乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在乳香和沒藥現(xiàn)有藥理活性的基礎(chǔ)之上，通過大量實驗深入研究篩選其新的臨床功效，本發(fā)明通過坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性的慢性痛動物模型，研究乳香?沒藥水提物對小鼠痛覺的抑制作用，實驗結(jié)果表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型實施7天后，能夠引起小鼠明顯的疼痛反應(yīng)，而口服乳香?沒藥水提物能夠顯著抑制小鼠的疼痛反應(yīng)。本發(fā)明提供的乳香?沒藥水提物可制備成高效、低毒的防治神經(jīng)病理性痛的治療藥物，具有重要的經(jīng)濟價值，值得推廣和應(yīng)用。
【專利說明】
乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種中藥藥對，具體涉及乳香和沒藥構(gòu)成的藥對在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)病理性痛最新定義為影響軀體感覺系統(tǒng)的疾病或病損所直接引發(fā)的疼痛。以自發(fā)性疼痛，痛覺過敏，異常疼痛和感覺異常為主要臨床特征，可由手術(shù)、外傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或累及神經(jīng)系統(tǒng)的全身性疾病、感染等引起。流行病學(xué)調(diào)查顯示:神經(jīng)病理性痛在一般人群中的發(fā)病率為6%?8%;神經(jīng)病理性痛疼痛劇烈，且多為慢性，相當(dāng)一部分患者療效差，嚴重影響生活質(zhì)量，漸成為全球負擔(dān)性疾病。近年來，神經(jīng)病理性痛因其高發(fā)病率和低治愈率而逐漸受到多學(xué)科的重視。隨著神經(jīng)病理性痛動物模型的建立和不斷完善，神經(jīng)病理性痛機制研究也更加深入。多年來的研究表明其發(fā)病機制與外周敏化、中樞敏化、持續(xù)性交感痛及下行通路去抑制等有關(guān)。神經(jīng)病理性痛的病因、發(fā)病機制以及癥狀之間關(guān)系復(fù)雜，雖然治療方法眾多，但目前多數(shù)患者尚不能治愈;總體治愈率低，多數(shù)患者需長期用藥，經(jīng)濟負擔(dān)沉重。不同病因?qū)е碌纳窠?jīng)病理性痛對各種藥物的反應(yīng)、治療劑量及療程均不一致，臨床需充分考慮患者的個體情況及治療敏感性合理用藥。
[0003]雖然神經(jīng)病理性痛的治療手段很多，但藥物治療依舊是其主要治療方法。目前臨床上常用治療藥物有抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥、局部治療藥物、阿片類物質(zhì)等。
[0004](I)阿片類鎮(zhèn)痛藥
[0005]很多臨床研究都已發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在神經(jīng)病理性痛中有著明顯的鎮(zhèn)痛效果。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性痛的療效可與抗抑郁藥和抗癲癇藥相媲美，但考慮到其耐受性和成癮性，阿片類鎮(zhèn)痛藥常作為神經(jīng)病理性痛的二線藥物。僅對于急性神經(jīng)病理性痛、難治性疼痛、嚴重疼痛的短暫加重，阿片類藥物如嗎啡等可作為一線藥物使用。此外，長期服用阿片類藥物的患者在撤藥時也應(yīng)緩慢進行。
[0006](2)三環(huán)類抗抑郁藥
[0007]三環(huán)類抗抑郁藥臨床被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)病理性痛的治療，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病痛性神經(jīng)病和三叉神經(jīng)痛等。其副作用常表現(xiàn)為抗膽堿能作用，如口干、便秘、尿滯留及體位性低血壓等，故肝腎功能嚴重不全、老年或心血管疾病患者應(yīng)盡量避免使用。
[0008]①5-輕色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑
[0009]研究顯示:5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑止痛作用要明顯優(yōu)于5-羥色胺再攝取抑制劑，這是因為它不僅能夠阻斷5-羥色胺的再攝取，還能阻斷去甲腎上腺素再攝取的通路。其中典型代表為文拉法辛和度洛西汀，兩者都曾被證實對神經(jīng)病理性痛治療有效。
[0010]②選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑
[0011]選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為國際疼痛學(xué)會指南推薦使用的三線藥物，能選擇性地抑制5-羥色胺再攝取而不影響去甲腎上腺素，其臨床療效通常較弱。臨床應(yīng)用最多的是帕羅西汀和西酞普蘭。研究顯示，此兩種藥物對糖尿病痛性神經(jīng)病有著一定的療效，且與其他藥物聯(lián)用則可提高療效。但選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療神經(jīng)病理性痛仍缺乏充足有效的證據(jù)。
[0012](3)抗癲癇藥
[0013]加巴噴丁和普瑞巴林作為新一代抗癲癇藥，治療神經(jīng)病理性痛的臨床研究報道也有很多，治療對象多為糖尿病痛性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)痛，兩者都是多國指南推薦治療神經(jīng)病理性痛的一線藥物。近年來大量研究證實，加巴噴丁是通過阻斷新的突觸信息而起作用。它不僅能調(diào)節(jié)γ -氨基丁酸受體的活性及γ -氨基丁酸的釋放，同時還具有抑制電壓門控型Ca2+通道，抑制興奮性氨基酸及去甲腎上腺素的釋放等作用，從而抑制神經(jīng)病理性痛產(chǎn)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁不僅具有中樞鎮(zhèn)痛作用，同時也可抑制損傷后外周神經(jīng)的異位放電。加巴噴丁的生物利用率和安全性均較好，但易導(dǎo)致嗜睡、頭昏等不良反應(yīng)，緩慢增加劑量可以減少不良反應(yīng)發(fā)生。其有效劑量為1800?3600mg/d，常分3次給藥，腎功能損害者需減量。臨床研究還顯示，加巴噴丁與抗抑郁藥聯(lián)合治療的療效要顯著優(yōu)于單一用藥。常見不良反應(yīng)為頭暈和外周水腫，故臨床上為減少不良反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)緩慢加量。
[0014](4)局部治療藥物
[0015]5%利多卡因貼劑被FDA認證可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，但其對非帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的持續(xù)性疼痛和異常性疼痛也有明顯療效，且后者效果更顯著。利多卡因貼片常直接作用于感覺異常部位，因為是局部使用制劑，常被推薦用于外周神經(jīng)病理性痛。近年來，局部使用的高濃度辣椒辣素貼劑逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)病理性痛的治療。以往研究發(fā)現(xiàn)，這種局部使用的辣椒素僅對帶狀皰疹后神經(jīng)痛顯示出一致的效果。
[0016]盡管神經(jīng)病理性痛的治療已取得了一定進展，但其高發(fā)病率和低治愈率仍然是現(xiàn)在和未來亟待解決的問題。希望多學(xué)科聯(lián)合對神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機制和臨床治療開展更深入研究，為未來選擇更理想的治療手段提供依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]發(fā)明目的:本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有神經(jīng)病理性痛治療藥物的不足，通過大量分子機制研究篩選，結(jié)果表明乳香-沒藥水提物對于神經(jīng)病理性痛的治療具有較好療效，通過乳香-沒藥水提物可達到抑制神經(jīng)病理性痛的目的，在此基礎(chǔ)上本發(fā)明提供一種針對神經(jīng)病理性痛的有效治療藥物。
[0018]技術(shù)方案，為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:
[0019]乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
[0020]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥的水提物在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
[0021]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥的水提物的制備方法為:加水煎煮后，濃縮得到。作為更加優(yōu)選的方案，取乳香和沒藥，加入藥材重量6?12倍體積的水煎煮提取I?2次，每次20?30分鐘，得到。
[0022]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥按重量份數(shù)配比相同。
[0023]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，將乳香和沒藥的水提物和助劑制成的膏劑、水劑以及含有乳香和沒藥水提物組成的復(fù)方制劑。
[0024]本發(fā)明所述的乳香-沒藥水提物中指標成分有松香酸、欖香酮酸和乙酰欖香酮酸等。
[0025]有益效果:本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點:
[0026]本發(fā)明在乳香和沒藥現(xiàn)有藥理活性的基礎(chǔ)之上，通過大量實驗深入研究篩選其新的臨床功效，本發(fā)明通過坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性的慢性痛動物模型，研究乳香-沒藥水提物對小鼠痛覺的抑制作用，實驗結(jié)果表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型實施7天后，能夠引起小鼠明顯的疼痛反應(yīng)，而口服乳香-沒藥水提物能夠顯著抑制小鼠的疼痛反應(yīng)。
[0027]本發(fā)明提供的乳香-沒藥水提物可制備成高效、低毒的防治神經(jīng)病理性痛的治療藥物，具有重要的經(jīng)濟價值，值得推廣和應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0028]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。
[0029]實施例1乳香和沒藥藥理活性篩選
[0030]1、造模方法
[0031]神經(jīng)病理性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或異常引起的一種難以治療的疼痛狀態(tài)。坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型是最常用的神經(jīng)病理性疼痛動物模型。本發(fā)明用1%戊巴比妥(10mg/kg，腹腔注射)麻醉小鼠并固定于手術(shù)臺上，剪毛消毒后切開小鼠右下肢股中部皮膚，鈍性分離肌肉暴露坐骨神經(jīng)，在接近其分叉處用4-0絲線結(jié)扎2道，間隔約1mm，結(jié)扎強度以引起小腿肌肉輕度顫動，減慢，但不阻斷通過表層血管的循環(huán)為宜。生理鹽水沖洗創(chuàng)面，逐層縫合切口，術(shù)畢分籠，常規(guī)飼養(yǎng)。
[0032]2、神經(jīng)病理性痛防治方案
[0033]防治藥物:乳香-沒藥水提物(取相同重量份數(shù)的乳香和沒藥，加入藥材10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分鐘，合并水提取液，旋蒸濃縮，得到乳香-沒藥水提物)，加巴噴丁作為陽性對照藥。
[0034]乳香-沒藥水提物劑量:乳香-沒藥水提物低劑量(1.5g/kg/day)，乳香-沒藥水提物高劑量 7.5g/kg/day，加巴噴丁0.2g/kg/day。
[0035]乳香-沒藥水提物劑型:水劑。
[0036]加巴噴丁劑型:水劑。
[0037]3、給藥方法
[0038]坐骨神經(jīng)結(jié)扎制備小鼠神經(jīng)病理性痛模型分成5組(每組12只小鼠)，第I組為對照組;第2組為坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型組;第3組為乳香-沒藥水提物低劑量組;第4組為乳香-沒藥水提物高劑量組;第4組為陽性藥-加巴噴丁組。
[0039]坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型后連續(xù)檢測小鼠的痛覺行為，第七天后小鼠疼痛閾值顯著降低，開始給藥，給藥時間每天一次，灌胃給藥。
[0040]4、實驗結(jié)果[0041 ] 4.1模擬一種慢性神經(jīng)病理性痛模型，這種模型實施7天后，小鼠對機械和熱刺激的閾值顯著下降，造模成功。模型小鼠對傷害性熱刺激的縮腳時間從7± 1.3秒下降到2 土
0.4秒，造模十六天縮腳時間為3±0.3。小鼠對機械刺激的縮腳強度從1.55±0.132下降到
0.17 ± 0.053，造模十六天機械刺激的縮腳強度為0.02 ± 0.003，結(jié)果表明造模成功，模型組和對照組相比第七天和第十六天傷害性熱刺激的縮腳時間和機械刺激的縮腳強度都有顯著性的下降。
[0042]4.2乳香-沒藥水提物低劑量組，造模7天后給藥，藥物濃度為1.5g/kg/day，灌胃給藥，10天后小鼠對熱刺激的縮腳時間恢復(fù)到6±0.6秒(p〈0.001)，小鼠對機械刺激的縮腳強度恢復(fù)到0.20±0.056(p〈0.01)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0043]4.3乳香-沒藥水提物高劑量組，造模7天后給藥，藥物濃度為7.5g/kg/day，灌胃給藥，10天后小鼠對熱刺激的閾值恢復(fù)到7 ±0.6秒(p〈0.001),小鼠對機械刺激的閾值恢復(fù)到0.22±0.034(p〈0.001)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0044]4.4陽性藥-加巴噴丁組，造模7天后給藥，灌胃給藥，藥物濃度為0.2g/kg/day，10天后小鼠對熱刺激的閾值恢復(fù)到7 ± 0.6秒(p〈0.001)，小鼠對機械刺激的閾值恢復(fù)到0.25±0.113(p〈0.001)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0045]以上實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的由乳香-沒藥水提物組成的混合物具有很好的治療神經(jīng)病理性痛的功效，并且治療藥物是非激素類化合物，安全性好和副作用低。
[0046]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1.乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的水提物在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的水提物的制備方法為:加水煎煮后，濃縮得到。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的重量份數(shù)相同。5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將乳香和沒藥的水提物和助劑制成的膏劑、水劑以及含有乳香和沒藥水提物組成的復(fù)方制劑。
【文檔編號】A61K36/324GK106074660SQ201610659333
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月11日 公開號201610659333.4, CN 106074660 A, CN 106074660A, CN 201610659333, CN-A-106074660, CN106074660 A, CN106074660A, CN201610659333, CN201610659333.4
【發(fā)明人】于光, 唐宗湘, 王長明, 宿樹蘭
【申請人】南京中醫(yī)藥大學(xué)