 權利要求42的組合物，其中當貯存于5°C下時，所述組合物在約12個月時具有小于 約2%的考比泰特雜質。47. 權利要求42的組合物，其中當貯存于40 °C和75%RH下時，所述組合物在約8個月時具 有小于約3.5%的考比泰特雜質。
【文檔編號】A61K9/24GK106029058SQ201480066184
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2014年10月6日
【發(fā)明人】O.M.Y.庫, F.尼法, J.陶, N.K.科塔拉, S.A.瓦里亞
【申請人】百時美－施貴寶愛爾蘭控股公司