用于水光注射的透明質酸鈉凝膠及其制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)學美容技術領域，具體涉及一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠及其制備方法和應用，所述凝膠包括以下重量份組分：10?30份的透明質酸鈉、0.5?3份的甘油、0.5?1.5份的甘露醇、1?9份的pH調節(jié)劑和25?45份的等滲調節(jié)劑。本發(fā)明制備的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，能夠改善干燥、細紋、老化等多種皮膚問題，并可促進體內膠原蛋白再生和重建。
【專利說明】
用于水光注射的透明質酸鈉凝膠及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)學美容技術領域，具體涉及一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠及 其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 近年國內外醫(yī)療美容行業(yè)發(fā)展迅速，各類新興美容技術在美容領域廣泛應用，競 爭日益激烈。水光注射是時下國內外最先進的美容項目，能徹底解決護膚品不易被表皮吸 收的問題，快速有效給肌膚補水補養(yǎng)。水光注射利用負壓multi針在皮膚真皮淺層注入人體 因衰老流失的透明質酸鈉，使收緊的肌膚穩(wěn)固在膠原支架上重新定位，滲入肌膚修復，可喚 醒人體修復機能，且與周圍組織的親和性好，可協(xié)助細胞質造成膠原蛋白，促進皮膚細胞正 常成長。使皮膚內吸收并儲藏本身重量1000倍的水分，喚醒細胞再生機能，重現(xiàn)修復枯萎斷 裂的細胞。在短時間內重塑緊致平滑富有彈性的肌膚，成為歐美明星名媛、皇室貴族鐘愛的 逆齡術，風靡全球。
[0003] 水光注射的核心即為通過注射外源補充皮膚所需的透明質酸。透明質酸(HA)是皮 膚固有的生物物質，人體表皮和真皮中含有的HA總量占人體HA的一半以上，隨著年齡增長， 皮膚老化，皮膚中HA含量下降，皮膚組織細胞和細胞間的水分含量降低，而皮膚的含水量與 HA的含量直接相關，以透明質酸為主組成的膠裝基質所填充的空間減少，導致細胞排列緊 密，膠原蛋白失水硬化，皮膚變得粗糙、失去彈性繼而出現(xiàn)皺紋。透明質酸(HA)是一種功能 獨特、應用廣泛的生物可吸收材料，以透明質酸鈉為主要原料研究開發(fā)的透明質酸鈉凝膠 經(jīng)注射進入到人體皮膚真皮淺層，可保持皮膚內的水分，促進營養(yǎng)物質的供給和無用代謝 物的排泄。促進表皮細胞增殖和分化以及清除氧自由基，從而防止皮膚老化，起到美容和養(yǎng) 顏的作用。
[0004] 透明質酸(HA)是廣泛存在于生物體中的一種天然保濕因子，Ig透明質酸至少持水 600g，透明質酸是由雙糖單位D-葡萄糖醛酸與N-乙酰葡糖胺多次重復排列所組成的酸性大 分子多糖，具有獨特的理化性質和生物學功能，廣泛地應用于化妝品、食品和醫(yī)藥領域。HA 本身是一種構成人體的天然物質，所以對人體沒有副作用和排斥反應。它對皮膚保濕有重 要作用，同20~30歲的肌膚相比，30~40歲時人體HA的含量是75%，40歲以上只有60%，皮 膚老化過程中人體會減少HA，且皮膚彈力下降，產生細紋。這時注入HA可以提升水分保持能 力，使皮膚滋潤透亮。
[0005] 透明質酸能改善皮膚生理條件，為真皮膠原蛋白和彈性纖維的合成提供優(yōu)越的外 部環(huán)境，加強營養(yǎng)物質的供給，起到護膚養(yǎng)顏的效果。研究表明，透明質酸可以阻止細胞中 一些酶的產生，減少自由基的形成，在防止自由基破壞細胞結構、產生脂質過氧化和引起肌 體衰老等方面起著重要作用;低分子量透明質酸具有抗炎、抑制病菌產生、保持皮膚光潔的 作用;為細胞增殖與分化提供合適的場所，直接促進細胞生長、分化、重建與修復等。
[0006] 甘油是常用的濕潤劑，它可以通過促進糜蛋白酶樣蛋白酶的活性，消化固定角質 細胞的橋粒結構，促進干性皮膚患者角質層橋粒降解，促進脫肩；也可以防止角質層脂質在 濕度低的情況下結晶，保持層狀結構。
[0007]甘露醇又稱D-甘露糖醇，分子式C6Hi4〇6,分子量182.17,是一種人們熟悉的六元 醇，與山梨醇為同分異構體。它是一種不吸濕、無臭、白色或無色的結晶粉末。最早發(fā)現(xiàn)甘露 醇存在于南瓜、蘑菇、洋蔥與海藻等植物中，在自然界中廣泛存在于海藻及某些水果、樹木 中。可以說，在自然發(fā)展歷史上，甘露醇是最早進入人們生活的一種功能性糖醇。甘露醇作 為一種六元糖醇，除具有性質穩(wěn)定、生理代謝不需要胰島素等特點外，還具有自己獨特的生 理性能。甘露醇進入體后，可以自由地從腎小球濾過，且腎小管對甘露醇的重吸收機有限， 在藥理學上無活性，在人體內也很少代謝，也不易通過毛細血管進入組織。在向體內注射甘 露醇后，甘露醇分子只能在血管內流動，使組織與血管內系統(tǒng)產生滲透梯度，促進液體從組 織流向血管，迅速提高血漿滲透壓，是組織中過多的水分向血漿轉移，然后通過腎臟排泄系 統(tǒng)排出體外，達到利尿排水的作用。
【發(fā)明內容】
[0008] 本發(fā)明主要提供了一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠及其制備方法和應用，能 夠改善干燥、細紋、老化等多種皮膚問題，并可促進體內膠原蛋白再生和重建。其技術方案 如下：一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其包括以下重量份組分：10-30份的透明質酸 鈉、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH調節(jié)劑和25-45份的等滲調節(jié)劑。
[0009] 優(yōu)選的，透明質酸鈉為分子量50-100萬道爾頓的中分子量透明質酸鈉或分子量5-30萬道爾頓的低分子量透明質酸鈉。
[0010] 優(yōu)選的，所述透明質酸鈉凝膠為透明質酸鈉、甘油、甘露醇、pH調節(jié)劑和等滲調節(jié) 劑溶于水中制得，透明質酸鈉凝膠的質量濃度為l〇-15mg/ml。
[0011] 優(yōu)選的，pH調節(jié)劑為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的混合液，其中磷酸二氫鈉的含量 為0.5-5.5重量份，磷酸氫二鈉的含量為0.5-3.5重量份。
[0012] 優(yōu)選的，等滲調節(jié)劑為氯化鈉。
[0013] 優(yōu)選的，透明質酸鈉凝膠的pH為6.5-7.5,滲透壓為250-350毫滲透量/升。
[0014] -種水光注射的透明質酸鈉凝膠的制備方法，包括以下步驟：
[0015] (1)精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶 解，制得磷酸鹽緩沖液，濕熱滅菌，備用；
[0016] (2)量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合均 勻；
[0017] (3)用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌；
[0018] (4)稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中；
[0019] (5)放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡， 得透明無色粘彈性注射液；
[0020] (6)將透明無色粘彈性注射液濕熱滅菌，即得無菌的透明質酸鈉凝膠。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（1)中濕熱滅菌的條件為12TC滅菌30min，步驟(6)中濕熱滅菌的條 件為124°C滅菌4min。
[0022] 用于水光注射的透明質酸鈉凝膠在人面部醫(yī)學美容中的應用，其中，透明質酸鈉 凝膠的面部注射一次用量為2-3ml，注射周期為一月一次，治療周期為6-12月。
[0023] 采用上述水光注射的透明質酸鈉凝膠，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0024] 透明質酸鈉、甘油和甘露醇組合的透明質酸鈉凝膠，通過物理方式外源補充皮膚 所需的保濕劑透明質酸鈉，幫助皮膚進行深層補水和彈性恢復，甘油幫助增強保濕效果，少 量的甘露醇具有預防水腫的作用，中分子量和低分子量的透明質酸鈉凝膠可滿足臨床使用 的便利性，用戶使用感受佳，可有效改善干燥、細紋、老化等多種皮膚問題，并可促進體內膠 原蛋白再生和重建，在醫(yī)學美容領域具有很好的應用前景。
【具體實施方式】
[0025] 1.透明質酸鈉凝膠配方
[0026] 一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其包括以下重量份組分：10-30份的透明 質酸鈉、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH調節(jié)劑和25-45份的等滲調節(jié)劑。 [0027] 其中，透明質酸鈉為分子量50-100萬道爾頓的中分子量透明質酸鈉或分子量5_30 萬道爾頓的低分子量透明質酸鈉。
[0028] pH調節(jié)劑為0.5-5.5重量份的磷酸二氫鈉和0.5-3.5重量份的磷酸氫二鈉組成。 [0029]等滲調節(jié)劑為氯化鈉。
[0030] 2.制備方法
[0031] (1)精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶解， 制得磷酸鹽緩沖液，121°C濕熱滅菌30min，備用；
[0032] (2)量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合均 勻；
[0033] (3)用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌；
[0034] (4)稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中；
[0035] (5)放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡， 得透明無色粘彈性注射液；
[0036] (6)將透明無色粘彈性注射液124°C濕熱滅菌4min，即得無菌的透明質酸鈉凝膠；
[0037] (7)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
[0038] 一、具體實施例 [0039] 實施例1
[0040] 1.透明質酸鈉凝膠配方
[0041] -種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其由20重量份分子量為100萬道爾頓的中 分子量透明質酸鈉、2重量份的甘油、1重量份的甘露醇、5.5重量份的磷酸二氫鈉、0.5重量 份的磷酸氫二鈉和30重量份的氯化鈉溶于滅菌水制成。
[0042] 上述透明質酸鈉凝膠的質量濃度為12mg/ml，pH為7,滲透壓為250毫滲透量/升。
[0043] 2.制備方法
[0044] (1)精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶解， 制得磷酸鹽緩沖液，121°C濕熱滅菌30min，備用；
[0045] (2)量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合均 勻；
[0046] (3)用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌；
[0047] (4)稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中；
[0048] (5)放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡， 得透明無色粘彈性注射液；
[0049] (6)將透明無色粘彈性注射液124°C濕熱滅菌4min，即得無菌的透明質酸鈉凝膠；
[0050] (7)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
[0051 ] 實施例2
[0052] 1.透明質酸鈉凝膠配方
[0053] 一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其由30重量份分子量為30萬道爾頓的低分 子量透明質酸鈉、〇 . 5重量份的甘油、1.5重量份的甘露醇、0.5重量份的磷酸二氫鈉、3.5重 量份的磷酸氫二鈉和25重量份的氯化鈉溶于滅菌水制成。
[0054] 上述透明質酸鈉凝膠的質量濃度為10mg/ml，pH為6.5，滲透壓為300毫滲透量/升。
[0055] 2.制備方法
[0056] (1)精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶解， 制得磷酸鹽緩沖液，121°C濕熱滅菌30min，備用；
[0057] (2)量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合均 勻；
[0058] (3)用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌；
[0059] (4)稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中；
[0060] (5)放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡， 得透明無色粘彈性注射液；
[0061] (6)將透明無色粘彈性注射液124°C濕熱滅菌4min，即得無菌的透明質酸鈉凝膠；
[0062] (7)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
[0063] 實施例3
[0064] 1.透明質酸鈉凝膠配方
[0065] -種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其由10重量份分子量為5萬道爾頓的中分 子量透明質酸鈉、3重量份的甘油、0.5重量份的甘露醇、0.5重量份的磷酸二氫鈉、0.5重量 份的磷酸氫二鈉和45重量份的氯化鈉溶于滅菌水制成。
[0066] 上述透明質酸鈉凝膠的質量濃度為15mg/ml，pH為7.5，滲透壓為350毫滲透量/升。
[0067] 2.制備方法
[0068] (1)精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶解， 制得磷酸鹽緩沖液，121°C濕熱滅菌30min，備用；
[0069] (2)量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合 均勻；
[0070] (3)用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌；
[0071 ] (4)稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中；
[0072] (5)放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡， 得透明無色粘彈性注射液；
[0073] (6)將透明無色粘彈性注射液124°C濕熱滅菌4min，即得無菌的透明質酸鈉凝膠；
[0074] (7)無菌條件下分裝至注射器中，加塞，包裝。
[0075] 對照組I
[0076] 一種水光治療的藥物組合物，其包括以下組分:0.5wt %的高分子量透明質酸鈉、 0.3wt %的中分子量透明質酸鈉 、Iwt %的低分子量透明質酸鈉 、Iwt %的寡聚透明質酸鈉、 2wt%的膠原蛋白、0.8wt%的輔劑、重組人表皮生長因子，余量為水，重組人表皮生長因子 的濃度為lug/ml，輔劑含0.2wt %的磷酸二氫鈉、0.2wt %的磷酸氫二鈉和0.4wt %的氯化 鈉；尚分子量透明質酸鈉的分子量為140萬道爾頓，中分子量透明質酸鈉的分子量為90萬道 爾頓，低分子量透明質酸鈉的分子量為25萬道爾頓，寡聚透明質酸鈉的分子量為7000道爾 頓。
[0077] 二、性能測試
[0078] 1.穩(wěn)定性試驗
[0079] 取實施例1 -3和對比例1制備的透明質酸鈉凝膠，置于40°C、RH20 %環(huán)境中，檢測加 速條件下制劑的性狀、有效成分的含量、酸堿度、黏度、滲透壓有無變化，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見表1。 [0080]表1穩(wěn)定性試驗結果
[0083]經(jīng)六個月考察可知，實施例1-2制備的凝膠制劑除黏度略有下降外，其他指標無明 顯變化，因此也可推測在室溫下制劑24個月穩(wěn)定。而對比例1制備的藥物組合物的HA含量、 PH、黏度、滲透壓及耐菌性能均有不同程度的改變，說明對比例1中的藥物組合物的穩(wěn)定性 不夠，不利于長期保存使用。
[0084] 2.動物皮膚刺激性試驗
[0085]目的：以兔子為試驗對象，進行皮膚刺激試驗研究，考察透明質酸鈉凝膠在試驗條 件下產生刺激反應的潛能。
[0086]樣品:實施例1制備的透明質酸鈉凝膠樣品及對比例1的藥物組合物。
[0087] 動物:健康新西蘭白兔3只。
[0088]實驗操作:將透明質酸鈉凝膠樣品單次直接接觸兔脊柱兩側的皮膚24h，將紗布塊 同法接觸作為對照。于接觸后(24±2)h、（48±2)h、（72±2)h，對接觸部位紅斑、水腫記分， 并計算原發(fā)性刺激指數(shù)(ΡΠ )。
[0089]評價指標:評分標準按表2進行。
[0090]表2皮膚反應記分標準
[0092]試驗結果如表3所示：
[0093]表3皮膚刺激性試驗結果
[0095] 注:ER:紅斑;ED:水腫。
[0096] 原發(fā)性刺激指數(shù)(ΡΠ )=0.0。
[0097] 由此可知，在本次試驗條件下，該透明質酸鈉修護生物凝膠家兔皮膚反應刺激指 數(shù)為0.0。
[0098] 3.皮膚含水量測試
[0099] 取實施例1-3準備完成的各組凝膠分別面部注射后，用皮膚水分測定儀測定注射 前后的皮膚水分含量變化，結果見表4。結果表明，實施例1-3的面部含水量均較高。
[0100] 表4皮膚含水量測試結果
[0102] 4.皺紋和皮膚彈性改善測試
[0103] 取實施例1-3制備完成的各組凝膠分別面部注射后，統(tǒng)計注射前后的皺紋評分，結 果見表5,評分為1-9分，將皺紋平分為9級，1分為無皺紋，9分為皺紋多且深，發(fā)現(xiàn)第四組注 射后皺紋評分改善最明顯。Fitzpatrick皮膚彈性評分也為1分最好，9分最差，結果見表6。 由表5和表6可知，注射了實施例1-3的凝膠后皺紋及皮膚彈性評分有明顯變化，說明實施例 1-3制備的凝膠具有良好的抗皺性和改善皮膚彈性性能。
[0104]表5皺紋測試結果
[0108]對本領域的技術人員來說，可根據(jù)以上描述的技術方案以及構思，做出其它各種 相應的改變以及形變，而所有的這些改變以及形變都應該屬于本發(fā)明權利要求的保護范圍 之內。
【主權項】
1. 一種用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其包括以下重量份組分：10-30份的透明質酸 鈉、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH調節(jié)劑和25-45份的等滲調節(jié)劑。2. 根據(jù)權利要求1所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其特征在于:透明質酸鈉為 分子量50-100萬道爾頓的中分子量透明質酸鈉或分子量5-30萬道爾頓的低分子量透明質 酸鈉。3. 根據(jù)權利要求1所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其特征在于:所述透明質酸 鈉凝膠為透明質酸鈉、甘油、甘露醇、pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑溶于水中制得，透明質酸鈉凝 膠的質量濃度為l〇_15mg/ml。4. 根據(jù)權利要求1所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其特征在于:pH調節(jié)劑為磷 酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的混合液，其中磷酸二氫鈉的含量為〇. 5-5.5重量份，磷酸氫二鈉的 含量為〇. 5-3.5重量份。5. 根據(jù)權利要求1所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其特征在于:等滲調節(jié)劑為 氯化鈉。6. 根據(jù)權利要求1所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠，其特征在于:透明質酸鈉凝 膠的pH為6.5-7.5，滲透壓為250-350毫滲透量/升。7. -種如權利要求1-6任一項所述的水光注射的透明質酸鈉凝膠的制備方法，其特征 在于:包括以下步驟： (1) 精密稱取處方量的pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑至足量滅菌水中，攪拌使完全溶解，制得 磷酸鹽緩沖液，濕熱滅菌，備用； (2) 量取處方量的甘油和甘露醇，加入滅菌后的磷酸鹽緩沖液中，與緩沖液混合均勻； (3) 用0.22μπι的微孔濾膜對步驟(2)制得的混合液進行過濾除菌； (4) 稱取處方量的透明質酸鈉，加入過濾后的混合液中； (5) 放置于搖床振搖，使透明質酸鈉充分溶解至無可見凝絮塊狀，靜置至無氣泡，得透 明無色粘彈性注射液； (6) 將透明無色粘彈性注射液濕熱滅菌，即得無菌的透明質酸鈉凝膠。8. 根據(jù)權利要求7所述的水光注射的透明質酸鈉凝膠的制備方法，其特征在于：步驟 (1)中濕熱滅菌的條件為121°C滅菌30min，步驟(6)中濕熱滅菌的條件為124°C滅菌4min。9. 權利要求1-6任一項所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠在人面部醫(yī)學美容中的 應用。10. 根據(jù)權利要求9所述的用于水光注射的透明質酸鈉凝膠在人面部醫(yī)學美容中的應 用，其特征在于:透明質酸鈉凝膠的面部注射一次用量為2-3ml，注射周期為一月一次，治療 周期為6-12月。
【文檔編號】A61K8/04GK106074213SQ201610471164
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】劉志雯
【申請人】上海建華精細生物制品有限公司