包含5-{4-(氨基磺?；?苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2h)-呋喃酮的藥物組合物 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：(i)說(shuō)明書中所述的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)藥學(xué)上可接受的稀釋劑；以及(iii)藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的50％體積粒徑(d(0.5))為3μm至9μm。本發(fā)明的藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：良好的穩(wěn)定性、高的溶出度、改進(jìn)的含量均勻度以及優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。由于這些優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的藥物組合物在治療炎癥或疼痛方面有效。
【專利說(shuō)明】
包含5- {4-(氨基橫醜基)苯基} -2，2-二甲基-4- (3-氣苯基)-3 (2H)-巧喃酬的藥物組合物從及包含該藥物組合物的膠囊 制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及包含5- {4-(氨基橫酷基)苯基} -2，2-二甲基-4- (3-氣苯基)-3 (2H)-巧 喃酬的藥物組合物W及包含該藥物組合物的膠囊制劑。更具體地，本發(fā)明設(shè)及用作非醬體 抗炎藥物的包含5- {4-(氨基橫酷基)苯基} -2，2-二甲基-4- (3-氣苯基)-3 (2H)-巧喃酬的藥 物組合物W及包含該藥物組合物的膠囊制劑，運(yùn)歸因于該藥物組合物的良好的穩(wěn)定性、高 的溶出度、改進(jìn)的含量均勻度(content uniformity)W及優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知前列腺素在誘發(fā)炎癥中發(fā)揮重要作用。前列腺素是通過(guò)環(huán)氧合酶下簡(jiǎn)稱 為乂0X")由花生四締酸產(chǎn)生。阻抑C0X的活性W抑制前列腺素(特別是PGE2、PGG2和PG肥）的 合成，從而治療炎癥。
[0003] 兩個(gè)C0X同工酶C0X-1和C0X-2是已知的。C0X-1被固有地發(fā)現(xiàn)于胃腸道和腎中，并 被認(rèn)為維持了包括胃腸道完整性和腎功能的生理穩(wěn)態(tài)功能。C0X-1活性的抑制可能帶來(lái)危 及生命的毒性，例如胃腸道中的出血和潰瘍。與此相反，C0X-2是由炎癥性刺激誘導(dǎo)的，并已 知對(duì)炎癥發(fā)展負(fù)有責(zé)任。
[0004] C0X-2抑制劑被認(rèn)為擁有廣譜的治療活性W及抗炎活性、鎮(zhèn)痛活性和解熱活性。例 如，C0X-2的抑制已知防止了癌癥的發(fā)作，特別是結(jié)直腸癌（J. Clin. Invest.，99,2254 (1997))的發(fā)作，可被應(yīng)用于諸如阿爾茨海默病的慢性神經(jīng)退行性疾病的治療(Neurology， 48,626(1997))，并且還已知在降低伴隨有中風(fēng)的梗死體積方面有用（J.Neuroscience，17， 2746(1997))。
[0005] 常規(guī)的非醬體抗炎藥物(NSAID)(如嗎I噪美辛、糞普生、酬洛芬、布洛芬、化羅昔康 和雙氯芬酸）同時(shí)抑制C0X-1和C0X-2,伴隨著抗炎功效顯示出胃腸道毒性。此外，此類NSAID 具有致命的毒性，例如由C0X-1的抑制引起的出血和潰瘍，限制了此類NSAID的臨床應(yīng)用。因 此，選擇性的C0X-2抑制劑作為針對(duì)炎癥和伴有炎癥的疾病的治療劑是有用的，其不會(huì)引起 在常規(guī)NSAID長(zhǎng)期使用期間常見的胃腸道毒性。
[0006] 最近已經(jīng)報(bào)道了 4,5-二芳基-3-(2H)-巧喃酬衍生物作為C0X-2的選擇性抑制劑 (韓國(guó)專利號(hào)10-0495389)。當(dāng)使用巧喃酬衍生物制備藥物組合物時(shí)，要求該衍生物具有高 的溶出度、良好的流動(dòng)性、優(yōu)化的質(zhì)量變化W及改進(jìn)的含量均勻度。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)了符合 要求的特定的巧喃酬衍生物。基于運(yùn)一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人已成功地制備了包含巧喃酬衍生物 的藥物組合物W及包含該藥物組合物的膠囊制劑，最終完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問(wèn)題
[000引本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含巧喃酬衍生物的藥物組合物，該藥物組合物具有高 的溶出度、良好的流動(dòng)性、優(yōu)化的質(zhì)量變化w及改進(jìn)的含量均勻度。
[0009]本發(fā)明的另一目的是提供包含該藥物組合物的藥物制劑。
[0010]技術(shù)方案
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本文提供了藥物組合物，該藥物組合物包含：（i)式1化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的50%體積粒徑(d(0.5))為3μπι 至貼?，
[0012]
[0013] (ii)藥學(xué)上可接受的稀釋劑；W及（iii)藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文提供了包含該藥物組合物的藥物制劑。
[001引有益效果
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的包含5-{4-(氨基橫酷基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氣苯基)-3(2H)- 巧喃酬的藥物組合物具有W下優(yōu)點(diǎn)：良好的穩(wěn)定性、高的溶出度、改進(jìn)的含量均勻度W及優(yōu) 良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。由于運(yùn)些優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的藥物組合物在治療炎癥或疼痛中有效。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1是示出了在制備實(shí)施例1中制備的晶型的差示掃描量熱法(DSC)的結(jié)果的曲線 圖。
[0018] 圖2是示出了在制備實(shí)施例2中制備的晶型的差示掃描量熱法(DSC)的結(jié)果的曲線 圖。
[0019] 圖3是示出了在制備實(shí)施例3中制備的晶型的差示掃描量熱法(DSC)的結(jié)果的曲線 圖。
[0020] 圖4a和圖4b圖形化地示出了在50rpm(圖4a)和10化pm(圖4b)的不同轉(zhuǎn)數(shù)下，在制 備實(shí)施例1和制備實(shí)施例2中制備的晶型的溶出度。
[0021 ]圖5是示出了在制備實(shí)施例1至制備實(shí)施例7中制備的晶型的混合物的溶出度的曲 線圖。
[0022] 圖6a和圖6b示出了在不同的條件下儲(chǔ)存后，在制備實(shí)施例1(圖6a)和制備實(shí)施例2 (圖化）中制備的晶型的X射線衍射分析的結(jié)果。
[0023] 圖7是示出了制備實(shí)施例1和制備實(shí)施例2中制備的晶型在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)性 質(zhì)的曲線圖。
[0024] 圖8a和圖8b圖形化地示出了實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2的晶型用不同 洗脫溶液的溶出度。
[0025] 圖9a至圖9c是在光強(qiáng)制降解（light S化ess)條件下儲(chǔ)存后通過(guò)HPLC分析的包含 實(shí)施例1的晶型的制劑的色譜圖；標(biāo)有★的峰表明在光強(qiáng)制降解條件下產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)超 出了由有關(guān)物質(zhì)測(cè)試方法所定義的相應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)。
[0026] 圖10是示出了實(shí)施例2至實(shí)施例6中生產(chǎn)的制劑的粒度分布的圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 現(xiàn)在將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0028] 本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含：（i)式1化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的50%體積粒徑(d(o.5))為3WI1至9WI1，
[0029]
[0030] (ii)藥學(xué)上可接受的稀釋劑；W及（iii)藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。
[0031] 將式1化合物在本發(fā)明的藥物組合物中用作活性成分。式1化合物是選擇性的C0X- 2抑制劑，其化學(xué)名稱為"5-{4-(氨基橫酷基）苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氣苯基)-3(2H)-巧 喃酬"。式1化合物已知具有降低的胃腸道毒性，并相較于常規(guī)的NSAID，對(duì)炎癥性疾病、炎癥 相關(guān)疾病、疼痛、實(shí)體癌、血管生成相關(guān)疾病、阿爾茨海默病、發(fā)作(attacks)、驚厥、中風(fēng)和 癒痛更加有效(參見韓國(guó)專利號(hào)10-0495389)。
[0032 ]式1化合物的特征是:其50 %體積粒徑(d (0.5))為3μηι至9μηι，任選地，其90 %體積粒 徑(d(o.9))為ΙΟμηι至100μπ^50%體積粒徑(d(日.日)）是指當(dāng)將顆粒的體積從較小粒徑側(cè)按順序 整合時(shí)，體積分布的累積頻率達(dá)到總體積的50%時(shí)的粒徑。90%體積粒徑(d(o.9))是指當(dāng)將 顆粒的體積從較小粒徑側(cè)按順序整合時(shí)，體積分布的累積頻率達(dá)到總體積的90%時(shí)的粒 徑?；谒幬锝M合物的總重量，式1化合物W〇.5wt%至20wt%的量使用。由于使用了較小的 量、3μηι至9μηι的50%體積粒徑(d(o.日)）、W及任選地ΙΟμηι至100μηι的90%體積粒徑(d(o.9))，當(dāng) 使用稀釋劑實(shí)施研磨時(shí)，更易于確保式1化合物的含量均勻度，并且式1化合物的溶出度得 到進(jìn)一步改進(jìn)（圖8a和圖8b)。在一些實(shí)施方式中，d(o.5)可W是3μηι至8μηι;在進(jìn)一步的實(shí)施方 式中，d(o.日)可W是4μηι至9μηι;在額外的實(shí)施方式中，d(o.日)可W是4μηι至8μηι。在一些實(shí)施方式 中，d(〇.9)可W是10皿至80皿;在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，d(〇.9)可W是10皿至50皿;在額外的實(shí) 施方式中，d(o.9)可W是10皿至20皿。
[0033] 式1化合物能夠W晶型A、晶型G或它們的混合物存在。
[0034] 根據(jù)由本發(fā)明人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，晶型A具有表1中所示的X射線衍射分析的結(jié) 果和圖1中所示的差示掃描量熱法(DSC)分布圖。晶型G具有表2中所示的X射線衍射分析的 結(jié)果和圖2中所示的差示掃描量熱法(DSC)分布圖。
[0035] 本發(fā)明人通過(guò)使晶型A從合適的溶劑（如叔下基甲基酸、異丙醇、甲醇、乙醇和乙 臘）中重結(jié)晶，得到晶型B至晶型F。然而，在40°C和75%畑下儲(chǔ)存4天的過(guò)程中，晶型B至晶型 F傾向于恢復(fù)到晶型A。相反，晶型A和晶型G是高度穩(wěn)定的。特別地，基于晶型的總重量，當(dāng)處 于晶型A的顆粒W較大的量存在時(shí)，具體而言，當(dāng)晶型AW50wt%的量存在時(shí)，獲得了更高的 溶出度。因此，基于化合物的總重量，式1化合物優(yōu)選包含至少50wt%的晶型A。
[0036] 在加速儲(chǔ)存條件下的長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間，晶型A和晶型G的狀態(tài)保持穩(wěn)定。
[0037] 基于藥物組合物的總重量，式1化合物能夠W0.5wt %至20wt %的量使用，優(yōu)選W Iwt%的量使用。
[0038] 式1化合物能夠W藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
[0039] 除活性成分W外，本發(fā)明的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑和藥學(xué)上可接 受的潤(rùn)滑劑。
[0040] 基于藥物組合物的總重量，稀釋劑能夠W75wt%至99wt%的量使用。作為稀釋劑， 可提及例如娃化微晶纖維素(例如，娃化微晶纖維素50或娃化微晶纖維素90)、微晶纖維素、 纖維素、乳糖或它們的組合(例如，Celiac化se必80)。優(yōu)選使用娃化微晶纖維素。
[0041 ] 基于藥物組合物的總重量，潤(rùn)滑劑能夠W0.1 wt %至5wt %的量使用，優(yōu)選WIwt% 的量使用。作為潤(rùn)滑劑，可提及例如滑石或硬脂酸。優(yōu)選使用滑石。
[0042] 除了稀釋劑和潤(rùn)滑劑W外，本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含藥學(xué)領(lǐng)域中常用的 一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。
[0043] 該藥物組合物可用于預(yù)防或治療炎癥性疾病、炎癥相關(guān)疾病、疼痛、實(shí)體癌、血管 生成相關(guān)疾病、阿爾茨海默病、發(fā)作、驚厥、中風(fēng)或癒痛。該藥物組合物優(yōu)選用于炎癥性疾 病、炎癥相關(guān)疾病或疼痛的預(yù)防或治療。
[0044] 可將本發(fā)明的藥物組合物加工成各種藥物制劑。
[0045] 該制劑可處于W下形式:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、吸入噴霧劑和可注 射的溶液劑。制劑優(yōu)選為膠囊劑、更優(yōu)選為硬膠囊劑。
[0046] 本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)由各種途徑給予，包括但不限于口服給予、靜脈內(nèi)給予、 皮下給予和通過(guò)局部施用給予。
[0047] 本發(fā)明的藥物組合物能夠W〇. Img/kg體重至lOOmg/kg體重的日劑量給予患者。日 劑量可根據(jù)患者的指征、癥狀或狀態(tài)而變化。本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)各種時(shí)間表給予， 例如每日一次、每日兩次W及每日Ξ次，但不限于運(yùn)些時(shí)間表。
[004引實(shí)施例
[0049] 參考下列實(shí)施例(包括測(cè)試實(shí)施例），對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。然而，僅出于說(shuō)明 的目的提供運(yùn)些實(shí)施例，而并不旨在限制本發(fā)明的范圍。
[0050] 制備實(shí)施例1:5- {4-(氨基橫酷基)苯基} -2，2-二甲基-4- (3-氣苯基)-3 (2H)-巧喃 酬的制備及其晶型（晶型A)的表征
[0051 ]根據(jù)韓國(guó)專利號(hào)10-0495389的實(shí)施例4中所述的程序制備5-{4-(氨基橫酷基）苯 基} -2，2-二甲基-4-( 3-氣苯基)-3 (2H)-巧喃酬。
[0052]具體而言，將4-漠-2，2-二甲基-5-4-(氨基橫酷基)苯基-3(2H)-巧喃酬（170mg)溶 于30mL甲苯和1 OmL乙醇中。對(duì)溶液進(jìn)行攬拌。向該溶液滴加25mg四（Ξ苯基麟)鈕(0)、lOmL 碳酸氨鋼飽和水溶液W及l(fā)OOmg 3-氣苯棚酸。在90°C下攬拌12小時(shí)后，在減壓下將溶劑從 反應(yīng)溶液中移出，并用水和二氯甲燒對(duì)殘留物進(jìn)行萃取。將有機(jī)層在減壓下濃縮，并將殘留 物通過(guò)柱色譜法（己燒/乙酸乙醋)進(jìn)行純化，得到作為固體的120mg的5-{4-(氨基橫酷基） 苯基} -2，2-二甲基-4-( 3-氣苯基)-3 (2H)-巧喃酬。
[00對(duì) （1巧射線衍射(XRD)分析
[0054]在通過(guò)常規(guī)的結(jié)晶方法使制備實(shí)施例1中制備的化合物結(jié)晶后，通過(guò)X射線衍射 (XRD)分析對(duì)該化合物的晶型進(jìn)行表征。使用具有化福射的Ultima III高分辨率X射線衍射 儀(Rigaku，日本)進(jìn)行XRD分析。
[0055]實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表1中。
[0化6] 表1 [0化7][表1]
[0化引
[0059] (2)差示掃描量熱法(DSC)
[0060] 通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)對(duì)制備實(shí)施例1中制備的化合物的晶型進(jìn)行分析。使用 DSC 823e(Mettle;r Toledo,瑞±)進(jìn)行DSC分析。將約lmg-2.3mg的晶型樣品置于侶盤上，并 W10°C/min的速度從25°C加熱至220°C。用STARe v9.20(Proteus嵌)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
[0061] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖1中。
[0062] 將具有XRD和DSC分析結(jié)果的制備實(shí)施例1中制備的化合物的晶型稱為"晶型A"。
[0063] 審恪實(shí)施例2:5-{4-(氨基橫酷基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氣苯基)-3(2H)-巧喃 酬的制備及其晶型（晶型G)的表征
[0064] 使用DSC儀器（Q2000，TA Instruments,UK;或DSC 823e，Mettler Toledo,瑞±)改 變制備實(shí)施例1中制備的化合物的晶型。具體而言，將5mg的晶型A樣品置于侶盤上，并在ΤΑ 儀器中使其經(jīng)受加熱-等溫-冷卻循環(huán)，W制備新的晶型。該循環(huán)由五個(gè)階段構(gòu)成：Wl〇°C/ min的速度從25°C加熱至180°C(階段1);在180°C下保持5min(階段2); Wl0°C/min的速度從 180°C冷卻至25°C (階段3);在25°C下保持Imin(階段4);W及，Wl0°C/min的速度從25°C加 熱至170°C (階段5)。在化合物的晶型的整個(gè)制備過(guò)程中，氮?dú)獯祾呔S持在50ml/min。
[0065] (1巧射線衍射(XRD)分析
[0066] 通過(guò)X射線衍射(XRD)分析對(duì)制備實(shí)施例2中制備的化合物的晶型進(jìn)行表征。使用 具有化福射的叫tima III高分辨率X射線衍射儀(Rigaku，日本)進(jìn)行X畑分析。
[0067] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表2中。
[0068] 表 2
[0069] [表 2]
[0070]
[0071] (2)差示掃描量熱法(DSC)
[0072] 通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)對(duì)制備實(shí)施例2中制備的化合物的晶型進(jìn)行分析。使用 DSC 823e(Mettle;r Toledo,瑞±)進(jìn)行DSC分析。將約lmg-2.3mg的晶型樣品置于侶盤上，并 W10°C/min的速度從25°C加熱至220°C。用STARe v9.20(Proteus貨)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
[0073] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖2中。
[0074] XRD和DSC分析的結(jié)果確認(rèn)了，制備實(shí)施例2中制備的化合物的晶型與制備實(shí)施例1 中制備的化合物的晶型A完全不同。將具有XRD和DSC分析結(jié)果的制備實(shí)施例2中制備的化合 物的晶型稱為"晶型G"。
[0075] 審恪實(shí)施例3:5-{4-(氨基橫酷基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氣苯基)-3(2H)-巧喃 酬的晶型混合物（晶型A+晶型G)的制備和表征
[0076] W50:50的重量比將制備實(shí)施例1和制備實(shí)施例2的晶型混合，W制備混合物。對(duì)混 合物進(jìn)行表征，W研究晶型的特性是否得到保持。
[0077] 通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)對(duì)晶型A和晶型G的混合物進(jìn)行分析。使用DSC 200F3 Maia瑕(肥TZSCH)進(jìn)行DSC分析。將約lmg-5mg的混合物樣品置于侶盤上，W 20 〇C /min的速度 從25 °C 加熱至 100 °C，并 W10 °C/min的速度從 100 °C 加熱至250 °C。用STARe v9.20 (Pro化us巧 )對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
[0078] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖3中。
[0079] 如圖3中所示，制備實(shí)施例3中制備的晶型的混合物的DSC曲線圖顯示出對(duì)應(yīng)于制 備實(shí)施例1和制備實(shí)施例2的晶型的吸熱峰。運(yùn)些結(jié)果表明甚至是當(dāng)混合時(shí)，晶型A和晶型G 也保持了其特性。
[0080] 測(cè)試實(shí)施例1:不同晶型的溶出度的分析
[0081] 在運(yùn)一實(shí)施例中，對(duì)式1化合物的晶型的溶出度進(jìn)行檢查。具體而言，將制備實(shí)施 例1的晶型A和制備實(shí)施例2的晶型G各自填充在硬膠囊中，然后在37±0.5°C的溫度下，W 5化pm和10化pm的不同轉(zhuǎn)數(shù)在900ml的抑1.2的溶液中洗脫2小時(shí)。在下述HPLC條件下對(duì)洗脫 的顆粒進(jìn)行分析：
[0082] <HPLC 條件〉
[0083] 柱:Hypurity C18,250X4.6mm，5皿，或其等效柱
[0084] 檢測(cè)器:UV吸收分光光度計(jì)(在325nm處測(cè)量）
[0085] 注射體積：100μ1 [00 化]流速：1.5ml/min
[0087] 柱溫:30°C
[0088] 流動(dòng)相:A-乙臘，B-水，A: B = 60:40，v/v %
[0089] 分析時(shí)間：5min
[0090] 將在50巧m和10化pm的轉(zhuǎn)數(shù)下獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別示于圖4a和圖4b中。
[0091] 從圖4a和圖4b可看出，在兩種不同的轉(zhuǎn)數(shù)下，晶型A顯示出比晶型G更高的溶出度。 運(yùn)些結(jié)果表明式1化合物的晶型表現(xiàn)出不同的溶出度，且高比例的晶型A有利于達(dá)到期望的 溶出度。在制備實(shí)施例4至制備實(shí)施例7中，對(duì)含有更高比例的晶型A的制劑的更高溶出度進(jìn) 行了確認(rèn)。
[0092] 制備實(shí)施例4-制備實(shí)施例7:含有不同比例的晶型的顆粒混合物的生產(chǎn)
[00W] W表3中示出的比例，將制備實(shí)施例1的晶型A和制備實(shí)施例2的晶型G混合。對(duì)混合 物的溶出度進(jìn)行研究。
[0094] 表 3
[0095] [表 3] 「00961
[0097] 測(cè)試實(shí)施例2:含有不同比例的晶型的混合物的溶出度的分析
[0098] 在運(yùn)一實(shí)施例中，對(duì)不同比例的晶型A和晶型G的混合物顆粒的溶出度進(jìn)行了檢 查。具體而言，將2mg的制備實(shí)施例4至制備實(shí)施例7中制備的混合物各自填充在硬膠囊中， 然后在37±0.5°C的溫度下，Wl(K)巧m的轉(zhuǎn)數(shù)在900ml的抑1.2的溶液中洗脫2小時(shí)。在如測(cè) 試實(shí)施例1所述的相同的HPLC條件下對(duì)洗脫的顆粒進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖5中。
[0099] 從圖5可W看出，溶出度隨晶型A的比例增加而增加。
[0100] 測(cè)試實(shí)施例3:晶型的穩(wěn)定性分析
[0101] 對(duì)式1化合物的晶型的儲(chǔ)存穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。將制備實(shí)施例1的晶型A和制備實(shí) 施例2的晶型G填充在不同的硬膠囊中，并在苛刻的濕度條件(25 °C /97 % RH)和加速儲(chǔ)存條 件(40°C /75 %畑)下儲(chǔ)存7天。根據(jù)如制備實(shí)施例1和制備實(shí)施例2中所述的相同方法進(jìn)行X 射線衍射分析。
[0102] 分析的結(jié)果示于圖6a和圖化中。
[0103] 從圖6a和圖6b可W看出，在苛刻的濕度條件和加速儲(chǔ)存條件下，式1化合物的晶型 A和晶型G的狀態(tài)保持穩(wěn)定。
[0104] 測(cè)試實(shí)施例4:晶型的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的分析
[0105] 在體內(nèi)對(duì)式1化合物的不同晶型的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了分析。將約5mg的制備實(shí) 施例1的晶型A和約5mg的制備實(shí)施例2的晶型G各自懸浮在lOmL的0.5%甲基纖維素溶液中， W產(chǎn)生用于口服使用的制劑。將6周齡的雄性SD大鼠（化ient Bio. Inc.，韓國(guó)）分成兩組。向 每只大鼠一次口服給予約3mL (1 OmL/Kg)的口服制劑，并W 0.167小時(shí)、0.5小時(shí)、1.0小時(shí)、 2.0小時(shí)、4.0小時(shí)、6.0小時(shí)、8.0小時(shí)和24.0小時(shí)的預(yù)定時(shí)間間隔從大鼠抽取血液樣品。使 用血液樣品對(duì)晶型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析。
[0106] 使用Waters 如attro premier XE 2795Alliance HT(Waters)在如下條件下對(duì)晶 型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析:流速=0.25ml/min;柱溫=40 °C ;注射體積=流動(dòng)相= A: ImM乙酸錠&0.1 %乙酸(35% )，B:ACN(65% )。用8種不同的標(biāo)準(zhǔn)濃度建立線性關(guān)系。
[0107] 將包含制備實(shí)施例1的化合物的口服制劑和包含制備實(shí)施例2的化合物的口服制 劑給予不同的大鼠。在圖7中圖形化地示出了化合物的血液水平。從曲線圖對(duì)Cmax(ng/mL)、 Tmax化r)和AU(X虹*ng/mL)進(jìn)行計(jì)算，并將其示于表4中。
[010引 表4
[0109] [表 4]
[0110]
[0111] 如圖7中所示，相較于制備實(shí)施例2的晶型G，制備實(shí)施例1的晶型A顯示出更高的體 內(nèi)溶出度。從表4中的結(jié)果可W看出，相較于制備實(shí)施例2的晶型G，制備實(shí)施例1的晶型A具 有更高的Cmax值和Tmax值，表明制備實(shí)施例1的晶型A的藥效更迅速。
[0112] 實(shí)施例m及對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2:具有不同粒度的晶型的制備
[0113] 為了比較式1化合物取決于其粒度而作為藥物的特性，通過(guò)如下程序?qū)⒕图庸?成不同的粒徑。
[0114] <對(duì)比實(shí)施例1〉
[0115] 將制備實(shí)施例1中制備的晶型稱為"對(duì)比實(shí)施例Γ。
[0116] <對(duì)比實(shí)施例2〉
[0117] 使用研磨機(jī)(Jet mill,JE POWDER)在如下條件下將對(duì)比實(shí)施例1的晶型進(jìn)行一次 粉碎：螺旋進(jìn)料器=7rpm、攬拌器=7rpm、噴射器壓力=5. Okg/cm2 W及管路壓力=3.化g/ cm2。將粉碎的晶型稱為"對(duì)比實(shí)施例2"。
[011引 <實(shí)施例1〉
[0119]使用研磨機(jī)(Jet mill,JE POWDER)在如下條件下再次將對(duì)比實(shí)施例1的晶型粉 碎:螺旋進(jìn)料器=7巧m、攬拌器=化pm、噴射器壓力=5. Okg/cm2 W及管路壓力=3.化g/cm2。 將該精細(xì)的晶型稱為"實(shí)施例Γ。
[0120] 測(cè)試實(shí)施例5:具有不同粒度的晶型的溶出度的測(cè)量和粒度的分析
[0121] <5-1〉粒度的分析
[0122] 使用基于激光衍射的粒度分析儀(Mastersizer20Q0嚴(yán)，Malvern),將對(duì)比實(shí)施例1 和對(duì)比實(shí)施例2W及實(shí)施例1的晶型的粒度進(jìn)行分析。在化ar的壓力下，將各樣品進(jìn)料至干 燥模塊（Scirocco如撕獻(xiàn)Μ a 1V e r η)后，對(duì)顆粒的5 0 %體積粒徑（d (日.日)）和9 0 %體積粒徑 (d(〇.9))進(jìn)行測(cè)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表5中。
[0123] 表5
[0124] [表 5]
[0125]
[01 %] 從表5中的結(jié)果可W看出，對(duì)比實(shí)施例1的顆粒的50 %體積粒徑(d(〇.5))為136.49μ m，且90%體積粒徑（(1(日.9))為527.044111;對(duì)比實(shí)施例2的顆粒的50%體積粒徑（(1(日.日)）為 32.17皿，且90 %體積粒徑(d(〇. 9))為83.54皿；W及實(shí)施例1的顆粒的50 %體積粒徑(d(〇. 5)) 為5.98皿，且90%體積粒徑(d(〇.9))為15.23皿。從運(yùn)些結(jié)果可確認(rèn)，對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施 例2W及實(shí)施例1的晶型具有不同的粒度分布。
[0127] <5-2〉具有不同粒度的晶型的溶出度的分析
[0128] 在運(yùn)一實(shí)施例中，對(duì)具有不同粒度的晶型的溶出度進(jìn)行了檢查。將對(duì)比實(shí)施例1和 對(duì)比實(shí)施例2W及實(shí)施例1的顆粒填充在不同的硬膠囊中（每個(gè)膠囊2mg)，然后在37±0.5°C 的溫度下，W l(K)rpm的轉(zhuǎn)數(shù)在900ml的抑1.2的溶液和900ml的抑6.8的溶液中洗脫3小時(shí)。 在如測(cè)試實(shí)施例1所述的相同的HPLC條件下，對(duì)洗脫的顆粒進(jìn)行分析。
[01巧]結(jié)果示于圖8a和圖8b中。
[0130] 從圖8a和圖8b可W看出，50%體積粒徑（d(o.日)）為3皿-9皿、90 %體積粒徑（d (0.9)) 為10μπι-5〇Μ?的實(shí)施例1的顆粒顯示出比起對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2的顆粒更高的溶出 度，對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2的50 %體積粒徑和90 %體積粒徑處于實(shí)施例1的顆粒的粒 度分布范圍之外。運(yùn)些結(jié)果顯示，當(dāng)將式1化合物的晶型A的50%體積粒徑(d(〇.5))和90%體 積粒徑(d(o. 9))分別調(diào)整至3μπι-9μπι和10μπι-50μπι的范圍時(shí)，可獲得更高的溶出度。
[0131] 測(cè)試實(shí)施例6:式1化合物的晶型的穩(wěn)定性分析
[0132] <6-1〉溫度穩(wěn)定性
[0133] 將實(shí)施例1的晶型A填充在硬膠囊中（每個(gè)膠囊2mg)，用ΡΤΡ包裝，并在表6中所示的 苛刻的溫度條件下儲(chǔ)存72小時(shí)。在儲(chǔ)存期間，對(duì)晶型A的外觀、主峰的保留時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)的 量（％ ) W及化合物含量進(jìn)行觀察。在如下條件下，通過(guò)HPLC對(duì)主峰的保留時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)的 量W及化合物含量進(jìn)行分析。結(jié)果示于表6中。
[0134] <用于有關(guān)物質(zhì)分析的HPLC條件〉
[0135] 柱:Hypurity C18,250X4.6mm，5皿，或其等效柱
[0136] 檢測(cè)器:UV吸收分光光度計(jì)(在241nm處測(cè)量）
[0137] 注射體積:20μ1 [013 引流速：l.0ml/min
[0139] 柱溫：30°C
[0140] 流動(dòng)相:A-乙臘，B-處于水中的0.1%v/v的ミ氣乙酸(TFA) 「01411
[0142] <用于化合物含量分析的HPLC條件〉
[0143] 柱:Hypurity C18,250X4.6mm，5皿，或其等效柱
[0144] 檢測(cè)器:UV吸收分光光度計(jì)(在325nm處測(cè)量）
[0145] 注射體積：20μ1
[0146] 流速：1.5ml/min
[0147] 柱溫:30°C
[014 引 流動(dòng)相:A-乙臘，B-水，A:B = 60:40，v/v%
[0149] 分析時(shí)間：5min
[0150] 稀釋劑:水：乙臘= 50:50，v/v %
[0151] 表6
[0152] [表 6]
[0153]
[0154] 從表6中的結(jié)果可W看出，在苛刻的溫度條件下觀察到晶型A的外觀無(wú)變化，晶型A 的含量未顯著降低并且有關(guān)物質(zhì)的量未顯著增加。運(yùn)些結(jié)果表明了在該溫度條件下，晶型A 具有高度穩(wěn)定性。
[0巧日]<6-2〉濕度穩(wěn)定性
[0156] W與測(cè)試實(shí)施例<6-1〉相同的方式，對(duì)實(shí)施例1的晶型A的濕度穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。將 晶型A填充于硬膠囊中（每個(gè)膠囊2mg)，并在表7中所示的苛刻的濕度條件下儲(chǔ)存。此后，對(duì) 晶型A的外觀、主峰的保留時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)的量（％)W及化合物含量進(jìn)行分析。結(jié)果示于表7 中。
[0157] 表7 [015 引[表 7]
[0159]
[0160] 從表7中的結(jié)果可W看出，在苛刻的濕度條件下觀察到晶型A的外觀無(wú)變化，晶型A 的含量未顯著降低并且有關(guān)物質(zhì)的量未顯著增加。運(yùn)些結(jié)果表明在該濕度條件下，晶型A具 有高度穩(wěn)定性。
[0161] <6-3〉光穩(wěn)定性
[0162] W與測(cè)試實(shí)施例<6-1〉相同的方式，對(duì)實(shí)施例1的晶型A的光穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。將晶 型A填充在硬膠囊中（每個(gè)膠囊2mg)，并在表8中所示的光強(qiáng)制降解條件下儲(chǔ)存。此后，對(duì)晶 型A的外觀、主峰的保留時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)的量（％)W及化合物含量進(jìn)行分析。結(jié)果示于表8W 及表9a至表9c中。
[016；3]表 8 [0164][表 8]
[01 化]
[0166] *表示當(dāng)用來(lái)自白色巧光燈和UV巧光燈的光照射直至1.2X1061ux · hr、200W · 虹/m2的總照度時(shí)的時(shí)間
[0167] 從表8W及圖9a至圖9c可W看出，在光強(qiáng)制降解儲(chǔ)存條件下，晶型A在7天內(nèi)產(chǎn)生的 有關(guān)物質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)些結(jié)果產(chǎn)生了如下結(jié)論:應(yīng)在黑暗或避免暴露至強(qiáng)光的環(huán)境中儲(chǔ)存 原材料W及儲(chǔ)存和生產(chǎn)制劑。在實(shí)際工藝中需要光屏蔽條件。
[016引實(shí)施例2-實(shí)施例11:包含晶型A的膠囊制劑的生產(chǎn)
[0169] 為了找到適于晶形A的最佳藥物添加劑，使用表9和表10中所示的稀釋劑和潤(rùn)滑劑 來(lái)生產(chǎn)膠囊制劑。
[0170] 使用振實(shí)密度測(cè)試儀（tapped density tester)化rweka，SVM 101 )，通過(guò)化!·!·'S 方法對(duì)各膠囊制劑的Carr ' S指數(shù)進(jìn)行測(cè)量，并通過(guò)固定漏斗法（如下落法（dropping method))對(duì)各膠囊制劑的休止角進(jìn)行測(cè)量。
[0171] 表9
[0172] [表 9]
[0173]
[0174] 表10
[0175] [表 10]
[0176]
[0177] 從表9和表10中的結(jié)果可W看出，含有娃化微晶纖維素50、娃化微晶纖維素90、微 晶纖維素、乳糖或Cellactose 80作為稀釋劑W及含有滑石或硬脂酸作為潤(rùn)滑劑(實(shí)施例2 至實(shí)施例11)的膠囊制劑的休止角范圍為30°至40%且Carr's指數(shù)范圍為21%至30%。在運(yùn) 些范圍內(nèi)，確保了粉末的良好的流動(dòng)性，因此適于膠囊填充。然而，盡管與實(shí)施例2至實(shí)施例 6中的實(shí)驗(yàn)條件相同，使用硬脂酸作為潤(rùn)滑劑的實(shí)施例7至實(shí)施例11的膠囊制劑具有相當(dāng)高 的水含量。因此，可W得出如下結(jié)論:在高度潮濕的環(huán)境或季節(jié)中，實(shí)施例7至實(shí)施例11的膠 囊制劑難W生產(chǎn)，因此，使用滑石作為潤(rùn)滑劑則更為理想。
[017引測(cè)試實(shí)施例7:粒度分布的測(cè)量
[0179] 根據(jù)韓國(guó)藥典的粒度標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法中所描述的篩網(wǎng)分級(jí)方法(方法II)，使用40- 目標(biāo)準(zhǔn)篩、60-目標(biāo)準(zhǔn)篩、70-目標(biāo)準(zhǔn)篩、80-目標(biāo)準(zhǔn)篩、120-目標(biāo)準(zhǔn)篩、140-目標(biāo)準(zhǔn)篩、200-目 標(biāo)準(zhǔn)篩和270-目標(biāo)準(zhǔn)篩，對(duì)實(shí)施例2至實(shí)施例6中生產(chǎn)的制劑的粒度分布進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果示 于圖10中。
[0180] 如圖10中所示，根據(jù)所使用的稀釋劑和潤(rùn)滑劑的種類，粒度分布變化很大。
[0181] 特別是，使用娃化微晶纖維素50作為潤(rùn)滑劑的實(shí)施例2的制劑在小于125皿的粒徑 范圍內(nèi)顯示出均勻的粒度分布，表明混合均勻度高。相對(duì)于其它稀釋劑，由于娃化微晶纖維 素50具有高流動(dòng)性、改進(jìn)的潤(rùn)滑效果且易于混合，其更適于在本發(fā)明的組合物中使用。
[0182] 測(cè)試實(shí)施例8:制劑均勻度的分析
[0183] 根據(jù)韓國(guó)藥典的制劑均勻度的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法中所描述的含量均勻度的測(cè)試方法， 對(duì)實(shí)施例2至實(shí)施例6中生產(chǎn)的膠囊制劑的均勻度進(jìn)行測(cè)試。從各膠囊制劑獲取六個(gè)樣品。 對(duì)樣品中的主要成分的含量進(jìn)行測(cè)量，W確定平均含量、標(biāo)準(zhǔn)偏差和評(píng)估值(AV)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 示于表11中。
[0184] 表11
[0185] [表 11]
[0186]
[0187]從表11中的結(jié)果可W看出，發(fā)現(xiàn)制劑具有良好的均勻度。特別是，實(shí)施例2的制劑 的評(píng)估值(AV)最低，表明均勻度最好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗炎藥物組合物，所述抗炎藥物組合物包含：（i)式1化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，所述式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的50 %體積粒徑(d (Q. 5))為3μηι至9μηι，(ii)藥學(xué)上可接受的稀釋劑；以及(iii)藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。2. 如權(quán)利要求1所述的抗炎藥物組合物，其中，所述式1化合物的90%體積粒徑(d(Q.) 為 ΙΟμπι 至 100μπι。3. 如權(quán)利要求1或2所述的抗炎藥物組合物，其中，所述式1化合物以晶型A存在，所述晶 型A具有表1中所示的X射線衍射分析的結(jié)果和圖1中所示的差示掃描量熱法(DSC)分布圖： 表14. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述式1化合物以晶型G存 在，所述晶型G具有表2中所示的X射線衍射分析的結(jié)果和圖2中所示的差示掃描量熱法 (DSC)分布圖： 表212 如權(quán)利要求1 _4中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述式1化合物以權(quán)利要求2 中所述的晶型A和權(quán)利要求3中所述的晶型G的混合物存在。 2 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述式1化合物包含至少 50wt%的晶型A。7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述稀釋劑選自于由硅化微 晶纖維素、微晶纖維素、纖維素、乳糖以及它們的組合所組成的組。8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述潤(rùn)滑劑是滑石或硬脂 酸。9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含 O · 5wt%-20wt%的所述式1化合物、75wt%_99wt%的所述稀釋劑以及O · lwt%_5wt%的所 述潤(rùn)滑劑。10. 如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的抗炎藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含Iwt% 的所述式1化合物、98wt%的所述稀釋劑以及l(fā)wt%的所述潤(rùn)滑劑。11. 一種膠囊制劑，所述膠囊制劑包含如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/255GK106029063SQ201580006199
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年1月29日
【發(fā)明人】金炳夏, 安息日, 樸宰延, 金泰龍, 曹重明, 盧成求
【申請(qǐng)人】晶體基因技術(shù)株式會(huì)社