一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟：（1）將磷脂溶于有機溶劑中，再加入氧化苦參堿混勻，加熱反應(yīng)制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合物；（2）氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料的質(zhì)量比為1:0.1?0.3:1?2:1，分別粉碎，過10?24目篩；（3）采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料進行混合，加入95%的乙醇溶液制軟材，過篩，干燥裝入腸溶膠囊，得到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。該方法制備的膠囊，在腸內(nèi)緩慢釋放藥物，可降低藥物的毒副作用，在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，獲得良好的治療效果。
【專利說明】
一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧化苦參堿又名苦參素，系從豆科屬植物苦參（Sophora flavescens Ait.)或平 科植物廣豆根(Sophora subprostrata Chun et T .Chen)中分離出來的生物堿。溶于水，氯 仿，乙醇，難溶于乙醚，甲醚，石油醚。
[0003] 氧化苦參堿有抗乙型肝炎病毒作用，可降低乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟HBsAg 和HBcAg的含量，且對兩者作用一致，無選擇性作用，氧化苦參堿是一種較強的免疫抑制劑， 可以抑制多種炎性因子的釋放，有明確的抗炎作用，對IL-2誘導(dǎo)的LAK細(xì)胞殺瘤活性亦有較 強抑制作用。
[0004] 由于氧化苦參堿在體內(nèi)吸收差、生物利用度低，限制其在臨床的應(yīng)用。磷脂復(fù)合物 是一種新型載藥系統(tǒng)，是藥物和磷脂分子通過電荷迀移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或 絡(luò)合物，可是生物有效性顯著改善。與氧化苦參堿相比，其磷脂復(fù)合物的生物利用度顯著提 高。磷脂廣泛存在于自然界中且無不良反應(yīng)，氧化苦參堿磷脂復(fù)合物的研發(fā)，改善了原來 藥物自身的一些弱點，使藥物在低劑量下發(fā)揮作用，增加了用藥的安全性。
[0005] 氧化苦參堿形成磷脂復(fù)合物后脂溶性增加，在胃腸道中的吸收增加，消除緩慢，生 物利用度提高，從而減少給藥劑量和次數(shù)。磷脂復(fù)合物局部用藥時，藥物可以較為緩慢的從 復(fù)合物中釋放出來，可減輕藥物的不良反應(yīng)，延長作用時間。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決上述問題，本發(fā)明提供一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方 法，該方法制備的膠囊，在腸內(nèi)緩慢釋放藥物，可降低藥物的毒副作用，在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn) 定的血藥濃度，獲得良好的治療效果。
[0008] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟： (1) 將磷脂溶于有機溶劑中，濃度為5-35mg/ml，再加入氧化苦參堿混勻，氧化苦參堿與 磷脂的質(zhì)量比為1:1-3，加熱反應(yīng)至溶液澄清，過濾得濾液，干燥，制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合 物； (2) 氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料質(zhì)量比為1:0.1-0.3:1-2: 1，分別粉碎，過10-24目篩； (3 )采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑、緩釋材料進行混 合，加入95%乙醇溶液制軟材，過篩，置40 °C干燥2h后，裝入腸溶膠囊，每粒裝0.32-0.38g，得 到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。
[0009]上述方法中步驟(2 )中的中藥組合物的制備方法為： (1) 將原料姜黃塊、枸杞、甘草根粉碎成粗粉混合，加入占其總重8倍的65vol%乙醇，在 78-82Γ下回流提取2次，每次90min，過濾，得濾液和濾渣，合并兩次濾液；中國藥典規(guī)定的 粗粉粉末，指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40 %的粉末； (2) 濾渣加入其質(zhì)量10倍的純凈水，在50-80 °C下提取30min，過濾得濾液； (3) 將步驟(2)與步驟(1)的濾液合并，過濾干燥制成粉狀的中藥組合物;其中姜黃塊、 枸杞與甘草根的質(zhì)量比為1:2-5:1-3。
[0010] 優(yōu)選地，步驟（1)中所述的加熱反應(yīng)的溫度為20-40°C，干燥的溫度為30_50°C，時 間為6-8小時。
[0011] 優(yōu)選地，步驟(2)中所述吸濕劑為蔗糖與磷酸氫鈣配比時，質(zhì)量比為1:1-1.5;所述 吸濕劑為葡萄糖與淀粉配比時，質(zhì)量比為1:1-2。
[0012] 優(yōu)選地，步驟(2)中緩釋材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙 基纖維素中的兩種或三種。
[0013] 優(yōu)選地，步驟(2)中緩釋材料為乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素配比時，質(zhì)量比為 3:1-2;所述緩釋材為乙基纖維素與鄰苯二甲酸乙基纖維素配比時，質(zhì)量比為1-2:1;所述緩 釋材羥丙基甲基纖維素與鄰苯二甲酸乙基纖維素配比時，質(zhì)量比為1.5:1-2。
[0014] 上述所述的方法，步驟(1)中所述有機溶劑為無水乙醇、四氫呋喃和丙酮中的一種 或多種，磷脂為磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺 的一種或多種。
[0015] 本發(fā)明的有益效果： 1.本發(fā)明采用特定的緩釋材料和吸濕劑制備緩釋膠囊，制成的腸溶緩釋顆粒粒徑均 勻，釋藥穩(wěn)定，在胃酸中不釋藥，在腸道和肝臟中緩慢持續(xù)釋放藥物，具有靶向釋藥的特性， 可降低藥物的毒副作用，減少服藥次數(shù)，在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn)定的效果，提高了患者的依從 性，同時該腸溶緩釋膠囊由千百粒粒徑均勻的顆粒組成，個別顆粒的破損不會導(dǎo)致整個膠 囊的釋放，安全、血藥濃度平穩(wěn)，有效提高了臨床療效。
[0016] 2本發(fā)明制備的腸溶緩釋膠囊性能穩(wěn)定，腸粘附性強，達到腸內(nèi)定位釋放，克服了 藥物緩釋制劑易出現(xiàn)的突釋現(xiàn)象。本發(fā)明采用的各種環(huán)糊精可與藥物生成包接物以及其具 有的良好的抗氧化作用使在小腸的偏堿的環(huán)境中穩(wěn)定化。本發(fā)明采用的材料安全無毒副作 用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點。
[0017] 3.本發(fā)明加入姜黃塊、枸杞、甘草根提取出來的有效成分，尤其是姜黃塊提出的姜 黃素、枸杞提出的枸杞多糖、甘草根提出的甘草甜素與氧化苦參堿磷脂復(fù)合物復(fù)配使用，對 乙肝的治療及并發(fā)癥的防治具有更加優(yōu)異的效果。
【附圖說明】
[0018] 圖1為氧化苦參堿、磷脂、實施例1制成的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物與氧化苦參堿磷 脂物理混合物的紫外光譜圖。
[0019] 圖2為氧化苦參堿、磷脂、實施例1制成的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物與氧化苦參堿磷 脂物理混合物紅外光譜圖，氧化苦參堿磷脂混合物和復(fù)合物的紅外光譜對比圖。
[0020] 圖3為氧化苦參堿、磷脂、實施例1制成的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物與氧化苦參堿磷 脂物理混合物的X-粉末衍射圖。
[0021]圖4為空白組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。
[0022]圖5為模型組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。
[0023]圖6為苦參素組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。
[0024]圖7為實施例1氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。
[0025]圖8為對比例1氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。
【具體實施方式】 [0026] 實施例1 一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟： (1)將磷脂酰乙醇胺溶于四氫呋喃中，濃度為5mg/ml，再加入氧化苦參堿混勻，氧化苦 參堿與磷脂的質(zhì)量比為1:1，20°C加熱反應(yīng)至溶液澄清，過濾得濾液，40°C干燥濾液7小時， 制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合物。
[0027] (2)將原料姜黃塊、枸杞、甘草根粉碎成粗粉混合，加入占其總重8倍的65vol%乙 醇，在78 °C下回流提取2次，每次90min，過濾，得濾液和濾渣，合并兩次濾液;濾渣加入其質(zhì) 量10倍的純凈水，在50 °C下提取30min，過濾得濾液;將濾液合并，過濾干燥成粉狀的中藥組 合物。其中姜黃塊、枸杞與甘草根的質(zhì)量比為1:2:1。
[0028]中國藥典規(guī)定的粗粉粉末，指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過 40%的粉末。
[0029] (3)氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料的比為I: :0.1:1:1， 粉碎，過10目篩;所述吸濕劑為蔗糖與磷酸氫鈣配比時，質(zhì)量比為1:1，緩釋材料為乙基纖維 素與羥丙基甲基纖維素配比時，質(zhì)量比為3:2。
[0030] (4)采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料進 行混合，加入95%乙醇溶液制軟材，制成的軟材手握成團，輕壓即散，過篩，置40°C干燥2h后， 粉碎，裝入腸溶膠囊，每粒裝0.32-0.38g，得到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。
[0031] 圖1為紫外光譜圖。
[0032] 1-1:氧化苦參堿紫外光譜圖；1-2:磷脂紫外光譜圖；1-3:氧化苦參堿磷脂復(fù)合物 紫外光譜圖；1-4:氧化苦參堿磷脂物理混合物紫外光譜圖。
[0033] 圖2為紅外光譜圖。
[0034] 2-1:氧化苦參堿紅外光譜圖；2-2:磷脂紅外光譜圖；2-3:氧化苦參堿磷脂混合物 紅外光譜圖；2-4:氧化苦參堿磷脂復(fù)合物紅外光譜圖；2-5:氧化苦參堿磷脂混合物和復(fù)合 物的紅外光譜對比圖。
[0035] 圖3為X-粉末衍射圖。
[0036] 3-1:氧化苦參堿X-粉末衍射圖；3-2:磷脂X-粉末衍射圖；3-3:氧化苦參堿磷脂混 合物X-粉末衍射圖；3-4:氧化苦參堿磷脂復(fù)合物X-粉末衍射圖。
[0037] 實施例2 一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟： (1)將二棕櫚酰磷脂酰膽堿溶于四氫呋喃中，濃度為5mg/ml，再加入氧化苦參堿混勻， 氧化苦參堿與磷脂的質(zhì)量比為1:3,40°C加熱反應(yīng)至溶液澄清，過濾，50°C干燥濾液6小時， 制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合物。
[0038] (2)將原料姜黃塊、枸杞、甘草根粉碎成粗粉混合，加入占其總重8倍的65vol%乙 醇，在80°C下回流提取2次，每次90min，過濾，得濾液和濾渣，合并兩次濾液;濾渣加入其質(zhì) 量10倍的純凈水，在80 °C下提取30min，過濾得濾液;將濾液合并，過濾干燥成粉狀的中藥組 合物。其中姜黃塊、枸杞與甘草根的質(zhì)量比為1:5:3。
[0039] (3)氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料的比為1::0.3:1:1， 粉碎，過20目篩;所述吸濕劑為葡萄糖與淀粉配比時，質(zhì)量比為1:1，緩釋材料為乙基纖維素 與鄰苯二甲酸乙基纖維素配比時，質(zhì)量比為2:1。
[0040] (4)采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料進 行混合，加入95%乙醇溶液制軟材，制成的軟材手握成團，輕壓即散，過篩，置40°C干燥2h后， 粉碎，裝入腸溶膠囊，每粒裝0.32-0.38g，得到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。
[0041 ] 實施例3 一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟： (1)將二棕櫚酰磷脂酰膽堿溶于四氫呋喃中，濃度為35mg/ml，再加入氧化苦參堿混勻， 氧化苦參堿與磷脂的質(zhì)量比為1:2，30 °C加熱反應(yīng)至溶液澄清，過濾，30 °C干燥濾液8小時， 制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合物。
[0042] (2)將原料姜黃塊、枸杞、甘草根粉碎成粗粉混合，加入占其總重8倍的65vol%乙 醇，在82 °C下回流提取2次，每次90min，過濾，得濾液和濾渣，合并兩次濾液;濾渣加入其質(zhì) 量10倍的純凈水，在70 °C下提取30min，過濾得濾液;將濾液合并，過濾干燥成粉狀的中藥組 合物。其中姜黃塊、枸杞與甘草根的質(zhì)量比為1:3:2。
[0043] (3)氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料的比為1::0.2:1:1， 粉碎，過24目篩;所述吸濕劑為葡萄糖與淀粉配比時，質(zhì)量比為1:1.5，緩釋材料為羥丙基甲 基纖維素與鄰苯二甲酸乙基纖維素配比時，質(zhì)量比為1.5:1。
[0044] (4)采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料進 行混合，加入95%乙醇溶液制軟材，過篩，置40 °C干燥2h后，粉碎，裝入腸溶膠囊，每粒裝 0.32-0.38g，得到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。
[0045] 對比例1 將苦參素與大豆軟磷脂按重量比1:1的量加入四氫呋喃溶液中，苦參素濃度20mg/ml， 70°C加熱攪拌2小時至溶液澄清，回收四氫呋喃，剩余沉淀為苦參素磷脂復(fù)合物，低溫減壓 干燥，粉碎，過篩，加入輔料復(fù)合物重量18.75%的糊精和6.25%的微粉硅膠，裝入膠囊。
[0046] 1.氧化苦參堿磷脂復(fù)合物緩釋腸溶膠囊體外釋放度的考察 取實施例1-3的供試品各6粒，采用升降式崩解儀，主要結(jié)構(gòu)為一能升降的金屬支架與 下端鑲有篩網(wǎng)的吊籃，并附有擋板。按上述裝置與方法，先在鹽酸溶液(9-1000)中不加擋 板檢查2小時，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象，將吊籃取出，用少量水洗滌后，再按上 述方法，改在人工腸液中進行檢查，1小時內(nèi)全部崩解。
[0047] 2.氧化苦參堿磷脂復(fù)合物緩釋腸溶膠囊對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的影響 健康昆明小鼠60只，于實驗室喂養(yǎng)3天后隨機分組，分別設(shè)正常對照組、CCl 4肝損傷模 型組、氧化苦參堿組(78mg/kg)和實施例1制成的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組(78 mg/kg)、對 比例1制成的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組即對比例1組(39mg/ml)，共5組，每組小鼠12只。各組 均灌胃給藥，每天給藥早晚2次，正常對照組和模型組給同體積生理鹽水溶液。給藥第7天， 除正常對照組ip200 ml/kg橄欖油外，其余各組小鼠均ip0.1%CCl4橄欖油200ml/kg-次。全 部動物于中毒后36h，摘取小鼠眼球收集血樣，分離血清，以全自動生化測定儀檢測血清中 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，并開胸切取肝臟標(biāo)本作病理切 片檢查。
[0048]與正常對照組比較，P〈0.01，與模型組相比較，#P〈0.05。
[0049] 與正常對照組相比，模型組小鼠肝臟出現(xiàn)水腫等病理學(xué)變化，肝臟指數(shù)和腎臟指 數(shù)水平顯著升高(P〈〇.01)。氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組的肝臟指數(shù)與腎臟指數(shù)與模型組相比 均具有顯著性差異(P〈〇.05)。說明氧化苦參堿磷脂復(fù)合物對CCL 4所致小鼠急性肝損傷具有 明顯的治療作用。
[0050] 表2為各組小鼠血清中咎丙、咎草含量比較（n=12'x土s)
與正常對照組比較，P〈0.01，與模型組相比較，# P〈〇.〇5，## P〈0.01。
[0051] 結(jié)果表明，模型組小鼠血清ALT、AST明顯高于正常對照組(P〈0.01);氧化苦參堿組 的血清AST明顯低于模型組(P〈0.05)，與模型組相比較具有顯著性差異;實施例1的氧化苦 參堿磷脂復(fù)合物組及對比例組均能顯著降低血清中ALT、AST水平，說明氧化苦參堿磷脂 復(fù)合物組和對比例組對CCl 4所致小鼠急性肝損傷具有明顯的治療作用，并且實施例1的氧 化苦參堿磷脂復(fù)合物組對肝臟損傷的治療作用比對比例組要明顯。
[0052] 肝組織病理學(xué)檢查 各組小鼠均取相同部位肝組織，置于中性福爾馬林溶液中固定，石蠟包埋，切片，HE染 色后于光鏡下觀察肝臟的形態(tài)變化。
[0053] 正常對照組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化如附圖4;圖中可以看出：4-1肝索肝竇清 晰，無變性壞死;4-2肝索肝竇清晰，無變性壞死；4-3肝索肝竇清晰，無變性壞死;4-4肝索 肝竇清晰，無變性壞死;4-5肝索肝竇清晰，無變性壞死。
[0054]模型組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化如附圖5;圖中可以看出：5_1肝細(xì)胞局灶性壞死； 5-2有灶性炎，灶性壞死;5-3灶性炎和灶性壞死;5-4灶性炎和灶性壞死;5-5灶性壞死和 灶性炎。
[0055] 氧化苦參堿組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化如附圖6;圖中可以看出：6_1肝細(xì)胞顆粒 變性和灶性壞死;6-2局灶性壞死，灶性炎，部分區(qū)域顆粒變性；6-3肝細(xì)胞顆粒變性和灶 性壞死;6-4肝細(xì)胞顆粒變性和灶性壞死，灶性炎;6-5肝細(xì)胞顆粒變性和灶性壞死，灶性炎。
[0056] 實施例1的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化如附圖7;圖中可以 看出：7-1灶性炎和灶性壞死，輕度顆粒變性;7-2灶性炎，少量灶性壞死;7-3灶性炎，肝細(xì)胞 輕度變性;7-4肝細(xì)胞壞死、變性;7-5肝細(xì)胞灶性壞死和炎癥，無變性。
[0057] 對比例1氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化如附圖8;圖中可以看 出：8-1灶性炎，無壞死;8-2灶性炎和灶性壞死;8-3大面積壞死，肝細(xì)胞變性;8-4灶性炎和 灶性壞死，肝細(xì)胞變性;8-5輕微灶性炎，輕微灶性壞死，部分肝細(xì)胞變性。
[0058]正常對照組:肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常完好，肝索肝竇結(jié)構(gòu)清晰，無變性壞死。模型組:肝細(xì) 胞局灶性壞死，肝組織結(jié)構(gòu)有破壞。氧化苦參堿組:肝細(xì)胞部分區(qū)域顆粒變性，局灶性壞死， 灶性炎，與模型組比較有明顯差別。實施例1的氧化苦參堿磷脂復(fù)合物組:肝細(xì)胞灶性炎和 局灶性壞死，與模型組比較有顯著性差別。對比例1組:肝細(xì)胞灶性炎，灶性壞死，部分肝細(xì) 胞變性。
[0059] 3.釋放度的測定 取實施例1組制成的腸溶緩釋膠囊及對比例1組制成的膠囊，喂食小鼠，按78mg/kg給 藥，定位監(jiān)測胃和腸內(nèi)藥物量，測定藥物在小鼠體內(nèi)的釋放度。
[0060] 實施例1組制成的膠囊在小鼠體內(nèi)胃內(nèi)無釋放，對胃無刺激，在腸內(nèi)緩慢釋放，持 續(xù)作用;對比例1組制成的膠囊在胃內(nèi)釋放，容易對胃產(chǎn)生刺激，造成不良反應(yīng)，在腸內(nèi)迅速 釋放，使腸內(nèi)血藥濃度迅速升高，導(dǎo)致靶部位有效藥物量的減少，極大減小膠囊的藥效。
[0061] 4.臨床試驗： 乙肝患者病例共治療20例，年齡40-70歲。將上述患者化療后，分為2組，每組10例，在 常規(guī)保肝降酶，促肝細(xì)胞生長治療的基礎(chǔ)上，服用膠囊，每次兩粒，每日三次，溫水送服，三 個月一療程，治療六個月。
[0062]療效判定標(biāo)準(zhǔn)： 有效:癥狀消失，TbiL，ALT下降50%;顯效:癥狀基本上消失，TbiL，ALT下降或下降25-50%;無效:癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。
[0063] 經(jīng)過治療，發(fā)現(xiàn)： 對于實施例1制備的膠囊，有效6例，顯效4例； 對于對比例1制備的膠囊，有效2例，顯效6例，無效2例； 由此可見，實施例1制備的膠囊的療效出乎意料地高于對比例1，且在用藥期間實施例1 組無不良反應(yīng)，對比例2組出現(xiàn)輕微腹瀉的癥狀。
【主權(quán)項】
1. 一種氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 將磷脂溶于有機溶劑中，濃度為5-35mg/ml，再加入氧化苦參堿混勻，氧化苦參堿與 磷脂的質(zhì)量比為1:1-3，加熱反應(yīng)至溶液澄清，過濾得濾液，干燥，制成氧化苦參堿磷脂復(fù)合 物； (2) 氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑與緩釋材料質(zhì)量比為1:0.1-0.3:1-2: 1，分別粉碎，過10-24目篩； (3) 采用等量遞增法將氧化苦參堿磷脂復(fù)合物、中藥組合物、吸濕劑、緩釋材料進行混 合，加入95%乙醇溶液制軟材，過篩，置40 °C干燥2h后，裝入腸溶膠囊，每粒裝0.32-0.38g，得 到氧化苦參堿磷脂復(fù)合物腸溶緩釋膠囊。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2 )中的中藥組合物的制備方法為： (1)將原料姜黃塊、枸杞、甘草根粉碎成粗粉混合，加入占其總重8倍的65vol%乙醇，在 78-82 °C下回流提取2次，每次90min，過濾，得濾液和濾渣，合并兩次濾液； (2 )濾渣加入其質(zhì)量10倍的純凈水，在50-80 °C下提取30min，過濾得濾液； (3)將步驟(2)與步驟(1)的濾液合并，過濾干燥制成粉狀的中藥組合物； 其中姜黃塊、枸杞與甘草根的質(zhì)量比為1:2-5:1-3。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的加熱反應(yīng)的溫度為20-40°C，干燥的溫度為30-50°C，時間為6-8小時。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述吸濕劑為蔗糖與磷酸氫 鈣配比時，質(zhì)量比為1:1-1.5;所述吸濕劑為葡萄糖與淀粉配比時，質(zhì)量比為1:1-2。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中緩釋材料選自乙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙基纖維素中的兩種或三種。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中緩釋材料為乙基纖維素與羥 丙基甲基纖維素配比時，質(zhì)量比為3:1-2;所述緩釋材為乙基纖維素與鄰苯二甲酸乙基纖維 素配比時，質(zhì)量比為1-2:1;所述緩釋材羥丙基甲基纖維素與鄰苯二甲酸乙基纖維素配比 時，質(zhì)量比為1.5:1-2。7. 如權(quán)利要求1-6之一所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述有機溶劑為無水 乙醇、四氫呋喃和丙酮中的一種或多種，磷脂為磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂 酰膽堿和二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺的一種或多種。
【文檔編號】A61K31/4375GK106075277SQ201610411903
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月13日 公開號201610411903.8, CN 106075277 A, CN 106075277A, CN 201610411903, CN-A-106075277, CN106075277 A, CN106075277A, CN201610411903, CN201610411903.8
【發(fā)明人】陳新梅, 郭輝, 段章好
【申請人】山東中醫(yī)藥大學(xué)