一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。為了克服現(xiàn)有治療高尿酸血癥藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種治療高尿酸血癥藥物組合物，其由式Ⅰ化合物和葛根素組成。兩種藥物活性成分在抑制痛風(fēng)大鼠模型的關(guān)節(jié)腫脹方面和降低血尿酸值方面具有顯著的協(xié)同作用，從而對高尿酸血癥起到很好的治療作用。
【專利說明】
一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高尿酸血癥是指細胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態(tài)，當男性血尿酸鹽彡416umol/ L，而女性多357umol/L時應(yīng)考慮高尿酸血癥。高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原 發(fā)性高尿酸血癥由尿酸生成增加或排泄減少或二者同時并存引致。痛風(fēng)是尿酸鹽晶體沉積 引起的臨床綜合征，是以高尿酸血癥為主要特征，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成和 關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟可引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸性腎石病，嚴重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)致殘、腎功 能不全。因此，降尿酸治療是非常必要的。痛風(fēng)為嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少所致，其發(fā) 病率逐年增高。各國的發(fā)病率不同，亞洲近10年發(fā)病率逐漸上升。國外資料表明，成人高尿 酸血癥的發(fā)病率高達5%，痛風(fēng)的患病率達0.13%-0.37%。隨著我國人民群眾生活水平的不 斷提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)有很大改變，高嘌呤、高蛋白、高脂肪。進入21世紀，痛風(fēng)病已成為 繼糖尿病之后的人類第二大代謝疾病。臨床特點是：高尿酸血癥、急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛 風(fēng)石形成、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，以及在病程后期出現(xiàn)尿酸結(jié)石和痛風(fēng)性腎實質(zhì)性病變。 此病一般多發(fā)于有家族史30歲以上男性，臨床表現(xiàn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎:多夜間及臨晨突 發(fā)，受累關(guān)節(jié)及拇趾;還可引發(fā)腎結(jié)石及腎病：腎尿酸結(jié)石阻塞泌尿系統(tǒng)引起腎絞痛和血 尿，多數(shù)患者有腎性高血壓及蛋白尿，少數(shù)可發(fā)展為腎功能衰竭。痛風(fēng)已經(jīng)成為二十一世紀 全球面臨的新的急待控制的疾病之一。
[0003] 在治療學(xué)上，高尿酸癥治療藥或者抗痛風(fēng)藥主要針對痛風(fēng)發(fā)生的病理生理學(xué)機 制，可通過抑制尿酸合成、促進尿酸排泄或抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗痛風(fēng)作用。痛風(fēng)急性發(fā)作 的治療主要采用非水楊酸類非留體抗炎藥和秋水仙堿，慢性痛風(fēng)的主要治療目的是降低血 中尿酸含量，常用丙磺舒和別嘌醇等。然而，這些藥物均因療效有限、不良反應(yīng)較大而臨床 應(yīng)用受限。因此，臨床上尚無理想的痛風(fēng)治療藥物。傳統(tǒng)的高尿酸血癥治療方式手術(shù)、放療、 化療，都是高尿酸血癥的西醫(yī)治療方法。西醫(yī)的治療往往都存在副作用。手術(shù)對于高尿酸血 癥患者身體的損耗很大，容易使原本虛弱的患者身體更加虛弱，從而導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)緩慢，體 內(nèi)殘留的癌細胞更加快速生長。放化療，利用對高尿酸血癥細胞具有殺滅作用的放射線，化 學(xué)藥物，是"以毒攻毒"的治療方式。但是放化療在殺滅癌細胞的同時，會對人體正常免疫細 胞，正常器官也造成一定傷害，出現(xiàn)惡心、嘔吐、無食欲、脫發(fā)等癥狀，這些都是西醫(yī)治療的 副作用。
[0004] 中國發(fā)明專利ZL201210122406.8公開了 一組可用于調(diào)節(jié)血液尿酸水平的化合物、 含有其的調(diào)配物和其使用方法。在一些實施例中，本發(fā)明所述化合物用于治療或預(yù)防與尿 酸水平異常有關(guān)的病癥。其中所述的化合物包括本發(fā)明所述的式I化合物，但在使用過程中 該藥物的毒副作用仍然很大。中藥在治療高尿酸血癥方面積累了豐富的經(jīng)驗和理論，而作 為現(xiàn)代中藥發(fā)展的中藥單體藥物更是引起了研究這巨大的興趣。這些中藥單體藥物的毒副 作用較低，且作用更為全面。本發(fā)明在于提供一種治療作用顯著且副作用較小的高尿酸血 癥治療藥物。。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有治療高尿酸血癥藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術(shù)不足，本 發(fā)明提供一種治療高尿酸血癥藥物組合物，其由式I化合物和葛根素組成。兩種藥物活性成 分在抑制痛風(fēng)大鼠模型的關(guān)節(jié)腫脹方面和降低血尿酸值方面具有顯著的協(xié)同作用，從而對 高尿酸血癥起到很好的治療作用。
[0006] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案： 一種治療高尿酸血癥的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 式I化合物； 2) 葛根素。其中式I化合物的結(jié)構(gòu)式為
[0007] 其中所述藥物組合物中式I化合物和葛根素的重量比為1:0.1-10,更優(yōu)選為1:5。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種治療高尿酸血癥的藥物制劑，它是由有效量的式I化合物、有 效量的葛根素和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制 劑是口服制劑。所述的口服制劑優(yōu)選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0009] 上述所述的治療高尿酸血癥的藥物制劑中，每一制劑單位中葛根素的含量為1- 2000mg〇
[0010] 本發(fā)明還請求保護上述藥物組合物在制備治療高尿酸血癥藥物中的用途。本發(fā)明 實施例7顯示，式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上抑制關(guān)節(jié)腫脹，復(fù)方各組可 以顯著抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，其對于關(guān)節(jié)腫脹的抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是 與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹方面具 有顯著的協(xié)同作用。同時模型組的血尿酸值與正常組相比具有顯著性的差異，造模成功。式 I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風(fēng)模型的血尿酸值，復(fù)方各組可 以顯著降低痛風(fēng)模型的血尿酸值，其降低痛風(fēng)模型的血尿酸值的程度不論與葛根素單藥組 相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在降低痛風(fēng)模型的 血尿酸值方面具有顯著的協(xié)同作用。
[0011] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的預(yù)料不到的技術(shù)效果： 1)式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上抑制關(guān)節(jié)腫脹，復(fù)方各組可以顯著 抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，其對于關(guān)節(jié)腫脹的抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是與式I 化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹方面具有顯著 的協(xié)同作用。
[0012] 2)式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風(fēng)模型的血尿酸 值，復(fù)方各組可以顯著降低痛風(fēng)模型的血尿酸值，其降低痛風(fēng)模型的血尿酸值的程度不論 與葛根素單藥組相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在 降低痛風(fēng)模型的血尿酸值方面具有顯著的協(xié)同作用。
[0013] 3)二者聯(lián)合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低式I化合物的用藥劑量， 從而降低了其用藥風(fēng)險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0014] 以下通過實施例進一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解 為對本發(fā)明范圍的任何限制。
[0015] 實施例1復(fù)方片劑的制備 制備工藝:將葛根素和式I化合物與輔料
微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量的15%淀 粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的 細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0016] 實施例2復(fù)方片劑的制備
制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0017] 實施例3復(fù)方分散片的制備
制備工藝:按處方量稱取葛根素、式I化合物，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流 化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0018]實施例4復(fù)方片劑的制備
制備工藝:稱取處方量的葛根素、式I化合物、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的 80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥， 20目篩整粒，分裝，即得。 Γ00201 走偷仿Ilfi菅方顆鈴劑的制客
制備工藝:稱取處方量的葛根素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加 入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥，20目篩整 粒，分裝，即得。
[0021] 實施例7本發(fā)明藥物組合物對對痛風(fēng)模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹的抑制作用和血尿酸的影響 1、動物造模及給藥 取體重為200~220 g的雄性大鼠60只，適應(yīng)實驗室5 d后稱重、編號，隨機分為9組， 每組10只，每天給藥1次，連續(xù)灌胃5 d。各給藥組給藥情況如下所示： 正常組和模型組給予等量生理鹽水。
[0022]式I化合物低組:灌胃給予式I化合物0.5mg/kg; 式I化合物高組:灌胃給予式I化合物5mg/kg; 葛根素低組:灌胃給予葛根素〇. 5mg/kg; 葛根素高組:灌胃給予葛根素 5mg/kg; 復(fù)方1組:灌胃給予式I化合物O · 5mg/kg+葛根素5mg/kg; 復(fù)方2組:灌胃給予式I化合物5mg/kg+葛根素 (h 5mg/kg; 復(fù)方3組:灌胃給予式I化合物O · 5mg/kg+葛根素2 · 5mg/kg。
[0023]同時制備尿酸鈉結(jié)晶：194 ml蒸餾水加6 mlNaOH，煮沸加 I g尿酸，用稀鹽酸調(diào) pH 7. 2,攪拌冷卻，4 °C冰箱保存24 h，去上清液，用濾紙將沉淀物水分吸干，放入 干燥箱70 °C烘2 h，取出，刮下粉末，放入研缽內(nèi)研成細末，用孔徑250 mm的金屬網(wǎng) 篩，過篩，裝瓶備用。用時取250 mg尿酸鈉結(jié)晶加45 ml 0.9%氯化鈉注射溶液，再加5m 1吐溫80，加熱攪拌，配成50ml尿酸鈉溶液。
[0024] 除正常組外，每實驗鼠均選右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方為穿刺點，針口斜面朝前上方與 脛骨成45度夾角穿入踝關(guān)節(jié)腔，以4號針頭向關(guān)節(jié)腔注入0. 2m 1尿酸鈉溶液，以關(guān)節(jié)囊 對側(cè)鼓起為注入標準，誘導(dǎo)痛風(fēng)模型。各組大鼠在造模前、造模后3 h，及用藥后5 d(即造 模后120h)分別在受試踝關(guān)節(jié)相同部位，用游標卡尺測量其直徑，觀察造模前后及用藥 治療后各組受試關(guān)節(jié)直徑變化，于末次給藥后2 h處死大鼠，腹主動脈取血，2 500 r/ min,離心5 min,取血清測定尿酸值，進行組間差異性比較。
[0025]表1本發(fā)明藥物組合物對大鼠關(guān)節(jié)腫脹的抑制作用
與正常對照組相比，#Ρ<〇.〇1，與模型組相比，#P<0.05，##P<0.01; 與式I化合物單藥組比較ΛΡ<〇. 05 ,ttPS0.0 1;與葛根素單藥組相比，*P<0.05，#P <0.01； 由表1可以看出，造模前大鼠的關(guān)節(jié)直徑不具有顯著性的差異，造模后5h和80h的模型 組的大鼠關(guān)節(jié)直徑與正常組相比具有顯著性的差異。式I化合物單藥組、葛根素單藥組都在 一定程度上抑制關(guān)節(jié)腫脹，復(fù)方各組可以顯著抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，其對于關(guān)節(jié)腫脹的 抑制作用不論與葛根素單藥組相比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提 示兩種藥物在抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹方面具有顯著的協(xié)同作用。
[0026] 表2本發(fā)明藥物組合物對尿酸鈉所致大鼠痛風(fēng)模型血尿酸的影響
與正常對照組相比，#Ρ<〇.〇1，與模型組相比，#P<0.05，##P<0.01; 與式I化合物單藥組比較，'<0.05，'^<0.01;與葛根素組相比，*?<0.05， 1^< 0.01； 由表2可以看出，模型組的血尿酸值與正常組相比具有顯著性的差異，造模成功。式I化 合物單藥組、葛根素單藥組都在一定程度上可以降低痛風(fēng)模型的血尿酸值，復(fù)方各組可以 顯著降低痛風(fēng)模型的血尿酸值，其降低痛風(fēng)模型的血尿酸值的程度不論與葛根素單藥組相 比還是與式I化合物單藥組相比均具有顯著性的差異，提示兩種藥物在降低痛風(fēng)模型的血 尿酸值方面具有顯著的協(xié)同作用。
【主權(quán)項】
1. 一種用于高尿酸血癥治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 式I化合物； 2) 葛根素;其中式I化合物的結(jié)構(gòu)式為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中式I化合物和葛 根素的重量比為1:0.1-10。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中式I化合物和葛 根素的重量比為1:5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為其 膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中葛根素的含量為1- 2000mg〇7. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4196GK106074540SQ201610401518
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月10日
【發(fā)明人】商祥淑
【申請人】青島科瑞元生物科技有限公司