使用sglt2抑制劑及其組合物在對(duì)先前用其它抗糖尿病藥進(jìn)行的治療具有耐受的患者中 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療患有II型糖尿病的患者的方法，所述患者已在先前的一種或多種口服和/或注射用抗糖尿病藥的給藥方案中治療失敗，所述方法包括對(duì)所述患者單獨(dú)給藥治療有效量的SGLT2抑制劑或與其它抗糖尿病藥和/或其它治療劑聯(lián)合給藥的步驟。本發(fā)明也提供了用于本發(fā)明方法的藥物組合物，其含有達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪?S?丙二醇溶劑化物及一種或多種抗糖尿病藥和/或其它治療劑。
【專利說明】使用SGLT2抑制劑及其組合物在對(duì)先前用其它抗糖尿病藥進(jìn) 行的治療具有耐受的患者中治療M型糖尿病的方法
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年5月26日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080033526.X(國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/ US2010/036120)、名稱為"使用SGLT2抑制劑及其組合物在對(duì)先前用其它抗糖尿病藥進(jìn)行的 治療具有耐受的患者中治療II型糖尿病的方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供了單獨(dú)使用SGLT2抑制劑或與其它抗糖尿病藥和/或其它治療劑聯(lián)用 以在哺乳動(dòng)物中治療II型糖尿病的方法，所述哺乳動(dòng)物已在用一種或多種口服和/或注射 用抗糖尿病藥進(jìn)行的治療中治療失敗且本發(fā)明提供了在所述方法中使用的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 高血糖，即血糖升高，是糖尿病的一個(gè)標(biāo)志。血糖通常在腎中在腎小球過濾但在近 端小管（腎）中主動(dòng)重吸收。鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2似乎是負(fù)責(zé)在該位點(diǎn)葡萄 糖重?cái)z取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。所述SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)及緊密相關(guān)的類似物在糖 尿病嚙齒動(dòng)物和狗中抑制所述重?cái)z取過程，通過促進(jìn)葡萄糖分泌導(dǎo)致血糖水平的正?；?無血糖過低的副作用。已報(bào)道對(duì)Zucker糖尿病大鼠用SGLT2抑制劑進(jìn)行長期(6個(gè)月）治療改 善了對(duì)血糖過高的胰島素反應(yīng)、改善了胰島素敏感性且延緩了這些動(dòng)物中的腎病和神經(jīng)病 變的發(fā)作，而在腎中無可檢測(cè)的病狀且在血漿中無電解質(zhì)失衡。在糖尿病患者中對(duì)SGLT2的 選擇性抑制預(yù)期地通過增強(qiáng)葡萄糖在尿中的分泌來使血糖正?；纱烁纳埔葝u素敏感性 且延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。
[0004] 糖尿病治療是重要的健康問題且盡管存在廣泛的可用療法，病情仍然繼續(xù)發(fā)展。 II型糖尿病(T2DM)為由胰島素抵抗和減弱的胰臟β-細(xì)胞功能引起的進(jìn)行性疾病。胰島素由 胰臟細(xì)胞產(chǎn)生且介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取和清除。胰島素抵抗的特征在于缺乏對(duì)該激素作 用的反應(yīng)，其導(dǎo)致葡萄糖由循環(huán)的細(xì)胞內(nèi)清除降低和葡萄糖通過肝的生產(chǎn)過剩。
[0005] 目前可用的治療II型糖尿病的療法增強(qiáng)了所述作用或遞送胰島素以降低血糖。然 而，盡管進(jìn)行了所述療法，但是許多患者不能實(shí)現(xiàn)對(duì)它們的II型糖尿病的控制。根據(jù)全國健 康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)III， 僅36%的用目前療法治療的II型糖尿病實(shí)現(xiàn)了定義為A1C〈7.0%的血糖控制。為了治療II 型糖尿病，可建議使用多重藥理藥物的強(qiáng)力療法。由NHANES II至III，胰島素+ 口服藥物的 使用已由約3%增加至11%。
[0006] 因此，II型糖尿病(T2DM)的高血糖治療仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于隨著疾 病發(fā)展需要胰島素的患者。近年來已研究了胰島素與口服抗糖尿病藥(OADs)的各種組合且 增加的數(shù)目的患者已采取了這些治療方案。Poulsen,M.K.et al·，"The combined effect of triple therapy with rosiglitazone,metformin,and insulin in type 2diabetic patients"，Diabetes Care，26(12):3273-3279(2003);Buse，J·，"Combining insulin and oral agents"，Am· J ·Med ·，108(Supp · 6a): 23S-32S(2000)。通常，這些組合療法隨著時(shí)間推 移在控制高血糖中變得不那么有效，特別是在體重增加和惡化的胰島素抵抗損害胰島素反 應(yīng)途徑時(shí)。
[0007]低血糖、體重增加及隨后的增加的胰島素抵抗為限制胰島素的最佳滴定和有效性 的顯著因素（Holman,R.R.et al·，"Addition of biphasic，prandial ,or basal insulin to oral therapy in type 2diabetes"，N.Engl.J.Med.，357(17):1716-1730(2007))。膜 島素療法中的體重增加主要是糖尿減少的結(jié)果且認(rèn)為與血糖過多的校正成正比 (Makimattila,S.et al.,"Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus"，Diabetologia，42 (4) :406-412(1999)) 當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或與OAD-起使用時(shí)，胰島素驅(qū)使體重增加(Buse， J. ,supra)。在一些情況下，強(qiáng)力的胰島素療法可能使脂質(zhì)超載惡化且經(jīng)一連串熱量過剩、 增加的脂肪形成、增加的肥胖、增加的胰島素抵抗、β-細(xì)胞毒性和高血糖使疾病進(jìn)程復(fù)雜化 (Unger,R.H. , ''Reinventing type 2diabetes: pathogenesis ,treatment ,and prevention"，JAMA，299(10): 1185-1187(2008))。在通常使用的OAD中，由于隨著改善的血 糖控制而糖尿排出，噻挫焼二酮(thiazoIidinedione，TZD)和磺酰脲(sulfonylurea)本質(zhì) 上促成體重增加。使用二甲雙胍(metformin)(通過抑制肝葡萄糖排出量起作用）或基于腸 降血糖素的DPP-4抑制劑時(shí)體重增加不太明顯?？傮w上，存在對(duì)新的可安全增加至胰島素-依賴性療法以幫助實(shí)現(xiàn)血糖目標(biāo)而不增加體重增加或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的藥物的迫切需要。 [0008]治療高血糖的新的方法涉及用于腎的葡萄糖重吸收的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Kanai，Y.et al.，"The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2.Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose"， J.Clin. Invest. ,93(1):397-404(1994)) ^選擇性阻斷位于腎的近端小管的鈉-葡萄糖協(xié)同 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(361^2)的藥物可抑制葡萄糖的重吸收且誘導(dǎo)其經(jīng)排尿消除（8^ 〇111，6.1(.， "Glucose transporters:structure，function and consequences of deficiency'，， J. Inherit.Metab.Dis.，23(3) :237-246(2000)) dSGLT2抑制已在臨床前模型中顯示為降低 膜島素的血糖不依賴性（Han，S.et al.，"Dapagliflozin，a selective SGLT2inhibitor， improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats"，Diabetes，57(6): 1723-1729(2008)；Katsuno,K.et al.,uSergliflozin,a novel selective inhibitor of low-affinity sodium glucose cotransporter(SGLT2),validates the critical role of SGLT2in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level"， J·Pharmacol·Exp·Ther·，320(I):323-330(2007))〇
[0009] 達(dá)格列嗪（dapaglif lozin)(其在美國專利6，515，117中披露）為經(jīng)腎通過抑制 SGLT2的鈉-葡萄糖重吸收抑制劑，其導(dǎo)致尿中葡萄糖的增加的分泌。該作用以非胰島素依 賴方式降低血糖。
[0010] 達(dá)格列嗪目前正在進(jìn)行用于治療II型糖尿病的臨床研究(Han，S.et al. ,supra; MengjW.et al·，"Discovery of dapagliflozin:a potent，selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitor for the treatment of type 2diabetes"，J.Med.Chem.，51(5): 1145-1149(2008)) D達(dá)格列嘆的2a和2b期研究已證實(shí)在 患有T2DM的患者中單獨(dú)使用達(dá)格列嗪或與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)降低高血糖的效力(Komoroski， B.et al.,uDapagliflozin,a novel, selective SGLT2inhibitor, improved glycemic control over 2weeks in patients with type 2diabetic mellitus'，， Cl in . Pharmacol.Ther.,85(5):513-519(2009)；List,J.F.et al.,uDapaglifIoz in-induced glucosuria is accompanied by weight loss in type 2diabetic patients'，， 68th Scientific Sessions of the American Diabetes AssociationjSan Francisco, CA，June 6-10,2008,Presentation No.0461P)。
[0011] 已發(fā)現(xiàn)達(dá)格列嗪不經(jīng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用且在控制患者血糖中有效，所述 患者的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不能很好工作。這應(yīng)用于在II型糖尿病及由例如胰島素受體突 變引起的胰島素抵抗綜合征中的極度胰島素抵抗(extreme of insulin resistance)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了用于在哺乳動(dòng)物受試者或患者(包括人類受試者或患者）中治療II 型糖尿病的方法，所述受試者或患者已在用一種或多種口服抗糖尿病藥和/或注射用抗糖 尿病藥(其可包括胰島素)進(jìn)行的治療中治療失敗，所述方法包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng) 物受試者或患者給藥治療有效量的SGLT2抑制劑的步驟。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明用于在哺乳動(dòng)物受試者或患者(包括人類受試者或患 者）中治療II型糖尿病的方法包括給藥治療有效量的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪丙二醇水合物 (也稱為達(dá)格列嗪丙二醇溶劑化物或達(dá)格列嗪-PGS)的步驟，所述受試者或患者已在用一種 或多種抗糖尿病藥進(jìn)行的治療中治療失敗。
[0014] 進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，在所描述的任何方法中，所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物受試者或 患者給藥藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含治療有效量的SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列 嗪或達(dá)格列嗪-PGS及至少一種藥用載體、稀釋劑或輔料。例如，在本發(fā)明任何方法中，所述 方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物受試者或患者給藥藥物組合物的步驟，所述藥物組合物含有治療有效 量諸如約1至約200mg/天的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS及至少一種藥用載體、稀釋劑或輔料。 [00 15]在本發(fā)明任何方法中，諸如〇. 5至約350mg/天的SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格 列嗪-PGS可與一種或多種其它口服和/或注射用抗糖尿病藥聯(lián)合給藥，所述其它口服和/或 注射用抗糖尿病藥可為本申請(qǐng)描述的其它SGLT2抑制劑和/或可為除SGLT2抑制劑外的一種 或多種抗糖尿病藥，所述除SGLT2抑制劑外的一種或多種抗糖尿病藥可包括胰島素和/或其 它或額外治療劑，所述其它或額外治療劑可為抗肥胖癥藥、抗高脂血癥藥、用于治療動(dòng)脈粥 樣硬化的藥物、抗高血壓藥和/或抗血栓或抗凝血藥諸如血小板聚集抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述一種或多種抗糖尿病藥和/或一種或多種其它治療劑以治療有效量來給藥。
[0016] 在本發(fā)明使用一種或多種SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多 種抗糖尿病藥和/或其它額外治療劑的組合的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述其它額外治療 劑可為抗肥胖癥藥、抗高脂血癥藥、用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物、抗高血壓藥和/或抗血 栓或抗凝血藥諸如血小板聚集抑制劑，所述一種或多種其它抗糖尿病藥的劑量(與SGLT2抑 制劑聯(lián)用)為通常推薦用于治療糖尿病的最低劑量的約20%至通常推薦用于治療糖尿病的 劑量的約100 %。
[0017] 在本發(fā)明方法的其它實(shí)施方案中，所述患者用SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格 列嗪-PGS及一種或多種抗糖尿病藥治療，其中所述抗糖尿病藥選自雙胍諸如二甲雙胍、磺 酰脲諸如格列本脲(81713111^(16)或格列吡嗪(811口121(16)、葡萄糖苷酶抑制劑、？?41?丫激動(dòng) 劑、PPARa / γ雙重激動(dòng)劑、aP 2抑制劑、DPP4抑制劑、胰島素增敏劑諸如羅格列酮 (rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone)、胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體激動(dòng)劑、葡 萄糖激酶活化劑、DGAT抑制劑、CCR2拮抗劑、11 -β-HSD (羥化類固醇脫氫酶）、胰島素、氯茴苯 酸(me g I i t i n i d e )、PTPIB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或它們的 組合。
[0018]在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物特別是人類中治療II型糖尿病的方 法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種 或多種抗糖尿病藥的組合的步驟，其中所述抗糖尿病藥選自二甲雙胍、格列本脲、格列美脲 (glimepiride)、格列甲嗪（glipyride)、格列吡嗪、艾塞那肽（exenatide)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、格列齊特（gli c Iazide )、沙格列汀（saxagl ip tin)、西他列汀 (8；^381丨口1：；[11)、維格列汀(>；[1(^81丨。1：；[11)、阿卡波糖(3031'13086)、米格列醇(111丨81；[1：01)、[1比 格列酮、羅格列酮、胰島素、G1-262570、伊格列酮（isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、 1^895645、￥]\1-440、1?-119702^19677、瑞格列奈（代口381丨11丨(16)、那格列奈（的七681丨11丨(16)、 KAD1129、AR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A 或它們中兩種 或更多種的組合。
[0019]在本發(fā)明方法的其它實(shí)施方案中，劑量范圍為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗪或 達(dá)格列嗪-PGS與醫(yī)生開具處方的劑量或在最新的Physicians 'Desk Reference(F1DR)中公 開的劑量的胰島素和/或劑量范圍為約500至約2000mg/天的二甲雙胍和/或劑量范圍為約 0.5至約25mg/天的羅格列酮(AVANDIA?，Glaxo_Wel Icome)或劑量范圍為約0.5至約 75mg/天的吡格列酬(ACT()S?，Takeda Pharmaceuticals America, Inc.)聯(lián)合給藥。 [0020]在本發(fā)明方法的其它實(shí)施方案中，
[0021] (a)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與醫(yī)生開具處方的劑 量或在TOR中描述的劑量的胰島素聯(lián)合給藥;或
[0022] (b)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與醫(yī)生開具處方的劑 量或在I3DR中描述的劑量的胰島素及劑量為約500至約2000mg/天的二甲雙胍聯(lián)合給藥;或 [0023] (c)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與醫(yī)生開具處方的劑 量或在PDR中描述的劑量的胰島素及劑量為約0.5至約75mg/天的吡格列酮（ACTOS?:， Takeda PharmaceuticaIs America，Inc ·)或劑量為約0 · 5至約25mg/天的羅格列酮（ AVANDIA?，G laxo-We 11 come)聯(lián)合給藥;或
[0024] (d)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與醫(yī)生開具處方的劑 量或在I3DR中描述的劑量的胰島素、劑量為約500至約2000mg/天的二甲雙胍及劑量為約0.5 至約7 5mg/天的吡格列酮或劑量為約0.5至約2 5mg/天的羅格列酮聯(lián)合給藥。
[0025] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS在制備用于在 哺乳動(dòng)物特別是人類中治療II型糖尿病的藥物中的用途。
[0026] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多種 抗糖尿病藥和/或一種或多種抗肥胖癥藥的組合在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用 途。所述抗糖尿病藥和/或抗肥胖癥藥在SGLT2抑制劑前給藥、在SGLT2抑制劑后給藥或與 SGLT2抑制劑同時(shí)給藥。
[0027] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS在制備用于治 療本申請(qǐng)定義的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述治療包括以同時(shí)使用或按任何順序 先后使用的方式對(duì)哺乳動(dòng)物給藥SGLT2抑制劑與抗糖尿病藥和/或抗肥胖癥藥的組合的步 驟。
[0028] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多種 抗糖尿病藥的組合在制備用于治療本申請(qǐng)定義的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述抗 糖尿病藥為雙胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR γ激動(dòng)劑、PPARa/ γ雙重激動(dòng)劑、aP2抑 制劑、DPP4抑制劑、胰島素增敏劑、胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體激動(dòng)劑、葡萄糖激酶活化 劑、DGAT抑制劑、CCR2拮抗劑、11-β-HSD、胰島素、氯茴苯酸、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑 制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或它們中兩種或更多種的組合。所述抗糖尿病藥在SGLT2抑 制劑前給藥、在SGLT2抑制劑后給藥或與SGLT2抑制劑同時(shí)給藥。
[0029] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS在制備用于治 療本申請(qǐng)定義的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述治療包括以同時(shí)使用或按任何順序 先后使用的方式對(duì)哺乳動(dòng)物物種給藥SGLT2抑制劑與一種或多種抗糖尿病藥的組合，其中 所述抗糖尿病藥選自雙胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR γ激動(dòng)劑、PPARa/ γ雙重激動(dòng) 劑、aP2抑制劑、DPP4抑制劑、胰島素增敏劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-1)受體激動(dòng)劑、葡萄糖 激酶活化劑、DGAT抑制劑、CCR2拮抗劑、11-β-HSD、胰島素、氯茴苯酸、PTPlB抑制劑、糖原磷 酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或它們中兩種或更多種的組合。
[0030] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與其它或額外 治療劑聯(lián)用的用途，所述其它或額外治療劑為抗肥胖癥藥、抗高脂血癥藥或用于治療動(dòng)脈 粥樣硬化的藥物，所述藥物為HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、纖維酸衍生物、阿 司匹林、膽汁酸多價(jià)螯合劑、ACAT抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑、膽固醇吸收抑制劑、膽甾醇 轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)抑制劑、回腸 Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、植物雌激素、內(nèi)酰胺膽固 醇吸收抑制劑、HDL上調(diào)劑、PPARa激動(dòng)劑和/或FXR激動(dòng)劑;LDL分解代謝促進(jìn)劑諸如鈉-質(zhì)子 交換抑制劑、LDL受體誘導(dǎo)劑或留體糖苷、抗氧化劑或抗高半胱氨酸藥、異煙肼、HMG-CoA合 酶抑制劑或羊毛固醇脫甲基酶抑制劑、PPARS激動(dòng)劑或固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-I (SREBP-1);或
[0031] 所述其它治療劑為抗高血壓藥，其為β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L-型和/ 或T-型）、利尿藥、腎素抑制劑、ACE抑制劑、AT-I受體拮抗劑、ET受體拮抗劑、雙重ΕΤ/ΑΙΙ拮 抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶(ΝΕΡ)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)或硝酸鹽/硝酸 酯;或
[0032]所述其它治療劑為血小板聚集抑制劑，其為氯吡格雷（clopidogrel)或噻氯匹定 (1：0(：1(^1(1；[116)或普拉格雷(口瓜8呢代1)或阿司匹林。
[0033]所述額外治療劑在SGLT2抑制劑前給藥、在SGLT2抑制劑后給藥或與SGLT2抑制劑 同時(shí)給藥。
[0034]本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS及如上定義的 其它或額外治療劑在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
[0035]所述其它或額外治療劑在SGLT2抑制劑前給藥、在SGLT2抑制劑后給藥或與SGLT2 抑制劑同時(shí)給藥。
[0036] 在本發(fā)明使用SGLT2抑制劑與一種或多種其它或額外治療劑的組合的方法的一個(gè) 實(shí)施方案中，SGLT2抑制劑以相對(duì)于一種或多種其它或額外治療劑的范圍為約200:1至約 0.1:1的重量比給藥。在其它實(shí)施方案中，SGLT2抑制劑以相對(duì)于一種或多種其它或額外治 療劑的范圍為約100:1至約0.2:1的重量比給藥。
[0037] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多種 抗糖尿病藥的組合在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述抗糖尿病藥選自 二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、沙格列汀、西他 列汀、維格列汀、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、羅格列酮、胰島素、G1-262570、伊格列酮、 JTT-501、艾塞那肽、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、 KAD1129、AR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A 或它們中兩種 或更多種的組合。所述抗糖尿病藥在SGLT2抑制劑前給藥、在SGLT2抑制劑后給藥或與SGLT2 抑制劑同時(shí)給藥。
[0038] 本發(fā)明其它實(shí)施方案為SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS僅與胰島素的 組合、SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS僅與二甲雙胍的組合、SGLT2抑制劑諸如 達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS僅與噻唑烷二酮諸如吡格列酮或羅格列酮的組合、達(dá)格列嗪或達(dá) 格列嗪-PGS與二甲雙胍和胰島素的組合、達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與胰島素和噻唑烷二酮 的組合、達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與二甲雙胍和噻唑烷二酮的組合或達(dá)格列嗪或達(dá)格列 嗪-PGS與胰島素、二甲雙胍和噻唑烷二酮的組合在本發(fā)明方法中的用途，其中所述噻唑烷 二酮優(yōu)選為吡格列酮或羅格列酮。
[0039]在本發(fā)明方法中使用的SGLT2抑制劑可為C-芳基葡萄糖苷(也稱為C-葡萄糖苷)或 0-芳基葡萄糖苷(也稱為0-葡萄糖苷），其將在下文詳細(xì)描述。
[0040] 在本發(fā)明使用SGLT2抑制劑諸如達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多種抗糖尿病 藥的組合的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，SGLT2抑制劑以相對(duì)于一種或多種其它抗糖尿病藥的 范圍為約200:1至約0.1:1的重量比給藥。在其它實(shí)施方案中，SGLT2抑制劑以相對(duì)于一種或 多種其它抗糖尿病藥的范圍為約100:1至約0.2:1的重量比給藥。
[0041] 本發(fā)明提供了 SLGT2抑制劑在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。在一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 C-芳基葡萄糖苷或0-芳基葡萄糖苷和一種或多種抗糖尿病藥在 制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。例如，本發(fā)明提供了達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS 在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。在所描述的任何用途中，所述SLGT2抑制劑以 治療有效量來給藥。
[0042] 本發(fā)明提供了作為用于治療II型糖尿病的藥物的SLGT2抑制劑與一種或多種抗糖 尿病藥的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了作為用于治療II型糖尿病的藥物的C-芳 基葡萄糖苷或0-芳基葡萄糖苷與一種或多種抗糖尿病藥的組合。例如，本發(fā)明提供了作為 用于治療II型糖尿病的藥物的達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS與一種或多種抗糖尿病藥的組合。 在所描述的任何用途中，所述SLGT2抑制劑以治療有效量來給藥。
[0043] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語"極度胰島素抵抗"也稱為"嚴(yán)重胰島素抵抗"，是指盡管用每天 > = 50個(gè)單位的胰島素+ 口服胰島素增敏劑(噻唑烷二酮諸如吡格列酮或羅格列酮和/或二 甲雙胍)進(jìn)行治療，但血糖控制仍然是不充分的。
[0044]本申請(qǐng)使用的術(shù)語"治療有效量的SLGT2抑制劑"是指在哺乳動(dòng)物受試者或人類中 將血漿葡萄糖水平降低至醫(yī)學(xué)上可接受的水平(通過ADA標(biāo)準(zhǔn)來確定）的SLGT2抑制劑的量 或劑量。
[0045] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語"達(dá)格列嗪-PGS"是指達(dá)格列嗪丙二醇溶劑化物或達(dá)格列嗪丙 二醇水合物，包括達(dá)格列嗪丙二醇的(S)形式和(R)形式。
[0046] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語"低血糖癥"是指每分升(dL)低于60mg的血糖水平。
[0047]本申請(qǐng)使用的術(shù)語"糖尿病"是指II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)， 其中患者在飲食和運(yùn)動(dòng)的情況下具有不充分的血糖控制(HbAlc；〈7%)且包括高血糖癥且可 包括極度胰島素抵抗。
[0048]本申請(qǐng)使用的術(shù)語"高血糖癥"是指每分升(dL)高于180mg的血糖水平。
[0049]就先前用一種或多種口服抗糖尿病藥和/或注射用抗糖尿病藥進(jìn)行的治療而言的 術(shù)語"失敗"是指接受所述先前治療的II型糖尿病患者不能實(shí)現(xiàn)被定義為HbAlc；〈7.0%的血 糖控制。
[0050] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語"藥用載體"是指無毒的惰性的固體、半固體或液體的填充劑、 稀釋劑、包囊材料或任何類型的制劑輔料?？勺鳛樗幱幂d體的一些物質(zhì)實(shí)例為糖類，諸如乳 糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維 素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素;粉末狀西黃蓍膠;麥芽醇；明膠;滑石;賦形劑，諸如可可脂 和栓劑蠟;油類，諸如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油;二醇類，諸 如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;瓊脂;緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海 藻酸;不含有熱原的水;等滲鹽水;林格溶液；乙醇;磷酸鹽緩沖液;其它無毒的相容的潤滑 劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂;著色劑;釋放劑;包衣劑;甜味劑;矯味劑;芳香劑；防腐 劑;和抗氧化劑。
[0051] 本發(fā)明提供了藥物組合物，其單獨(dú)含有SGLT2抑制劑（優(yōu)選為達(dá)格列嗪或達(dá)格列 嗪-PGS)或含有SGLT2抑制劑(優(yōu)選為達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS)及上述一種或多種抗糖尿 病藥諸如二甲雙胍和噻唑烷二酮和/或一種或多種治療劑諸如抗肥胖癥藥，將它們與在本 發(fā)明方法中使用的一種或多種無毒的藥用載體、稀釋劑或輔料配制在一起。可將所述藥物 組合物配制成用于口服給藥的固體或液體形式或配制成用于胃腸外注射或直腸給藥。水性 和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的合適實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、 甘油等)及其合適的混合物、植物油(諸如橄欖油)及注射用有機(jī)酯諸如油酸乙酯。可例如通 過使用包衣諸如卵磷脂、在分散液的情況下保持所需要的粒度及使用表面活性劑來保持合 適的流動(dòng)性。
[0052]這些組合物也可含有輔料諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。對(duì)微生物活動(dòng)的 防止可通過各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等來保 證。還可包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。注射用藥物形式的延長吸收可通過使用吸收延長劑 例如單硬脂酸鋁和明膠來實(shí)現(xiàn)。
[0053]在實(shí)施本發(fā)明方法以治療哺乳動(dòng)物受試者或患者的過程中，可對(duì)需要治療的哺乳 動(dòng)物受試者或患者以一定量單獨(dú)給藥SGLT2抑制劑或聯(lián)合給藥SGLT2抑制劑與一種或多種 其它抗糖尿病藥和/或一種或多種其它治療劑，所述一定量可高達(dá)用于治療糖尿病(升高的 血糖水平）的量但低于引起低血糖癥的量。每天劑量基于哺乳動(dòng)物受試者或患者及所使用 的具體SGLT2抑制劑和所使用的其它抗糖尿病藥來調(diào)整。當(dāng)成功地治療II型糖尿病且可能 出現(xiàn)極度胰島素抵抗時(shí)，可降低所述劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，可對(duì)哺乳動(dòng)物受試者或患者 以一定量給藥SGLT2抑制劑，所述一定量可成功地治療糖尿病(升高的血糖水平)且低于引 起低血糖癥的量。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，以每天約Img至約1000 mg的量口服給藥所述 SGLT2抑制劑。在其它實(shí)施方案中，以約0.5mg至約350mg/天的量口服給藥所述SGLT2抑制 劑。在其它實(shí)施方案中，以約Img至約200mg/天或約2.5mg至約75mg/天的量口服給藥所述 SGLT2抑制劑。在其它實(shí)施方案中，以約5mg至約50mg/天的量口服給藥所述SGLT2抑制劑。所 描述的所有劑量可按單一劑量或按例如每天1至4次的分份給藥形式來給藥。
[0054]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括給藥SGLT2抑制劑達(dá)格列嗪丙二醇水合物(稱 為達(dá)格列嗪-PGS或dapa-PGS)的步驟，所述SGLT2抑制劑達(dá)格列嗪丙二醇水合物參見美國申 請(qǐng)11/765,481(公開號(hào)為US 2008/0004336 A1)，出于任何目的而將所述美國申請(qǐng)11/765， 481的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。達(dá)格列嗪-PGS可呈(S)形式或(R)形式。達(dá)格列嗪-PGS 的（S)形式如以下化合物I所示：
[0055
[0056] 達(dá)格列嗪-PGS的(R)形式如以下化合物IA所示：
[0057]
[0058]達(dá)格列嗪-PGS的結(jié)晶結(jié)構(gòu)通過以下一項(xiàng)或多項(xiàng)來表征：
[0059] a)基本等于下述的晶胞參數(shù)：
[0060] 晶胞尺寸：
[0061 ] a-11.2688(8)A
[0062] 1)=4.8093 (3) A
[0063] c=46.723(3)A
[0064] α = 90°
[0065] β = 90°
[0066] γ =90°
[0067] 空間群= PSdd1
[0068] 分子/不對(duì)稱單元=I
[0069] 其中在室溫對(duì)所述結(jié)晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)量且所述結(jié)晶結(jié)構(gòu)的特征在于分級(jí)原子坐標(biāo) 基本如在美國臨時(shí)申請(qǐng)60/817,118和美國非臨時(shí)申請(qǐng)11/765,481 (US 2008/0004336 Al) 的表4中列出的那樣；
[0070] b)包含選自以下2Θ值(CuKa λ=丨.54丨8 A)的粉末X射線衍射圖（室溫）：3.8 土 0·1、7·6±0·1、8·1±0·1、8·7±0·1、15·2±0·1、15·7·4±0·1、17·1±0·1、18·9±0·1和 20.1±0.1;
[0071] c)固態(tài)13C NMR譜，其用400MHz波譜儀相對(duì)于在0處的TMS來確定且具有與以下基本 類似的峰位置：16·2、17·6、39·3、60·9、63·3、69·8、76·9、78·7、79·4、113·8、123·6、129·3、 130.5、132.0、135.7、139.1和158.Oppm;
[0072] d)差示掃描量熱法熱譜圖，其在約50°C至78°C的范圍內(nèi)具有吸熱或如在美國臨時(shí) 申請(qǐng)60/817,118和美國非臨時(shí)申請(qǐng)11/765,481 (US 2008/0004336 Al)的圖7中顯示的那 樣；
[0073] e)熱重分析曲線，其在約室溫至約240°C具有約18.7%的重量損失或如在美國臨 時(shí)申請(qǐng)60/817,118和美國非臨時(shí)申請(qǐng)11/765,481 (US 2008/0004336 Al)的圖5中顯示的那 樣;或
[0074] f)質(zhì)子NMR，其具有與在美國臨時(shí)申請(qǐng)60/817,118和美國非臨時(shí)申請(qǐng)11/765,481 (US 2008/0004336 Al)的表1A中所列基本類似的峰位置。
[0075]適于本發(fā)明用途的SGLT2抑制劑還包括C-芳基葡萄糖苷和0-芳基葡萄糖苷。
[0076]可用于本發(fā)明方法的C-芳基葡萄糖苷(也稱為C-葡萄糖苷)SGLT2抑制劑的實(shí)例包 括但不限于下述：
[0077] 1)美國專利6,515，117和?〇71^03/15591中描述的(：-芳基葡萄糖苷，出于任何目 的而將所述美國專利6,515，117和?(^/1^03/15591的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述C-芳基葡萄糖苷為達(dá)格列嗪或(25,31?，41?，55,61〇-2-(4-氯-3-(4-乙氧 基芐基)苯基)-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇，其如以下化合物II所示：
[0078]
[0079]在其它實(shí)施方案中，所述C-芳基葡萄糖苷為達(dá)格列嗪的四乙酸酯類似物或三乙酸 (2尺，31?，41?，53,63)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基）四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三基酯，還參見美國專利6，515，117和PCT/US03/15591且如以下化合物IIA所示：
[0080]
[00811 2)美國專利6,414，126和?071^00/27187中描述的(：-芳基葡萄糖苷或其藥用鹽， 出于任何目的而將所述美國專利6,414，126和?071^00/27187的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為 參考，所述C-芳基葡萄糖苷包括式III化合物：
[0082]
[0083] 其中
[0084] R1、R2和R2a 獨(dú)立為氫、0H、OR5、烷基、CF3、OCHF2、OCF3、SR 5i或鹵素，或R1、R2和R2a 中的 兩個(gè)與它們所連接的碳可一起形成環(huán)狀的5_、6_或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含 有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或SO 2;
[0085] R3 和 R4 獨(dú)立為氫、OH、OR5a、-0 芳基、-OCH2 芳基、烷基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、鹵 素、-CN、-⑶ 2R5b、-CO2H、-COR6b、-CH (OH) R6c、-CH (OR5h) R6d、-CONR6R6a、-NHCOR5c、-NHSO 2R5d、-NHSO2芳基、芳基、-51^、-501^、-5021^、-50 2芳基或5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含 有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或S0 2,或R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán) 狀的5-、6_或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、 SO 和/Sso2;
[0086] R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R 5e、R5f、R5g、R5h 和 R5i 獨(dú)立為烷基；
[0087] R6、R6a、R6b、R6。和R6d獨(dú)立為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基，或R 6和1^與它們所 連接的氮一起形成環(huán)狀的5_、6_或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜 原子為N、0、S、S0和/或SO 2;且
[0088] A為0、S、NH 或(CH2)n，其中η 為 0-3，
[0089] 條件是，當(dāng)A為(CH2)n，其中η為0、1、2或3或A為0且R\R 2和心中的至少一個(gè)為OH或 OR5時(shí)，則R1、!?2和1^中的至少一個(gè)為CF3、OCF 3或OCHF2和/或R3和R4中的至少一個(gè)為0? 3、-OCHF2、-OCF3、CH (OR5h) R6d、CH (OH) R6c、COR6b、-CN、-⑶2R5b、-NHCOR 5c、-NHSO2R5d、-NHSO2 芳基、
[0091] 芳基、-SR5e、-SOR5f、-SO2R5i^-SO 2 芳基。[0090] 在其它實(shí)施方案中，所述化合物為（25,31?，41?，55,61〇-2-(4-氯-3-(4-乙基芐基） 苯基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃-3，4,5_三醇，如在美國專利申請(qǐng)11/233,617和US2006/C""0"00 Λ, α^,Μ^/Ι, /ν^χχχΛ^. η-
[0092] 3)C-芳基葡萄糖苷，其為D-或L-氨基酸的結(jié)晶絡(luò)合物，如在PCT/US02/11066、US 2003/0064935和美國專利6，774，112中所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申 請(qǐng)作為參考。所i術(shù)C-芳某葡萄糖苷包含i^TV的結(jié)晶D-S&L-氨基酸絡(luò)合物：
[0093] 八I V
[0094] 其中
[0095] R1、R2 和 R2a獨(dú)立為氫、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3、-SR 5aS 鹵素；
[0096] R3和R4獨(dú)立為氫、0Η、OR5b、烷基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF 2、-OCF3、鹵素、-⑶NR6R6a、-C〇2R5c、-C〇2H、-COR 6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-Nffi：OR 5e、-NHS〇2R5f、-NHS〇2#S、-3儼、-501^、-5021^或5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原 子為N、0、S、S0和/或S02,或R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán)狀的5-、6_或7-元碳環(huán)或雜 環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有為N、0、S、S0、S0 2的1至4個(gè)雜原子；
[0097] R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R 5e、R5f、R5g、R5h 和 R5i 獨(dú)立為烷基；
[0098] R6、R6a、R6b、R6。和R6d獨(dú)立為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基，或R 6和R6g它們所 連接的氮一起形成環(huán)狀的5_、6_或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜 原子為N、0、S、SO和/或SO 2，所述化合物披露作為用于治療肥胖。
[0099]在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶氨基酸絡(luò)合物包括L-脯氨酸、L-苯基丙氨酸和D-苯基丙 氨酸絡(luò)合物，其中R2a、R2和R4為氫，R1為4-C1且R 3為4-C2H5或4-0C2H5。
[0100] 4)式V的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物或其藥用鹽，如在US 2005/0209166中所 述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0101]
[0102]其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1^、1^和1^如在1]5 2005/0209166中定義。
[0103] 5)式VI的D-吡喃糖基-取代的苯基化合物或其藥用鹽，如在US 2006/0074031中定 義，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0104]
[0105] 其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1^、1^、1^、父和2如在1]5 2006/0074031中定義。
[0106] 6)式VII的D-木吡喃基-取代的化合物或其藥用鹽，如在US 2006/0035841中所述， 出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0107]
[0108] 其中二表示單鍵或雙鍵且Cy、R1、R2、R3、R4、R 5、R6、R7a、R7b、R7c、X和Z如在US 2006/ 0035841中定義。
[0109] 7)式VIII的D-木吡喃基-取代的苯基化合物或其藥用鹽，如在US 2006/0009400中 所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0110]
[0111] 其中R1nR2nR3、R4、R5、R 7a、R7b、R7c、X和Z如在US 2006/0009400中披露。
[0112] 8)式IX的D-吡喃葡萄糖基-苯基-取代的化合物或其藥用鹽，如在US 2006/ 0025349中所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0113]
[0114] 其中=表示單鍵或雙鍵且Cyj1、R2、R3、R4、R 5、R6、R7a、R7b、R7c、R 7d和Z如在US 2006/ 0025349中定義。
[0115] 9)式X的C-糖苷衍生物或其藥用鹽，如在US 2006/0122126中所述，出于任何目的 而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0116]
[0117] 其中^、1^、舊、把、1?。、1?<、1?°、1?3、1^、1^、父、厶和8如在1]5 2006/0122126中定義。
[0118] 10)式XI的D-木吡喃基-取代的苯基化合物或其藥用鹽，如在US 2006/0019948中 所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0119]
[0120] 其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1^、1^、1^、父和2如在1]5 2006/0019948中定義。
[0121] 用于本發(fā)明方法的0-葡萄糖苷SGLT2抑制劑實(shí)例包括但不限于下述：
[0122] 1)式XII的5-硫基-β-D-吡喃葡萄糖苷化合物或其藥用鹽或水合物，如在US 2006/ 0194809中所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0123]
[0124] 其中 1^、1?'1^、1?4\1?5、1?6、1?7、1? 8、1?9^4和8如在1]5 2006/0194809中定義。
[0125] 2)式XIII的吡喃葡萄糖氧基苯衍生物、所述衍生物的藥理學(xué)可接受鹽或它們的前 藥，如在WO 03/01180中所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0126]
[0127]
[0128] 其中
[0129] R1表示氫、羥基、任選取代的氨基、氰基、氨基甲?；?、任選取代的低級(jí)烷基、任選 取代的低級(jí)烷氧基或任選取代的環(huán)狀氨基；
[0130] R2表示氫或低級(jí)烷基;且
[0131] R3表示任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的脂族雜環(huán)基或任選取代 的芳族雜環(huán)基。
[0132] 3)式XIV或XV的吡唑衍生物或其藥用鹽，如在美國專利6,908,905中所述，出于任 何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0133]
[0134] 其中
[0135] X表示β-D-吡喃葡萄糖基，其中一個(gè)或多個(gè)羥基可被?；?；
[0136] Y表示低級(jí)烷基或全氟低級(jí)烷基；
[0137] Z表示可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)狀烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)狀不 飽和烷基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的具有環(huán)狀烷基的低級(jí)烷基、或可具有一個(gè)或多個(gè)取 代基的具有環(huán)狀不飽和烷基的低級(jí)烷基；
[0138] R1至R5可為相同或不同的且各自表示氫原子、低級(jí)烷基、全氟低級(jí)烷基、低級(jí)烷基 氧基、全氟低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、全氟低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基氨基、鹵素、低級(jí)烷酰 基、烯基、環(huán)狀烯基、炔基、可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基、或低級(jí)烷氧基羰基;且η為0至3 的整數(shù)，所述化合物包括：
[0139；
[0140] 4)式XVI或XVII的吡唑化合物或其藥用鹽，如在美國專利6,815,428中所述，出于 任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0141]
[0142] 其中
[0143] X表示其中一個(gè)或多個(gè)羥基可被酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，或其中一個(gè)或多個(gè)羥 基可被?；摩?D-葡糖醛酸基及可被酯化的羧基；
[0144] Y表示低級(jí)烷基或全氟低級(jí)烷基；
[0145] Z表示氫原子、低級(jí)烷基、全氟低級(jí)烷基、芳烷基或苯基；
[0146] R\R2、R4和R5可為相同或不同的且各自表示氫原子、低級(jí)烷基、全氟基團(tuán)、低級(jí)烷 氧基、氟代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、全氟低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基氨基、鹵素、低級(jí)烷酰 基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;且η表示0至3的整數(shù)；
[0147] 其中R\R2、R4和R5中的至少一個(gè)表示具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至6個(gè) 碳原子的低級(jí)烷基硫基、鹵素原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;且R 3表不具有1至6 個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基硫基、鹵素原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯 基或低級(jí)炔基。
[0148] 5)式XVIII的0-葡萄糖基化的苯甲酰胺化合物或其藥用鹽，如在美國專利6,555， 519中所述，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0149]
[0150] 其中
[0151] N為0、1 或2;
[0152] A為
[0153]
[0154] 或帶有取代基R3和R4的雜芳基，其可在環(huán)中含有選自N、0、S、S0和/或SO 2的I至4個(gè) 雜原子；
[0155] R1選自氫、OR5、低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、NHCOR5、NR 6R6aS鹵素；
[0156] R2選自氫、0H、0R5a或低級(jí)烷基；
[0157] R3和R4為相同或不同的且獨(dú)立選自氫、0H、OR5b、-0芳基、-OCH 2芳基、低級(jí)烷基、環(huán)烷 基、芳基、芳基烷基、CF3、-SCF3、-OCHF 2、-OCF3、鹵素、-CN、-⑶2R5c、-⑶ 2H、-TONR6b、R6c、_ NR6dR6e、-S〇2NH2、-NHCOR5d、-NHSO 2R5e-NHSO2 芳基、-SR5f、-S0R5g、-S02R5h、-SO 2 芳基、-OCH2CO2R5i、-OCH2CO2H、-OCH2CONR 6f R6g、-0CH2CH2NR6hR6iS5-、6-或 7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán) 中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或S02,或R 3和R4與它們所連接的碳一起形 成環(huán)狀的5-、6_或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、 0、S、S0和/或SO 2;
[0158] R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R 5e、R5f、R5g、R5h 和 R5i 獨(dú)立為低級(jí)烷基；
[0159 ] R6、R6a、R6b、R6。、R6d、R 6e、R6f、R6g、R6h和R6%相同或不同的且獨(dú)立選自氫、烷基、芳 基、芳基烷基或環(huán)烷基。
[0160] 6)式XIX的0-芳基葡萄糖苷化合物或其藥用鹽，如在美國專利6，683,056中所述， 出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0161]
[0162]
[0163] R\R2、R3和R4為相同或不同的且獨(dú)立選自氫、0H、0R7、低級(jí)烷基或鹵素，或R\R 2、R3 和R4中的兩個(gè)與它們所連接的碳可一起形成環(huán)狀的5-、6_或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可 在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或SO 2;
[0164] R5和R6為相同或不同的且獨(dú)立選自氫、0H、OR7a、-0芳基、-OCH 2芳基、低級(jí)烷基、環(huán)烷 基、芳基、芳基烷基、CF3、芳基烯基、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CN、-CO 2R7b、-C02H、⑶ R8f、CHOHR8g、 CH( OR7h) R8h、-CONR8R8a、-NHCOR7c、-NHSO 2R7d、-NHSO2 芳基、-SR7e、-SOR7f、-SO2R7g、-SO 2 芳基、-OCH2CO2R7i、-OCH2CO2H、-OCH2CONR 8bR8c、-0CH2CH2NR8dR8e^5-、6-或 7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán) 中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或S02,或R 5和R6與它們所連接的碳一起形 成環(huán)狀的5-、6_或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、 0、S、S0和/或SO 2I至4個(gè)雜原子；
[0165] R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R 7e、R7f、R7g、R71^PR7i 獨(dú)立為低級(jí)烷基；
[0166] R8、R8a、R8b、R8。、R8d、R 8e、R8f、!^和一為相同或不同的且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳 基烷基、環(huán)烷基，或與它們所連接的氮一起形成環(huán)狀的5_、6_或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán) 中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或SO 2I至4個(gè)雜原子；
[0167] A 為 0(〇12)以3、順(〇12\或(〇12)11，其中11為0-3且111為0-2。
[0168] 可在本發(fā)明中使用的其它0-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制劑在下述參考文獻(xiàn)中有述， 出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考：
[0169] 1)EP 598359 A1(JP 035988和US 5,731,292)(出于任何目的而將它們的全部內(nèi) 容并入本申請(qǐng)作為參考)披露了式XX的化合物，如下顯示：
[0170]
[0171] 2)EP 0850948A1OJS 6,048,842)(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng) 作為參考)披露了式XXI的化合物，如下顯示：
[0172]
[0173] 3)JP 09188625 A(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考)披露 了式XXII的化合物，其中R3為H，=表示單鍵或雙鍵且X=S或CH 2，如下顯示：
[0174]
[0175] 4)JP 09124685 A(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考)包括 式XXIII的衍生物，其中C(O)-芳基或C(O)O-芳基的芳基為取代的苯甲酸或吡啶基羧酸或由 相應(yīng)的苯酚產(chǎn)生的氨基甲酸乙酯，如下顯示：
[0176]
[0177] 5)JP 09124684(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考)披露了 式XXIV的衍生物，如下顯示：
[0178]
[0179] 6)EP 773226 AlOJS 5,767,094)(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng) 作為參考)披露了式XXV的衍生物，如下顯示：
[0180]
[0181] 7)JP 08027006 A(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考)披露 了式XXV的衍生物，其中葡萄糖羥基的各種組合被酰化，如在類似于EP 598359 Al披露的所 顯不O
[0182] 8)EP 684254 Al(出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考)披露 了式XXIK如上顯示）的化合物，類似于在JP 09188625 A中所述。
[0183] 披露了可在本發(fā)明方法中使用的SGLT2抑制劑的其它公開和出版物如下：
[0184] 9)Tsujihara,K.et al.,Chem.Pharm.Bull.,44:1174-1180(1996)；
[0185] l〇)Hongu,M.et al.,Chem.Pharm.Bull.,46:22-33(1998)；
[0186] ll)Hongu，M.et al.,Chem.Pharm.Bull.,46:1545-1555(1998);和
[0187] 12)0ku，A.et al.,Diabetes,48:1794-1800(1999)。
[0188] 13)JP 10245391(Dainippon)披露了作為用于治療糖尿病的降血糖藥的500種結(jié) 構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)為羥基化香豆素的0-葡萄糖苷。
[0189] 除上述SGLT2抑制劑外，可在本發(fā)明方法中使用的其它SGLT2抑制劑包括在如下披 露的那些：US 2005/0233982(Boehringer Ingelheim Corp.)、US 2005/0119192(Kissei Pharmaceutical Co.)、W0 2006/035796(Kissei Pharmaceutical Co.)、JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.)、JP 2004/4359630(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)、W0 2006/080421(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi)^US 2005/0233988(Tanabe Seiyaku Co.)、W0 2005/012321(Tanabe Seiyaku Co·)、美國專利7,015,201(Ajinomoto Co.)、TO 2006/058597(Merck Patent GmbH)^ffO 2006/011469(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)、US 2003/0195235(Johnson&Johnson)和WO 2006/037537(Boehringer Ingelheim)，出于任何目的而將它們的全部內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。
[0190] 當(dāng)需要時(shí)，所述SGLT2抑制劑可與一種或多種其它抗糖尿病藥和/或其它治療劑諸 如抗肥胖癥藥、抗高脂血癥藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗高血壓藥和/或血小板聚集抑制劑聯(lián) 用，其可以相同劑型、在分開的口服劑型中或通過注射進(jìn)行口服給藥。
[0191] 可任選與本發(fā)明方法的SGLT2抑制劑聯(lián)用的其它抗糖尿病藥可為一種或多種抗高 血壓藥，包括胰島素促分泌劑或胰島素增敏劑或優(yōu)選具有不同于SGLT2抑制的作用機(jī)制的 其它抗糖尿病藥，但也可為SGLT2抑制劑。所述其它抗糖尿病藥可包括雙胍、磺酰脲、葡萄糖 苷酶抑制劑、PPARy激動(dòng)劑諸如噻唑烷二酮、aP2抑制劑、PPARa/ γ雙重激動(dòng)劑、二肽基肽酶 IV(DPP4)抑制劑和/或氯茴苯酸，及胰島素、高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體激動(dòng)劑、葡萄糖激 酶活化劑、DGAT抑制劑、CCR2拮抗劑、11-β-HSD、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑和/或葡 萄糖-6-磷酸酶抑制劑。
[0192] 這些其它抗糖尿病藥可為口服抗高血糖藥，優(yōu)選為雙胍諸如二甲雙胍或苯乙雙胍 或其鹽，優(yōu)選為二甲雙胍鹽酸鹽。
[0193] 當(dāng)所述其它抗糖尿病藥為雙胍時(shí)，以約0.01:1至約100:1、優(yōu)選約0.1:1至約5:1范 圍內(nèi)的與雙胍的重量比使用所述SGLT2抑制劑。
[0194] 所述其它抗糖尿病藥也可優(yōu)選為磺酰脲諸如格列本脲（也已知為格列本脲 (glibenclamide))、格列美脲(如在美國專利4,379,785中披露）、格列吡嗪、格列齊特或氯 磺丙脲、其它作用于細(xì)胞的ATP-依賴性通道的已知的磺酰脲或其它抗高血糖藥，其中優(yōu) 選為格列本脲和格列吡嗪。這些其它抗糖尿病藥可在相同或分開的口服劑型中給藥。
[0195] 優(yōu)選地以約0.01:1至約100:1、優(yōu)選約0.2:1至約10:1范圍內(nèi)的與磺酰脲的重量比 使用所述SGLT2抑制劑。
[0196] 所述口服抗糖尿病藥也可為葡萄糖苷酶抑制劑諸如阿卡波糖(在美國專利4，904， 769中披露)或米格列醇(在美國專利4,639,436中披露)且可在相同或分開的口服劑型中給 藥。
[0197] 優(yōu)選地以約0.01:1至約100:1、優(yōu)選約0.5:1至約50:1范圍內(nèi)的與葡萄糖苷酶抑制 劑的重量比使用所述SGLT2抑制劑。
[0198] 所述SGLT2抑制劑也可與PPAR γ激動(dòng)劑諸如噻唑烷二酮口服抗糖尿病藥或其它胰 島素增敏劑(其在NIDDM患者中具有胰島素敏感性作用）諸如曲格列酮(Warner-Lambert's Rezulin?,在美國專利4，572，9 1 2中披露）、羅格列酮（SKB)、吡格列酮（Takeda )、 Mitsubishi's MCC-555(在美國專利5,594,016中披露）、Glax〇-Wellcome's GL-262570、恩 格列酮（CP-68722, Pfizer)或達(dá)格列酮（CP-86325, Pfizer)、伊格列酮(MIT/J&J)、JTT-501 (JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440 (Yamanouchi)聯(lián)用，優(yōu)選地與P比格列酮和羅格列酮聯(lián)用。
[0199] 優(yōu)選地以約0.01:1至約100:1、優(yōu)選約0.2:1至約10:1范圍內(nèi)的與噻唑烷二酮的重 量比使用所述SGLT2抑制劑。
[0200] 在所述實(shí)施方案中，磺酰脲和噻唑烷二酮以小于約150mg口服抗糖尿病藥的量給 藥且可摻入至具有SGLT2抑制劑的單一片劑中。
[0201] 所述SGLT2抑制劑也可與抗高血糖藥諸如胰島素或與高血糖素樣肽-I(GLP-I)諸 如GLP-I (1-36)酰胺、GLP-I (7-36)酰胺、GLP-I (7-37)(如在美國專利5，614,492中披露， Habener，將其并入本申請(qǐng)作為參考）及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)聯(lián)用。這些抗 糖尿病藥可經(jīng)注射、鼻內(nèi)、或通過經(jīng)皮或口腔含化裝置給藥。
[0202]當(dāng)存在時(shí)，二甲雙胍、磺酰脲諸如格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、格列吡嗪、氯磺 丙脲和格列齊特及葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇或胰島素(注射、肺內(nèi)、口腔或口 服給藥)可在如上所述的制劑中且以如在Physicians'Desk Reference(F1DR)或Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co. ,Easton,PA)中指明的量和給藥方案 使用。
[0203]當(dāng)存在時(shí)，二甲雙胍或其鹽優(yōu)選地以每天約500至約2000mg的范圍內(nèi)的量使用且 可以單一或分開的劑量每天一至四次給藥。二甲雙胍或其鹽可與噻唑烷二酮諸如吡格列酮 或羅格列酮及SGLT2抑制劑一起聯(lián)用。
[0204] 當(dāng)存在時(shí)，噻唑烷二酮抗糖尿病藥諸如羅格列酮或吡格列酮優(yōu)選地以約0.01至約 150mg/天的范圍內(nèi)的量使用且可以單一或分開的劑量每天一至四次給藥。
[0205] 當(dāng)存在時(shí)，膜島素可如在Physicians ' Desk Ref erence(PDR)或Remington ' s Pharmaceutical Sciences.中指明的制劑、量和給藥方案中使用。
[0206] 當(dāng)存在時(shí)，GLP-I肽優(yōu)選地可在口服口腔含化制劑中通過鼻部或胃腸外給藥，如在 美國專利5,346,701(1116抑了6(^)、5,614,492和5,631，224中所述，將它們的各自內(nèi)容并入 本申請(qǐng)作為參考。
[0207] 所述其它抗糖尿病藥也可為PPARa/ γ雙重激動(dòng)劑諸如AR-H039242 (Astra/ Zeneca)、GW-409544(Glax〇-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)及在Murakami et al·，"A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effeet on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats"， Diabetes,47:1841-1847(1998)和美國專利6,414,002(將它們的各自內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為 參考）中披露的那些，使用本申請(qǐng)闡述的劑量，其中指明優(yōu)選的化合物在本申請(qǐng)中優(yōu)選使 用。
[0208]所述其它抗糖尿病藥可為如在WO 2008/005964中披露的葡萄糖激酶活化劑和/或 如在US2008/0090876A1中披露的DGAT-I抑制劑。
[0209]所述其它抗糖尿病藥可為使用本申請(qǐng)闡述的劑量的諸如美國專利6，548，5 29中披 露的aP2抑制劑。優(yōu)選的為在上述申請(qǐng)中指明優(yōu)選的化合物。
[0210] 所述其它抗糖尿病藥可為使用上述參考文獻(xiàn)中闡述的劑量的諸如在美國專利6， 395,767、W0 99/3850UW0 99/46272、W0 99/67279(PR0BI0DRUG) ^ffO 99/67278 (PR0BI0DRUG)、W0 99/61431 (PR0BI0DRUG)中披露的DPP4抑制劑、Hughes et al·， Biochemistry ,38(36): 11597-11603( 1999)中披露的NVP-DPP728A(l-[[[2-[ (5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷）（Novarti s)(優(yōu)選的）、TSL-225 (色氨 醜-1，2,3,4_四氛異陸琳_3_駿酸（Yamada et al · ,Bioorg.&Med.Chem.Lett.，8:1537-1540 (1998)中披露）；Ashworth et al,Bioorg.&Med.Chem.Lett. ,6(22): 1163-1166和2745-2748 (1996)中披露的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷，其中沙格列汀、維格列汀和西他列汀 是優(yōu)選的。
[0211] 任選與本發(fā)明SGLT2聯(lián)用的氯茴苯酸可為瑞格列奈、那格列奈（Novartis)或 KAD1229(PF/Kissei)，其中瑞格列奈是優(yōu)選的。
[0212] 優(yōu)選地以約0.01:1至約100 : 1、優(yōu)選約0.2 : 1至約10 :1的范圍內(nèi)的與氯茴苯酸、 PPAR γ激動(dòng)劑、PPARa/ γ雙重激動(dòng)劑、aP2抑制劑或DPP4抑制劑的重量比使用所述SGLT2抑 制劑。
[0213] 可任選與本發(fā)明方法中的SGLT2抑制劑聯(lián)用的抗肥胖癥藥包括下述中的一種或多 種:β3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑、甲狀腺受體β 藥物、MCH-I受體拮抗劑、5-HT2c受體激動(dòng)劑、厭食藥、神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑（s)諸如ΝΡΥ5拮 抗劑和ΝΡΥ2拮抗劑、瘦蛋白類似物、MC4受體激動(dòng)劑和/或大麻素受體拮抗劑。
[0214] 合適的可任選與SGLT2抑制劑聯(lián)合給藥的β3腎上腺素能激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限 于 AJ9677(Takeda/Dainippon)、SB-418790、L750355(Merck)、CP331648(Pfizer)和其它已 知的在美國專利 5,541，2〇4、5,77〇,615、5,491，134、5,776,983和5,488,〇64中披露的03激 動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述β3腎上腺素能激動(dòng)劑選自AJ9677、L750355和CP331648。
[0215] 合適的可任選與SGLT2抑制劑聯(lián)合給藥的脂肪酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于奧利 司他和ATL-962(Alizyme)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抑制劑為奧利司他。
[0216] 合適的可任選與SGLT2抑制劑聯(lián)合給藥的5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑的實(shí) 例包括但不限于西布曲明、托吡酯（Johnson&Johnson)、axokine? (Regeneron)、 dexphenf Iuramine和四氫抑脂素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述5-輕色胺（和多巴胺)重?cái)z取抑 制劑選自西布曲明和托吡酯。
[0217] 合適的可任選與SGLT2抑制劑聯(lián)合給藥的甲狀腺受體β化合物的實(shí)例包括但不限 于如在TO 97/21993(U.Cal SF)、TO 99/00353(KaroBio)和TO 00/039077(KaroBio)中披露 的甲狀腺受體配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述甲狀腺受體β化合物選自在WO 99/00353和TO 00/039077中披露的化合物。
[0218]合適的可任選與SGLT2抑制劑聯(lián)合給藥的厭食藥的實(shí)例包括但不限于右旋安非他 命、芬特明、苯丙醇胺和馬吲哚。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述厭食藥為右旋安非他命。
[0219]可在具有SGLT2抑制劑的相同劑型中或在不同劑型中按照在本領(lǐng)域或 Physicians'Desk Reference中通常已知的劑量和給藥方案使用上述各種抗肥胖癥藥。
[0220] 根據(jù)本發(fā)明方法，所述SGLT2抑制劑可與抗高血脂(或降血脂)藥物或用于治療動(dòng) 脈粥樣硬化的藥物聯(lián)用。降血脂藥物或用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物的實(shí)例可為HMG CoA 還原酶抑制劑，其包括但不限于美伐他汀和在美國專利3，983，140中披露的相關(guān)化合物、洛 伐他汀(美維諾林)和在美國專利4,231，938中披露的相關(guān)化合物、普伐他汀和諸如在美國 專利4，346，227中披露的相關(guān)化合物、辛伐他汀和在美國專利4，448，784和4，450，171中披 露的相關(guān)化合物。本申請(qǐng)可使用的其它HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限于在美國專利5， 354,772中披露的氟伐他汀、在美國專利5,006,530和5，177,080中披露的西立伐他汀、在美 國專利4,681，893、5,273,995、5,385,929和5,686，104中披露的阿托伐他汀、在美國專利5， 011，930中披露的匹伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(NK-104)或伊伐他?。⒃诿绹鴮＠?5，260，440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca羅蘇伐他汀(維沙他汀(ZD-4522))、及在美國 專利5,753,675中披露的相關(guān)的抑制素化合物、在美國專利4,613,610中披露的甲羥戊酸內(nèi) 酯衍生物的吡唑類似物、在PCT申請(qǐng)WO 86/03488中披露的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似 物、在美國專利4,647,576中披露的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生 物、Searle's SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物）二氯乙酸鹽、在PCT申請(qǐng)WO 86/07054中披 露的甲羥戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物、在法國專利2，596，393中披露的3-羧基-2-羥基-丙烷-磷 酸衍生物、在歐洲專利申請(qǐng)0221025中披露的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在美 國專利4,686,237中披露的甲羥戊酸內(nèi)酯的萘基類似物、諸如在美國專利4,499,289中披露 的八氫萘、在歐洲專利申請(qǐng)0 142146A2中披露的美維諾林(洛伐他?。┑耐愃莆?、及在美國 專利5,506,219和5,691，322中披露的喹啉和吡啶衍生物、羅蘇伐他汀鈣和相關(guān)化合物。此 外，適于本申請(qǐng)用途的用于抑制HMG CoA還原酶的膦酸化合物在GB 2205837中披露。
[0221] 適于本申請(qǐng)用途的所述角鯊烯合酶抑制劑包括但不限于在美國專利5,712,396中 披露的 α-膦?；?磺酸酯，Biller et al. ,J.Med.Chem. ,31:1869-1871(1998)中披露的那 些包括類異戊二烯（氧膦基-甲基）膦酸酯及例如在美國專利4,871，721和4,924,024及 Biller，S.A.et al. ,Current Pharmaceutical Design，2:l_40(1996)中披露的其它已知 的角鯊烯合酶抑制劑。
[0222] 此外，適于本申請(qǐng)用途的其它角藍(lán)稀合酶抑制劑包括Ortiz de Montellano，P.et al.，J.Med.Chem. ,20:243-249(1977)披露的萜類化合物焦磷酸鹽、Corey et al.， J.Am.Chem.Soc. ,98:1291-1293(1976)披露的法呢基二磷酸酯類似物么和原角鯊烯焦磷酸 鹽(PSQ-PP)類似物、McClard，R.W.et al.，J.Am.Chem.Soc. ,109:5544(1987)報(bào)道的氧膦基 麟酸酯和Capson，T · L ·，Ph · D · dissertation，June，1987，Dept · Med · Chem · U of Utah， Abstract ,Table of Contents，pp · 16，17，40-43，48-51，Summary報(bào)道的環(huán)丙焼。
[0223] 適于本申請(qǐng)用途的其它降血脂藥包括但不限于纖維酸衍生物諸如非諾貝特、吉非 貝齊、氯貝丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等、普羅布考和在美國專利3，674,836中披 露的相關(guān)化合物，其中普羅布考和吉非貝齊是優(yōu)選的，所述其它降血脂藥還包括膽汁酸多 價(jià)螯合劑諸如考來烯胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(SECHOLEX?,Poli cexide)和考來 膠（Sankyo/Geltex)及保脂妥(Rhone-Poulenc)、衛(wèi)材E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物）、伊 馬昔爾（H0E-402)、四氫抑脂素（THL) Ustigmastanyl磷酰膽堿（SPC，Roche)、氨基環(huán)糊精 (Tanabe Seiyoku)、味之素 AJ-814(甘菊環(huán)徑衍生物）、甲亞油酰胺（Sumitomo)、環(huán)孢素 (Sandoz)58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物）、煙 酸(niacin)、阿昔莫司、阿昔咲喃、新霉素、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林、諸如在美國專利4,759， 923中披露的多聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、諸如在美國專利4,027,009中披露的季銨多聚 (二烯丙基二甲基氯化銨)和紫羅烯及其它已知的血清膽固醇降低藥物。
[0224] 所述其它降血脂藥可為諸如在如下披露的ACAT抑制劑(其也具有抗動(dòng)脈粥樣硬化 活性）：Drugs of the Future，24:9_15(1999)(Avasimibe);Nicolosi et al.，"The ACAT inhibitor，Cl-IOlI is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters^,Atherosclerosis(Shannon,IreI.),137(1):77-85 (1998)；Ghiselli jG.,uThe pharmacological profile of FCE 27677:a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein'，， Cardiovasc.Drug Rev.，16(1):16_30(1998);Smith，C.et al·，"RP 73 163 : a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor'，， Bioorg.Med·Chem·Lett·，6(I):47-50(1996);Krause，B·R·et al·，Chapter 6:"ACAT inhibitors!Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals"，Inflammation:Mediators and Pathways,CRC Press ,Inc.,pubI.,Ruffolo,Jr.,R.R.et aI. ,eds.,pp.173-198(1995)；Sliskovic et al. , uACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents'，，Curr .Med · Chem.，I (3): 204-225( 1994) ； Stout et al. ,''Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol 〇-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyI-CoA: cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N7-[(1-phenyl eyelopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"，Chemtracts:Org.Chem.，8(6):359-362(1995)，或TS_962(Taisho Pharmaceutical Co .Ltd)及卩-1394、05-505、卩-12511、1-004、1(-10085和￥1(：-〇8-434。
[0225] 所述降血脂藥可為LDL受體活性上調(diào)劑諸如MD_700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)和LY295427 (El i Li I Iy)。所述降血脂藥可為膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選為Schering-Plough ' s SCH48461(依澤替米貝）及在 Atherosclerosis ,115:45-63(1995)和 J.Med.Chem. ,41:973(1998)中披露的那些。
[0226] 所述其它脂質(zhì)藥物或脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可為膽甾醇轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（CETP)諸如 Pfizer's CP-529,414及在W0/0038722和EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的那些， Pharmacia' s SC-744和SC-795，及CETi-I和JTT-705。
[0227] 所述降血脂藥可為諸如在Drugs of the Future ,24:425-430( 1999)中披露的回 腸 Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑?？稍诒景l(fā)明組合中使用的所述ATP檸檬酸裂解酶抑制 劑可包括例如在美國專利5，447，954中披露的那些。
[0228] 所述其它脂質(zhì)藥物也包括諸如在WO 00/30665中披露的植物雌激素化合物，包括 分離的大豆蛋白、濃縮大豆蛋白或大豆面粉及異黃酮諸如染料木黃酮、黃豆苷元、黃豆黃素 或牛尿酚，或在WO 2000/015201中披露的植物固醇、植物甾醇或生育三烯酸；諸如在EP 675714中披露的β-內(nèi)酰胺膽固醇吸收抑制劑;HDL上調(diào)劑，諸如LXR激動(dòng)劑、PPARa-激動(dòng)劑 和/或FXR激動(dòng)劑;諸如在EP 1022272中披露的LDL分解代謝促進(jìn)劑;諸如在DE 19622222中 披露的鈉-質(zhì)子交換抑制劑;諸如在美國專利5，698,527和GB 2304106中披露的LDL受體誘 導(dǎo)劑或甾體糖苷;抗氧化劑，諸如在WO 94/15592中披露的β-胡蘿卜素、抗壞血酸、a-生育酚 或視黃醇及維生素 C和抗高半胱氨酸藥，諸如葉酸、葉酸鹽、維生素 B6、維生素 B12和維生素 E;在WO 97/35576中披露的異煙肼;在WO 97/48701中披露的膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA合 酶抑制劑或羊毛固醇脫甲基酶抑制劑；用于治療血脂障礙的PPARS激動(dòng)劑；或在WO 2000/ 050574中披露的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-I (SREBP-I )，例如鞘脂諸如神經(jīng)酰胺，或中性鞘磷 脂(N-SMase)或其片段。優(yōu)選的降血脂藥為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟 伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀和依澤替米貝及煙酸和/或考來膠。
[0229] 所述SGLT2抑制劑可在本發(fā)明方法中與一種或多種抗高血壓藥聯(lián)用。合適的用于 與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗高血壓藥的實(shí)例包括β腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、鈣通道阻斷劑(L-型和/或T-型；例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybef radii )、利尿劑(例如 氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、芐 噻嗪、依他尼酸t(yī)ricrynafen、氯噻酮、咲塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米 洛利、螺內(nèi)酯）、腎素抑制劑、ACE抑制劑（例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、 ceranopri 1、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利）、AT-1受體拮 抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦）、ET受體拮抗劑(例如西他生坦、阿曲生坦和在美國專 利5,612,359和6,043,265中披露的化合物）、雙重ET/AII拮抗劑（例如在W0 00/01389中披 露的化合物）、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑）（例如 奧馬曲拉和格莫曲拉)及硝酸鹽/硝酸酯。
[0230] 所述SGLT2抑制劑也可在本發(fā)明方法中與一種或多種抗血栓藥或抗凝血藥聯(lián)用， 所述抗血栓藥或抗凝血藥聯(lián)用諸如凝血酵素抑制劑、血小板聚集抑制劑諸如氯吡格雷、噻 氯匹定、普拉格雷(Eli 1^117)、？41-1抑制劑諸如乂1?-330和1'-686、€[-2-抗血纖維蛋白酶抑 制劑諸如抗-α-2-抗血纖維蛋白酶抗體及血栓素受體拮抗劑(諸如伊非曲班）、前列環(huán)素模 擬物、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑諸如雙嘧達(dá)莫或西洛他唑、阿司匹林、伊非曲班、啦考他胺、 酮色林等。
[0231] 將前面提及的專利和專利申請(qǐng)并入本申請(qǐng)作為參考。
[0232] 當(dāng)在本發(fā)明方法中與SGLT2抑制劑聯(lián)用時(shí)，上述其它抗糖尿病藥和其它治療劑可 例如以如在上面闡述的專利或申請(qǐng)或披露了這些藥物或本領(lǐng)域技術(shù)人員另外確定的藥物 的專利或申請(qǐng)中的Physicians'Desk Reference(F1DR)或Remington's Pharmaceutical Sciences所指明的量來使用。
[0233] 在進(jìn)行本發(fā)明方法的過程中，當(dāng)藥物組合物包含SGLT2抑制劑、含有或不含有一種 或多種抗糖尿病藥和/或一種或多種治療劑、及藥物媒介物或稀釋劑時(shí)，可使用所述藥物組 合物。所述藥物組合物可使用常規(guī)固體或液體媒介物或稀釋劑及適于預(yù)期給藥方式的類型 的藥物添加劑來配制?？蓪?duì)哺乳動(dòng)物物種包括人、猴、狗等通過□服途徑例如片劑、膠囊劑、 顆粒劑或粉末劑的形式來給藥所述化合物，或它們可通過胃腸外途徑以注射制劑的形式來 給藥，或它們可鼻內(nèi)給藥或以透皮貼劑給藥。對(duì)于成人的劑量可為每天0.5至350mg，優(yōu)選地 每天1和200mg，更優(yōu)選地每天2.5至IOOmg，其可以單一給藥或以每天1-4次的單獨(dú)給藥的形 式進(jìn)行給藥。
[0234] 在進(jìn)行本發(fā)明方法的過程中，使用包含SGLT2抑制劑和一種或多種抗糖尿病藥和/ 或一種或多種其它治療劑(如上所述)及藥物載體、媒介物或稀釋劑的藥物組合物。所述藥 物組合物可使用常規(guī)固體或液體媒介物、稀釋劑及適于預(yù)期給藥方式的藥物添加劑來配 制?？蓪?duì)哺乳動(dòng)物物種包括人、猴、狗和其他哺乳動(dòng)物通過各種途徑包括例如片劑、膠囊劑、 顆粒劑、粉末劑等形式的口服給藥、注射制劑形式的胃腸外給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸內(nèi)給藥及 例如貼劑形式的經(jīng)皮給藥來給藥所述藥物組合物。
[0235] 治療效果所需要的藥物的量隨著所選藥物、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性及進(jìn)行治療的哺 乳動(dòng)物而改變且最終由醫(yī)生來決定。此外，藥物的最優(yōu)量及單獨(dú)劑量的間隔由預(yù)期的體重 減輕的性質(zhì)和程度、給藥的形式、途徑和位點(diǎn)、代治療的特定哺乳動(dòng)物或患者來確定。給藥 的劑量根據(jù)哺乳動(dòng)物或患者的年齡、體重和病癥及給藥途徑、劑型和給藥方案及預(yù)期結(jié)果 來調(diào)節(jié)。所述給藥的劑量和形式使用常規(guī)技術(shù)來確定。也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到最優(yōu)療程即給藥次數(shù) 可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)療程確定測(cè)試來確定。
[0236] 上述劑型也可包含必要的生理學(xué)可接受載體材料、賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、抗菌 劑、填充劑(諸如甘露醇)等。
[0237] 在本發(fā)明方法中使用的各種制劑或組合物可任選包含以按重量計(jì)約0 %至約90 % 且優(yōu)選地約1%至約80%的范圍內(nèi)的量的一種或多種填充劑或賦形劑。合適的賦形劑的實(shí) 例包括但不限于乳糖、糖、玉米淀粉、改良的玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、無機(jī)鹽諸如碳酸鈣 及纖維素衍生物諸如木纖維素和微晶纖維素。
[0238] -種或多種粘合劑可在除填充劑外或代替填充劑以約0%至約35%的范圍內(nèi)的量 存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，上述粘合劑以按組合物重量計(jì)約0.5 %至約30 %的量存在。合適 的粘合劑的實(shí)例包括聚維酮(分子量在約5000至約80,000的范圍內(nèi)且優(yōu)選地約40，000)、乳 糖、淀粉諸如玉米淀粉、改良的玉米淀粉、糖、阿拉伯膠等，及細(xì)粉形式(小于500微米）的蠟 狀粘合劑諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯蠟和微晶蠟。
[0239] 當(dāng)上述組合物為片劑形式時(shí)，其可包含以按組合物的重量計(jì)約0.2%至約8%的范 圍內(nèi)的量的一種或多種壓片潤滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種潤滑劑的量在按 組合物的重量計(jì)約0.5%至約2%的范圍內(nèi)。合適的潤滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂、 硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟等?？扇芜x存在其它成分，包括例如防腐劑、穩(wěn) 定劑、著色劑、抗粘劑和硅膠流速調(diào)節(jié)劑或助流劑諸如SyIoid brand二氧化娃。
[0240]在本發(fā)明方法中使用的片劑也可任選包含包衣層，其可包含按重量計(jì)約0%至約 15%的片劑組合物。所述包衣層可包含任何常規(guī)包衣制劑，其可包含例如一種或多種成膜 材料或粘合劑和/或一種或多種增塑劑。合適的成膜材料或粘合劑的實(shí)例包括但不限于親 水聚合物諸如羥丙甲基纖維素、疏水聚合物諸如酯、中性聚合物、乙基纖維素、乙酸纖維素、 聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木樹脂的甘油酯等。合適的增塑劑的實(shí)例包括 但不限于枸櫞酸三乙酯、酞酸二乙酯、丙二醇、甘油、酞酸丁酯、蓖麻油等。兩種片芯片劑及 包衣制劑可含有提供顏色的鋁色淀。
[0241 ]施用來自溶劑系統(tǒng)的成膜材料，所述溶劑系統(tǒng)含有一種或多種溶劑包括水、醇諸 如甲醇、乙醇和異丙醇、酮諸如丙酮和乙基甲基酮、氯化烴諸如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1， 1_二氣乙燒。
[0242] 當(dāng)使用顏色時(shí)，所述顏色可與成膜材料、增塑劑和溶劑組合物一起施用。
[0243] 用于本發(fā)明方法的含有SGLT2抑制劑的制劑或組合物的實(shí)例及用于制備所述制劑 的方法在2007年3月22日提交的美國申請(qǐng)60/896，286中闡述，將其用于任何目的的全部內(nèi) 容并入本申請(qǐng)作為參考。
[0244] 用于本發(fā)明方法的片劑和膠囊劑的一些具體實(shí)施方案的實(shí)例如下所述。
[0245] 表1
[0246]片劑和膠囊劑
[0249]表1I
[0250]用于片劑和膠囊劑的顆粒組合物（
[0252] q.s.是指量足以使顆粒組合物為100%w/w(重量百分比）。
[0253]表1I中的用于膠囊劑或片劑的薄膜包衣包含例如聚乙烯醇(PVA)、二氧化鈦、聚乙 二醇3350、滑石和著色劑。
[0254] 各種強(qiáng)度(0.1-50mg)的片劑或膠囊劑可使用不同重量的本申請(qǐng)描述的儲(chǔ)備顆粒 劑來制備。
[0255] 片劑形式的用于本發(fā)明方法的藥物制劑可由包括以下步驟的方法來得到：
[0256] a)將惰性成分與SGLT2抑制劑(例如達(dá)格列嗪-PGS)混合；
[0257] b)配制顆粒；
[0258] c)干燥和/或篩選顆粒；
[0259] d)將顆粒共混；和
[0260] e)將在(d)中得到的共混物壓片為片劑。
[0261] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法的步驟a)使用沖擊共混（impact blending)或研磨 和/或分篩（sizing)裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述方法的步驟b)的顆粒通過干法制粒、 濕制粒法或直接壓片來配制。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述顆粒通過干法制粒來配制。在一個(gè) 實(shí)施方案中，將所述方法的步驟b)的顆粒與壓片輔劑或潤滑劑和填充劑共混。
[0262] 膠囊劑形式的藥物制劑可由包括以下步驟的方法來得到：
[0263] a)將惰性成分與藥物使用共混和研磨方法的組合來混合；
[0264] b)配制顆粒；
[0265] c)干燥和/或篩選顆粒;和
[0266] d)將顆粒裝填至膠囊中。
[0267] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法的步驟a)使用沖擊研磨或共混和/或分篩裝置。在一 個(gè)實(shí)施方案中，將所述方法的步驟b)的顆粒通過干法制粒、濕制粒法或直接壓片來配制。在 一個(gè)實(shí)施方案中，將所述顆粒通過干法制粒來配制。
[0268] 達(dá)格列嗪的活性可使用例如如下所述的測(cè)定系統(tǒng)或本領(lǐng)域已知的任何合適的測(cè) 定系統(tǒng)來確定。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)將對(duì)于人SGLT2(GENBANK?編號(hào)M95549)的 mRNA序列通過逆轉(zhuǎn)錄作用和擴(kuò)增(amplification)由人腎mRNA進(jìn)行克隆。所述cDNA序列穩(wěn) 定地轉(zhuǎn)染至CHO細(xì)胞且針對(duì)SGLT2活性測(cè)定所述克隆，其基本如在Ryan et al.，"HK-2:an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney"，Kidney International ,45:48-57(1994)中所述。在同源細(xì)胞選擇的細(xì)胞系中對(duì) SGLT2活性抑制的評(píng)價(jià)基本如在Ryan et al. (1994)中進(jìn)行且具有如下改進(jìn)。細(xì)胞在96孔板 中在F-12營養(yǎng)素混合物(Ham's F-12)、10%胎牛血清、300ug/ml遺傳霉素和青霉素-鏈霉素 中生長2-4天以達(dá)到每孔75,000或30,000個(gè)細(xì)胞。在匯合處，將細(xì)胞用10111]\1他?68/1^8(?!1 7.4)、137mM N-甲基-D-葡萄糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgS〇4洗滌兩次。然后將 細(xì)胞與 1〇pM[14C]AMG和ΙΟμΜ抑制齊lj(最終DMS0 = 0.5%)在IOmM Hepes/Tris(pH 7.4)、137mM 恥(：1、5.4111]\11((：1、2.8111]\1〇3(：12、1.2111]\11^5〇4在37°(：培養(yǎng)1.5小時(shí)。攝取測(cè)定用冰冷的含有 0.5mM根皮苷的IX PBS淬滅，然后將細(xì)胞用0.1 %NaOH裂解。在加入MicroScint閃爍液之后， 將細(xì)胞振搖1小時(shí)，然后將[14C] AMG (葡萄糖類似物α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷）在 T0PC01TNT?閃爍計(jì)數(shù)器上定量。對(duì)照用NaCl或不用NaCl來進(jìn)行。對(duì)于確定EC5q值的，歷 時(shí)2個(gè)對(duì)數(shù)區(qū)間在合適的響應(yīng)范圍內(nèi)使用10個(gè)抑制劑濃度(達(dá)格列嗪），對(duì)一式三份的板計(jì) 算板間的平均值。
[0269]盡管本發(fā)明已根據(jù)其優(yōu)選的實(shí)施方案特別顯示和描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該 理解的是在不脫離隨附權(quán)利要求所涵蓋的本發(fā)明范圍的情況下，可作出對(duì)形式和細(xì)節(jié)的各 種改變。還應(yīng)該清楚的是本發(fā)明可按照除在前面
【發(fā)明內(nèi)容】
及實(shí)施例中具體所述的外來實(shí) 施。根據(jù)上述教導(dǎo)，本發(fā)明許多修改和變化是可能的且因此在隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。 [0270]提供下述實(shí)施例以進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。闡述目前認(rèn)為進(jìn)行本發(fā)明最好的方 式的這些實(shí)施例意在示例說明而不是限制本發(fā)明。
【具體實(shí)施方式】 [0271 ]實(shí)施例
[0272] 下述操作實(shí)施例為本發(fā)明示例說明。除非另作說明，所有溫度以°C表示。
[0273] 含有SGLT2抑制劑達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS的膠囊劑按照如下制備:2.5mg(實(shí)施 例l)、10mg(實(shí)施例2)和100mg(實(shí)施例3)(作為非溶劑化物形式）的強(qiáng)度，兩片，灰色不透明 尺寸#0 (2.5mg和I Omg)和尺寸#00 (I OOmg)的膠囊外殼。
[0274] 實(shí)施例1
[0275] 達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑的制備，2.5mg
[0276] 制備含有填充在灰色、不透明、尺寸#0的膠囊外殼中的10%達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS的25. Omg儲(chǔ)備顆粒。
[0277] A.儲(chǔ)備顆粒組合物
LUZ/ν」 込格列μ奈的重埋財(cái)上寺t込格列嶸閃^脬7久甘物的8Uy %，達(dá)網(wǎng)柙功Π 」便用。込 格列嗪丙二醇水合物的實(shí)際量取決于純度。微晶纖維素為補(bǔ)償賦形劑（compensating excipient)，其量可按照所用的達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂的實(shí)際量來改變。硬脂 酸鎂的優(yōu)選的量為1.25% (w/w)。有效范圍為1.25-1.50% (w/w)。
[0280]部分A及實(shí)施例1膠囊劑的儲(chǔ)備顆粒根據(jù)下述方法制備：
[0281] B.實(shí)施例1儲(chǔ)備制粒方法
[0282] 1.篩選達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS。
[0283] 2.篩選二氧化硅。
[0284] 3.將二氧化硅與達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS在合適的攪拌器中混合。
[0285] 4.如果需要，篩選預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素。
[0286] 5.將步驟4的成分加入至合適的攪拌器中。
[0287] 6.將步驟3的混合物加入至步驟5的共混物中，并混合。
[0288] 7.篩選淀粉羥乙酸鈉。
[0289] 8.將步驟7的成分加入至步驟6的共混物中，并混合。
[0290] 9.篩選步驟8的共混物，并混合。
[0291] 10.篩選部分硬脂酸鎂。
[0292] 11.將步驟10的成分加入至步驟9的共混物中，并混合。
[0293] 12.使步驟11的共混物稠化。
[0294] 13.使步驟12的稠化共混物稀釋。
[0295] 14.篩選剩余部分的硬脂酸鎂。
[0296] 15.將步驟14的成分加入至步驟13的顆粒中，并混合。
[0297] C.實(shí)施例1產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑，2.5mg
[0298] 1.將空的膠囊外殼用針對(duì)膠囊劑（10.0% )w/w(作為非溶劑化物形式）的實(shí)施例1 部分A儲(chǔ)備顆粒填充，得到2.5mg膠囊。
[0299] 2.棄去膠囊的粉塵。
[0300] 實(shí)施例2
[0301 ]達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑的制備，IOmg
[0302] A.儲(chǔ)備顆粒組合物
[0303]儲(chǔ)備顆粒組合物如在實(shí)施例1A中所述制備。
[0304] B.實(shí)施例2儲(chǔ)備制粒方法
[0305]儲(chǔ)備制粒方法如在實(shí)施例1B中所述進(jìn)行。
[0306] C.實(shí)施例2產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑，IOmg
[0307] 1.將空的膠囊外殼用針對(duì)膠囊劑（10.0 %w/w，作為非溶劑化物形式)的實(shí)施例1部 分儲(chǔ)備顆粒填充，得到I Omg膠囊。
[0308] 2.棄去膠囊的粉塵。
[0309] 3.將所述膠囊按照重量分類。
[0310] 實(shí)施例3
[0311]達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑的制備，IOOmg
[0312] 制備了組合物:將針對(duì)膠囊劑(22.8%w/w)的438.6mg達(dá)格列嗪(實(shí)施例3部分A)儲(chǔ) 備顆粒填充在灰色、不透明、尺寸#〇的膠囊外殼中。
[0313] A.儲(chǔ)備顆粒組合物

[0315] 達(dá)格列嗪的量理論上等于達(dá)格列嗪PG水合物的81.29%，這兩種均可使用。達(dá)格列 嗪丙二醇水合物的實(shí)際量取決于純度。微晶纖維素為補(bǔ)償賦形劑，其量可按照所用的達(dá)格 列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂的實(shí)際量來改變。硬脂酸鎂的優(yōu)選的量為1.25% (w/w)。有效 范圍為 1.25-1.50% (w/w)。
[0316] 部分3A及實(shí)施例3膠囊劑的儲(chǔ)備顆粒根據(jù)下述方法制備：
[0317] B.儲(chǔ)備制粒方法
[0318] 1.篩選二氧化硅·
[0319] 2.將二氧化硅與達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪-PGS在合適的攪拌器中混合。
[0320] 3.篩選步驟2的共混物，并再次混合。
[0321 ] 4.如果需要，篩選預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素。
[0322] 5.將步驟4的成分加入至步驟3的共混物中，并混合。
[0323] 6.篩選淀粉羥乙酸鈉。
[0324] 7.將步驟6的成分加入至步驟5的共混物中，并混合。
[0325] 8.篩選部分硬脂酸鎂。
[0326] 9.將步驟8的成分加入至步驟7的共混物中，并混合。
[0327] 10.使步驟9的共混物稠化。
[0328] 11.使步驟10的稠化共混物稀釋。
[0329] 12.篩選剩余部分的硬脂酸鎂。
[0330] 13.將步驟12的成分加入至步驟11的顆粒，并混合。
[0331 ] C.實(shí)施例3產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS膠囊劑，IOOmg
[0332] 1.將空的膠囊外殼用針對(duì)膠囊劑(22.8%w/w，作為非溶劑化物形式)的實(shí)施例3儲(chǔ) 備顆粒填充。
[0333] 2.棄去膠囊的粉塵。
[0334] 3.將所述膠囊按照重量分類。
[0335] 實(shí)施例l(2.5mg)、實(shí)施例2(10mg)和實(shí)施例3(100mg)形成的膠囊劑用于治療II型 糖尿病。
[0336] 實(shí)施例4
[0337] 達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑的制備，2.5mg
[0338] Tablets containing the含有結(jié)構(gòu)Ia(達(dá)格列嗪(S)-丙二醇水合物）的SGLT2抑制 劑的片劑按照如下所述的2.5mg(實(shí)施例4)、10mg(實(shí)施例5)和50mg(實(shí)施例6)的強(qiáng)度制備。
[0339] 產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，2.5mg
[0340] Α·片劑組合物

[0342] 達(dá)格列嗪的量理論上等于達(dá)格列嗪丙二醇水合物的81.29%，這兩種均可使用。達(dá) 格列嗪丙二醇水合物的實(shí)際量取決于純度。微晶纖維素為補(bǔ)償賦形劑，其量可按照所用的 達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂的實(shí)際量來改變。硬脂酸鎂的目標(biāo)量為1.94mg?？山邮?范圍為約1.55至約2.33mg。
[0343] 部分4A及實(shí)施例4片劑的儲(chǔ)備顆粒根據(jù)下述方法制備：
[0344] B.儲(chǔ)備制粒方法
[0345] 1.分別使用合適的篩選對(duì)達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂進(jìn)行解聚。
[0346] 2.將達(dá)格列嗪丙二醇水合物與部分微晶纖維素在合適的混合器中混合、通過研磨 機(jī)并轉(zhuǎn)移至合適的攪拌器中。
[0347] 3. "無水淋洗"用于將步驟2的共混物與部分微晶纖維素混合的混合器。
[0348] 4.將步驟3的共混物加入至步驟2的共混物中。
[0349] 5.將步驟4的混合物與剩余微晶纖維素、部分交聚維酮、部分交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、部分二氧化硅和無水乳糖混合。
[0350] 6.將滑石和粒內(nèi)（intragranular)硬脂酸鎂加入至步驟5的混合物中并混合。
[0351] 7.壓緊步驟6的粉末共混物。
[0352] 8.使步驟7的壓緊物稀釋以形成顆粒。
[0353] 9.將步驟8的顆粒與剩余量的交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅混合。
[0354] 10.將步驟9的顆粒與剩余量的硬脂酸鎂混合。
[0355] C.實(shí)施例4產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，2.5mg
[0356] 1.設(shè)置壓片裝置。
[0357] 2.將實(shí)施例4儲(chǔ)備顆粒壓緊為片劑。
[0358] 實(shí)施例5
[0359] 達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑的制備，IOmg [0360]產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，IOmg [0361] A.片劑組合物

[0363] 達(dá)格列嗪的量理論上等于達(dá)格列嗪丙二醇水合物的81.29%，這兩種均可使用。達(dá) 格列嗪丙二醇水合物的實(shí)際量取決于純度。微晶纖維素為補(bǔ)償賦形劑，其量可按照所用的 達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂的實(shí)際量來改變。硬脂酸鎂的目標(biāo)量為1.94mg?？山邮?范圍為約1.55至約2.33mg。
[0364] 部分5A及實(shí)施例5片劑的儲(chǔ)備顆粒根據(jù)下述方法制備：
[0365] B.儲(chǔ)備制粒方法
[0366] 1.分別使用合適的篩選對(duì)達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂進(jìn)行解聚。
[0367] 2.將微晶纖維素、達(dá)格列嗪丙二醇水合物、部分交聚維酮、部分交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、部分二氧化娃和無水乳糖在合適的攪拌器中混合。
[0368] 3.將滑石和粒內(nèi)硬脂酸鎂加入至步驟2的混合物中并在合適的攪拌器中混合。
[0369] 4.壓緊步驟3的粉末共混物。
[0370] 5.使步驟4的壓緊物稀釋以形成顆粒。
[0371] 6.將步驟5的顆粒與剩余量的交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅混合。
[0372] 7.將步驟6的顆粒與剩余量的硬脂酸鎂混合。
[0373] C.實(shí)施例5產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，IOmg
[0374] 1.設(shè)置壓片裝置。
[0375] 2.將實(shí)施例5儲(chǔ)備顆粒壓緊為片劑。
[0376] 實(shí)施例6
[0377] 達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑的制備，50mg
[0378] 產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，50mg
[0379] Α·片劑組合物
[0381] 達(dá)格列嗪的量理論上等于達(dá)格列嗪丙二醇水合物的81.29%，這兩種均可使用。達(dá) 格列嗪丙二醇水合物的實(shí)際量取決于純度。微晶纖維素為補(bǔ)償賦形劑，其量可按照所用的 達(dá)格列嗪丙二醇水合物和硬脂酸鎂的實(shí)際量來改變。硬脂酸鎂的目標(biāo)量為4.85mg。可接受 范圍為約3.76至約5.95mg。
[0382] 部分6A及實(shí)施例6片劑的儲(chǔ)備顆粒根據(jù)下述方法制備：
[0383] B.儲(chǔ)備制粒方法
[0384] 1.將達(dá)格列嗪丙二醇水合物、微晶纖維素、無水乳糖、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、滑石和二氧化硅在合適的攪拌器中混合。
[0385] 2.使步驟1的混合物通過合適的研磨機(jī)。
[0386] 3.確定步驟1的收率且計(jì)算所需要的硬脂酸鎂的量。
[0387] 4.將步驟2的混合物在合適的攪拌器中混合。
[0388] 5.將步驟4的混合物與硬脂酸鎂混合。
[0389] 6.干法制粒步驟5的粉末共混物。
[0390] 7.將步驟6的顆粒按照尺寸分類。
[0391] 8.確定根據(jù)步驟7的收率。
[0392] 9.將步驟8的顆粒與剩余量的交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅混合。
[0393] 10.將步驟9的顆粒與剩余量的硬脂酸鎂混合。
[0394] C.實(shí)施例6產(chǎn)物:達(dá)格列嗪/達(dá)格列嗪-PGS片劑，50mg
[0395] 1.設(shè)置壓片裝置。
[0396] 2.將實(shí)施例6儲(chǔ)備顆粒壓緊為片劑。
[0397] 所形成的實(shí)施例4(2.5mg)、實(shí)施例5(10mg)和實(shí)施例6(50mg)的片劑用于治療II型 糖尿病。
[0398] 實(shí)施例7
[0399] 用達(dá)格列嗪治療II型糖尿病
[0400] 當(dāng)II型糖尿病(T2DM)進(jìn)展發(fā)生時(shí)，許多糖尿病患者需要胰島素與口服抗糖尿病藥 (OAD)的組合。不幸的是，這些治療的有效性通常被進(jìn)行性體重增加、胰島素抵抗和低血糖 癥所限制。達(dá)格列嗪選擇性抑制腎的近端小管的葡萄糖重吸收且由此可用作非胰島素依賴 性療法。
[0401] 設(shè)計(jì)初步研究以確定達(dá)格列嗪是否在降低患有T2DM的患者的血糖中有效，所述患 者不對(duì)與經(jīng)胰島素依賴性機(jī)制起作用的口服療法聯(lián)用的胰島素很好地響應(yīng)。為了證實(shí)該概 念試驗(yàn)，對(duì)具有胰島素抵抗的患者進(jìn)行達(dá)格列嗪的12周給藥，所述患者不能用外源性胰島 素和二甲雙胍和/或TZD很好地控制。對(duì)所述患者的糖化血紅蛋白（HbA lc)、空腹血糖(FPG)、 餐后葡萄糖(PPG)和總體重的變化進(jìn)行評(píng)估且監(jiān)測(cè)其安全性和低血糖癥事件。
[0402] 方法 [0403]研究設(shè)計(jì)
[0404] 所述方法為隨機(jī)、單盲法和雙盲法、三組平行組、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)以用于確定達(dá) 格列嗪是否有效地降低高胰島素抵抗的T2DM患者中的高血糖癥，所述患者不能用胰島素和 二甲雙胍和/或噻唑烷二酮很好地控制。所述試驗(yàn)包括10至21天的定性期、12周的治療期及 4周的隨訪期。在定性過程中且直到第1天，患者保持他們標(biāo)簽公開的OAD的穩(wěn)定給藥及他們 所開處方的胰島素的穩(wěn)定給藥。
[0405]所述治療期使用具有兩個(gè)群(cohort)的合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì):組1為胰島素劑量設(shè)定 組(dose-setting group);且組2為主要實(shí)驗(yàn)組。組1的目的為確定當(dāng)加入達(dá)格列嗪時(shí)至少 可能引起低血糖的胰島素的理想的起始劑量。在組1中，在患者的胰島素劑量降低50% (在 該合適設(shè)計(jì)中可能的最大減量）后，在第1天對(duì)所述患者給藥20mg單盲法的達(dá)格列嗪。在治 療的第一周內(nèi)，這些患者經(jīng)歷48小時(shí)的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM)。按照試驗(yàn)方案，經(jīng)自我監(jiān)測(cè)血 糖（SMBG)所證實(shí)，如果至少一名患者記錄有CGM值彡100mg/dL，則對(duì)于在組2中的患者的胰 島素每天總劑量將設(shè)定在它們通常劑量的50% (即平均每天52至54個(gè)單位的胰島素)且未 測(cè)試到較小的胰島素劑量減少。在組1中至少一名患者滿足具有5 0 %胰島素減少的條件，這 導(dǎo)致針對(duì)組2設(shè)定50%胰島素的減少。在第1天，除他們標(biāo)簽公開的OAD和50%他們常規(guī)每天 給藥的胰島素（即平均每天52至54個(gè)單位的胰島素)外，對(duì)組2中的患者每天一次隨機(jī)給藥 1: 1:1比例的雙盲法的安慰劑、IOmg達(dá)格列嗪或20mg達(dá)格列嗪。
[0406]安排對(duì)患者在治療的第1、2、4、6、8、10和12周進(jìn)行拜訪且在拜訪前的3至5天內(nèi)每 天5次進(jìn)行SMBG。在治療期內(nèi)不允許對(duì)盲法研究藥物或OAD進(jìn)行劑量改變。在整個(gè)試驗(yàn)過程 中對(duì)控制低血糖和高血糖進(jìn)行指導(dǎo)。在具有低血糖或有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者中，如果SMBG水 平<54mg/dL、平均每天葡萄糖〈100mg/dL或出現(xiàn)如研究者所確定的臨床必然性，則胰島素可 向下滴定(down-t i trated)。當(dāng)臨床上表明控制低血糖風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可實(shí)現(xiàn)額外的向下滴定。如 果患者經(jīng)歷主要的低血糖（定義為血糖值<54mg/dL)、至少一種癥狀(混亂/定向障礙、異常 行為或無意識(shí))及用糖類、葡萄糖或高血糖素進(jìn)行第三方治療，則出現(xiàn)停藥。
[0407] 高血糖控制標(biāo)準(zhǔn)通過空腹血糖(FPG)測(cè)量來確定。對(duì)于任何FPG水平在第4和6周〉 240mg/dL、在第8周>220mg/dL或在第10周>200mg/dL，將在3至5天內(nèi)安排對(duì)患者進(jìn)行隨訪。 如果在隨訪時(shí)FPG仍然高于所述閾值，則安排拜訪以按照臨床上指明的增加胰島素劑量。盡 管向上滴定仍然進(jìn)一步缺乏血糖控制的患者或改變的胰島素劑量超過基線的患者由盲法 治療進(jìn)行停藥且進(jìn)入隨訪階段。
[0408] 所有完成治療期或過早地由治療期停藥的患者進(jìn)入4周的安全性觀察期。對(duì)患者 繼續(xù)給藥他們標(biāo)簽公開的OAD及具有需要時(shí)劑量調(diào)節(jié)的胰島素治療，但所述患者不進(jìn)一步 接受調(diào)研治療。在第14和16周出現(xiàn)隨訪。
[0409] 患者群體
[0410] 適應(yīng)癥患者為具有T2DM的男性和女性，18至75歲，具有BMI彡45kg/m2且具有不合 適的血糖控制（定義為HbA1。彡7.5%且彡10%)。對(duì)所有患者在招募前進(jìn)行至少6周的胰島 素-增敏劑治療且在招募前12周進(jìn)行至少12周的基于胰島素治療。所述研究方案將胰島素-增敏劑治療定義為二甲雙胍(穩(wěn)定劑量多1000 mg)和/或吡格列酮(穩(wěn)定劑量多30mg)或羅格 列酮(穩(wěn)定劑量為4mg)治療。將基于胰島素治療定義為在招募前至少12周的皮下胰島素治 療，其中2個(gè)最小胰島素每天劑量等于每天50個(gè)單位(在所有研究組中，中位值為85至93個(gè) 單位)的U100胰島素。所述胰島素給藥方案必須在至少6周內(nèi)是穩(wěn)定的。除每天IOmg達(dá)格列 嗪或20mg達(dá)格列嗪或安慰劑外，74.6%的患者接受二甲雙胍（每天彡1000 mg)及胰島素； 16.9%的患者接受二甲雙胍(每天彡1000 mg)和吡格列酮（每天彡30mg)或羅格列酮(每天 4mg)和胰島素及8.5 %的患者接受吡格列酮(每天多30mg)或羅格列酮(每天4mg)和胰島素。 [0411]在組2中的患者接受平均每天52至54個(gè)單位的胰島素。
[0412] 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括禁食C-胎多0 · 8ng/mL;血清肌酸酐〈1 · 5mg/dL(男性）/〈1 · 4mg/dL (女性）；及尿微量白蛋白/肌酸酐比例<300mg/g，或如果在抽樣檢查中超標(biāo)，則24-小時(shí)尿內(nèi) 總蛋白<3g/24小時(shí)。
[0413] 主要淘汰標(biāo)準(zhǔn)為I型糖尿病病史;AST和/或ALT>2.5x ULN;肌酸激酶彡3x ULN;嚴(yán) 重不可控的糖尿病癥狀(包括標(biāo)記的多尿癥和多飲，其中在招募前的最后3個(gè)月內(nèi)體重減輕 >10%，或其它體征和癥狀）；嚴(yán)重低血糖病史或低血糖無意識(shí);及不穩(wěn)定或嚴(yán)重的心血管、 腎臟、肝臟、血液、腫瘤性、內(nèi)分泌、精神或風(fēng)濕性疾病。
[0414] 試驗(yàn)結(jié)果
[0415] 對(duì)組1中的患者僅進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。對(duì)組2中的患者進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)。第 一有效性測(cè)量為HbAi。在第12周（即所進(jìn)行的最后一次觀察（last observation carried forward，LOCF))相對(duì)于基線的變化。如果沒有可用的第12周評(píng)估，則使用第12周前的最后 一次觀察。第二有效性測(cè)量包括FPG和胰島素給藥在第12周(LOCF)相對(duì)于基線的變化、在第 12周(LOCF)實(shí)現(xiàn)HbA lc相對(duì)于基線降低>0.5%的患者比例及在第12周(LOCF)實(shí)現(xiàn)HbAlc〈7% 的患者比例。第三終末點(diǎn)包括總體體重和經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)測(cè)量的餐后葡萄糖 (PPG)相對(duì)于基線的變化。
[0416] 對(duì)組2中的患者進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)。第一有效性測(cè)量為HbA1。在第12周（即所 進(jìn)行的最后一次觀察(LOCF))相對(duì)于基線的變化。進(jìn)行分析，其中排除在胰島素向上滴定后 的數(shù)據(jù)。如果沒有可用的第12周評(píng)估，則使用第12周前的最后一次觀察。
[0417] 安全性結(jié)果通過治療-緊急不良事件、生命體征、ECG及實(shí)驗(yàn)室測(cè)量包括24小時(shí)尿 容量和電解質(zhì)收集進(jìn)行評(píng)估。
[0418] 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和樣本量
[0419] 對(duì)于組2,選擇每治療組22名患者的樣本量目標(biāo)以允許對(duì)主要終末點(diǎn)的95%置信 區(qū)間進(jìn)行計(jì)算，其中對(duì)于每個(gè)治療組的半寬為0.42%。這假定了在各個(gè)達(dá)格列嗪和安慰劑 組中對(duì)于主要終末點(diǎn)的1%標(biāo)準(zhǔn)偏差。在相同的假定下，針對(duì)在任何兩個(gè)治療平均變化之間 的差異的95%置信區(qū)間的半寬估計(jì)為0.59%。主要有效性數(shù)據(jù)集包括在治療期內(nèi)使用至少 一種劑量的雙盲法研究藥物的所有隨機(jī)化患者。對(duì)有效性變量(除在胰島素給藥中相對(duì)于 基線的變化)進(jìn)行分析，其中排除在胰島素向上滴定后的數(shù)據(jù)。對(duì)HbA lc、FPG、胰島素給藥及 總體體重在第12周(LOCF)相對(duì)于基線的變化所進(jìn)行的分析使用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型 (其中治療組作為作用且基線值作為協(xié)同變量(covariate))來進(jìn)行。點(diǎn)估計(jì)和95%置信區(qū) 間針對(duì)在各治療組內(nèi)的平均變化及在達(dá)格列嗪和安慰劑組之間的平均變化差異來計(jì)算。
[0420] 主要結(jié)果測(cè)量
[0421]糖化血紅蛋白（HbAlc)在第12周（即所進(jìn)行的最后一次觀察(LOCF))相對(duì)于基線的 變化。
[0422] 結(jié)果
[0423] 患者群體
[0424] 在美國和加拿大的26個(gè)場(chǎng)所將總計(jì)11名患者針對(duì)組1進(jìn)行篩選且將總計(jì)163名患 者針對(duì)組2進(jìn)行篩選。對(duì)組1中的四名患者給藥單盲法達(dá)格列嗪20mg。對(duì)組2中的71名患者隨 機(jī)給藥安慰劑、IOmg達(dá)格列嗪和20mg達(dá)格列嗪(分別為23、24和24名患者）。
[0425] 結(jié)果和結(jié)論的總結(jié)
[0426] 在第12周（LOCF)，相比于安慰劑組，達(dá)格列嗪IOmg組和達(dá)格列嗪20mg組顯示了 HbA1。相對(duì)于基線的-0.70%和-0.78%的平均變化差異。相比于安慰劑組的15.8%，在兩個(gè) 達(dá)格列嗪組中，65.2 %實(shí)現(xiàn)了HbAlc相對(duì)于基線的彡0.5 %的降低。在第12周(L0CF)，空腹血 糖(FPG)相對(duì)于基線的平均變化為17 · 8mg/dL、2 · 4mg/dL和-9 · 6mg/dL(安慰劑組、IOmg達(dá)格 列嗪組和20mg達(dá)格列嗪組）。服用達(dá)格列嗪的經(jīng)OGTT在120分鐘測(cè)量的餐后葡萄糖(PPG)的 降低也顯示了劑量依賴性。在第12周（LOCF)的總體體重平均變化為-I. 9kg、-4.5kg和-4.3kg(安慰劑組、IOmg達(dá)格列嗪組和20mg達(dá)格列嗪組）。
[0427] 基于所得的結(jié)果，在具有基線胰島素減少50%的胰島素抵抗患者中，達(dá)格列嗪相 比于安慰劑較大地降低了HbAlc、PPG和體重且對(duì)FPG具有劑量依賴性作用。
[0428] 結(jié)果的詳細(xì)討論
[0429] 表1匯總了對(duì)于組2的有效性結(jié)果。在IOmg和20mg達(dá)格列嗪治療組中，在第12周 (LOCF)存在HbA1。相對(duì)于基線的降低，這導(dǎo)致了它們與安慰劑組相比的平均變化差異為_ 0 · 70%和-0· 78% (表1 )。表1顯示了HbA1。在第12周(LOCF)的平均變化。在第12周（LOCF)，相 比于安慰劑組的15.8%，在兩個(gè)達(dá)格列嗪組中的65.2%的患者實(shí)現(xiàn)了 HbA1。相對(duì)于基線的至 少0.5%的降低(表1)。在總體每天胰島素給藥中無可觀察到的相對(duì)于基線的變化。5名患者 (1名在達(dá)格列嗪20mg組中且1名在安慰劑組中及3名在IOmg達(dá)格列嗪組中）顯示了被定義為 HbAlc〈7 %的治療反應(yīng)(表1)。在整個(gè)12周雙盲法時(shí)期中，相比于達(dá)格列嗪IOmg組中的1名患 者及達(dá)格列嗪20mg組中的3名患者，在安慰劑組中的4名患者需要胰島素的向上滴定。在胰 島素向上滴定前，相比于安慰劑組中的39.1%的患者，在兩個(gè)達(dá)格列嗪組中，66.7%的患者 暴露于研究藥物達(dá)^ 84天。
[0430]相比于安慰劑組，達(dá)格列嗪對(duì)FPG的作用為劑量依賴性的（表1 )。在第12周(LOCF)， 對(duì)于安慰劑組、IOmg達(dá)格列嗪組和20mg達(dá)格列嗪組，相對(duì)于基線的平均變化分別為17. Smg/ dL、2.4mg/dL和-9.6mg/dL。通過OGTT在120分鐘測(cè)量的PPG也顯示了劑量-反應(yīng)特征(表1)。 相比于安慰劑，達(dá)格列嗪較可能地降低體重。在第12周(LOCF)，使用安慰劑的總體重平均變 化為 -1.9kg，使用IOmg達(dá)格列嗪的總體重平均變化為-4.5kg，且使用20mg達(dá)格列嗪的總體 重平均變化為-4.3kg(表1 )。
[0431 ] 生命體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果
[0432] 在第12周，安慰劑組經(jīng)歷了站立血壓(standing blood pressure)的微小增加，而 兩個(gè)達(dá)格列嗪組顯示了站立收縮壓和舒張壓的平均改善（-7.2收縮壓/-1.2舒張壓mm Hg [IOmg達(dá)格列嗪]，-6 · 1收縮壓/-3 · 9舒張壓mm Hg[20mg達(dá)格列嗪])。在20mg達(dá)格列嗪組中， 臥位血壓(supine blood pressure)降低(平均變化為-5.5收縮壓/-5.8舒張壓mm Hg)。
[0433] 在第12周尿中葡萄糖分泌相對(duì)于基線的平均變化為_1.5g/24h(安慰劑）、83.5g/ 24h(達(dá)格列嗪IOmg)和85.2g/24h(達(dá)格列嗪20mg)。使用安慰劑的平均24-小時(shí)尿排出量由 1869.6增加至2124.6mL，使用達(dá)格列嗪IOmg的平均24-小時(shí)尿排出量由1921.0增加至 2285.8mL，且使用達(dá)格列嗪20mg的平均24-小時(shí)尿排出量由1808.8增加至2253. lmL。相比于 基線，在治療末期的腎小球?yàn)V過率是正常的，其中在安慰劑組和達(dá)格列嗪10和20mg組中的 微小變化分別為-0.58、-0.84和1.45mL/min/l. 73m2。一般來說，關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)相對(duì)于 基線無明顯的變化。在兩個(gè)達(dá)格列嗪組中，血清尿酸相對(duì)于基線的變化中位值為_0.30mg/ dL。在第12周在達(dá)格列嗪10和20mg組中，血清血細(xì)胞比容相對(duì)于基線的增加中位值分別為 2.5% 和 3.05%〇
[0434] 安全性和不良事件
[0435] 在所有組中不良事件是平衡的，報(bào)道為在安慰劑組、IOmg達(dá)格列嗪組和20mg達(dá)格 列嗪組中分別在65.2 %、75.0 %和66.7 %的患者中發(fā)生不良事件。在安慰劑組中的3名患 者、在達(dá)格列嗪I Omg組中的7名患者及在20mg達(dá)格列嗪組中的6名患者報(bào)道有低血糖癥偶發(fā) 事件。當(dāng)然，在安慰劑組中的1名患者報(bào)道有嚴(yán)重低血糖癥。在該研究中沒有死亡且兩名患 者經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件(一名在安慰劑組中且一名在達(dá)格列嗪20mg組中）。在三個(gè)治療組中的 每組的一名患者經(jīng)歷了導(dǎo)致停藥的不良事件。
[0436] 在雙盲法時(shí)期，6名患者經(jīng)歷了生殖道感染:在20mg達(dá)格列嗪組中的5名患者，在安 慰劑組中的1名患者且在IOmg達(dá)格列嗪組中沒有患者。在達(dá)格列嗪20mg組中的一名患者報(bào) 道有尿路感染。
[0437] 在所有治療組中報(bào)道有尿頻事件:4名患者（安慰劑）、2名患者（IOmg達(dá)格列嗪）及 三名患者（20mg達(dá)格列嗪）。在達(dá)格列嗪組中的每組的一名患者報(bào)道有多尿。在達(dá)格列嗪 20mg組中的微白蛋白尿的一個(gè)實(shí)例導(dǎo)致該研究的停藥。
[0438] 在用IOmg達(dá)格列嗪治療過程中，出現(xiàn)腎前性氮血癥的一個(gè)事件。將患者長期用多 重抗高血壓藥包括依那普利、卡維地洛和呋塞米治療。在開始使用研究藥物之后11天，由于 脫水和腎前性氮血癥導(dǎo)致患者在該研究中停藥。保持呋塞米和依那普利治療且腎前性氮血 癥用口服再水化劑解決。
[0439] 評(píng)論
[0440] T2DM的疾病進(jìn)展通常伴隨有惡化的血糖控制循環(huán)，這是由于減弱的細(xì)胞功能和 胰島素分泌的進(jìn)行性失敗、使現(xiàn)存的胰島素抵抗加重的體重增加及對(duì)額外的治療的需求。 基于胰島素補(bǔ)充或分泌的療法使低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)、體重增加、降低的胰島素敏感性及最終的 有效性喪失成為必然。因此鑒定有效治療方式是困難的。這種令人沮喪的臨床情況最引人 注目地由晚期T2DM患者所證實(shí)，所述患者需要高劑量的胰島素，通常伴有口服藥物諸如二 甲雙胍和/或TZD，以保持血糖控制，盡管要為無休止進(jìn)行不合適血糖控制的循環(huán)、增加胰島 素抵抗及提升胰島素劑量需求支付費(fèi)用。最終，多于25%的患者用基于胰島素的給藥方案 治療來結(jié)束，所述給藥方案通常與OAD聯(lián)用（Koro,C.E.et al.，"Glycetnic control from 1988to 2000among U.S. adults diagnosed with type 2diabetes:a preliminary report"，Diabetes Care，27( I): 17-20(2004))。用于不依賴胰島素而控制血糖的新的策略 涉及在腎的近端小管限制葡萄糖重吸收，其中葡萄糖經(jīng)SGLT2受體重吸收。達(dá)格列嗪選擇性 抑制SGLT2,由此限制葡萄糖重吸收且誘導(dǎo)劑量依賴性糖尿。
[0441]招募至本研究的患者具有不合適的血糖控制，盡管已給藥了強(qiáng)力的胰島素和OAD 的給藥方案。在該高胰島素抵抗群體中減少50%的胰島素劑量后，在安慰劑組中的患者經(jīng) 歷了體重減輕而出現(xiàn)極小的HbA1。變化，這強(qiáng)調(diào)了由在該群體中增加胰島素劑量導(dǎo)致的受限 的額外益處。在非胰島素依賴性作用機(jī)制下，使用達(dá)格列嗪的治療伴有額外的-2.5kg的體 重減輕且相比于安慰劑其在血糖控制中是改善的。盡管相比于安慰劑，使用達(dá)格列嗪的治 療較頻繁地報(bào)道有總體低血糖癥事件，但是在所有組中主要/次要偶發(fā)事件是平衡的。 [0442]使用達(dá)格列嗪的HbA 1。的降低及相比于安慰劑的FPG和PPG的改善是劑量依賴性的。 劑量依賴性也似乎是生殖道感染的潛在安全信號(hào)的特征，這較頻繁地在20mg劑量組中觀察 到。然而，由這些參數(shù)所觀察到的明顯的劑量-響應(yīng)關(guān)系對(duì)于主要的藥效學(xué)測(cè)量（即24-小時(shí) 尿內(nèi)葡萄糖，其在第12周在IOmg和20mg達(dá)格列嗪組中均以每天~85克增加)來說是不明顯 的。似乎合理的解釋是：如已在其它情況下所觀察到的，在研究早期，20mg達(dá)格列嗪相比于 IOmg達(dá)格列嗪可能已引起較多的糖尿（Komoroski，B. et al ·，supra; List，J.F. et al ·， supra；Komoroski,B.et al.,uDapagliflozin,a novel SGLT2inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects^,Clin.Pharmacol.Ther.,85(5):520-526 (2009))，但是在20mg劑量組中所得到的血糖較大的降低導(dǎo)致腎內(nèi)葡萄糖的較低的濾過負(fù) 荷，以至于到第12周為止，尿中的葡萄糖的量已在兩個(gè)達(dá)格列嗪劑量組之間達(dá)到相等。 [0443] 所述主題研究建立了以下概念的證明：以可控的藥理學(xué)方式進(jìn)行的恢復(fù)糖尿(re establishing glucosuria) 可在高胰島素抵抗患者中打破胰島 素給藥的向上螺旋的趨勢(shì)， 這允許在大的胰島素劑量降低(50%)的情況下改善血糖控制和體重減輕。

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于在哺乳動(dòng)物患者中治療II型糖尿病的方法，所述患者先前已用一種或多種口服 抗糖尿病藥和/或一種或多種注射用抗糖尿病藥治療，所述先前治療已失敗，所述方法包括 對(duì)需要治療的所述患者給藥治療有效量的SGLT2抑制劑。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所治療的患者先前已用膜島素和/或一種或多種其它抗糖尿 病藥治療。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者先前已用二甲雙脈和/或嚷挫燒二酬和/或膜島素 治療。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者用SGLT2抑制劑與一種或多種口服抗糖尿病藥和/ 或一種或多種注射用抗糖尿病藥聯(lián)合治療。5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述SGLT2抑制劑W在約0.5至約350mg/天的范圍內(nèi)的量給 藥。6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述患者用SGLT2抑制劑與下述藥物聯(lián)合治療： a) 膜島素;或 b) 膜島素和二甲雙脈;或 C)膜島素和嚷挫燒二酬;或 d)膜島素和二甲雙脈和嚷挫燒二酬。7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述SGLT2抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)：其中 r1、R哺護(hù)3獨(dú)立為氨、OH、OR5、烷基、C的、OCHF2、OCF3、SRW或面素，或r1、R2和護(hù)3中的兩個(gè) 與它們所連接的碳可一起形成環(huán)狀的5-、6-或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至 4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、SO和/或S〇2; R3和R4獨(dú)立為氨、OH、ORSa、-0芳基、-0C此芳基、烷基、環(huán)烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、面素、- CN、-C〇2R5b、-C0 抽、CORSb、-CH (0H) r6c、-CH (ORSh) RSd、-c〇NR6r63、-nhCORSc、-NHS〇2R5d、-N 服化芳 基、芳基、-5護(hù)6、-50護(hù)*、-5〇2護(hù)8、-5〇2芳基或5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4 個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0和/或S〇2,或R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán)狀的 5-、6-或7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子為N、0、S、S0 和/或SO2; R5、R53、RSb、r5c、RSd、RSe、RSf、RSg、RSh和RSi獨(dú)立為烷基； R6、RSa、RSb、R6。和RSd獨(dú)立為氨、烷基、芳基、烷基芳基或環(huán)烷基，或R6和RSa與它們所連接 的氮一起形成環(huán)狀的5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可在環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子，所述雜原子 為N、0、S、S0 和/或S〇2; A為0、S、NH或(師)。，其中η為0-3,或其藥用鹽、立體異構(gòu)體或前藥醋； 條件是，當(dāng)A為(C此)η，其中η為ο、1、2或3，或A為ο，且r1、R哺護(hù)3中的至少一個(gè)為OH或Or5 時(shí)，貝化i、R2和R2。中的至少一個(gè)為CF3、0CF3或0C冊(cè)2,和/或R3和R 4中的至少一個(gè)為〔。3、- 0CHF2、-0CF3、-CN、-C〇2R5b、CH (ORSh) RSd、CH (0H) r6c、CORSb、-NHCORSc、-NHS〇2R5d、-NHS02 芳基、 芳基、-SR5e、-S0R5VS02R5g或-S〇2芳基，或其藥用鹽、其所有立體異構(gòu)體或其前藥醋或其溶 劑化物。8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述SGLT2抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)：9. 權(quán)利要求6的方法，其中所述SGLT2抑制劑為： (a) 劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS，其與醫(yī)生開具處方的劑量 或在PDR中描述的劑量的膜島素聯(lián)合給藥;或 (b) 劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS，其與醫(yī)生開具處方的劑量 或在PDR中描述的劑量的膜島素及劑量為約500至約2000mg/天的二甲雙脈聯(lián)合給藥;或 (C)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS，其與醫(yī)生開具處方的劑量 或在PDR中描述的劑量的膜島素、劑量為約0.5至約75mg/天的化格列酬(Actos，Takeda Pharmaceuticals America , Inc .)或劑量為約0.5至約25mg/天的羅格列酬（Avandia, Glaxo-Wellcome)聯(lián)合給藥;或 (d)劑量為約0.5至約200mg/天的達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS，其與醫(yī)生開具處方的劑量 或在PDR中描述的劑量的膜島素、劑量為約500至約2000mg/天的二甲雙脈及劑量為約0.5至 約75mg/天的化格列酬或劑量為約0.5至約25mg/天的羅格列酬聯(lián)合給藥。10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者用一種或多種抗肥胖癥藥治療。11. 權(quán)利要求1的方法，其中所給藥的SGLT2抑制劑是劑量為約0.5至約350mg的達(dá)格列 嗦或達(dá)格列嗦-PGS，其與其它抗糖尿病藥和/或其它治療劑聯(lián)合給藥，其中所述抗糖尿病藥 為膜島素促分泌劑或膜島素增敏劑，其為雙脈、橫酷脈、葡萄糖巧酶抑制劑、醒糖還原酶抑 制劑、PPAR 丫激動(dòng)劑、PPARa激動(dòng)劑、ΡΡΑΚδ括抗劑或激動(dòng)劑、PPARa/ 丫雙重激動(dòng)劑、11-β- HSD-1抑制劑、二膚基膚酶I V(DPP4)抑制劑、S化Τ2抑制劑、糖原憐酸化酶抑制劑、氯茵苯酸、 膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)、化P-1受體激動(dòng)劑和/或PTP-IB抑制劑(蛋白酪氨酸憐酸酶-IB 抑制劑)或膜島素、葡萄糖激酶活化劑、DGA巧Φ制劑、CCR2括抗劑或11-β-服D;且所述其它治 療劑為抗高脂血癥藥或用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物、抗高血壓藥或血小板聚集抑制劑或 抗肥胖癥藥，且其中 所述其它治療劑為抗高脂血癥藥或用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，其為HMG CoA還原 酶抑制劑、角整締合酶抑制劑、纖維酸衍生物、阿司匹林、膽汁酸多價(jià)馨合劑、ACA巧Φ制劑、 U)L受體活性上調(diào)劑、膽固醇吸收抑制劑、膽醬醇轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)抑制劑、回腸化7膽汁酸 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、植物雌激素、β-內(nèi)酷胺膽固醇吸收抑制劑、皿L上調(diào)劑、PPARa-激動(dòng)劑 和/或F邸激動(dòng)劑;U)L分解代謝促進(jìn)劑，諸如鋼-質(zhì)子交換抑制劑、U)L受體誘導(dǎo)劑或醬體糖 巧、抗氧化劑或抗高半脫氨酸藥、異煙阱、HMG-CoA合酶抑制劑或羊毛固醇脫甲基酶抑制劑、 ΡΡΑΚδ激動(dòng)劑或固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-I (SREBP-1);或 所述其它治療劑為抗高血壓藥，其為0腎上腺素能阻斷劑、巧通道阻斷劑化-型和/或Τ- 型）、利尿藥、腎素抑制劑、ACE抑制劑、ΑΤ-1受體括抗劑、ΕΤ受體括抗劑、雙重ΕΤ/ΑΙΙ括抗劑、 中性膚鏈內(nèi)切酶(肥Ρ)抑制劑、血管膚酶抑制劑(雙重肥P-ACE抑制劑)或硝酸鹽/硝酸醋;或 所述其它治療劑為血小板聚集抑制劑，其為氯化格雷、嚷氯匹定、普拉格雷或阿司匹 林;或 所述其它治療劑為抗肥胖癥藥，其為S化Τ2抑制劑、β-3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制 劑、5-徑色胺(和多己胺）重?cái)z取抑制劑、甲狀腺β化合物、厭食藥、ΝΡΥ括抗劑、瘦蛋白類似 物、MC4激動(dòng)劑、MCH-1受體括抗劑或5-ΗΤ2。受體激動(dòng)劑或大麻素受體括抗劑。12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述其它抗糖尿病藥為二甲雙脈、格列本脈、膜島素、格列 化嗦、化格列酬、羅格列酬、沙格列汀、維格列汀、西他列汀或艾塞那膚(Byetta);或 所述其它治療劑為阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀巧、氣伐他汀、氯化格 雷、阿司匹林、嚷氯匹定或普拉格雷，且所述其它治療劑為選自下述的抗肥胖癥藥:奧利司 他、西布曲明、MCHR1括抗劑、芬特明、利莫那班、節(jié)非他明、安非拉酬、去氧麻黃堿、苯甲曲 秦、4化-962、419677、1^750355、〔?331648、托化醋、4^1^116、右旋安非他命、苯丙醇胺和馬嗎| 噪。13. 權(quán)利要求11的方法，其中達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS與下述藥物聯(lián)用： a) 二甲雙脈;或 b) 化格列酬或羅格列酬;或 C)膜島素;或 d) 二甲雙脈和膜島素;或 e) 化格列酬或羅格列酬和二甲雙脈;或 f) 化格列酬或羅格列酬和膜島素;或 g) 二甲雙脈、化格列酬或羅格列酬和膜島素。14. 權(quán)利要求13的方法，其中在約0.5至約200mg/天的范圍內(nèi)的劑量的SGLT2抑制劑達(dá) 格列嗦或達(dá)格列嗦-PDS與醫(yī)生開具處方的劑量或在最新的化ysicians'Desk Reference (PDR)中公開的劑量的膜島素和/或在約500至約2000mg/天的范圍內(nèi)的劑量的二甲雙脈和/ 或在約0.5至約25111旨/天的范圍內(nèi)的劑量的羅格列酬(4￥日]1山日,61日義〇-胖日11(3〇111日)或在約0.5 至約75mg/天的范圍內(nèi)的劑量的R比格列酬（Actos , Takeda曲armaceuticals America, Inc.)聯(lián)合給藥。15.-種藥物組合物，其包含達(dá)格列嗦或達(dá)格列嗦-PGS和二甲雙脈和/或化格列酬或羅 格列酬及用于所述藥物組合物的藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61P3/04GK106075451SQ201610523448
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2010年5月26日
【發(fā)明人】P.斯特倫夫, S.莫蘭, J.利斯特
【申請(qǐng)人】阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯利康英國有限公司