一種替曲朵辛速釋微丸制劑、制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】一種替曲朵辛速釋微丸制劑、制備方法及其應(yīng)用，涉及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域，所述的速釋微丸制劑給藥方式為口服給藥，以空白丸芯為載體，含助溶劑及粘合劑的替曲朵辛水溶液為上藥溶液，所述的替曲朵辛用量，按照重量比，替曲朵辛用量為所述丸芯的0.0025％～0.3％；替曲朵辛的口服劑量不高于300微克。所述替曲朵辛速釋微丸制劑具有上藥率高、含量均勻性好，釋藥迅速、鎮(zhèn)痛作用起效快等特點(diǎn)。同時，該速釋微丸制劑具有臨床使用順應(yīng)性好、安全性高等特點(diǎn)。此外，該空白丸芯流化床上藥法適于極低規(guī)格替曲朵辛藥物口服制劑的制備。
【專利說明】
一種替曲朵辛速釋微丸制劑、制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種替曲朵辛速釋微丸制劑、制 備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 替曲朵辛(河豚毒素)是一種主要從河豚魚內(nèi)臟中提取獲得的海洋生物毒素，為高 度選擇性的鈉離子通道阻斷劑，具有鎮(zhèn)痛和控制阿片類依賴戒斷癥狀等作用。替曲朵辛是 一種氨基全氫化喹唑啉化合物，其結(jié)構(gòu)是一種籠形原酸酯類，通常以"兩性離子"的形式存 在，結(jié)構(gòu)中的胍基是其活性所必須的功能基。替曲朵辛在酸性或堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，易脫水 分解成無毒產(chǎn)物，口服通常被認(rèn)為不是合適的給藥方式。因此，臨床研究中常見的給藥方式 為肌注給藥。但替曲朵辛活性高、毒性大，肌注給藥治療窗窄，考慮全身給藥的安全，其制劑 有效含量的控制至關(guān)重要。同時，替曲朵辛肌注給藥后，藥物在體內(nèi)的半衰期較短，有效血 藥濃度僅能維持2小時左右。為維持藥效，需頻繁肌注給藥，難以適應(yīng)大多數(shù)患者治療的需 要，臨床順應(yīng)性差。因此，如能開發(fā)一種既能拓展替曲朵辛臨床應(yīng)用治療窗，又可口服給藥， 臨床順應(yīng)性好的制劑，則可極大地促進(jìn)替曲朵辛藥物的應(yīng)用開發(fā)。
[0003] 替曲朵辛的口服劑量通常不高于300微克，如此低微的含量，采用常規(guī)技術(shù)如混合 制粒法制備口服片劑或膠囊難以解決替曲朵辛藥物制劑含量均勻性難以符合藥用口服制 劑產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵難題。
[0004] 微丸是一種直徑在0.5~2.5mm范圍內(nèi)的球形或類球形制劑，具有釋藥穩(wěn)定、可靠、 均勻，流動性好等優(yōu)點(diǎn)，可裝入膠囊或壓成片劑或其它包裝供臨床使用。微丸劑是一種多單 元劑量分散形劑型，通常一個劑量由幾十至幾百個小丸組成，與其它單劑型相比，微丸劑服 用后可廣泛分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸道表面分布面積增大，避免了藥物局部濃度過大， 既增大了藥物生物利用度又減少了對胃腸道的刺激。微丸的制備方法較多，其中流化床制 丸法和擠出一滾圓制丸法是目前應(yīng)用最為廣泛的兩種微丸制備方法。擠出-滾圓法多用于 制備載藥丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密閉系統(tǒng)內(nèi)完成全部工序，原輔料不受損失， 具有上藥率高，藥物含量均勻等特點(diǎn)，尤其適合于低含量藥物的上藥。
[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是替曲朵辛藥物開發(fā)中存在的藥物半衰期短，臨床應(yīng)用 注射劑順應(yīng)性差（不能口服給藥)等問題。通過提供一種既能拓展替曲朵辛臨床應(yīng)用治療 窗，又可口服給藥，臨床順應(yīng)性好的制劑來解決上述技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的一在于提供一種可口服給藥的替曲朵辛速釋微丸制劑。本發(fā)明的目 的二在于提供一種替曲朵辛速釋微丸制劑的制備方法。本發(fā)明的目的三在于驗(yàn)證本發(fā)明的 可口服給藥的替曲朵辛速釋微丸制劑具有鎮(zhèn)痛作用起效快、臨床應(yīng)用治療窗寬、安全性好、 臨床使用順應(yīng)性好。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的一，本發(fā)明的解決方案是:提供一種替曲朵辛速釋微丸制劑，所述 的速釋微丸制劑給藥方式為口服給藥，以空白丸芯為載體，含助溶劑及粘合劑的替曲朵辛 水溶液為上藥溶液，所述的替曲朵辛用量，按照重量比，替曲朵辛用量為所述丸芯的 0.0025%~0.3% ;替曲朵辛的口服劑量不高于300微克。
[0008]進(jìn)一步地，所述的空白丸芯為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。
[0009 ]進(jìn)一步地，所述助溶劑選自枸櫞酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種。
[0010] 更進(jìn)一步地，按照重量比，助溶劑用量為替曲朵辛的20%~300%。
[0011] 進(jìn)一步地，所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、糖漿、淀粉漿、 羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種。
[0012] 更進(jìn)一步地，按照重量比，粘合劑用量為空白丸芯的0.1875%~1.6875%。
[0013] 進(jìn)一步地，所述任意一種替曲朵辛速釋微丸制劑還包括防護(hù)層膜材;所述的防護(hù) 層膜材選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素中的一種或多種。
[0014] 更進(jìn)一步地，所述的替曲朵辛速釋微丸制劑，按照重量比，防護(hù)層膜材的用量為空 白丸芯的1.0%~5.0%。
[0015] 進(jìn)一步地，所述的速釋微丸可裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后口服給 藥。
[0016] 為實(shí)現(xiàn)上述目的二，本發(fā)明的解決方案是:提供一種替曲朵辛速釋微丸制劑的制 備方法，以空白丸芯為載體，以含助溶劑及粘合劑的替曲朵辛水溶液為上藥溶液，采用流化 床底噴上藥方法制備載藥微丸，加入防護(hù)層膜材溶液經(jīng)流化床包衣獲得替曲朵辛速釋微丸 制劑。
[0017] -種替曲朵辛速釋微丸制劑的制備方法，包括：
[0018] 步驟一:上藥溶液的配制；
[0019] 步驟二:流化床底噴上藥；
[0020] 步驟三:流化床包衣-防護(hù)膜層；
[0021] 步驟四：后干燥。
[0022] 進(jìn)一步地，所述步驟一具體為按配方稱取替曲朵辛，加入配方量的枸椽酸溶液溶 解，然后溶于包含有粘合劑的純水溶液中配制成定量上藥溶液。
[0023] 進(jìn)一步地，所述步驟二具體為將配方量的空白丸芯置于流化床中，啟動流化床，向 流化床中定量輸入步驟一中配好的上藥溶液。
[0024] 更進(jìn)一步地，所述輸入上藥溶液時按優(yōu)化的工藝條件設(shè)置流化床上藥參數(shù)，包括 風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m3 · h-1、供液栗轉(zhuǎn)速2~7r · min-\物料溫度25~40 °C、霧化壓力 0.16MPa〇
[0025] 進(jìn)一步地，所述步驟三具體為按配方量配制5 %防護(hù)層膜材溶液，流床包衣參數(shù)設(shè) 置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m3 · h'供液栗轉(zhuǎn)速5~15r · mirT1，物料溫度控制在25~30°C，霧化 壓力0.3MPa。進(jìn)一步地，所述步驟四具體為包衣完成后，調(diào)整流化床參數(shù)，包衣微丸于30~ 40 °C流化干燥15~45m i η。
[0026] 為實(shí)現(xiàn)上述目的三，本發(fā)明的解決方案是:提供一種替曲朵辛速釋微丸制劑，其應(yīng) 用于鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)。
[0027] -種替曲朵辛速釋微丸制劑，其應(yīng)用于戒毒治療過程。
[0028] 本發(fā)明的有益效果是:基于微丸制劑的顯著優(yōu)點(diǎn)，以空白蔗糖丸芯或空白微晶纖 維素丸芯為藥物載體，以含助溶劑及粘合劑的替曲朵辛水溶液為上藥溶液，采用流化床上 藥法制備替曲朵辛速釋微丸制劑，本發(fā)明所述替曲朵辛速釋微丸制劑具有上藥率高、含量 均勻性好，釋藥迅速、鎮(zhèn)痛作用起效快等特點(diǎn)。同時，該速釋微丸制劑具有臨床使用順應(yīng)性 好、安全性高等特點(diǎn)。此外，該空白丸芯流化床上藥法適于極低規(guī)格替曲朵辛藥物口服制劑 的制備。該制備方法制備的替曲朵辛速釋微丸制劑具有上藥率高、含量均勻性好、鎮(zhèn)痛作用 起效快、臨床使用順應(yīng)性好、安全性高等特點(diǎn)。此外，該空白丸芯流化床上藥法適于極低規(guī) 格替曲朵辛藥物口服制劑的制備。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作詳細(xì)的說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā) 明技術(shù)方案僅限于以下實(shí)施例。
[0030] 實(shí)施例1配方1 替曲朵辛 600mg
[0031] 微晶纖維素空白丸芯 4000g (λ 3%醋酸溶液 200mL
[0032] 羥丙甲纖維素 267. 5g 水 5032.5g
[0033] 制備方法：
[0034] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛600mg，加入0.3 %醋酸溶液200mL溶解， 然后溶于包含有羥丙甲纖維素(HPMC) 67.5g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0035] (2)流化床底噴上藥:將微晶纖維素空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè) 置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1、物料溫度控制在30~40°C、 霧化壓力〇.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0036] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水3800g，攪拌下加入攪拌下加入入羥丙 甲纖維素(HPMC) 200g，攪拌溶清，制得濃度為5 %的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉50g，高速 乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · 1Γ1， 供液栗轉(zhuǎn)速15r · mirT1，物料溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù) 膜層包衣。
[0037] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0038] 實(shí)施例2配方2 替曲朵辛 lOOmg 蔗糖空白丸芯 4000g Q, 1%枸椽酸溶液 300mL
[0039] 聚維酮 7. 5g 丙烯酸樹脂 200g 水 4卵2、5g.
[0040]制備方法：
[0041 ] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛100mg，加入0.1 %枸椽酸溶液300mL溶 解，然后溶于包含有聚維酮(PVP) 7.5g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0042] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0043] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水3800g，攪拌下加入入丙烯酸樹脂 200g，攪拌溶清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，攪拌下加入滑石粉50g，高速乳化均質(zhì) 10分鐘，過60目篩得防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn) 速15r · mirT1，物料溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。 (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0044] 實(shí)施例3配方3 替曲朵辛 I200mg 蔗糖空白丸芯 4000g 0. 6%鹽酸溶液 720mL
[0045] 糖漿 65g 丙烯酸樹脂 200g 水 4.515g
[0046] 制備方法：
[0047] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛1200mg，加入0.6%鹽酸溶液72〇11^溶 解，然后溶于包含有糖漿65g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0048] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0049] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水3800g，攪拌下加入入丙烯酸樹脂 200g，攪拌溶清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均質(zhì)10分鐘， 過60目篩得防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · ΙΓ1，供液栗轉(zhuǎn)速15r · mirT1，物料溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0050] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0051 ] 實(shí)施例4配方4 替曲朵辛 12〇Qmg 蔗糖空白丸芯 40%
[0052] 6%抗壞血酸溶液 ：120mL 淀粉漿 0.75g HPMC 20g
[0053] 水 50:0 g
[0054] 制備方法：
[0055] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛1200mg，加入6 %抗壞血酸溶液120mL溶 解，然后溶于包含有淀粉漿〇.75g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0056] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0057] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水380g，攪拌下加入HPMC 20g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度 控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0058] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0059] 實(shí)施例5配方5 替曲朵辛 200mg 蔗糖空白丸芯 4000g 0. 1%枸櫞酸溶液 200mL
[0060] 羧甲纖維素鈉 67. 5g HPMC 200g 水 5032.5g
[0061 ]制備方法：
[0062] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛200mg，加入0.1 %枸櫞酸溶液200mL溶 解，然后溶于包含有羧甲纖維素鈉67.5g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0063] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0064] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水3800g，攪拌下加入HPMC 200g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速12r · mirT1，物料 溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0065] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0066] 實(shí)施例6配方6 替曲朵辛 ：200mg 蔗糖空白丸芯 400Gg_ 0. 1%枸櫞酸溶液 20QmL
[0067] 明肢 1% HPMC 200g 水. 5090g
[0068] 制備方法：
[0069] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛200mg，加入0.1 %枸櫞酸溶液200mL溶 解，然后溶于包含有明膠1 〇g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0070] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速7r · mirT1、物料溫度控制在30~40°C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0071 ] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水3800g，攪拌下加入HPMC 200g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速15r · mirT1，物料 溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0072] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0073] 實(shí)施例7配方7 替曲朵辛 20Qmg 蔗糖空白丸芯 4000g 0. 1%枸櫞酸溶液 200mL
[0074] 阿拉伯膠 27. 5g HPMC 200g 水 5072.5:g
[0075] 制備方法：
[0076] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛200mg，加入0.1 %枸櫞酸溶液200mL溶 解，然后溶于包含有阿拉伯膠27.5g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0077] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0078] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水3800g，攪拌下加入HPMC 200g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速15r · mirT1，物料 溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0079] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0080] 實(shí)施例8配方8 替曲朵辛 200mg 蔗糖空白丸芯 4000g 0. 1%枸櫞酸溶液 20()mL
[0081] 甲基纖維素 57. 5:g: HPMC: 2Q0g 水 5042,5g
[0082] 制備方法：
[0083] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛200mg，加入0.1 %枸櫞酸溶液200mL溶 解，然后溶于包含有甲基纖維素57.5g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。
[0084] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速7r · mirT1、物料溫度控制在30~40°C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0085] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水3800g，攪拌下加入HPMC 200g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速15r · mirT1，物料 溫度控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0086] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0087] 實(shí)施例9配方9 替曲朵辛 10mg 蔗糖空白丸芯 400g 0. 1%枸椽酸洛液 20mL
[0088] HPMC 20,75g 滑石粉 5g 水. 510g
[0089] 制備方法：
[0090] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛l〇mg，加入0.1 %枸椽酸溶液20mL溶解， 然后溶于包含有HPMC 0.75g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0091] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0092] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水380g，攪拌下加入HPMC 20g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉5g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度 控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0093] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0094] 實(shí)施例10配方10 替曲朵辛 60mg 蔗糖空白丸芯 4如g 0. 3%枸椽酸溶液 20mL
[0095] HPMC: 11. 5g 滑石粉 5g 水 320g
[0096] 制備方法：
[0097] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛60mg，加入0.3 %枸椽酸溶液20mL溶解， 然后溶于包含有HPMC 1.5g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0098] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量170m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0099] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水190g，攪拌下加入HPMC 10g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉5g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度控 制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0100] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0101] 實(shí)施例11配方11 替曲朵辛 12Qmg 蔗糖空白丸芯 4QQg 0. 6%枸椽酸溶液 2:0mL
[0102] HPMC 16.5g： 滑石粉 6g 水 3i8g
[0103] 制備方法：
[0104] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛120mg，加入0.6 %枸椽酸溶液20mL溶 解，然后溶于包含有HPMC 4.5g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0105] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在25~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0106] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水188g，攪拌下加入HPMC 12g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度控 制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0107] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥45min。
[0108] 實(shí)施例12處方12 替曲朵辛 l:2〇0mg
[0109] 蔗糖空白丸芯 40% 6%枸椽酸溶液 20mL HPMC 10' 7lg
[0110] 滑石粉 ：5:g 水 320g
[0111]制備方法：
[0112] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛1200mg，加入6 %枸椽酸溶液20mL溶解， 然后溶于包含有HPMC 0.75g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0113] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在25~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0114] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水190g，攪拌下加入HPMC 10g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉5g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量170m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度控 制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0115] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0116] 實(shí)施例13處方13 替曲朵辛 20mg 蔗糖空白丸芯 400g 0. 1%枸椽酸溶液 20mL
[0117] PVP 0.75g 丙烯酸樹脂 4. 0g 滑石粉 2g 水 206g
[0118]制備方法：
[0119] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛20mg，加入枸椽酸溶液20mL溶解，然后 溶于包含有PVP 0.75g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0120] (2)流化床底噴上藥:將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化 床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40 °C、霧化壓 力0.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0121] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水76g，攪拌下加入丙烯酸樹脂4g，攪拌 溶清，制得濃度為5 %的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉2g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度 控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0122] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0123] 實(shí)施例14處方14 替曲朵辛 20mg 微晶纖維素空白丸芯 400g 0. 1%枸橡酸洛液 20mL
[0124] PVP 1. 125g 丙烯酸樹脂 4. 0g 滑石粉 2g 水 206g
[0125] 制備方法：
[0126] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛20mg，加入枸椽酸溶液20mL溶解，然后 溶于包含有PVP 1.125g的水溶液中配制成150g上藥溶液。
[0127] (2)流化床底噴上藥:將微晶纖維素空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè) 置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40°C、 霧化壓力〇.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0128] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層:按配方稱取純水76g，攪拌下加入丙烯酸樹脂4g，攪拌 溶清，制得濃度為5 %的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉2g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得 防護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度 控制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0129] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0130] 實(shí)施例15處方15 替曲朵辛 20ing 微晶纖維素空白丸芯 400g
[0131] 0. 1%枸椽酸溶液 20mL HPMC 16.75g 滑石粉 5g
[0132] 水 320g
[0133] 制備方法：
[0134] (1)上藥溶液的配制：按配方稱取替曲朵辛20mg，加入枸椽酸溶液20mL溶解，然后 溶于包含有HPMC 0.75g的水溶液中配制成150mg上藥溶液。
[0135] (2)流化床底噴上藥:將微晶纖維素空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè) 置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn)速2r · mirT1、物料溫度控制在30~40°C、 霧化壓力〇.16MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。
[0136] (3)流化床包衣-防護(hù)膜層：按配方稱取純水190g，攪拌下加入HPMC 10g，攪拌溶 清，制得濃度為5%的防護(hù)層膜材溶液，加入滑石粉5g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防 護(hù)膜層包衣液。設(shè)置流床包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5r · mirT1，物料溫度控 制在25~35°C，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進(jìn)行防護(hù)膜層包衣。
[0137] (4)后干燥:包衣完成后，包衣微丸于30~40°C流化干燥30min。
[0138] 為了說明所述的替曲朵辛速釋微丸制劑具有臨床使用安全性高等特點(diǎn)，我們采用 急性毒性試驗(yàn)加以說明：
[0139] 實(shí)驗(yàn)方法
[0140] SPF級SD大鼠，在SPF屏障系統(tǒng)飼養(yǎng)環(huán)境下適應(yīng)3天，給藥前禁食16h，不禁水，動物 稱重、標(biāo)記、分組，每組10只，雌雄各半，替曲朵辛速釋微丸分5個劑量組如下:814yg/kg、692 yg/kg、588yg/kg、500yg/kg、425yg/kg，lml/100g水灌胃送服，給藥后觀察7天，記錄中毒癥 狀和死亡動物，采用Bliss法進(jìn)行運(yùn)算，計(jì)算LD5Q，結(jié)果見表1。
[0141] 表1替曲朵辛速釋微丸急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0142]
[0143] 采用bliss法進(jìn)行運(yùn)算：
[0144] LD5〇 = 517.43yg/kg
[0145] LD5Q 的 95 % 可信限為459 · 41 ~582 · 79yg/kg
[0146] 動物中毒癥狀觀察：
[0147] 高劑量組(692yg/kg和814yg/kg)給藥后即狀態(tài)較差，少動、萎靡，最快2只分別于 給藥8分鐘和10分鐘后死亡，呼吸急促，無其他明顯癥狀。死亡多發(fā)生在2~6h，持續(xù)到10h， 之后無死亡，次日觀察動物狀態(tài)良好，未觀察到任何異常反應(yīng)。
[0148] 為了說明所述的替曲朵辛速釋微丸制劑具有顯著的鎮(zhèn)痛作用且鎮(zhèn)痛作用起效快 等效果，采用如下藥理實(shí)驗(yàn)加以說明：
[0149] (1)熱板法評價(jià)替曲朵辛速釋微丸對熱刺激的鎮(zhèn)痛作用 [0150]實(shí)驗(yàn)方法
[0151] 雌性大鼠180~220g，給藥前篩選動物，熱板溫度53° ±0.5°，以動物出現(xiàn)舔后足的 時間作為痛閾值，痛閾值在5~30s為合格，剔除痛反應(yīng)異常動物及痛閾值不在此區(qū)間動物。 合格動物隔15min再測一次取均值，作為基礎(chǔ)痛閾值。稱重，分組，標(biāo)記，灌胃給以替曲朵辛 速釋微丸受試藥物，水送服lml/100g，對照組給空白制劑水送服lml/100g，陽性藥采用布洛 芬對應(yīng)制劑。給藥后計(jì)時，分別于給藥后不同時間點(diǎn)測定痛閾值。若60s內(nèi)無痛反應(yīng)，避免燙 傷立即取出，按60s計(jì)算。進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。計(jì)算鎮(zhèn)痛百分率。
[0152] 痛閾提高率（％ )=(藥后痛反應(yīng)時間-藥前痛反應(yīng)時間均值)/藥前痛反應(yīng)時間均 值 X100%
[0153] 數(shù)據(jù)處理及作用評價(jià)
[0154] 計(jì)算各組痛閾提高百分率，進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。結(jié)果用Mean 土 SEM表不，米用組間對照t-test進(jìn)彳丁兩兩比$父，p〈0.05為有顯者性差異。
[0155] 藥效評價(jià)原則:組間統(tǒng)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時滿足鎮(zhèn)痛百分率大于50%時，才能認(rèn) 為有較好的鎮(zhèn)痛效力。
[0156] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0157] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2?？瞻孜⑼柙诟鲿r間點(diǎn)痛閾及痛閾提高百分率無明顯變化，在較低 水平下波動。受試藥物替曲朵辛l〇yg/kg，20yg/kg灌胃給藥后，90min開始發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛 作用，痛閾時間明顯延長，180min鎮(zhèn)痛顯著，360min仍持續(xù)在較高水平，顯示了低劑量組具 有持續(xù)強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。40yg/kg，60yg/kg和80yg/kg灌胃給藥后，15min略顯效，30min即發(fā)揮明 顯的鎮(zhèn)痛作用，痛閾時間明顯延長，30-60min各劑量組均顯示較好作用，90min仍持續(xù)在較 高水平，180min藥效持續(xù)但程度降低，360min作用消失。受試藥物呈現(xiàn)了較好的時間及劑量 依賴的作用特點(diǎn)。
[0158] 表2熱板法評價(jià)替曲朵辛速釋微丸對熱刺激的鎮(zhèn)痛作用
[0159]
[0160]結(jié)合替曲朵辛速釋制劑的口服LD5Q為517.43yg/kg，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，替曲朵辛速 釋制劑在LD5Q的1/50~1/10LD5Q即具有較好的鎮(zhèn)痛作用，屬于較安全的劑量，說明替曲朵辛 速釋微丸制劑臨床使用安全性高。
[0161] (2)扭體法評價(jià)替曲朵辛速釋微丸對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用
[0162] 實(shí)驗(yàn)方法
[0163] SD大鼠180~220g，稱重，分組，標(biāo)記，灌胃給以替曲朵辛速釋微丸受試藥物，水送 月艮lml/100g，對照組給空白制劑水送服lml/100g，陽性藥采用布洛芬對應(yīng)制劑。給藥后計(jì) 時，分別于給藥后15111；[11、30111；[11、45111；[11、60111；[11、90111；[11、120111；[11、150111；[11、180111；[11和360111；[11時間 點(diǎn)給以2%醋酸溶液，記錄30min內(nèi)大鼠出現(xiàn)的扭體次數(shù)。進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間 的差異。并計(jì)算鎮(zhèn)痛作用抑制百分率。
[0164] 鎮(zhèn)痛作用抑制百分率（％ )=(對照組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))/對照組扭體次 數(shù) X100%
[0165] 數(shù)據(jù)處理及作用評價(jià)
[0166] 計(jì)算各組潛伏期，各時間點(diǎn)扭體次數(shù)，進(jìn)行組間對照t_檢驗(yàn)，比較各組間的差異。 結(jié)果用X土SD表示，采用組間對照t-test進(jìn)行兩兩比較，p〈0.05為有顯著性差異。
[0167] 藥效評價(jià)原則:組間統(tǒng)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時滿足鎮(zhèn)痛抑制百分率大于50%時，才 能認(rèn)為有較好的鎮(zhèn)痛效力。
[0168] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所列，20yg/kg藥物有較好的鎮(zhèn)痛作用，30min起效，60min作用最 強(qiáng)，作用維持3h，抑制作用圍繞在50%左右;30yg/kg作用更強(qiáng)，15min起效，作用維持3h，最 強(qiáng)抑制百分率約為66% ;40yg/kg藥物在60min幾乎達(dá)到最大效應(yīng)，抑制率達(dá)到約97%，3h內(nèi) 鎮(zhèn)痛抑制百分率均在50%以上。
[0169] 表3扭體法評價(jià)替曲朵辛速釋微丸對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用
[0170]
[0171] 結(jié)合替曲朵辛速釋制劑的口服LD5Q為517.43yg/kg，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，替曲朵辛速 釋微丸制劑在LD 5Q的1/20~1/10即具有較好的鎮(zhèn)痛作用，屬于較安全的劑量，說明替曲朵辛 速釋微丸制劑臨床使用安全性高。
[0172]為了說明所述的替曲朵辛速釋微丸制劑的制備方法具有上藥率高、含量均勻性 好、釋藥迅速等特點(diǎn)，我們選取部分配方進(jìn)行了上藥率、含量均勻度及體外釋放度的測定， 結(jié)果如表4、表5、表6所不。從表4結(jié)果可以看出，配方9~13,以鹿糖空白丸芯為載藥丸芯，以 HPMC與PVP為粘合劑，替曲朵辛上樣率高;配方14~15，以微晶纖維素空白丸芯為載藥丸芯， 以HPMC與PVP為粘合劑，上藥率較低。從表5結(jié)果可以看出，隨機(jī)測定10份配方10樣品的含 量，其平均含量為99.23%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為1.70%，說明制備的替曲朵辛微丸含量均勻 度好。從表6可以看出，各配方組體外釋放0.5h，替曲朵辛釋放率均大于90 %，主藥釋放基本 完全;體外釋放2h，替曲朵辛釋放率均大于97%，主藥釋放完全，說明制備的替曲朵辛速釋 微丸，具有釋藥迅速特點(diǎn)。
[0173]表4替曲朵辛上樣率測定結(jié)果
[0175] 表5替曲朵辛含量均勻度測定結(jié)果(配方10)
[0176]
[0177] 表6體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果
[0178]
[0179] 以上內(nèi)容是結(jié)合具體的實(shí)施方式對本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā) 明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫 離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù) 范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替曲朵辛速釋微丸制劑，其特征在于，所述的速釋微丸制劑給藥方式為口服給 藥，以空白丸芯為載體，含助溶劑及粘合劑的替曲朵辛水溶液為上藥溶液，所述的替曲朵辛 用量，按照重量比，替曲朵辛用量為所述丸芯的0.0025~0.3%;替曲朵辛的口服劑量不高 于300微克。2. 如權(quán)利要求1所述的替曲朵辛速釋微丸制劑，其特征在于，所述的空白丸芯為蔗糖丸 芯或微晶纖維素丸芯;所述助溶劑選自枸櫞酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種或按 照重量比，助溶劑用量為替曲朵辛的20~300%。3. 如權(quán)利要求1所述的替曲朵辛速釋微丸制劑，其特征在于，所述的粘合劑選自羥丙甲 纖維素、聚維酮、糖漿、淀粉漿、羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多 種，按照重量比，粘合劑用量為空白丸芯的0.1875~1.6875%。4. 如權(quán)利要求1~3所述任意一種替曲朵辛速釋微丸制劑，其特征在于，還包括防護(hù)層 膜材;所述的防護(hù)層膜材選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素中的一種或多種;按照重量比，防 護(hù)層膜材的用量為空白丸芯的1.0~5.0%。5. 如權(quán)利要求1~4所述任意一種替曲朵辛速釋微丸制劑，其特征在于，所述的速釋微 丸裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后口服給藥。6. -種替曲朵辛速釋微丸制劑的制備方法，其特征在于，以空白丸芯為載體，以含助溶 劑及粘合劑的替曲朵辛水溶液為上藥溶液，采用流化床底噴上藥方法制備載藥微丸，加入 防護(hù)層膜材溶液經(jīng)流化床包衣獲得替曲朵辛速釋微丸制劑。7. -種替曲朵辛速釋微丸制劑的制備方法，包括： 步驟一:上藥溶液的配制； 步驟二:流化床底噴上藥； 步驟三:流化床包衣-防護(hù)膜層； 步驟四：后干燥。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一具體為按配方稱取替曲朵 辛，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的水溶液中配制成定量上藥溶 液。9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二具體為將配方量的空白丸芯 置于流化床中，啟動流化床，向流化床中定量輸入步驟一中配好的上藥溶液，所述輸入上藥 溶液時按優(yōu)化的工藝條件設(shè)置流化床上藥參數(shù)，包括風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m 3 · 1Γ1、供液栗轉(zhuǎn) 速2~7r · min-\物料溫度25~40°C、霧化壓力0.16MPa。10. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟三具體為按配方量配制5 %防 護(hù)層膜材溶液，流床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m3 · h'供液栗轉(zhuǎn)速5~15r · mirT1， 物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0.3MPa;所述步驟四具體為包衣完成后，調(diào)整流化床參 數(shù)，包衣微丸于30~40°C流化干燥15~45min。11. 一種替曲朵辛速釋微丸制劑，其應(yīng)用于鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)。12. -種替曲朵辛速釋微丸制劑，其應(yīng)用于戒毒治療過程。
【文檔編號】A61P25/36GK106063780SQ201610489795
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2016年6月28日 公開號201610489795.6, CN 106063780 A, CN 106063780A, CN 201610489795, CN-A-106063780, CN106063780 A, CN106063780A, CN201610489795, CN201610489795.6
【發(fā)明人】洪碧紅, 孫繼鵬, 易瑞灶
【申請人】國家海洋局第三海洋研究所