一種具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種用于鎮(zhèn)咳的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。該藥物組合物由百部新堿和羅漢果苷組成。其中所述的羅漢果苷可為羅漢果苷IV和羅漢果苷V中的至少一種。本發(fā)明將百部新堿和羅漢果苷組合使用，可止咳化痰，增強鎮(zhèn)咳效果，且藥物組成簡單，易于制備。
【專利說明】
一種具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種用于鎮(zhèn)咳的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]咳嗽是人們在日常生活中很常見的一種非特異性癥狀。咳嗽雖然不會致命，但會給我們帶來許多的不便，且劇烈而頻繁的咳嗽可使病人產(chǎn)生煩躁不安的情緒并引起并發(fā)癥，也會嚴重影響人的睡眠，進而導致病情的惡化。
[0003]鎮(zhèn)咳藥市場巨大，來自非處方藥(OTC)市場的流行病學數(shù)據(jù)表明，英國每年在咳嗽治療上的花費達上億英鎊，而美國則有幾十億美元，可見人們對咳嗽治療的巨大需求和重視?，F(xiàn)在臨床上對咳嗽的治療藥物多是中樞性止咳藥，比如可待因、右美沙芬、噴托維林等；而這些中樞性止咳藥物有一定的成癮性，并且副作用大，嚴重者可導致呼吸抑制、便秘、大腦損傷、失去意識等不良后果。對于持續(xù)性干咳和慢性咳嗽目前急需更有效的、毒性小的鎮(zhèn)咳藥。
[0004]百部是常用止咳中草藥，有潤肺止咳、殺蟲滅虱的功效，它的主要成分以及活性成分是百部生物堿。據(jù)文獻報道，百部中主要發(fā)揮止咳作用的百部生物堿為百部新堿、新對葉百部喊(仙01:油61'08七61]1011；[116)、對葉百部喊(1:油61'08七61]1011；[116)和金剛大喊((31'00111；[116)，其中百部新堿(圖1)止咳活性好，無中樞呼吸抑制作用。前期急性毒性試驗結(jié)果表明百部新堿灌胃給藥4.0g/kg時，未見小鼠死亡;腹腔注射給藥LD50為2.3g/kg。一般藥理學研究未見百部新堿對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。
[0005]目前，現(xiàn)有技術(shù)已公開了百部生物堿有效部位的提取工藝(如申請?zhí)?200610027717.0，【公開日】為2007.12.19的中國專利；申請?zhí)?201010150329.8，【公開日】為2010.08.25的中國專利；申請?zhí)?201210146216.X，【公開日】為2013.11.13的中國專利)；百部生物堿的富集工藝(如申請?zhí)?200910262362.7，【公開日】為2010.06.16的中國專利)；百部生物堿單體的分離工藝(如申請?zhí)?201410344157.6，【公開日】為2014.10.08的中國專利)；百部生物堿類化合物的鎮(zhèn)咳活性研究(如申請?zhí)?200710045498.3，【公開日】為2009.03.04的中國專利；如申請?zhí)?201110195115.7，【公開日】為2013.01.16的中國專利；申請?zhí)?201410344157.6，【公開日】為2014.10.08的中國專利；申請?zhí)枮?867998B2，【公開日】為2011.01.11的美國專利)；百部總生物堿劑型設(shè)計工藝(如申請?zhí)?201510334414.2，【公開日】為2015.09.16的中國專利；)。
[0006]可見，關(guān)于百部總堿和百部新堿的鎮(zhèn)咳活性已有報道。但是，百部總堿特別是百部新堿的味苦。此外，咳嗽為一綜合癥狀，常伴隨痰液的發(fā)生，并因痰液而加重咳嗽，而百部生物堿雖能鎮(zhèn)咳，但不能化痰，因此，需要與具有化痰作用的藥物組合使用。常用的去痰藥有西藥(例如氨溴索和細辛腦等)和中藥(例如甘草片、念慈庵枇杷膏、復方貝母氯化銨、甘草口服液等)。
[0007]羅漢果(Siraitia grosvenorii)，為葫蘆科多年生藤本植物的果實。別名拉汗果等，被人們譽為“神仙果”，主要產(chǎn)于廣西壯族自治區(qū)，是國家首批批準的藥食兩用材料之一，其主要功效是能止咳化痰(中草藥1999，30 (12):914-9 16)。羅漢果中羅漢果苷(H1groside)V的甜度是蔗糖(srcrose)的256-344倍，羅漢果苷IV的甜度為蔗糖的126倍。藥理研究表明羅漢果苷具有明顯的化痰作用。目前，雖然有含中藥材百部和羅漢果的大復方鎮(zhèn)咳活性的報道，例如，中國專利CN 105396011 A公布了一種用于治療咳嗽的中藥組合物(含百部和羅漢果等20味藥材)，中國專利CN 104069409 A公布了一種止咳平喘的藥物組合物(含百部和羅漢果等16味藥材)。這些復方中藥材種類多，有效成分含量低，服用不方便且難以質(zhì)量控制。中藥和天然藥物是創(chuàng)新藥物的重要源泉。從中藥或復方制劑中開發(fā)創(chuàng)新藥物是我國新藥研究的一條捷徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物。該組合物包含具有顯著鎮(zhèn)咳活性的百部新堿和具有化痰作用的羅漢果苷。
[0009]本發(fā)明另一目的在于提供上述具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物的制備方法。
[0010]本發(fā)明再一目的在于提供上述具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物在制備鎮(zhèn)咳藥物中的應(yīng)用。
[0011 ]本發(fā)明的目的通過下述方案實現(xiàn):
[0012]—種具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物，其主要由百部新堿和羅漢果苷組成。
[0013]所述的羅漢果苷可為羅漢果苷IV(分子式為C54H92O24;摩爾質(zhì)量為1124g/mol)和羅漢果苷V(分子式為C6QH1Q2O29;摩爾質(zhì)量為1286g/mo I)中的至少一種。
[0014]百部新堿、羅漢果苷IV和羅漢果苷V的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0015]所述的百部新堿和羅漢果苷的摩爾比為1:2?2:1。
[0016]優(yōu)選的，所用的百部新堿和羅漢果苷的摩爾比為1:1。
[0017]—種上述具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0018]將百部新堿和羅漢果苷在渦旋振蕩器中混合，即得百部新堿和羅漢果苷的組合物。
[0019]所述的混合是指混合3?lOmin。
[0020]上述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物在制備鎮(zhèn)咳藥物中的應(yīng)用。
[0021]本發(fā)明的機理為:
[0022]咳嗽為一綜合癥狀，常伴隨痰液的發(fā)生，并因痰液而加重咳嗽，而百部生物堿雖能鎮(zhèn)咳，但不能化痰，而且百部總堿特別是百部新堿的味苦，因此，需要與具有化痰作用的藥物組合使用。羅漢果的主要功效是能止咳化痰(中草藥1999,30(12):914-916)。羅漢果中羅漢果苷(mogroside) V的甜度是鹿糖(srcrose)的256-344倍，羅漢果苷IV的甜度為鹿糖的126倍。將百部新堿和羅漢果苷組合使用，可止咳化痰，增強鎮(zhèn)咳效果，且藥物組成簡單，易于制備。
[0023]本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點及有益效果:
[0024]將百部新堿和羅漢果苷組合使用，可止咳化痰，增強鎮(zhèn)咳效果，且藥物組成簡單，易于制備。
【附圖說明】
[0025]圖1為百部新堿、羅漢果苷IV和羅漢果苷V的化學結(jié)構(gòu)圖。
[0026]圖2為實施例8中九組藥物的鎮(zhèn)咳活性圖。
【具體實施方式】
[0027]下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0028]實施例中所用試劑如無特殊說明，均可從市場常規(guī)購得。
[0029]實施例1:百部新堿的制備
[0030]實施例中所用的百部新堿的制備方法參照文獻“Journa I of NaturalProducts2006，69，749-754” 制備。
[0031]取江西于都產(chǎn)的百部I公斤，用95%的乙醇(5L)回流3次，每次2小時。合并提取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑得到總提取物。將總提取物混懸于水中(600mL)，用己烷和乙酸乙酯先后各萃取3次(每次200mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑得到乙酸乙酯萃取部位(26g)。將乙酸乙酯萃取部位過硅膠色譜柱，用己烷-乙酸乙酯20:1，10:1，5:1，2:1洗脫(各2000mL)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮5:1洗脫部位得到百部新堿(2.6g)。
[0032]實施例2:百部新堿-羅漢果苷IV組合物的制備
[0033]取百部新堿(3.96g，0.0lmmol)和羅漢果苷IV(從上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(11.24g，0.0lmmol )，用渦旋振蕩器混合3分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷IV組合物15.20g(摩爾比1:1)。
[0034]實施例3:百部新堿-羅漢果苷IV組合物的制備
[0035]取百部新堿(3.96g，0.0lmmol)和羅漢果苷IV(上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(22.48g，0.02mmol)，用渦旋振蕩器混合5分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷IV組合物26.44g(摩爾比1:2)。
[0036]實施例4:百部新堿-羅漢果苷IV組合物的制備
[0037]取百部新堿(7.92g，0.02mmol)和羅漢果苷IV(上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(11.24g，0.0lmmol)，用渦旋振蕩器混合10分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷IV組合物19.16g(摩爾比2:1)。
[0038]實施例5:百部新堿-羅漢果苷V組合物的制備
[0039]取百部新堿(3.96g，0.0lmmol)和羅漢果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(12.86，0.0lmol )，用渦旋振蕩器混合10分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷V組合物15.82g(摩爾比 1:1)。
[0040]實施例6:百部新堿-羅漢果苷V組合物的制備
[0041]取百部新堿(3.96g，0.0lmmol)和羅漢果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(25.72，0.02mol)，用渦旋振蕩器混合5分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷V組合物29.68g(摩爾比 1:2)。
[0042]實施例7:百部新堿-羅漢果苷V組合物的制備
[0043]取百部新堿(7.92g，0.02mmol)和羅漢果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司購買得到)(12.86，0.0lmol)，用渦旋振蕩器混合10分鐘，即得百部新堿和羅漢果苷V組合物19.78g(摩爾比 2:1)。
[0044]實施例8:鎮(zhèn)咳活性測定
[0045]將豚鼠放置在透明的塑膠盒中，向盒中噴霧經(jīng)超聲霧化器(NEU12，0mrOn，TOkyO，Japan)產(chǎn)生的0.5mol/L檸檬酸氣溶膠中10分鐘，流速為0.5mL/min。在10分鐘的觀察時間內(nèi)，記錄豚鼠咳嗽反應(yīng)的次數(shù)和時間。同時，通過連接于計算機上的麥克風采集咳嗽聲，并用CooI Edit 2000軟件(Syntrillium,Phenix，USA)進行分析。選擇在梓檬酸氣溶膠攻擊中咳嗽多于20次但少于30次的動物進行進一步的藥物鎮(zhèn)咳測試。在檸檬酸氣溶膠攻擊后，給予72小時恢復。將敏感動物隨機分為九組，每組10只動物。用0.1%羧甲基纖維素鈉的水溶液混懸各組合物，0.1 %羧甲基纖維素鈉的水溶液的用量18mL(配制成質(zhì)量百分比為200mg/mL的混懸液)，灌胃給藥(劑量為100mg/kg，是指每Ikg豚鼠體重，給藥10mg，根據(jù)豚鼠的體重，一只0.4kg的豚鼠，需要給藥40mg，即灌胃0.2mL的羧甲基纖維素鈉混懸液)，第I組為溶媒組，第2組為陽性藥可待因組(劑量為12.5mg/kg，是指每I kg豚鼠體重，給藥12.5mg)、第3組為百部新堿組、第4組至第6組分別為百部新堿-羅漢果苷IV組合物，百部新堿和羅漢果苷IV的摩爾比依次為1: 1、2:1、2:1、第7至第9組分別為百部新堿-羅漢果苷V組合物，百部新堿和羅漢果苷V的摩爾比依次為1: 1、2:1、1:2，各組的劑量均為100mg/kg。
[0046]實驗結(jié)果如圖2所示，從圖2中可以看出，在本試驗中，陽性藥組(2)、百部新堿組
(3)、百部新堿-羅漢果苷IV組(4-6組)、百部新堿-羅漢果苷V組(7-9組)均顯示了鎮(zhèn)咳活性，其中，百部新堿-羅漢果苷IV組合物組(4-6組)分別使咳嗽事件減少89.3%,82.1%,77.4%(相對于溶媒組)；百部新堿-羅漢果苷V組合物組(7-9組)分別使咳嗽事件減少96.4%、89.3%和91.7% (相對于溶媒組)。兩種組合物的鎮(zhèn)咳活性均強于單純的百部新堿給藥組(減少60% )和陽性藥(減少58.1 %)(相對于溶媒組)，可見百部新堿與羅漢果苷的組合物有利于增強鎮(zhèn)咳活性。百部新堿與羅漢果苷IV或V 1:1(摩爾比)的組合物的鎮(zhèn)咳活性優(yōu)于2:1或1:2(摩爾比)的活性。
[0047]實施例9:百部新堿-羅漢果苷IV組合物在制備普通片劑的應(yīng)用
[0048]取實施例2制備的百部新堿-羅漢果苷IV組合物(1:1摩爾比)50g、淀粉190g混合均勻，用70%乙醇制成軟材，制粒，烘干。加入1g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制成2000片，包薄膜衣，每片含百部新堿-羅漢果苷IV組合物25mg。
[0049]實施例10:百部新堿-羅漢果苷IV組合物在制備緩釋片的應(yīng)用
[0050]將實施例2制備的百部新堿-羅漢果苷IV組合物(1:1摩爾比)25g，用85%乙醇溶液溶解，加輔料乳糖120g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)llOg、預(yù)膠化淀粉60g，混合均勻；加入85%乙醇溶液混合制成軟材，制粒，過(18?35)目篩后干燥，將干顆粒過(18?35)目篩網(wǎng)整粒;稱取硬脂酸鎂10g，加入干顆粒中，混合均勻，淺弧形沖壓片(1000片)，即得百部新堿-羅漢果苷IV組合物緩釋片的素片，每片含百部新堿-羅漢果苷IV組合物(1:1摩爾比)25mg。
[0051]實施例11:百部新堿-羅漢果苷V組合物在制備普通片劑的應(yīng)用
[0052]取實施例5所制備的百部新堿-羅漢果苷V組合物(1:1摩爾比)50g、淀粉190g混合均勻，用70%乙醇制成軟材，制粒，烘干。加入1g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制成2000片，包薄膜衣，每片含百部新堿-羅漢果苷V組合物25mg。
[0053]實施例12:百部新堿-羅漢果苷V組合物在制備緩釋片的應(yīng)用
[0054]將實施例5所制備的百部新堿-羅漢果苷V組合物(1:1摩爾比)25g，用85%乙醇溶液溶解，加輔料乳糖120g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)llOg、預(yù)膠化淀粉60g，混合均勻；加入85%乙醇溶液混合制成軟材，制粒，過(18?35)目篩后干燥，將干顆粒過(18?35)目篩網(wǎng)整粒;稱取硬脂酸鎂10g，加入干顆粒中，混合均勻，淺弧形沖壓片(1000片)，即得百部新堿-羅漢果苷V組合物的素片，每片含百部新堿-羅漢果苷V組合物(1:1摩爾比)25mg。
[0055]上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物，其特征在于由百部新堿和羅漢果苷組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物，其特征在于: 所述的羅漢果苷為羅漢果苷IV和羅漢果苷V中的至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物，其特征在于: 所述的百部新堿和羅漢果苷的摩爾比為1:2?2:1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物，其特征在于: 所述的百部新堿和羅漢果苷的摩爾比為I: I。5.—種根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 將百部新堿和羅漢果苷在渦旋振蕩器中混合，即得百部新堿和羅漢果苷的組合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物的制備方法，其特征在于: 所述的混合是指混合3?1min。7.根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項所述的具有鎮(zhèn)咳作用的藥物組合物在制備鎮(zhèn)咳藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/704GK106038577SQ201610357425
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】江仁望, 易敏, 田海妍, 朱自榮, 吳旖, 黃超, 劉燦群
【申請人】暨南大學