二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定化方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供，在含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中，提高二丁基羥基甲苯的熱穩(wěn)定性、抑制其含量的經(jīng)時(shí)下降的技術(shù)。本發(fā)明通過(guò)向含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中配合選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中的至少1種，而且作為收容的容器，采用包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂作為構(gòu)成其內(nèi)壁面(注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面等)的樹(shù)脂，從而能夠提高液體制劑中的二丁基羥基甲苯的熱穩(wěn)定性，同時(shí)能夠抑制二丁基羥基甲苯向容器的吸附，由此能夠抑制其含量的經(jīng)時(shí)下降。
【專利說(shuō)明】
二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定化方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及在含有二丁基羥基甲苯、和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中，能夠穩(wěn) 定地維持二丁基羥基甲苯的制品。進(jìn)而，本發(fā)明涉及含有二丁基羥基甲苯、和普拉洛芬和/ 或其鹽的液體制劑的穩(wěn)定化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，在醫(yī)藥、食品、香妝品等領(lǐng)域中，一直在開(kāi)發(fā)具有各種各樣的效能的制劑。 在這些制劑中，為了防止含有成分的氧化，要求配合抗氧化劑。
[0003] 一直以來(lái)，作為脂溶性抗氧化劑的代表的化合物，已知有二丁基羥基甲苯(BHT)。 作為脂溶性抗氧化劑，還已知生育酚、丁基羥基苯甲醚等，但是二丁基羥基甲苯與其他脂溶 性抗氧化劑相比，抗氧化作用強(qiáng)，在醫(yī)藥、食品、香妝品等領(lǐng)域被廣泛使用。
[0004] 此外，還報(bào)道了利用了二丁基羥基甲苯的制劑技術(shù)。例如，報(bào)道了通過(guò)二丁基羥基 甲苯來(lái)謀求普拉洛芬和/或其鹽的穩(wěn)定化(參照專利文獻(xiàn)1)。然而，在專利文獻(xiàn)1中，著眼于 普拉洛芬和/或其鹽的穩(wěn)定性，關(guān)于二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定性并沒(méi)有研究。此外，報(bào)道了：在 含有普拉洛芬和/或其鹽和二丁基羥基甲苯的水性組合物中，熱穩(wěn)定性下降，但通過(guò)進(jìn)一步 配合磺胺劑，能夠抑制黃變(參照專利文獻(xiàn)2)。然而，在專利文獻(xiàn)2中，也著眼于水性組合物 的黃變抑制，關(guān)于二丁基羥基甲苯自身的穩(wěn)定性并沒(méi)有研究。
[0005] 另一方面，在醫(yī)藥、食品、香妝品等領(lǐng)域中，作為收容制劑的容器，一般使用安裝有 聚乙烯制噴嘴的塑料制容器。然而，報(bào)道了 ：如果在以往廣泛應(yīng)用的安裝有聚乙烯制的注出 部(噴嘴、內(nèi)塞噴嘴、穿孔內(nèi)塞等)和蓋部的塑料制容器中收容含有二丁基羥基甲苯的液體 制劑，則液體制劑中的二丁基羥基甲苯吸附、蓄積在前述注出部(專利文獻(xiàn)3)。而且，在專利 文獻(xiàn)3中，報(bào)道了：通過(guò)采用聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯等特定的樹(shù)脂作為構(gòu)成收容含有二丁基 羥基甲苯的液體制劑的容器的內(nèi)壁面(注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的 注出口面對(duì)的壁面等）的樹(shù)脂，從而能夠抑制二丁基羥基甲苯向該內(nèi)壁面的吸附，能夠穩(wěn)定 地保持液體制劑中的二丁基羥基甲苯含量。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)平7-304670號(hào)公報(bào) [0009] 專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)2011-98960號(hào)公報(bào) [0010] 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)第2013/99861號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明所要解決的課題
[0012] 本
【發(fā)明人】以含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑的實(shí)用化為目 標(biāo)而進(jìn)行了研究，結(jié)果面臨著將該液體制劑收容在以往廣泛使用的容器中時(shí)，二丁基羥基 甲苯的含量的經(jīng)時(shí)下降變得顯著這樣的新課題。此外，專利文獻(xiàn)2中雖然報(bào)道了通過(guò)配合磺 胺劑，能夠改善含有普拉洛芬和/或其鹽和二丁基羥基甲苯的水性組合物對(duì)熱的穩(wěn)定性從 而抑制該水性組合物的黃變，但是水性組合物的黃變與二丁基羥基甲苯自身的熱不穩(wěn)定化 是不同的現(xiàn)象，專利文獻(xiàn)2沒(méi)有公開(kāi)提高二丁基羥基甲苯自身的熱穩(wěn)定性的技術(shù)。
[0013] 此外，雖然通過(guò)在含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中增大 二丁基羥基甲苯的添加量，也能夠彌補(bǔ)其含量的經(jīng)時(shí)下降，但是二丁基羥基甲苯的配合量 的增加在滴眼劑等應(yīng)用于粘膜的液體制劑的情況下成為刺激的原因，因此是不現(xiàn)實(shí)的。因 此，有必要開(kāi)發(fā)在含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中，能夠抑制二丁 基羥基甲苯的含量下降的技術(shù)。
[0014] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供在含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液 體制劑中，抑制二丁基羥基甲苯的含量的經(jīng)時(shí)下降的技術(shù)。
[0015] 用于解決課題的手段
[0016] 本
【發(fā)明人】為了解決前述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)向含有二丁基羥 基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽的液體制劑中配合選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以 及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中的至少1種，而且作為收容的容器，采用包含聚對(duì)苯二甲酸丁 二醇酯的樹(shù)脂作為構(gòu)成其內(nèi)壁面(注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的注出 口面對(duì)的壁面等)的樹(shù)脂，從而能夠提尚液體制劑中的^丁基羥基甲苯的熱穩(wěn)定性，同時(shí)能 夠抑制二丁基羥基甲苯向容器的吸附，由此能夠有效地抑制其含量的經(jīng)時(shí)下降。本發(fā)明是 基于這樣的見(jiàn)解，通過(guò)進(jìn)一步深入研究而完成的。
[0017] 即，本發(fā)明提供下述揭示的方案的含有二丁基羥基甲苯的制品、以及穩(wěn)定化方法。
[0018] 項(xiàng)1. 一種含有二丁基羥基甲苯的制品，其特征在于，是含有下述(A)、（B)和(C)的 液體制劑被收容在容器中而成的含有二丁基羥基甲苯的制品，
[0019] (A)二丁基羥基甲苯，
[0020] (B)普拉洛芬和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0021] (C)選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中的至 少1種，
[0022] 前述容器具備容器主體部、注出部和蓋部，所述容器主體部收容前述液體制劑，所 述注出部具有將收容在前述容器主體部中的液體制劑注出的注出口，所述蓋部將前述注出 口堵塞，
[0023] 前述注出部的內(nèi)部空間的壁面、和前述蓋部中與前述注出口面對(duì)的壁面中的至少 一者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0024] 項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，前述注出部是將前述液體制劑 以液滴狀注出的噴嘴，該噴嘴的內(nèi)部空間的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu) 成的。
[0025] 項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)1或2所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，前述容器主體部是由包含聚 對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0026] 項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)1~3中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，前述液體制劑還含 有硼酸緩沖劑。
[0027] 項(xiàng)5.根據(jù)項(xiàng)1~4中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，在前述液體制劑 中，含有前述(A)成分0.00001~0.005w/v%、前述(B)成分0.005~0.5w/v%、以及前述(C) 成分0.0005~5￥八％。
[0028] 項(xiàng)6.根據(jù)項(xiàng)1~5中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，前述液體制劑是滴 眼劑。
[0029] 項(xiàng)7.-種穩(wěn)定化方法，是含有(A)二丁基羥基甲苯、和(B)普拉洛芬和/或其藥學(xué)上 可接受的鹽的液體制劑中的二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定化方法，其特征在于，
[0030] 向前述液體制劑中配合(C)選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥 學(xué)上可接受的鹽中的至少1種，
[0031] 并且在下述容器中收容前述液體制劑:具備容器主體部、注出部和蓋部，所述容器 主體部收容液體制劑，所述注出部具有將收容在前述容器主體部中的液體制劑注出的注出 口，所述蓋部將前述注出口堵塞，前述注出部的內(nèi)部空間的壁面、和前述蓋部中與前述注出 口面對(duì)的壁面中的至少一者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0032] 項(xiàng)8.根據(jù)項(xiàng)7所述的穩(wěn)定化方法，前述注出部是將前述液體制劑以液滴狀注出的 噴嘴，該噴嘴的內(nèi)部空間的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0033]項(xiàng)9.根據(jù)項(xiàng)7或8所述的穩(wěn)定化方法，前述容器主體部是由包含聚對(duì)苯二甲酸乙二 醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0034] 項(xiàng)10.根據(jù)項(xiàng)7~9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，前述液體制劑還含有硼酸緩沖劑。
[0035] 項(xiàng)11.根據(jù)項(xiàng)7~10中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，在前述液體制劑中，含有前述(A) 成分0 · 00001~0 · 005w/v%、前述(B)成分0 · 005~0 · 5w/v%、以及前述(C)成分0 · 0005~5w/ v% 〇
[0036] 項(xiàng)12.根據(jù)項(xiàng)7~11中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，前述液體制劑是滴眼劑。
[0037]發(fā)明效果
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，盡管含有二丁基羥基甲苯和普拉洛芬和/或其鹽，但能夠改善二丁基 羥基甲苯的熱穩(wěn)定性并抑制其向容器的吸附，能夠穩(wěn)定地保持二丁基羥基甲苯的含量。
[0039] 此外，在滴眼劑、滴鼻劑等中，二丁基羥基甲苯被設(shè)定為接近發(fā)揮抗氧化作用所需 要的閾值量的低含量，根據(jù)以往技術(shù)，在與普拉洛芬和/或其鹽的共存下，存在二丁基羥基 甲苯的熱穩(wěn)定性顯著受損、由其含量下降引起的抗氧化效果的喪失變得顯著的傾向。與此 相對(duì)，根據(jù)本發(fā)明，能夠克服這樣的以往技術(shù)的缺點(diǎn)，在滴眼劑、滴鼻劑等液體制劑中，即使 在使二丁基羥基甲苯與普拉洛芬和/或其鹽共存的情況下，也能夠有效地抑制其含量下降， 有效地維持液體制劑中的抗氧化作用。
【附圖說(shuō)明】
[0040] 圖1表示本發(fā)明中使用的滴眼容器的一個(gè)方案例的截面圖。
[0041] 圖2表示圖1所示的滴眼容器的局部放大截面圖。
[0042] 圖3表示本發(fā)明中使用的滴眼容器的一個(gè)方案例的截面圖。
[0043] 圖4表示本發(fā)明中使用的滴眼容器的一個(gè)方案例的截面圖。
[0044] 圖5表示圖4所示的滴眼容器的局部放大截面圖。
[0045] 圖6表示本發(fā)明中使用的洗眼容器的一個(gè)方案例的截面圖。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 在本說(shuō)明書(shū)中，二丁基羥基甲苯的"穩(wěn)定化"是指抑制由二丁基羥基甲苯的分解、 向容器的吸附導(dǎo)致的二丁基羥基甲苯在液體制劑中的含量經(jīng)時(shí)下降，穩(wěn)定地保持其含量； 二丁基羥基甲苯的"穩(wěn)定性"是指上述特性。此外，在本說(shuō)明書(shū)中，二丁基羥基甲苯的"熱穩(wěn) 定性"，是指抑制由熱引起的二丁基羥基甲苯的分解的特性。進(jìn)而，在本說(shuō)明書(shū)中，"含有二 丁基羥基甲苯的制品"，是指含有后述的(A)~(C)成分的液體制劑處于被收容在容器中的 狀態(tài)的制品，有時(shí)也簡(jiǎn)寫為"含有BHT的制品"。此外，在本說(shuō)明書(shū)中，單位W%"是指第十 六版改正日本藥典中的質(zhì)量對(duì)容量百分率，與g/l〇〇mL含義相同。
[0047] 1.含有BHT的制品
[0048]本發(fā)明的含有BHT的制品的特征在于，含有(A)二丁基羥基甲苯、（B)普拉洛芬和/ 或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及(C)選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上 可接受的鹽中的至少1種的液體制劑被收容在注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注 出部的注出口面對(duì)的壁面由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的容器中。以下針對(duì)本 發(fā)明的含有BHT的制品進(jìn)行詳述。
[0049] 液體制劑
[0050] 在本發(fā)明的含有BHT的制品中，收容在容器中的液體制劑含有二丁基羥基甲苯(有 時(shí)也標(biāo)記為(A)成分）。二丁基羥基甲苯也稱為2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚、BHT、DBPC，是作 為抗氧化劑而公知的化合物。在該液體制劑中，二丁基羥基甲苯在謀求提高普拉洛芬和/或 其鹽的熱穩(wěn)定性的同時(shí)，在液體制劑中發(fā)揮抗氧化作用，是也有助于提高根據(jù)需要添加的 藥理成分、添加劑等的穩(wěn)定性的成分。
[0051] 關(guān)于該液體制劑中的(A)成分的含量，不特別限制，只要根據(jù)該液體制劑的用途等 進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定即可，例如可舉出0.00001~0.005w/v%，優(yōu)選可舉出0.00005~0.005w/v%， 進(jìn)一步優(yōu)選可舉出0.0001~0.005w/v%。
[0052]本發(fā)明中使用的液體制劑還含有普拉洛芬和/或其鹽(有時(shí)也標(biāo)記為(B)成分）。在 該液體制劑中，普拉洛芬和/或其鹽通過(guò)二丁基羥基甲苯來(lái)謀求對(duì)光的穩(wěn)定性的提高。 [0053] 普拉洛芬也稱為α-甲基-5H_[ 1 ]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸，是在眼科領(lǐng)域 中已知具有抗炎癥作用的公知的化合物。
[0054]此外，作為普拉洛芬的鹽，以藥學(xué)上可接受為限度就不特別限制，可舉出例如，鈉 鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等金屬鹽;三乙胺鹽、二乙胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪鹽等有機(jī)堿鹽等。這 些普拉洛芬的鹽可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0055] 在本發(fā)明中使用的液體制劑中，作為(B)成分，可以從普拉洛芬及其鹽中選擇1種 而單獨(dú)使用，也可以組合2種以上使用。（B)成分中，優(yōu)選可舉出普拉洛芬。
[0056] 關(guān)于該液體制劑中的(B)成分的含量，不特別限制，只要根據(jù)該液體制劑的用途等 進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定即可，可舉出例如0.005~0.5w/v%，優(yōu)選為0.05~0. lw/v%，進(jìn)一步優(yōu)選為 0.05w/v% 〇
[0057] 本發(fā)明中使用的液體制劑還含有選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們 的藥學(xué)上可接受的鹽中的至少1種(有時(shí)也標(biāo)記為(C)成分）。通過(guò)在本發(fā)明中使用的液體制 劑中配合該(C)成分，且收容在后述的特定的容器中，從而能夠有效地抑制在普拉洛芬和/ 或其鹽的存在下引起的二丁基羥基甲苯的含量的顯著下降。
[0058] 色甘酸(Cromoglicic acid)也稱為5,5'-[(2_羥基-1,3-丙烷二基)雙氧基)雙(4- 氧代-4H-1-苯并P比喃-2-甲酸）、色甘酸(cromolyn)、DSCG，是也以抗過(guò)敏、抗炎癥等為目的 而使用的公知的化合物。
[0059] 作為色甘酸的鹽，以藥學(xué)上可接受為限度就不特別限制，可舉出例如，鈉鹽、鉀鹽 等堿金屬鹽;鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽等。這些色甘酸的鹽中，優(yōu)選可舉出堿金屬鹽，進(jìn)一步 優(yōu)選可舉出鈉鹽。這些色甘酸的鹽可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0060] 此外，色甘酸和/或其鹽也可以以水合物的形態(tài)使用。
[0061] 尿囊素也稱為5-脲基乙內(nèi)酰脲，是也以抗過(guò)敏、抗炎癥、促進(jìn)肉芽形成、促進(jìn)組織 修復(fù)等為目的而使用的公知的化合物。
[0062] 作為尿囊素的鹽，以藥學(xué)上可接受為限度就不特別限制，可舉出例如，二羥基尿囊 素鋁、氯羥基尿囊素鋁等。這些尿囊素的鹽可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使 用。
[0063] 甘草酸也稱為3β_[ [2-0-(6-0-鉀代-β-D-吡喃葡糖基)-6-0-鉀代-α-D-吡喃葡糖 基]氧基]-11-氧代齊墩果-12-烯-30-酸（3β-[ [2-0-(6-0-Potass i0-0-D-glucopyranuronosyl)-6-0-potassi0-a-D-glucop yranuronosyl]oxy]-l1-oxooleana-12-ene_30-〇ic acid)，是也以抗過(guò)敏、抗炎癥等為目的而使用的公知的化合物。
[0064] 作為甘草酸的鹽，以藥學(xué)上可接受為限度就不特別限制，可舉出例如，鈉鹽、鉀鹽 等堿金屬鹽;鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽;銨鹽。這些甘草酸的鹽中，優(yōu)選可舉出堿金屬鹽，進(jìn) 一步優(yōu)選可舉出鉀鹽。這些甘草酸的鹽可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0065] 氯苯吡胺也稱為3-(4-氯苯基)-N，N_二甲基-3-吡啶-2-基-丙烷-1-胺，是也以抗 組胺等為目的而使用的公知的化合物。
[0066] 作為氯苯吡胺的鹽，以藥學(xué)上可接受為限度就不特別限制，可舉出例如，馬來(lái)酸 鹽、富馬酸鹽等有機(jī)酸鹽;鹽酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽等。這些氯苯吡胺的鹽中，優(yōu)選可舉出 馬來(lái)酸鹽。
[0067] 此外，氯苯吡胺和/或其鹽可以是水合物等溶劑合物的形態(tài)，此外也可以是d體、dl 體中的任一種。
[0068] 在本發(fā)明中使用的液體制劑中，作為(C)成分，可以從色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯 苯吡胺以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中選擇1種而單獨(dú)使用，也可以組合2種以上使用。此 外，這些(C)成分中，從有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量的下降、并且發(fā)揮優(yōu)異的抗過(guò)敏 作用這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，可舉出優(yōu)選為色甘酸、尿囊素、甘草酸以及它們的藥學(xué)上可接受的 鹽，更優(yōu)選為色甘酸以及其藥學(xué)上可接受的鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為色甘酸的藥學(xué)上可接受的鹽， 特別優(yōu)選為色甘酸鈉。
[0069] 作為本發(fā)明中使用的液體制劑中的(C)成分的含量，例如可舉出0.0005~5w/v%， 優(yōu)選可舉出0.001~2w/v%。更具體而言，作為每種(C)成分的含量，可舉出以下的范圍。 [ 007°] 使用色甘酸和/或其鹽的情況:優(yōu)選為0.1~5w/v%，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5~3w/v%， 特別優(yōu)選為1~2w/v%。
[0071] 使用尿囊素和/或其鹽的情況:優(yōu)選為0.01~lw/v%，進(jìn)一步優(yōu)選為0.03~0.5w/ v%，特別優(yōu)選為0.06~0.3w/v%。
[0072] 使用甘草酸和/或其鹽的情況:優(yōu)選為0.005~lw/v%，進(jìn)一步優(yōu)選為0.01~0.5w/ v%，特別優(yōu)選為〇 · 05~0 · 25w/v%。
[0073] 使用氯苯吡胺和/或其鹽的情況:優(yōu)選為0 · 0005~lw/v%，進(jìn)一步優(yōu)選為0 · 001~ 0· lw/v%，特別優(yōu)選為0.006~0.03w/v%。
[0074] 除了前述(A)~(C)成分以外，為了具備緩沖作用，本發(fā)明中使用的液體制劑中可 以含有緩沖劑。作為緩沖劑，不特別限制，可舉出例如，硼酸緩沖劑、磷酸緩沖劑、檸檬酸緩 沖劑、酒石酸緩沖劑、乙酸緩沖劑、Tris緩沖劑、氨基酸(谷氨酸等)等。這些緩沖劑可以單獨(dú) 使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。這些緩沖劑中，硼酸緩沖劑在能夠溶解普拉洛芬 和/或其鹽的pH區(qū)域具有緩沖能力，在本發(fā)明中優(yōu)選使用。
[0075] 關(guān)于本發(fā)明中使用的液體制劑中的緩沖劑的含量，只要根據(jù)使用的緩沖劑的種 類，在能夠賦予期望的緩沖作用的范圍進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定即可，例如可舉出0.001~5w/v%，優(yōu) 選可舉出0.05~3w/v%，進(jìn)一步優(yōu)選可舉出0.1~2w/v%。
[0076] 進(jìn)而，除了前述成分以外，本發(fā)明中使用的液體制劑中可以含有螯合劑。通過(guò)含有 螯合劑，能夠更進(jìn)一步有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量的下降。
[0077]作為螯合劑，具體而言，可舉出乙二胺四乙酸、檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、三羥基 甲基氨基甲烷、次氮基三乙酸、1-羥基乙烷-1，1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、它們的 藥學(xué)上可接受的鹽等。這些螯合劑可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。這些 螯合劑中，從更進(jìn)一步有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量下降的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選可舉出乙 二胺四乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，作為乙二胺四乙酸的藥學(xué)上可接受的鹽，可舉出 例如，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽;鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽等。
[0078] 在本發(fā)明中使用的液體制劑含有螯合劑的情況下，關(guān)于其含量，只要根據(jù)該液體 制劑的用途等進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定即可，例如可舉出〇. 0005~0.5w/v%，優(yōu)選可舉出0.001~ 0.2w/v%，進(jìn)一步優(yōu)選可舉出0.005~0· 13w/v%。
[0079] 本發(fā)明中使用的液體制劑中，除了上述成分以外，可以根據(jù)該液體制劑的用途含 有藥理成分。關(guān)于使用的藥理成分，不特別限制，例如，可以從血管收縮劑、抗膽堿酯酶劑、 抗炎癥藥、角膜上皮障礙治療藥、消炎鎮(zhèn)痛藥、化療藥、抗菌藥、抗病毒藥、激素藥、維生素 藥、氨基酸類、抗白內(nèi)障藥、血管新生抑制藥、免疫抑制藥、蛋白酶抑制藥、醛糖還原酶抑制 藥、抗組胺劑、抗過(guò)敏劑、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗生素、抗腫瘤藥、抗高脂血癥藥、鎮(zhèn)咳/祛 痰藥、肌肉松弛藥、抗癲癇藥、抗?jié)兯?、抗抑郁藥、?qiáng)心藥、心律失常治療藥、血管擴(kuò)張藥、 高壓利尿藥、糖尿病治療藥、抗結(jié)核藥、麻醉拮抗藥、皮膚疾病用藥、齒科口腔用藥、診斷用 藥、公眾衛(wèi)生用藥等以往公知的藥理成分中進(jìn)行適當(dāng)選擇來(lái)使用。
[0080] 這些藥理成分中，在為滴眼劑、洗眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等在眼科或耳鼻科領(lǐng)域中 使用的制劑的情況下，具體而言，可舉出ε-氨基己酸、溴芬酸、酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、 鹽酸小檗堿、硫酸小檗堿、奧磺酸鈉、硫酸鋅、乳酸鋅、鹽酸溶菌酶等消炎劑;鹽酸苯海拉明 等抗組胺劑;酮替芬富馬酸鹽、阿扎司特、氨來(lái)咕諾、吡嘧司特鉀、曲尼司特、異丁司特等抗 過(guò)敏劑;諾氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、加替沙星等抗菌劑;抗壞血 酸、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺素、鹽酸吡哆素、生育酚乙酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃醇 棕櫚酸酯、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉等維生素類;天冬氨酸、?；撬?、硫酸軟骨素鈉等氨基酸類； 新斯的明甲基硫酸鹽等抗膽堿酯酶劑;萘甲唑啉、四氫唑啉、腎上腺素、麻黃堿、去氧腎上腺 素、dl-甲基麻黃堿等血管收縮劑;透明質(zhì)酸鈉等角結(jié)膜上皮障礙治療藥;磺胺嘧啶、磺胺異 W惡挫、磺胺索嘧啶、磺胺二甲氧噠嗪、磺胺甲氧噠嗪、磺胺甲W惡脞、磺胺乙二唑、磺胺托嘧 啶、磺胺苯吡唑、磺胺脒、酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑等磺胺劑等。這里例示的化合物以藥學(xué) 上可接受為限度，可以是鹽的形態(tài)，也可以是其他的鹽的形態(tài)。
[0081] 關(guān)于這些藥理成分的含量，根據(jù)藥理成分的種類、液體制劑的用途等進(jìn)行適當(dāng)設(shè) 定。
[0082] 此外，本發(fā)明中使用的液體制劑中，除了前述成分以外，可以根據(jù)需要含有等滲 劑、助溶劑、粘性基劑、清涼劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等添加劑。
[0083] 作為等滲劑，可舉出山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等糖類;甘油、丙二醇等多元醇 類;氯化鈉等鹽類;硼酸等。這些等滲劑可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。 [0084]作為助溶劑，可舉出例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻 油、泰洛沙泊、普朗尼克(Pluronic)等非離子性表面活性劑;甘油、聚乙二醇(macrogol)等 多元醇等。這些助溶劑可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0085]作為粘性基劑，可舉出例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚 合物、黃原膠、硫酸軟骨素鈉、藻酸或其鹽、透明質(zhì)酸鈉等水溶性高分子;羥丙甲纖維素、羥 基乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等 纖維素類等。這些粘性基劑可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0086]作為清涼劑，可舉出例如，1-薄荷醇、冰片、樟腦、桉樹(shù)油等。這些清涼劑可以單獨(dú) 使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0087]作為pH調(diào)節(jié)劑，可舉出例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼砂等堿；乙酸、檸檬酸、鹽酸、 磷酸、酒石酸、硼酸等酸。
[0088]作為防腐劑，可舉出例如，山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥 基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、氯己定葡糖酸鹽、硼酸、脫氫乙酸或其鹽、苯扎 氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、氯化鋅、對(duì)氯間二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯銨、硫柳汞、聚六 亞甲基雙胍等。這些防腐劑可以單獨(dú)使用1種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0089] 作為穩(wěn)定劑，可舉出例如，聚乙烯吡咯烷酮、亞硫酸鹽、單乙醇胺、甘油、丙二醇、環(huán) 糊精、葡聚糖、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鹽、牛磺酸、生育酚等。這些穩(wěn)定劑可以單獨(dú)使用1 種，此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0090] 作為表面活性劑，可舉出例如，泰洛沙泊、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙 烯嵌段共聚物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、辛苯聚醇(octoxynol)等非離子性表面活 性劑;烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜堿等兩性表面活性劑;烷基硫酸 鹽、N-?；；撬猁}、聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽等陰離子表面活性 劑;烷基吡啶高f鹽、烷基胺鹽等陽(yáng)離子表面活性劑等。這些表面活性劑可以單獨(dú)使用1種， 此外也可以組合2種以上來(lái)使用。
[0091] 關(guān)于這些添加劑的濃度，根據(jù)添加劑的種類、液體制劑的用途等進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
[0092] 作為本發(fā)明中使用的液體制劑的形態(tài)，只要是包含水作為基劑的液體制劑即可， 例如可以是水溶液狀、懸浮液狀、乳液狀等中的任一種，優(yōu)選可舉出水溶液狀。
[0093]此外，關(guān)于本發(fā)明中使用的液體制劑的pH值，不特別限制，只要根據(jù)該液體制劑的 用途等進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定即可，例如可舉出5.0~9.0，優(yōu)選可舉出6.5~8.5。
[0094]關(guān)于本發(fā)明中使用的液體制劑的用途，也不特別限制，可舉出例如，醫(yī)藥、隱形眼 鏡護(hù)理用品等。作為醫(yī)藥，具體而言，可舉出滴眼劑(包含即使在佩戴隱形眼鏡時(shí)也能夠滴 眼的隱形眼鏡用滴眼劑）、洗眼劑等眼科用液體制劑;滴鼻劑、滴耳劑等耳鼻科用液體制劑； 內(nèi)服劑、注射劑、外用劑等。此外，作為隱形眼鏡護(hù)理用品，具體而言，可舉出隱形眼鏡佩戴 液、隱形眼鏡用多功能護(hù)理液等。這些液體制劑的用途中，優(yōu)選可舉出眼科用液體制劑、耳 鼻科用液體制劑和隱形眼鏡護(hù)理用品，進(jìn)一步優(yōu)選可舉出滴眼劑。
[0095] 此外，本發(fā)明中使用的液體制劑可以填充在填充多次份的使用量、重復(fù)使用的多 劑量(multi dose)型容器中，此外也可以填充在填充單次份的使用量、1次就用完的單位劑 量(unit dose)型容器中。
[0096] 本發(fā)明中使用的液體制劑只要根據(jù)其形態(tài)、用途等，按照自身公知的調(diào)制法制造 即可，例如，可以通過(guò)在水、生理鹽水等水性基劑中配合各成分來(lái)調(diào)制。例如，在液體制劑為 醫(yī)藥的情況下，可以使用第十六版改正日本藥典制劑總則中記載的方法來(lái)制造。
[0097]
[0098] 對(duì)于本發(fā)明的含有BHT的制品而言，為了收容前述液體制劑，使用下述容器:具備 容器主體部、注出部和蓋部，前述注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的注出口 面對(duì)的壁面由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成。
[0099]〈容器的結(jié)構(gòu)〉
[0100] 構(gòu)成前述容器的容器主體部，是收容前述液體制劑的部位。關(guān)于該容器主體部的 形狀、大小，不特別限制，根據(jù)所收容的液體制劑的種類和體積進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
[0101] 構(gòu)成前述容器的注出部，是下述那樣的部位:具有連通容器主體部和容器外部間 的內(nèi)部空間，具備將收容在容器主體部的液體制劑注出的注出口，前述注出口以與容器主 體部的開(kāi)口部連通的方式設(shè)置，該注出部將收容在該容器主體部的液體制劑經(jīng)由該內(nèi)部空 間從該注出口注出(排出）到容器外部。該注出部只要以能夠?qū)⑹杖菰谌萜髦黧w部的液體制 劑從注出口注出到容器外部的方式被構(gòu)成，則關(guān)于其結(jié)構(gòu)，不特別限制，例如，可以以將液 體制劑以液滴狀注出的方式被構(gòu)成，此外也可以以將液體制劑以非液滴狀流出的方式被構(gòu) 成。從進(jìn)一步有效地發(fā)揮本發(fā)明的效果這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，前述注出部?jī)?yōu)選為以將液體制劑 以液滴狀注出的方式被構(gòu)成的噴嘴。此外，在該注出部中，例如，也可以像內(nèi)塞噴嘴、穿孔內(nèi) 塞那樣設(shè)置內(nèi)塞。
[0102] 前述注出部的一部分或全部可以與容器主體部一體成型。此外前述注出部可以插 入到容器主體部的開(kāi)口部的內(nèi)腔或裝配在外側(cè)而被安裝。
[0103] 此外，構(gòu)成前述容器的蓋部是堵塞前述注出口的部位。該蓋部只要具備與容器主 體部和/或注出口嵌合的結(jié)構(gòu)即可。更具體而言，在本發(fā)明的含有BHT的制品為多劑量型的 情況下，只要是與容器主體部和/或注出口可裝卸地進(jìn)行嵌合的結(jié)構(gòu)即可，此外，在本發(fā)明 的含有BHT的制品為單位劑量型的情況下，只要是從容器主體部和/或注出口可脫離地進(jìn)行 嵌合的結(jié)構(gòu)即可。作為與容器主體部和/或注出口可裝卸地進(jìn)行嵌合的結(jié)構(gòu)的優(yōu)選的一例， 可舉出相對(duì)于容器主體部和/或注出部，通過(guò)螺紋嵌合而可裝卸地被安裝的蓋部。在蓋部與 容器主體部和/或注出部通過(guò)螺紋嵌合而可裝卸地被安裝的情況下，蓋部中只要設(shè)置與容 器主體部和/或注出部的螺紋部螺合的螺紋部即可。
[0104] 前述容器的形狀根據(jù)所收容的含有BHT的制品的用途進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。具體而言，可 舉出滴眼容器、洗眼容器、滴鼻容器等。
[0105] 將本發(fā)明中使用的容器的具體的方案例示于圖1~6。
[0106] 圖1是滴眼容器的一個(gè)方案的截面圖，圖2是圖1所示的滴眼容器的局部放大截面 圖。對(duì)于圖1所示的滴眼容器而言，在容器主體部1的開(kāi)口部的內(nèi)腔插入有能夠?qū)⑶笆鲆后w 制劑以液滴狀注出的注出部2,進(jìn)而蓋部3通過(guò)螺紋嵌合而可裝卸地安裝于容器主體部1，注 出部2的注出口被堵塞。對(duì)于該滴眼容器而言，收容在容器主體部1的液體制劑經(jīng)由注出部2 的內(nèi)部空間4從注出口被注出到容器外部。圖1所示的滴眼容器可以用于單位劑量型的液體 制劑的收容，但優(yōu)選用于多劑量型的液體制劑的收容。
[0107] 圖3是滴眼容器的一個(gè)方案的截面圖。對(duì)于圖3所示的滴眼容器而言，容器主體部1 與注出部2是不依賴粘接、機(jī)械的接合而用同一材料成為一體地形成的，能夠經(jīng)由注出部2 的內(nèi)部空間4從注出口將前述液體制劑以液滴狀注出到容器外部。在圖3中，省略了蓋部，為 了方便而插入了假想線(虛線）。對(duì)于圖3所示的滴眼容器而言，在假想線下部的容器構(gòu)件對(duì) 應(yīng)容器主體部1，在假想線上部的容器構(gòu)件對(duì)應(yīng)注出部2。圖3所示的滴眼容器可以用于單位 劑量型的液體制劑的收容，但優(yōu)選用于多劑量型的液體制劑的收容。
[0108] 圖4是滴眼容器的一個(gè)方案的截面圖，圖5是圖4所示的滴眼容器的局部放大截面 圖。對(duì)于圖4所示的滴眼劑而言，容器主體部1、注出部2和蓋部3是一體成型的。注出部2與蓋 部3是連接的狀態(tài)，但是在使用時(shí)通過(guò)將它們割離，從而容器主體部1中收容的前述液體制 劑能夠經(jīng)由注出部2的內(nèi)部空間4從注出口注出到容器外部。在圖4和圖5中，為了方便而插 入了假想線(虛線）。在圖4和圖5中，2條假想線之間的容器構(gòu)件對(duì)應(yīng)注出部2,2條假想線之 間的空間對(duì)應(yīng)注出部2的內(nèi)部空間4。圖4所示的滴眼容器適合用于單位劑量型的液體制劑 的收容。
[0109] 圖6是洗眼容器的截面圖。對(duì)于圖6所示的洗眼容器而言，容器主體部1與注出部2 的一部分是一體成型的。在該洗眼容器中，容器主體部1中收容的前述液體制劑經(jīng)由注出部 2的內(nèi)部空間4從注出口注出到容器外部。在圖6中，為了方便而插入了假想線(虛線）。
[0110] 圖1~6舉出了滴眼容器和洗眼容器的具體的方案，但在本發(fā)明中，不受這些的結(jié) 構(gòu)、形狀限定，此外，即使是滴眼容器和洗眼容器以外的容器，只要具備規(guī)定的特征，也可以 使用。
[0111] 〈容器的構(gòu)成材料〉
[0112] 關(guān)于前述容器，前述注出部的內(nèi)部空間的壁面、和前述蓋部中與前述注出口面對(duì) 的壁面中的至少一者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯（PBT)的樹(shù)脂構(gòu)成的。在這里，所謂 "蓋部中與前述注出口面對(duì)的壁面"，對(duì)應(yīng)在將蓋部安裝在容器主體部和/或注出部時(shí)覆蓋 注出口的蓋部的內(nèi)壁部分。具體而言，如果舉出圖2為例，則符號(hào)5所示的面部分對(duì)應(yīng)"注出 部的內(nèi)部空間的壁面"，符號(hào)6所示的面部分相當(dāng)于"蓋部中與前述注出口面對(duì)的壁面"。
[0113] 通過(guò)這樣由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成注出部的內(nèi)部空間的壁面和/ 或蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面，并與前述液體制劑中采用的特定的組成相結(jié)合， 從而能夠有效地抑制二丁基羥基甲苯向該注出部和/或蓋部的吸附、蓄積，由此能夠穩(wěn)定地 保持液體制劑中的二丁基羥基甲苯的含量。
[0114] 構(gòu)成前述注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或前述蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁 面的樹(shù)脂可以是由聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯單獨(dú)組成的，此外也可以是由聚對(duì)苯二甲酸丁二 醇酯與其他聚合物的共混聚合物組成的。在使用聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯與其他聚合物的共 混聚合物作為構(gòu)成前述注出部的壁面和/或蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面的樹(shù)脂的 情況下，以發(fā)揮本發(fā)明的效果為限度，關(guān)于它們的混合比不特別限制，但期望的是，相對(duì)于 該共混聚合物的總量，聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯占50w/w%以上，優(yōu)選占60w/w%以上，更優(yōu)選 占70w/w%以上，進(jìn)一步優(yōu)選占80w/w%以上，特別優(yōu)選占90w/w%以上。
[0115] 在前述容器中，只要注出部的內(nèi)部空間的壁面、和蓋部中與注出部的注出口面對(duì) 的壁面中的任意至少一者包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯即可。例如，在采用將液體制劑以液 滴狀注出的注出部(例如，以將液體制劑以液滴狀滴下的方式構(gòu)成的噴嘴）的情況下，從更 進(jìn)一步有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量下降這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選至少注出部的內(nèi)部空 間的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的，進(jìn)一步優(yōu)選注出部的內(nèi)部空間的 壁面、和蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面這兩者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù) 脂構(gòu)成的。此外，例如，在采用將液體制劑以非液滴狀流出的注出部的情況下，從更進(jìn)一步 有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量下降這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選至少蓋部中與注出部的注出 口面對(duì)的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的，進(jìn)一步優(yōu)選注出部的內(nèi)部空 間的壁面和蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面這兩者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯 的樹(shù)脂構(gòu)成的。
[0116] 只要注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面是由包 含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的，則關(guān)于這些壁面以外的部位的構(gòu)成材料不特別限 制。例如，這些壁面以外的部位可以由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成，此外也可以 由聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯以外的材料構(gòu)成。
[0117] 前述容器在容器主體部和注出部一體成型的情況下，容器主體部由與注出部相同 的樹(shù)脂構(gòu)成。
[0118]此外，關(guān)于前述容器，在將前述注出部插入前述容器主體部的開(kāi)口部的內(nèi)腔而安 裝的情況下、或?qū)⑶笆鲎⒊霾垦b配在前述容器主體部的開(kāi)口部的外側(cè)而安裝的情況下，容 器主體部可以是玻璃制或塑料制中的任一種，但優(yōu)選可舉出塑料制。在涉及的方案的容器 中，在使容器主體部為塑料制的情況下，關(guān)于形成容器主體部的樹(shù)脂的種類，不特別限制， 可舉出例如，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯 乙烯等。其中，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯具備優(yōu)異的成型性，同時(shí)能夠抑制二丁基羥基甲苯的 吸附，因此作為形成容器主體部的樹(shù)脂被優(yōu)選使用。
[0119] 2.穩(wěn)定化方法
[0120] 本發(fā)明的二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定化方法的特征在于，向含有(A)二丁基羥基甲苯、 和(B)普拉洛芬和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的液體制劑中配合(C)選自色甘酸、尿囊素、甘草 酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中的至少1種，而且將該液體制劑即含有二丁基 羥基甲苯的制劑收容在注出部的內(nèi)部空間的壁面和/或蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁 面由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的容器中。
[0121] 在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中，關(guān)于液體制劑中含有的(A)~(C)成分的種類、含量、其 他可配合的成分的種類、含量、液體制劑的用途等，與前述含有BHT的制品中使用的液體制 劑的情況相同。此外，關(guān)于本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中使用的容器，也與前述含有BHT的制品中 使用的容器的情況相同。
[0122] 關(guān)于本發(fā)明的穩(wěn)定化方法，在含有二丁基羥基甲苯、和普拉洛芬和/或其鹽的液體 制劑中，通過(guò)提高二丁基羥基甲苯的熱穩(wěn)定性，同時(shí)抑制二丁基羥基甲苯向容器的吸附，從 而能夠有效地抑制二丁基羥基甲苯的含量下降，提高二丁基羥基甲苯的保存穩(wěn)定性，因此 也可以作為該液體制劑的保存方法來(lái)實(shí)施。
[0123] 實(shí)施例
[0124] 以下舉出實(shí)施例來(lái)具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限定。
[0125] 試驗(yàn)例1:二丁基羥基甲苯的含量的經(jīng)時(shí)變化的評(píng)價(jià)
[0126] 對(duì)調(diào)制表2所示的液體制劑并收容在各種容器中保存時(shí)的二丁基羥基甲苯的含量 的經(jīng)時(shí)變化進(jìn)行了測(cè)定。具體而言，按照常規(guī)方法調(diào)制表2所示的液體制劑，收容在表1所示 的各容器中，進(jìn)行密閉，在40°C、75%RH、遮光條件下進(jìn)行2周靜置，從而進(jìn)行了保存。此時(shí)， 在容器2和容器3的情況下，使液體制劑的收容量為10mL，在容器1的情況下，使液體制劑的 收容量為5mL。此外，在容器2和容器3的情況下，以蓋部分在上面、容器主體部的底部在下面 那樣、使容器以正立的狀態(tài)進(jìn)行了靜置。在保存開(kāi)始前、保存開(kāi)始后1周和保存開(kāi)始后2周， 以容器中的液體制劑不接觸（日文原文:接液)噴嘴的方式進(jìn)行取樣，利用HPLC測(cè)定液體制 劑中的二丁基羥基甲苯的含量，由此評(píng)價(jià)了二丁基羥基甲苯的熱穩(wěn)定性。關(guān)于二丁基羥基 甲苯的穩(wěn)定性，具體而言，算出保存后的二丁基羥基甲苯含量相對(duì)于保存前的二丁基羥基 甲苯含量的比例作為殘存率（％)。需要說(shuō)明的是，容器3是以往廣泛使用的滴眼容器的例 子。此外，已知玻璃不容易吸附一般的藥物，容器1是不容易吸附二丁基羥基甲苯的容器的 例子。
[0127] [表 1]
[0129] # 11 OmL容量的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制的滴眼容器
[0130] #2聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯制噴嘴（滴眼容器用噴嘴；商品名'二(注冊(cè) 商標(biāo)）
[0131] 5010R5X"，三菱工。歹ステック株式會(huì)社制）
[0132] #3聚乙烯制噴嘴(低密度聚乙烯樹(shù)脂制的滴眼容器用噴嘴;商品名" y，于V夕
[0133] (注冊(cè)商標(biāo))LD LJ808"，日本求リ工テレレ株式會(huì)社制）
[0134] #4聚丙烯制的蓋
[0135] 將所得的結(jié)果示于表2。由對(duì)照組的結(jié)果可知，如果使二丁基羥基甲苯和普拉洛芬 在液體制劑中共存，則二丁基羥基甲苯含量的下降變得顯著。此外，確認(rèn)了：如果在二丁基 羥基甲苯和普拉洛芬中組合萘甲唑啉鹽酸鹽或新斯的明甲基硫酸鹽，不能充分地抑制二丁 基羥基甲苯含量的下降、或者引起二丁基羥基甲苯含量的進(jìn)一步下降（比較例1和2)。與此 相對(duì)，對(duì)于在二丁基羥基甲苯和普拉洛芬中組合色甘酸鈉、尿囊素、甘草酸二鉀或氯苯吡胺 馬來(lái)酸鹽、且收容在安裝了聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯制噴嘴的容器2中的液體制劑而言，能夠 有效地抑制二丁基羥基甲苯含量的下降(實(shí)施例1~5)。
[0136] [表 2]
[0138] 表中，各成分的含量的單位是"w/v%"。
[0139] 參考試驗(yàn)例1:二丁基羥基甲苯的含量的經(jīng)時(shí)變化的評(píng)價(jià)
[0140] 按照常規(guī)方法調(diào)制表3和表4所示的液體制劑，利用與前述試驗(yàn)例1同樣的方法，收 容在表1所示的各容器中并保存，利用HPLC測(cè)定了液體制劑中的二丁基羥基甲苯的含量。基 于所得的測(cè)定值，利用與前述試驗(yàn)例1同樣的方法，算出了二丁基羥基甲苯的殘存率（％)。
[0141] 將所得的結(jié)果示于表3和表4中。該結(jié)果表明，對(duì)于比較例3~16而言，不能充分地 抑制在使二丁基羥基甲苯和普拉洛芬共存時(shí)發(fā)生的二丁基羥基甲苯含量的下降，或者使二 丁基羥基甲苯含量進(jìn)一步下降。即，從本結(jié)果確認(rèn)了：二丁基羥基甲苯和普拉洛芬共存時(shí)發(fā) 生的二丁基羥基甲苯含量的下降的抑制效果是通過(guò)選擇色甘酸、尿囊素、甘草酸、和/或其 鹽并將其配合而實(shí)現(xiàn)的特有的效果。
[0142] [表 3]
[0144] 表中，各成分的含量的單位是"w/v%。
[0145] [表 4]
[0146]
[0147] 表中，各成分的含量的單位是"w/v%"。
[0148] 符號(hào)說(shuō)明
[0149] 1容器主體部
[0150] 2注出部
[0151] 3 蓋部
[0152] 4抽出部的內(nèi)部空間
[0153] 5抽出部的內(nèi)部空間的壁面
[0154] 6蓋部中與注出部的注出口面對(duì)的壁面。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有二丁基羥基甲苯的制品，其特征在于，是含有下述(A)、（B)和(C)的液體制 劑被收容在容器中而成的含有二丁基羥基甲苯的制品， (A) 二丁基羥基甲苯， (B) 普拉洛芬和/或其藥學(xué)上可接受的鹽， (C) 選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中的至少1 種， 所述容器具備容器主體部、注出部和蓋部，所述容器主體部收容所述液體制劑，所述注 出部具有將收容在所述容器主體部中的液體制劑注出的注出口，所述蓋部將所述注出口堵 塞， 所述注出部的內(nèi)部空間的壁面、和所述蓋部中與所述注出口面對(duì)的壁面中的至少一者 是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，所述注出部是將所述液體制劑 以液滴狀注出的噴嘴，該噴嘴的內(nèi)部空間的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu) 成的。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，所述容器主體部是由包含聚 對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，所述液體制劑還含 有硼酸緩沖劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，在所述液體制劑 中，含有所述(A)成分0.00001~0.005w/v%、所述(B)成分 0.005~0.5￥八％、以及所述(〇成分0.0005~5￥八％。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的含有二丁基羥基甲苯的制品，所述液體制劑是滴 眼劑。7. -種穩(wěn)定化方法，是含有(A)二丁基羥基甲苯、和(B)普拉洛芬和/或其藥學(xué)上可接受 的鹽的液體制劑中的二丁基羥基甲苯的穩(wěn)定化方法，其特征在于， 向所述液體制劑中配合(C)選自色甘酸、尿囊素、甘草酸、氯苯吡胺以及它們的藥學(xué)上 可接受的鹽中的至少1種， 并且在下述容器中收容所述液體制劑:具備容器主體部、注出部和蓋部，所述容器主體 部收容液體制劑，所述注出部具有將收容在所述容器主體部中的液體制劑注出的注出口， 所述蓋部將所述注出口堵塞，所述注出部的內(nèi)部空間的壁面、和所述蓋部中與所述注出口 面對(duì)的壁面中的至少一者是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的穩(wěn)定化方法，所述注出部是將所述液體制劑以液滴狀注出的 噴嘴，該噴嘴的內(nèi)部空間的壁面是由包含聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的穩(wěn)定化方法，所述容器主體部是由包含聚對(duì)苯二甲酸乙二 醇酯的樹(shù)脂構(gòu)成的。10. 根據(jù)權(quán)利要求7~9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，所述液體制劑還含有硼酸緩沖劑。11. 根據(jù)權(quán)利要求7~10中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，在所述液體制劑中，含有所述(A) 成分0.00001~0.005W/V%、所述(B)成分0.005~0.5w/v%、以及所述(C)成分0.0005~5w/ V% 〇12.根據(jù)權(quán)利要求7~11中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，所述液體制劑是滴眼劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK106068122SQ201580012544
【公開(kāi)日】2016年11月2日
【申請(qǐng)日】2015年3月10日 公開(kāi)號(hào)201580012544.2, CN 106068122 A, CN 106068122A, CN 201580012544, CN-A-106068122, CN106068122 A, CN106068122A, CN201580012544, CN201580012544.2, PCT/2015/56985, PCT/JP/15/056985, PCT/JP/15/56985, PCT/JP/2015/056985, PCT/JP/2015/56985, PCT/JP15/056985, PCT/JP15/56985, PCT/JP15056985, PCT/JP1556985, PCT/JP2015/056985, PCT/JP2015/56985, PCT/JP2015056985, PCT/JP201556985
【發(fā)明人】根本夫規(guī)子, 中瀨駿佐
【申請(qǐng)人】千壽制藥株式會(huì)社