一種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑及其制備方法，以重量百分比計(jì)，眼用制劑由0.1%~10%的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和90%~99.9%的輔料組成。本發(fā)明的眼用制劑質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝簡單便捷，并進(jìn)行了藥效學(xué)評價(jià)。
【專利說明】
一種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 能引起晶狀體代謝紊亂，導(dǎo)致晶狀體蛋白質(zhì)變性而發(fā)生混濁，稱為白內(nèi)障。多數(shù)白 內(nèi)障為老年性疾病，但也有兒童天生患有此病，還有人在受傷、炎癥或生病后出現(xiàn)白內(nèi)障。
[0003] 據(jù)世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計(jì)，全世界白內(nèi)障盲人約有1600~2100萬人。白內(nèi)障一 般病程緩慢，是眼科疾病中發(fā)病率最高的，也是最危險(xiǎn)的，在不及時(shí)治療或未注意預(yù)防的情 況下很容易對眼睛造成損傷甚至失明。
[0004] 白內(nèi)障的治療包括兩個(gè)方面，一是藥物治療，二是手術(shù)治療。早期及中期白內(nèi)障患 者可通過藥物治療，但目前尚無完全治愈的可能性，常等到成熟期，通過手術(shù)摘除混濁晶狀 體來恢復(fù)視力，但由于術(shù)后晶狀體自身的結(jié)構(gòu)破壞，而使其自身的調(diào)節(jié)能力喪失，并存在著 發(fā)生多種并發(fā)癥的可能性，因此尋求療效確切的防治藥物乃是重中之重。
[0005] (3β)-8,24_羊毛甾二烯-3-醇，俗稱羊毛甾醇，是羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物中 的一種，英文名為1&11〇8七61'〇1，〇厶3號為79-63-〇，化學(xué)名為30-取(11'〇17-8,24-Lanostadiene，最近發(fā)現(xiàn)對患有白內(nèi)障的狗施用含羊毛甾醇的眼藥6周，可降低白內(nèi)障的嚴(yán) 重程度，提高晶狀體的透明度，說明羊毛留醇或具有相似活性分子的化合物，可以為治療白 內(nèi)障提供另一種治療手段，但是與羊毛留醇相關(guān)的眼用制劑未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種有效預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑及其 制備方法。
[0007] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] -種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，以重量百分比計(jì)，其由0.1%~10%的羊 毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和90 %~99.9 %的輔料組成。
[0009] 優(yōu)選地，所述的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物的占比為0.1 %~5%，更有選為 0.1% ~2%〇
[0010]優(yōu)選地，所述的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物為羊毛甾醇。
[0011] 優(yōu)選地，所述的輔料為選自表面活性劑、等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、基質(zhì)、PH 調(diào)節(jié)劑、促滲劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、有機(jī)溶劑、水中的一種或多種。
[0012] 其中，表面活性劑又稱為增溶劑。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的表面活性劑為選自聚乙二醇-7-硬脂酸酯、二乙二醇單乙基 醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯（35)蓖麻油、聚乙二醇40氫 化蓖麻油、卵磷脂、吐溫-80、乙醇、聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆和羥丙基-β-環(huán)糊精中的一 種或幾種的組合。
[0014] 本發(fā)明中，所述的表面活性劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0.05%~ 25%，優(yōu)選為0.1 %~10%，最優(yōu)選為0.1 %~5%。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的等滲調(diào)節(jié)劑為選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇、丙二 醇、丙三醇、硼酸、硼砂中的一種或幾種的組合。
[0016] 本發(fā)明中，所述的等滲調(diào)節(jié)劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0.05%~ 25%，優(yōu)選為1 %~15%，最優(yōu)選為5%~12%。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的防腐劑為選自三乙醇胺、硼酸、硼砂、枸櫞酸鈉、尼泊金甲 酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羥苯乙酯、硝酸苯汞、氯化苯甲烴銨溶液、羥苯乙酯、苯扎氯 銨、苯扎溴銨、醋酸氯己定、聚季銨鹽、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞中的一種或幾種的組合。
[0018] 本發(fā)明中，所述的防腐劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0.0001%~1%，優(yōu) 選為0 · 0001 % ~0 · 1 %，最優(yōu)選為0 · 0001 % ~0 · 02%。
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的抗氧化劑為選自硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞 硫酸鈉、依地酸二鈉、丁羥茴醚、丁羥甲苯、α-生育酚、環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三 醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巰乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸、異抗壞血酸及其鈉鹽、硫脲中 的一種或幾種的組合。
[0020] 本發(fā)明中，所述的抗氧化劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0.0001 %~1 %， 優(yōu)選為0 · 001 %~0 · 1 %，最優(yōu)選為0 · 01 %~0 · 02%。
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的基質(zhì)為選自黃凡士林、白凡士林、羊毛脂、液體石蠟、透明質(zhì) 酸鈉、聚乙烯醇、卡波姆、黃原膠、殼聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲 纖維素、聚維酮中的一種或幾種的組合。
[0022] 本發(fā)明中，所述的基質(zhì)的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0.5%~90%，優(yōu)選為 1% ~85%〇
[0023] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的pH調(diào)節(jié)劑為選自氫氧化鈉、鹽酸、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或幾種的組合。
[0024]本發(fā)明中，所述的pH調(diào)節(jié)劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0~15%。
[0025]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的促滲劑為選自卵磷脂、透明質(zhì)酸鈉、十二烷基硫酸鈉、N-甲 基吡咯烷酮、去氧膽酸鈉、羥丙基-環(huán)糊精、月桂氮卓酮、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫-80、丙二 醇中的一種或幾種的組合。
[0026]本發(fā)明中，所述的促滲劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0%~20%，優(yōu)選為 0.05%~20%，最優(yōu)選為0.1 %~0.5%。
[0027] 優(yōu)選地，所述的穩(wěn)定劑為膽固醇、大豆磷脂、卵磷脂、單油酸甘油酯、硬脂、聚乙烯 醇、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或幾種的組合。
[0028] 本發(fā)明中，所述的穩(wěn)定劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0%~90%，優(yōu)選為 0.05%~10%，最優(yōu)選為1 %~5%。
[0029] 優(yōu)選地，所述的賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、乳糖、半乳糖、殼聚糖、精氨酸、葡甲 胺、環(huán)糊精、明膠、葡萄糖、肌醇、鹿糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇、白蛋白、蛋白胨、可溶性淀 粉、糊精、阿拉伯膠、羥甲基纖維素、糖漿中的一種或幾種的組合。
[0030] 本發(fā)明中，所述的賦形劑的添加量占所述的眼用制劑總質(zhì)量的0%~95%，優(yōu)選為 0· 1 %~20%，最優(yōu)選為1 %~10%。
[0031] 優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、乙醇、丙酮、二甲亞砜、丙烯酸乙酯中的一種或幾 種的組合。
[0032] 優(yōu)選地，所述的水為注射用水。
[0033] 優(yōu)選地，所述的眼用制劑為滴眼液、眼膏、眼用凝膠、眼用凍干速溶片或眼用納米 脂質(zhì)體。
[0034] 優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%; 基質(zhì) 0%~90%; 表面活性劑 0.05%~25%; 等滲調(diào)節(jié)劑 0%~15%; 防腐劑 0%~0.5%; 抗氧化劑 0%~0.5%;
[0035] pH調(diào)節(jié)劑 0%~15%: 促滲劑 0%~20%; 賦形劑 0%~95%; 穩(wěn)定劑 0%~90%; 有機(jī)溶劑 0%~15% 水 0%~-99%.
[0036] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%;
[0037] 表面活性劑 0.05%~25%; 防腐劑 0,00001 %~0.5%;
[0038] 水 65%~9()0/,,.
[0039] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為滴眼液時(shí)，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括 如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~5%; 表面活性劑 0.1%~10%;
[0040] 防腐劑 0.00001 %~0.5%; 水 85% ~99%...
[0041] 優(yōu)選為，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~2%; 表面活性劑 1%~5%;
[0042] 防腐劑 0.001%M).1V 水 93 % ~98%...
[0043] 優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1 %~10%; 基質(zhì) 0.5%~90%; 表面活性劑 0,05%~25%; 等滲調(diào)節(jié)劑 0,5%~15%; 防腐劑 0.001%~0.5%; 抗氧化劑 0.001%~0,5%;
[0044] pH調(diào)節(jié)劑 0%~15%; 促滲劑 0%~20%; 賦形劑 0%~95%; 穩(wěn)定劑 0%~90%; 有機(jī)溶劑 0%~15% 水 3%~98%,
[0045] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為眼膏時(shí)，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如 下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~ 基質(zhì) 0.5%~90%;
[0046] 表面活性劑 0,05%~25%; 等滲調(diào)節(jié)劑 0.5%~15%; 防腐劑 0.001%~0.5%;
[0047] 抗氧化劑 0.001%~0,5〇/〇; 水 3%~98%。
[0048] 優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 ~5%; .? 質(zhì) 50% ~90%; 表面活性劑 0.05%~10%;
[0049] 等滲調(diào)節(jié)劑 0.5%~15%; 防腐劑 0.001%~0,5%; 抗氧化劑 0.001%~0.5%; 水 3% ~20%,:
[0050] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~2%; 基質(zhì) 70%~85%; 表面活性劑 0.05%~1%;
[0051 ] 等滲調(diào)節(jié)劑 0,5%~12%; 防腐劑 0.001%~0.01%; 抗氧化劑 0.001%~0.1%； 水 m
[0052]本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為眼用凝膠時(shí)，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包 括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.丨％~10%; 基質(zhì) 〇.卜丨〇%:
[0053] 表面活性劑 0.05%~25%; 防腐劑 0.00001 %~0.5%; 7^ 65% ~99%,,
[0054] 優(yōu)選為，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~5%; 基:旗 0,1~5%；
[0055] 表面活性劑 0.05%~5%; 防腐劑 0,00001 %~0.5%:
[0056] 水 85%~妙％。
[0057] 進(jìn)一步優(yōu)選為，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~1%; 基質(zhì) 0.1~2%;
[0058] 表面活性劑 1%~5%; 防腐劑 0.001 %~0.01 %: 水 92% ~98%。
[0059] 優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1 %~10%; 基質(zhì) 0%~80%; 表面活性劑 0,5%~25%: 等滲調(diào)節(jié)劑 0%~5%; 防腐劑 0%~0.5%; 抗氧化劑 0%~0.5%;
[0060] pH調(diào)節(jié)劑 0%~2%; 促滲劑 0%~20%; 賦形劑 5%~95%; 穩(wěn)定劑 0%~90%; 有機(jī)溶劑 0%~15% 水 0%~90%"
[0061] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為眼用凍干速溶片時(shí)，所述的眼用制劑包括羊毛脂 烷型四環(huán)三萜類化合物和賦形劑，所述的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和所述的賦形劑的 質(zhì)量比為1:9~30,優(yōu)選為1:9~20,最優(yōu)選為1:10~15。
[0062] 以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三蔽類化合物 0.1%~10%; 基質(zhì) 0%~90%; 表面活性劑 0%~25%;
[0063] 等滲調(diào)節(jié)劑 0%~3%:; 防腐劑 0%~0.5%; 抗氧化劑 0%~0.5%; pH調(diào)節(jié)劑 0%~2%:; 促滲劑 〇,05%~20%; 賦形劑 0%~95%;
[0064] 穩(wěn)定劑 0.5% ~90%: 有機(jī)溶劑 0%~15% 水 3%~98%<
[0065] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為眼用納米脂質(zhì)體時(shí)，以重量百分比計(jì)，所述的眼用 制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0,1 %~10%; 基質(zhì) 0.1%~棚％; 防腐劑 0.001%~0.5%; 抗氧化劑 0.001%~0.5%;
[0066] 促滲劑 0.05%~20%; 穩(wěn)定劑 0.5%~90%; 有機(jī)溶劑 0.1%~15% 水 3%~98% 〇
[0067] 優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~5%; 基質(zhì) 0,1%~10%; 防腐劑 0,0祖％~0,5%; 抗氧化劑 0.001%~0.5%;
[0068] 促滲劑 0.05%~5%; 穩(wěn)定劑 0.5%~10%; 有機(jī)溶劑 0.1%~15% 水 60% ~98%;:
[0069] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~2%; 基質(zhì) 0.1%~2%; 防腐劑 0.00】％~0.1%;
[0070] 抗氧化劑 0·00]%~0.1%; 促滲劑 0.05%~1%; 穩(wěn)定劑 0.5%~2%; 有機(jī)溶劑 1%~15%
[0071] 水 80%.~98%..,
[0072] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑的制 備方法，將所述的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和所述的輔料混合均勻得到所述的眼用制 劑。
[0073] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為滴眼液時(shí)，該制備方法為:將所述的羊毛脂烷型四 環(huán)三萜類化合物和所述的表面活性劑混合形成第一混合物，將所述的防腐劑和所述的水混 合形成第二混合物，將所述的第一混合物和所述的第二混合物攪拌溶解后，經(jīng)過熱壓滅菌 即得所述的滴眼液。
[0074] 優(yōu)選地，所述的熱壓滅菌的溫度為100~130°C，時(shí)間為20~40min。
[0075]本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為眼膏時(shí)，該制備方法為:將所述的羊毛脂烷型四環(huán) 三砲類化合物、所述的基質(zhì)、所述的等滲調(diào)節(jié)劑、部分所述的抗氧化劑加熱恪化形成油相， 將所述的表面活性劑、剩余的所述的抗氧化劑、所述的防腐劑和部分所述的水加熱溶解形 成混合液，然后將所述的混合液加入所述的油相中，再加入剩余的所述的水，混合均勻即得 所述的眼膏。
[0076] 優(yōu)選地，加熱熔化的溫度為70~80 °C ;加熱溶解的溫度為70~80 °C。
[0077] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為凝膠時(shí)，該制備方法為:將所述的基質(zhì)中加入所述 的水進(jìn)行潤濕溶脹，然后加入所述的防腐劑，攪拌溶解形成第一混合液，將所述的羊毛脂烷 型四環(huán)三萜類化合物和所述的表面活性劑混合形成第二混合液，然后將所述的第二混合液 加入所述的第一混合液中，混合均勻即得所述的凝膠。
[0078] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為凍干速溶片時(shí)，該制備方法為:將所述的賦形劑溶 解于所述的水中，然后加入所述的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物，分散均勻后冷凍干燥即 得所述的凍干速溶片。
[0079] 本發(fā)明中，當(dāng)所述的眼用制劑為納米脂質(zhì)體時(shí)，該制備方法為:將所述的羊毛脂烷 型四環(huán)三萜類化合物、所述的穩(wěn)定劑分散于所述的有機(jī)溶劑中形成第一混合液，將所述的 基質(zhì)、所述的促滲劑分散于部分所述的水中，形成第二混合液，將所述的第一混合液分散于 所述的第二混合液中，形成第三混合液，將所述的第三混合液減壓旋蒸，得到納米結(jié)晶混懸 液，向所述的納米結(jié)晶混懸液加入所述的抗氧化劑、所述的防腐劑、剩余的所述的水，混合 均勻即得所述的納米脂質(zhì)體。
[0080] 由于采用以上技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0081] 本發(fā)明的眼用制劑對白內(nèi)障的預(yù)防和治療具有良好的療效，且本發(fā)明的眼用制劑 質(zhì)量穩(wěn)定，制備簡單便捷。
[0082] 說明書附圖
[0083]圖1為晶狀體混濁程度分級示意圖（Hiraoka T，1995)。
【具體實(shí)施方式】
[0084] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明不應(yīng)限于這 些實(shí)施例。
[0085] 實(shí)施例1至5、對比例1:羊毛甾醇滴眼液的原料配方參見表1，制備方法為:稱取羊 毛甾醇加入表面活性劑中，攪拌，使其充分包合。稱取防腐劑溶解于注射用水中。將防腐劑 水溶液加入羊毛留醇混合物中，攪拌溶解。熱壓滅菌，115 °C、30min。
[0086]表 1
[0088] 實(shí)施例6至10、對比例2:羊毛甾醇眼膏的原料配方參見表2,制備方法為:稱取羊毛 甾醇、基質(zhì)、等滲調(diào)節(jié)劑、部分抗氧化劑水浴上熔化，加熱至75°C。另稱取表面活性劑、剩余 抗氧化劑、防腐劑溶于部分注射用水中，加熱至75°C。緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，加剩余 注射用水，混合均勻。
[0089] 表2

[0092] 實(shí)施例11至15、對比例3:羊毛留醇凝膠的原料配方參見表3,制備方法為:將基質(zhì) 加入注射用水中潤濕溶脹，加入防腐劑，攪拌溶解。將羊毛留醇加入表面活性劑中攪拌溶 解。然后將羊毛留醇溶液緩慢加入基質(zhì)溶液中，攪拌混合均勻。
[0093] 表 3
[0095]實(shí)施例16至20、對比例4:羊毛留醇眼用凍干速溶片的原料配方參見表4，制備方法 為:將賦形劑加入注射用水中攪拌溶解，再加入羊毛留醇分散均勻，灌裝于準(zhǔn)備好的泡罩 中，冷凍干燥而得。
[0096] 另一 5ml滴眼液瓶中裝有緩沖液。使用時(shí)旋開滴眼液瓶大瓶蓋，用拇指將藥片壓出 投入瓶中，旋緊瓶蓋振搖。
[0097] 表 4
[0099]實(shí)施例21至25、對比例5:羊毛留醇納米脂質(zhì)體的原料配方參見表5,制備方法為： 將羊毛留醇、穩(wěn)定劑、分散于有機(jī)溶劑中，得溶液1。將基質(zhì)、促滲劑溶脹分散于部分注射用 水中，得溶液2。將溶液1高速剪切或超聲分散于溶液2中，得溶液3。將溶液3減壓旋蒸，得納 米結(jié)晶混懸液，為溶液4。在溶液4中加入抗氧化劑、防腐劑、剩余注射用水，混合均勻。
[0100]表5
L〇l〇3J 買施例1全25、對比例1全5的眼用制
刑對臼內(nèi)障的治療作用研％
[0104] SD大鼠，于幼鼠頸背部皮下注射2mmoI/L濃度的亞硒酸鈉溶液，注射劑量為25μ mol/kg〇
[0105] 造模4天后(D5)，在裂隙燈下檢查晶狀體混濁程度并照相，按Hiraoka T分級法對 晶狀體混濁程度進(jìn)行分級，共分為7級，詳見表6。裂隙燈照相取一張眼正位彌散光下全眼照 片及一張眼側(cè)位裂隙光下(裂隙光右側(cè)40°，裂隙光寬2_)照片，詳見圖1。
[0106] 表6
[0108] 動(dòng)物建模前隨機(jī)選出8只不做任何處理作為正常對照組，D5在建模動(dòng)物中挑選晶 狀體混濁程度1~3級的動(dòng)物入組，根據(jù)晶狀體混濁程度進(jìn)行分組，保證在分組時(shí)晶狀體混 濁程度無顯著差異。分別為模型對照組、實(shí)施例1至25的實(shí)驗(yàn)組、對比例1至5的對比組和陽 性對照組，每組8只。
[0109] 模型對照組給予溶媒。
[0110] 實(shí)驗(yàn)組和對比組，分別滴眼給予實(shí)施例1至25、對比例1至5中的滴眼液，給藥劑量 為0 · 015mg/眼。
[0111] 陽性對照組，滴眼給予法可林0.00225mg/眼。
[0112] 各給藥組每日給藥4次，連續(xù)給藥6周(D5~D47)。
[0113] 給藥容量：15μ1/眼/次，雙眼給藥。
[0114] 考察內(nèi)容（1)一般臨床觀察，試驗(yàn)期間每天觀察所有動(dòng)物一次，觀察死亡、發(fā)病、呼 吸、分泌物、糞便以及飲食、飲水情況等。經(jīng)過47天觀察發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)物均未見異常。
[0115] (2)分別于05、07、012、019、026、033、040、047對晶狀體混濁程度進(jìn)行分級，并對晶 狀體混濁斑塊進(jìn)行直徑測量，記錄每只動(dòng)物眼睛晶狀體混濁斑塊直徑大小。各組動(dòng)物白內(nèi) 障例數(shù)總結(jié)詳見表7,晶狀體混濁斑塊平均直徑總結(jié)詳見表8。
[0116] 表7





[0125]評價(jià)藥物對白內(nèi)障晶狀體的生理生化產(chǎn)生改變時(shí)，硒性白內(nèi)障模型是最常使用的 動(dòng)物模型，這一模型的特點(diǎn)、應(yīng)用及其與人類白內(nèi)障的關(guān)系已有綜述。羊毛甾醇眼用制劑對 1級和2級SD大鼠硒性白內(nèi)障的進(jìn)展有一定的延緩作用，意味可以控制白內(nèi)障的進(jìn)展，對3級 白內(nèi)障具有一定的康復(fù)和治療作用。將羊毛留醇眼用制劑與市售法可林滴眼液進(jìn)行藥效學(xué) 對比，試驗(yàn)結(jié)果顯示，在早期白內(nèi)障的治療效果上，羊毛留醇滴眼液明顯好于法可林滴眼 液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在于：以重量百分比計(jì)，其由0.1%~ 10%的羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和90%~99.9%的輔料組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在于:所述的羊毛 脂烷型四環(huán)三萜類化合物為羊毛甾醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在于:所述的輔料 為選自表面活性劑、等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、促滲劑、賦形劑、穩(wěn)定 劑、有機(jī)溶劑、水中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在于:所述的表面 活性劑為選自聚乙二醇-7-硬脂酸酯、二乙二醇單乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、硬脂 酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚乙二醇40氫化蓖麻油、卵磷脂、吐溫-80、乙醇、聚 乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆和羥丙基-β_環(huán)糊精中的一種或幾種的組合； 所述的等滲調(diào)節(jié)劑為選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇、丙二醇、丙三醇、硼酸、硼砂 中的一種或幾種的組合； 所述的防腐劑為選自三乙醇胺、硼酸、硼砂、枸櫞酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊 金丙酯、羥苯乙酯、硝酸苯汞、氯化苯甲烴銨溶液、羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯己 定、聚季銨鹽、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞中的一種或幾種的組合； 所述的抗氧化劑為選自硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、依地酸二鈉、 丁羥茴醚、丁羥甲苯、α-生育酚、環(huán)己二胺四醋酸鈉、Ν-羥基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋 酸、二巰乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸、異抗壞血酸及其鈉鹽、硫脲中的一種或幾種的組合； 所述的基質(zhì)為選自黃凡士林、白凡士林、羊毛脂、液體石蠟、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、卡 波姆、黃原膠、殼聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中 的一種或幾種的組合； 所述的pH調(diào)節(jié)劑為選自氫氧化鈉、鹽酸、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸 二氫鈉、硼酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或幾種的組合； 所述的促滲劑為選自卵磷脂、透明質(zhì)酸鈉、十二烷基硫酸鈉、N-甲基吡咯烷酮、去氧膽 酸鈉、羥丙基-環(huán)糊精、月桂氮卓酮、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫-80、丙二醇中的一種或幾種的 組合； 所述的穩(wěn)定劑為膽固醇、大豆磷脂、卵磷脂、單油酸甘油酯、硬脂、聚乙烯醇、聚乙二醇、 羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或幾種的組合； 所述的賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、乳糖、半乳糖、殼聚糖、精氨酸、葡甲胺、環(huán)糊精、明 膠、葡萄糖、肌醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇、白蛋白、蛋白胨、可溶性淀粉、糊精、阿拉伯 膠、羥甲基纖維素、糖漿中的一種或幾種的組合； 所述的有機(jī)溶劑為氯仿、乙醇、丙酮、二甲亞砜、丙烯酸乙酯中的一種或幾種的組合； 所述的水為注射用水。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在于:所述的眼用 制劑為滴眼液、眼膏、眼用凝膠、眼用凍干速溶片或眼用納米脂質(zhì)體。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在 于：以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%; 表面活性劑 0.05%~25%; 防腐劑 0.00001%~0.5%; 水 65%~99%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在 于：以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%; 基質(zhì) 0.5%~90%; 表面活性劑 0.05%~25%; 等滲調(diào)節(jié)劑 0.5%~15%; 防腐劑 0·001%~0·5%; 抗氧化劑 0·001%~0·5%; 水 3%~98%〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在 于：以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%; 基質(zhì) 0.1~10%; 表面活性劑 0.05%~25%; 防腐劑 0.00001%~0.5%; 水 65%~99%。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在 于:所述的眼用制劑包括羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物和賦形劑，所述的羊毛脂烷型四環(huán) 三萜類化合物和所述的賦形劑的質(zhì)量比為1:9~30。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用于預(yù)防和治療白內(nèi)障的眼用制劑，其特征在 于：以重量百分比計(jì)，所述的眼用制劑包括如下組分： 羊毛脂烷型四環(huán)三萜類化合物 0.1%~10%; 基質(zhì) 0.1%~90%; 防腐劑 0·001%~0·5%; 抗氧化劑 0·001%~0·5%; 促滲劑 0.05%~20%; 穩(wěn)定劑 0.5%~90%; 有機(jī)溶劑 0.1%~15% 水 3%~98%〇
【文檔編號】A61P27/12GK106074568SQ201610696992
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月22日 公開號201610696992.5, CN 106074568 A, CN 106074568A, CN 201610696992, CN-A-106074568, CN106074568 A, CN106074568A, CN201610696992, CN201610696992.5
【發(fā)明人】潘慧平, 余強(qiáng), 丁炬平
【申請人】盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司