生物可吸收聚(l?丙交酯)骨架降解曲線的控制的制作方法
【專利摘要】本申請涉及生物可吸收聚(L?丙交酯)骨架降解曲線的控制。所公開的制作生物可吸收支架的方法包括：提供生物可吸收聚合物；選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(0)范圍，其為完成的支架提供所述降解時間范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(0)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(0)在所確定的Mn(0)范圍內(nèi)。
【專利說明】生物可吸收聚(L-丙交酯)骨架降解曲線的控制
[00011 本申請是申請日為2012年5月9日，申請?zhí)枮?201280028649.3"，發(fā)明名稱為"生物 可吸收聚(L-丙交酯)骨架降解曲線的控制"的中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用生物可吸收聚合物醫(yī)療裝置(尤其是支架（stent))治療血管的方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴張的內(nèi)置假體。"內(nèi)置假體"相當(dāng)于放置 在身體內(nèi)部的人造裝置。"管腔"是指管狀器官如血管的腔。支架是這樣的內(nèi)置假體的一個 例子。支架一般為圓筒形狀的裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學(xué)管腔(如泌尿道和 膽管）敞開并且有時使它們擴張。支架經(jīng)常被用于治療血管中的動脈粥樣硬化性狹窄。"狹 窄"是指身體的通道或孔口變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)中的血管成形術(shù) (angioplasty)后加固血管并防止再狹窄。"再狹窄"是指經(jīng)明顯成功地治療(例如通過氣囊 (balloon)血管成形術(shù)、支架術(shù)或瓣膜成形術(shù))后在血管或心臟瓣膜中再次發(fā)生的狹窄。
[0004] 支架通常由骨架（scaffold或scaffolding)構(gòu)成，所述骨架包含由卷曲成圓筒形 狀的材料的線、管或片形成的相互連接的結(jié)構(gòu)部件或撐桿(strut)的樣式或網(wǎng)絡(luò)。因為骨架 物理地保持通道的壁敞開和擴張(如果期望），所以其由此得名。通常，支架能夠被壓縮或卷 曲在導(dǎo)管上，這樣可以將它們遞送至治療位點并且在治療位點展開。
[0005] 遞送包括利用導(dǎo)管將支架插入穿過小的管腔，并且將其運輸?shù)街委熚稽c。展開包 括一旦支架位于期望位置就將其擴展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術(shù)，利用支架的 機械干預(yù)降低了再狹窄的比率。然而，再狹窄依然是顯著問題。當(dāng)支架處理段中發(fā)生再狹窄 時，其治療可能受到挑戰(zhàn)，因為相比于單獨用氣囊治療的病灶(lesion)，其臨床選擇更加受 到限制。
[0006] 支架不僅用于機械干預(yù)，還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架 來局部施用治療物質(zhì)。治療物質(zhì)還可以減輕針對支架的存在的不利生物應(yīng)答。治療位點處 的有效濃度需要全身性藥物施用，其經(jīng)常產(chǎn)生不利的或者甚至有毒的副作用。局部遞送是 優(yōu)選的治療方法，因為其比全身性的方法施用的總藥物水平少，但是藥物集中在特定位點。 因此局部遞送產(chǎn)生較少的副作用并且實現(xiàn)較好的結(jié)果。
[0007] 加有藥物的支架可以通過用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被 金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。
[0008] 支架必須能夠滿足若干機械需求。支架必須具有足夠的徑向強度，以使得當(dāng)支架 支撐管壁時，支架能夠承受施加在其上的結(jié)構(gòu)負載，即徑向壓縮力。支架的"徑向強度"定義 為使支架發(fā)生不可恢復(fù)之變形的壓力。徑向強度損失后接著就是機械完整性的逐漸下降。
[0009] -旦擴張，支架必須在治療所需的時間內(nèi)充分提供管腔支撐，而不管可能開始施 加在其上的各種力，包括心臟跳動引起的循環(huán)負載。此外，支架必須具有對破裂有一定耐受 性的充分撓性。
[0010] 冠狀動脈疾病的治療從20世紀(jì)70年代開始經(jīng)歷了三次變革，第一次是20世紀(jì)70年 代的氣囊血管成形術(shù)，接著是20世紀(jì)90年代的金屬支架，第三次是21世紀(jì)00年代的金屬藥 物洗脫支架(DES)。目前，所有市售金屬DES都是由生物穩(wěn)定的金屬制成，其在植入后永久地 停留在體內(nèi)，使得任何將來的非侵入式篩選或再次干預(yù)更加困難。
[0011] 由生物穩(wěn)定或非易蝕材料（如金屬）制成的支架已經(jīng)成為了經(jīng)皮冠狀動脈介入 (percutaneous coronary intervention，PCI)和外周應(yīng)用如股淺動脈（superf icial femoral artery，SFA)治療的標(biāo)準(zhǔn)，因為已經(jīng)表明這樣的支架能夠防止早期和晚期的反彈 和再狹窄。
[0012] 為了有效治療病變血管，支架必須僅在有限的一段時間存在。可生物再吸收支架 或骨架的開發(fā)可避免血管中永久的金屬植入，允許后期擴張管腔和重塑血管，并且在骨架 被完全吸收后僅留下治愈的自然血管。由生物可降解、生物可吸收和/或可生物腐蝕材料如 生物可吸收聚合物制作的支架可設(shè)計成僅在在其臨床需要結(jié)束后或結(jié)束一段時間后完全 地被腐蝕掉。因此，完全生物可吸收的支架可以降低或消除潛在的長期并發(fā)癥和后期血栓 形成的風(fēng)險，有利于非侵入診斷的MRI/CT成像，允許正常血管舒縮的恢復(fù)，提供血小板消退 的潛力。另外，生物可吸收支架不永久性堵塞側(cè)枝(side branch)或削減將來后續(xù)非侵入成 像的使用。
[0013] 與持久性支架不同，一旦植入，生物可吸收支架的性能隨著時間的推移急劇變化。 支架提供充足治療的能力不僅依賴于其初始性能，還取決于其作為時間函數(shù)的性能或其降 解曲線。降解曲線影響對充足治療來說必不可少的行為，例如支架能夠以展開的直徑支撐 管腔的時間和完全生物吸收的時間。
[0014]總之，完全的可生物再吸收骨架具有隨著全新血管的恢復(fù)治療使血管完整性恢復(fù) 的潛力，其被預(yù)期是血管疾病治療的第四次變革。盡管該新概念非常激動人心，但是迄今為 止各公司和學(xué)院開發(fā)的大部分可生物再吸收骨架項目離實際商業(yè)化都還很遠。一個主要原 因在于對于本領(lǐng)許多研究人員來說，盡管他們專注于在零時刻(在管腔內(nèi)降解開始之前的 植入時間)控制骨架質(zhì)量的工作，但是他們沒有充分地解決控制降解曲線的方式。
[0015] 通過引用并入
[0016] 本申請?zhí)岬降乃谐霭嫖锖蛯＠暾埗纪ㄟ^引用并入本文，其程度如同每一單獨 出版物或?qū)＠暾埦鞔_地單獨指明通過引用并入，并且如同在本文中完整地(包括任何 附圖）提供了每一所述單獨出版物或?qū)＠暾垺?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明多個實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可 吸收聚合物;選擇生物可吸收植入式（implanted)支架骨架在植入后被完全吸收的期望降 解時間范圍；確定為完成的支架提供所述降解時間范圍的由所述生物可吸收聚合物制作的 支架的Mn (0)范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn (0)范圍由所述生物可吸收聚合物的 降解動力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的 Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
[0018] 本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生 物可吸收聚合物;選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時間 (patency time);確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損 失（loss of radial strength)下的Mn;確定在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在 徑向強度損失下的所述Mn的由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn (0 )，其中所確 定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合 物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)。
[0019] 本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生 物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制 備;選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；確定所述 生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時間范圍，其中所確定 的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收 聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
[0020] 本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生 物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制備;選擇生物 可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時間；確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可 吸收支架骨架在徑向強度損失下的Mn;確定在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在徑 向強度損失下的所述Mn的完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其中所確定的 單體含量由所述生物可吸收聚合物的降解相對于單體含量(degradation versus monomer content)的模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述 生物可吸收聚合物的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
[0021] 本發(fā)明另外一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射 暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少 約250kDa;選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時間；提供在PLLA骨架降解期 間在徑向強度損失下的Mn;確定在所述期望最短通暢時間提供的PLLA骨架Mn等于在徑向強 度損失下的所述Mn的PLLA骨架的Mn(O);以及進行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于 31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn(O)。
[0022] 本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供 PLLA聚合物骨架，其中所述PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa;在進行卷曲之前將激光切割 骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn;將經(jīng)暴露的骨架卷曲在遞送氣囊上至縮小的直徑；以 及將卷曲的支架暴露于20-31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn(O)，其中所 述Mn(O)提供16-20個月的降解時間和至少約3個月的徑向強度損失時間。
[0023] 本發(fā)明的一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射暴 露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約 250kDa;以及將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Mn降低至70kDa或 更低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個月的降解時間，并且徑向 強度損失的時間為至少3個月。
[0024]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作支架的方法，其包括：提供Mn為150至 200kD的PLLA樹脂;加工所述PLLA以形成PLLA骨架;在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層 包含Mn為80-100kDa的PDLLA;將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所 述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。
[0025] 本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚 合物樹脂;將所述聚合物樹脂擠出以形成管;將所述聚合物管徑向擴張；由經(jīng)擴張的管制作 支架骨架;對所述骨架進行輻射滅菌；以及對以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進行水解預(yù)降解以 降低其Mn:所述樹脂、所述經(jīng)擠出的管或所述經(jīng)徑向擴張的管。
[0026] 本發(fā)明的另一些實施方案包括一種制作支架的方法，其包括：制造由生物可降解 支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa;在進行輻射滅菌 之前對所述PLLA支架骨架進行水解預(yù)降解以使所述骨架的Mn降低至IOOkDa或更低，其中所 述預(yù)降解提供了小于18個月的所述骨架降解時間。
【附圖說明】
[0027]圖1描述了示例性支架骨架。
[0028]圖2是依據(jù)分子量降低、強度損失和質(zhì)量損失的順序說明生物可吸收骨架降解行 為的不意圖。
[0029]圖3A描述了不同單體濃度PLLA骨架的降解曲線。
[0030] 圖3B描述了來自兩個動物研究批次的體外測試的降解曲線。
[0031] 圖4是說明由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的降解曲線及其相關(guān)特征對Mn和降解速率或速率常數(shù) 之依賴性的示意圖。
[0032] 圖5表示了隨著Mn變化的生物可吸收骨架機械強度的變化。
[0033]圖6描述了三個降解曲線，曲線1表現(xiàn)出三個月時的Mn，這相當(dāng)于冠狀動脈治療所 必需的三個月的通暢。
[0034]圖7描繪了由圖3A中的線性回歸圖計算的作為丙交酯含量的函數(shù)的降解速率常數(shù) (k) 〇
[0035] 圖8描述了具有兩種不同起始Mn并且每一種具有不同單體濃度的生物可吸收骨架 的降解曲線。
[0036] 圖9描述了 PLLA骨架相對于時間的Μη。
[0037] 圖10描述了兩種變化的PLLA骨架相對于時間的Μη。
[0038] 圖11表示在PBS緩沖液中降解的PLLA樣品在相關(guān)溫度范圍內(nèi)相對于1/Τ的log k (速率常數(shù))。
[0039]圖12描述了相對于五種溫度下的預(yù)降解時間的歸一化Μη。
[0040] 圖13表示PLLA骨架制造工藝對單體丙交酯之產(chǎn)生的影響。
[0041] 圖14表示來自氣相色譜-易燃離子化檢測的經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量。
[0042] 圖15描述了來自實施例2的四個批次的經(jīng)擠出的管的作為丙交酯含量函數(shù)的隨著 降解的徑向強度變化。
【具體實施方式】
[0043] 冠狀動脈一般是指由大動脈分出的向心肌供應(yīng)含氧血液的動脈。外周動脈一般是 指心臟和腦以外的血管。在冠狀動脈疾病和外周動脈疾病二者中，動脈變得硬化和狹窄 (narrowed或stenotic)并使血流受限制。在冠狀動脈的情況下，向心臟的血流受限，而在外 周動脈中，通向腎臟、胃、胳膊、腿和腳的血流受限。變窄是由膽固醇和被稱為血小板的其他 物質(zhì)積累在血管的內(nèi)壁上造成的。這些變窄或狹窄部位經(jīng)常被稱作病灶。動脈疾病還包括 血管成形治療后再次出現(xiàn)的狹窄或再狹窄。盡管可能有若干導(dǎo)致動脈再狹窄的機制，但是 炎癥反應(yīng)是重要的一個，其誘導(dǎo)血管形成部位周圍的組織增生。炎癥反應(yīng)可以由用于使血 管敞開的氣囊擴張物或(如果放置支架)支架本身的外源物質(zhì)造成。
[0044] 本發(fā)明的實施方施適于利用生物可吸收聚合物支架治療多種身體管腔，尤其是治 療包括股淺動脈、髂動脈和頸動脈在內(nèi)的冠狀動脈和多種外周血管中的冠狀和外周疾病。 實施方案還適于多種支架類型，例如自身可擴張和氣囊可擴張支架。實施方案還適于多種 支架設(shè)計，包括由管、線結(jié)構(gòu)和機織網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)形成的骨架結(jié)構(gòu)。
[0045] 在本發(fā)明的實施方案中，支架可包括與連接部件連接或耦接的多個圓筒環(huán)。當(dāng)在 一段血管中展開后，由于血管中的循環(huán)壓力，圓筒環(huán)以擴張的直徑或直徑范圍承載和支撐 血管壁。承載是指支撐由徑向向內(nèi)的力所施加的負荷。結(jié)構(gòu)部件，例如連接部件或撐桿，不 承受負載，作用是維持環(huán)之間的連接性。例如，支架可以包括由相互連接的結(jié)構(gòu)部件或撐桿 的樣式或網(wǎng)絡(luò)組成的骨架。
[0046] 圖1示出了示例性支架100的圖。在一些實施方案中，支架可以包括具有相互連接 的結(jié)構(gòu)部件105的樣式或網(wǎng)絡(luò)的主體、支柱(backbone)或骨架。支架100可以由管(未示出） 形成。圖1描述了很多支架樣式的典型特征，包括由連接部件110連接圓筒環(huán)107。如上所述， 圓筒環(huán)是承載的，其提供徑向方向的力，以支撐血管壁。連接部件的一般功能是將圓筒環(huán)保 持在一起。具有多個結(jié)構(gòu)部件的結(jié)構(gòu)如支架100可以被稱為支架骨架或骨架。盡管骨架還可 包含涂層，但是其是作為承載結(jié)構(gòu)的骨架結(jié)構(gòu)，所述承載結(jié)構(gòu)一旦骨架在管腔中擴張即負 責(zé)支撐管腔壁。
[0047] 圖1的結(jié)構(gòu)樣式僅是示例性的，作用是描述支架樣式的基本結(jié)構(gòu)和特征。支架(例 如，支架100)可以由聚合物管或片(通過輥壓和結(jié)合將片形成管）制造。管或片可以通過擠 出或注射成型形成。支架樣式(如圖1所示的樣式)可以利用例如激光切割或化學(xué)蝕刻技術(shù) 在管或片上形成。之后可以將支架卷曲在氣囊或?qū)Ч苌弦赃f送到身體管腔中。
[0048] 支架骨架的制造方法包括選擇生物可吸收聚合物原材料或樹脂。用于制作支架骨 架的加工步驟包括:熔融加工(擠出）樹脂以形成管，任選地擴張所述管，激光切割所述管以 形成支架，任選地包被激光切割管，將激光切割支架在遞送氣囊上卷曲至縮小的直徑，包裝 支架和氣囊，并進行輻射滅菌。
[0049] 生物可降解聚合物降解的主要機理是水解不穩(wěn)定骨架的化學(xué)水解。在本體易蝕聚 合物(bulk eroding polymer)中，聚合物在整個聚合物體積中化學(xué)降解。隨著聚合物的降 解，分子量降低。分子量降低后，機械性能(例如強度)和支架性能降低。機械性能降低之后 是機械完整性(mechanical integrity)的損失，然后是腐蝕或質(zhì)量損失。機械完整性通過 裂化和破碎證實。發(fā)生酶攻擊（enzymatic attack)和碎片代謝(metabolization of the fragments)，導(dǎo)致聚合物質(zhì)量的迅速損失。
[0050] 術(shù)語"分子量"可以指分子量的一種或更多種定義。"分子量"可以指單個片段、嵌 段或聚合物鏈的分子量。"分子量"也可以指片段、嵌段或聚合物鏈類型的重均分子量或數(shù) 均分子量。數(shù)均分子量(Mn)是單個片段、嵌段或聚合物鏈的分子量的平均值( C〇mm〇n，mean， average)。分子量通常以克/摩爾表示，其稱作"道爾頓"。其通過如下確定:測量N個聚合物 分子的分子量，將重量相加，然后除以N:
[0051]
[0052] I由.Ni縣旦有；子量Mi的聚合物分子的數(shù)目。重均分子量由下式給出：
[0053]
[0054] 其中，Ni是分于量Mi的分于的數(shù)目，除非另有說明，否則"分子量"是指數(shù)均分子量 (Mn)〇
[0055] 利用本發(fā)明的支架治療動脈疾病具有時間依賴性，一旦被植入，其能夠治療和治 愈血管的疾病區(qū)域。具體地，時間依賴性特性包括分子量、機械性能、支架性能（例如，徑向 強度）、機械完整性和質(zhì)量。治療過程可涉及圖2中概要性描述的降解階段。
[0056] 圖2是描述體內(nèi)植入后聚(L-丙交酯）的壽命周期，其可通過分子量降低、強度損失 和質(zhì)量損失的順序描述。Pistner H，Bendix D，Muhling J，Reuther J.Poly(L_lactide):a long-term degradation study in-vivo.Biomaterials·1993;14:291-298。
[0057] 該降解/吸收還可分成三個階段。在階段I中，分子量降低但是機械強度或質(zhì)量都 不受影響。當(dāng)分子量低得足以影響骨架的機械性能時，材料進入階段II的降解，在這個階段 支架的強度逐漸損失。在階段III，在水解斷鏈產(chǎn)生水溶性低分子量物質(zhì)后發(fā)生顯著質(zhì)量的 損失。
[0058] 在這三個階段中，階段I對于生物可吸收骨架的治療尤為重要。在階段I中，骨架必 須像永久性金屬支架一樣作用以防止主要因狹窄重塑(血管收縮）引起的再狹窄。Ormiston JA，Serruys PW，Circulation:Cadiovascular Interventions 2,255(2009)。如本文詳細 討論的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)階段I的持續(xù)時間或徑向強度損失的時間依賴于兩個參數(shù)(見圖8): 1)降解動力學(xué)(降解速率)和2)在降解時間t = 0時骨架的初始分子量(Μη(0))。使用Mn(數(shù)均 分子量)是因為隨著各聚合物鏈的水解Mn與水解降解更相關(guān)。如本文詳細討論的，本發(fā)明人 還證明通過控制經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量可以取得對降解動力學(xué)的控制，導(dǎo)致進程內(nèi)的 丙交酯含量說明。除非另有說明，否則丙交酯是指未聚合或與其他分子化學(xué)結(jié)合的L-丙交 酯單體。
[0059]在降解過程的階段I中，骨架為提供機械支撐提供了所需的初始臨床需要，以在展 開的直徑或其附近維持通暢或保持血管打開。由支架提供的通暢允許支架處理的血管段以 增加的展開直徑經(jīng)歷正向重塑（positive remode ling)并防止負向重塑（negative remodeling)。重塑一般是指管壁中的結(jié)構(gòu)改變，其提高管壁的承載能力，這樣在不存在支 架支撐時，支架處理段的管壁能夠維持增加的直徑。需要通暢一段時間，以便獲得永久的正 向重塑。
[0060] 在階段I中，生物可吸收支架的性能有效地模仿了永久性或非生物可降解支架的 性能，即生物可再吸收骨架具有高恒定的徑向強度，最小的彈回，好的遞送能力以及以可控 速率向管腔組織遞送治療劑。
[0061] 在階段I中，支架抑制或阻止血管的自然脈動功能。支架結(jié)構(gòu)阻止彈回（即小于 10%)并且維持圓形管腔，同時血管自身重塑并塑造成支架處理的直徑，其相當(dāng)于正向重 塑。充分塑造前發(fā)生早期彈回可導(dǎo)致負向重塑，是指經(jīng)支架成型的直徑顯著低于最初支架 處理的直徑，例如原始展開直徑的50 %或更少。
[0062] 在階段II開始的時候，支架的徑向強度因分子量的降低而開始降低。徑向強度降 低至支架不能夠繼續(xù)支撐血管段的壁的點。隨著支架徑向強度的降低，血管的負載逐漸由 支架轉(zhuǎn)移到可理想地以重塑直徑支撐自身的重塑血管壁。在支架的徑向強度損失后，管壁 繼續(xù)重塑。在階段II，支架還開始損失機械完整性。在支架機械完整性損失之前，期望支架 結(jié)構(gòu)部件通過內(nèi)皮層與管壁成為一體。之后支架破裂，其允許血管舒縮。隨著血管舒縮導(dǎo)致 的血管的運動，血管壁繼續(xù)重塑。
[0063] 在階段III，支架最終完全腐蝕掉，留下具有增加直徑的治愈的血管，其可以表現(xiàn) 出與健康血管段相同或相似的血管舒縮。
[0064]聚(L-丙交酯）（PLLA)作為支架材料很有吸引力，這是因為其在約37°C的人體溫度 下的相對高的強度和剛性。因為其具有約60 °C至65 °C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Medical Plastics and Biomaterials Magazine，1998年3月），其在人體溫度下保持堅硬和剛性。該 性質(zhì)有助于支架將管腔維持在展開直徑或其附近而不顯著彈回（例如，小于10%)。
[0065]通常，半晶體聚合物的Tg可取決于其形態(tài)，因此取決于對其進行的加工。因此，Tg 是指在其相關(guān)狀態(tài)下的Tg，例如PLLA樹脂、經(jīng)擠出的管、經(jīng)擴張的管和骨架的Tg。
[0066] 降解曲線一般是指在動物或人類患者的身體管腔中植入后隨著時間推移生物可 吸收支架或骨架性能的時間依賴性或變化。其還可以是指在體外隨著時間推移性能的變 化。性能包括致支架主體或骨架聚合物的分子量、支架主體或骨架聚合物的強度、支架主體 或骨架的質(zhì)量、支架或骨架的機械完整性、以及支架或骨架的徑向強度。
[0067] 降解曲線對于治療很重要的兩個特征是到達徑向強度損失的時間或徑向強度損 失的時間、以及完全吸收支架的時間或降解時間。徑向強度損失的時間也指的是植入后支 架維持徑向強度的時間，并且是從植入到支架的徑向強度開始失去徑向強度之時間的時 期。
[0068]理想地，期望一旦支架開始損失其徑向強度，則盡可能快的吸收生物可吸收骨架， 同時在其降解期間還滿足所有的基本安全要求。這樣的基本安全要求可包括逐漸解體和吸 收，其不允許釋放可能造成不良事件如血栓形成事件的碎片或突然釋放可能引起炎癥反應(yīng) 的降解產(chǎn)物。以這種方式，支架骨架能夠正向重塑以治愈血管，同時能夠最大程度實現(xiàn)生物 可吸收骨架的本文所述優(yōu)點。因此，非常重要的是不僅開發(fā)用于在植入的時候(TO)控制功 能性能的方法，還要開發(fā)用于從TO至完全吸收控制降解曲線的方法。
[0069] 本發(fā)明的多個實施方案包括確定生物可吸收骨架的性能，所述性能提供滿足用于 指定治療之降解性能需要的或期望降解曲線特征。骨架性能包括初始數(shù)均分子量Mn(O)和 骨架降解速率常數(shù)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)降解速率常數(shù)依賴于骨架的單體含量，因此可使用單體 控制降解速率常數(shù)。降解曲線特征包括骨架徑向強度損失的時間和降解時間（完全吸收的 時間）。期望降解性能包括機械支撐的最短或通暢時間的最短時間和期望降解時間。
[0070] 氣囊血管形成術(shù)的臨床前和臨床研究表明再狹窄主要由早期的狹窄重塑(血管收 縮)和較少程度的增生性治愈反應(yīng)造成。Mintz G，Popma J，Pichard A，Kent K，Satler L， Wong CD，Hong M，Kovach J，Leon !,Circulation 94，35(1996);Kimura T,Kaburagi S， Tamura T，Yokoi H，Nakagawa Y，Hamasaki N，Nosaka H，Nobuyoshi M，Mintz G，Popma J， Leon M，Circulation 96，475(1997);Di Mario C，Gil R，Camenzind E，0zaki Y，von Birgelen C?Umans V，de Jaegere P，de Feyter P，Roelandt J?Serruys Pff?American Journal of Cardiology?75?772(I995)；Luo H，Nishioka T，Eigler N，F(xiàn)orrester J， Fishbein M?Berglund H? Siegel R，Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular Biology 16,1393(1966).)?？赏ㄟ^植入血管骨架以保持血管敞開一段時間來防止狹窄重 塑。Nobuyoshi等研究了在血管成形術(shù)后1個月、3個月、4個月、6個月和1年的再狹窄率。 Nobuyoshi M,Kimura T,Nosaka H,MiokaS,Ueno K,Yokoi H,Hamasaki N,Horiuchi H， Ohishi H，Journal of the American College of Cadiology 12,616(1988).使用連續(xù)的 血管攝影，他們推斷在冠狀動脈血管成形術(shù)后I至3個月之間再狹窄率增加明顯，并且在之 后達到穩(wěn)定。該發(fā)現(xiàn)與Serruys等氣囊血管成形術(shù)后再狹窄主要發(fā)生在3個月內(nèi)并在之后很 少觀察到增加的結(jié)果一致。Ormi s ton JA，Serruys PW ,Circulation: Cadio vascular Interventions 2,255(2009)；Serruys Pff,Luijten HE,Beatt KJ,Geuskens R，de Feyter PJ,van den Brand M,Reiber JH,ten Katen HJ,van Es GA,Hugenholtz PG,Circulation 77,361(1988).)因此，為了防止狹窄重塑導(dǎo)致再狹窄，對于生物可吸收支架理想地是為血 管壁提供最少3個月的機械支撐。
[0071]因此，對于冠狀應(yīng)用，為了正向重塑，支架提供支撐的最短時間（最短通暢時間）至 少為約3個月。因此，徑向強度損失的時間或維持徑向強度的時間理想地為至少約3個月。對 于外周應(yīng)用，預(yù)期最短通暢時間應(yīng)該稍長，例如，至少約4至5個月。對于鼻的應(yīng)用，最短通暢 時間可能較短，例如，在鼻內(nèi)的額竇手術(shù)后至少約3周。對于神經(jīng)應(yīng)用，最短通暢時間可能為 3個月。
[0072] 對于降解時間，理想的是生物可吸收支架降解時間對于冠狀應(yīng)用為約18至26個 月，對于外周應(yīng)用（例如，股淺動脈(SFA))為約18個月（例如，16-20個月），對于神經(jīng)應(yīng)用為 18至24個月，對于鼻應(yīng)用為小于一年。應(yīng)理解的是，本文描述的用于控制降解曲線及其特征 的方法是一般適用的并且不限于上述范圍。
[0073]本發(fā)明的多個實施方案包括控制聚(L-丙交酯)支架的降解曲線，尤其是徑向強度 損失的時間和降解時間。在這些實施方案中，通過聚(L-丙交酯)在植入時或零點時間的數(shù) 均分子量(Mn(O))和完成支架的單體含量MC(即L-丙交酯)控制降解曲線。單體含量是指未 與聚合物化學(xué)結(jié)合的單體的含量。
[0074]骨架的Mn(O)是最終的或完成的支架產(chǎn)品的聚合物骨架的Μη。最終的或完成的產(chǎn) 品可以是指剛好在滅菌之后、滅菌后任意時間、剛好在人類患者中遞送之前或之后的支架 或支架骨架。
[0075]本發(fā)明人通過眾多研究發(fā)現(xiàn)聚(L-丙交酯）的降解曲線主要受聚（L-丙交酯）的Mn (〇)和降解速率常數(shù)的控制。如下文討論的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可通過單體含量以可預(yù)測的且一 致的方式控制降解速率常數(shù)。
[0076]本發(fā)明人認識到使用PLLA的降解動力學(xué)(尤其是Mn的降解動力學(xué)）可以預(yù)測PLLA 骨架的期望的或必需的性能。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過自動催化的動力學(xué)關(guān)系可以估計聚(L-丙 交酯)骨架的Mn的降解曲線：
[0077] ln[Mn(t)/Mn(0) ] =_kt
[0078] 或
[0079] Mn(t)/Mn(0) =exp(_kt)，
[0080] 其中，k是降解速率常數(shù)。C.G.Pitt，M.M.Gratzl，G.L.Kimmel，J. Surles， A.Schindler,Biomaterials 2,215(1981)。
[0081] 本發(fā)明人已測試了 PLLA經(jīng)擠出的管中丙交酯含量與PLLA骨架降解曲線之間的關(guān) 系。圖3A描述了不同單體濃度的PLLA骨架的降解曲線。圖3B描述了得自在動物研究中使用 的兩個批次的骨架的體外測試的降解曲線，其擬合于上述動力學(xué)關(guān)系。全部組的數(shù)據(jù)極好 地擬合于動力學(xué)關(guān)系。
[0082]對于Mn，基于本發(fā)明人近年來的研究，發(fā)現(xiàn)在骨架植入后聚（L-丙交酯）支架骨架 的Mn立即開始降低。圖4是描述由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的降解曲線及其相關(guān)特征(徑向強度損失的 時間和降解時間)對Mn和降解速率或速率常數(shù)的依賴性的圖。圖4表示了對應(yīng)于兩個初始Mn (〇)的兩個降解曲線，其各自具有不同的降解速率和速率常數(shù)。因此，圖4表示Mn(O)和降解 速率常數(shù)對生物可吸收骨架的降解曲線的影響。例如，在較高Mn(O)下，降解曲線隨著降解 速率常數(shù)的增加變得陡峭，導(dǎo)致降解時間縮短。圖4還表明Mn(O)降低導(dǎo)致降解曲線如箭頭 所示向下移動，導(dǎo)致降解時間縮短。
[0083] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在降解期間徑向強度和骨架完整性隨時間的變化依賴于骨架分 子量。一般來說，徑向強度的值和徑向剛度非單獨支架材料的函數(shù)。可由徑向強度和徑向剛 度區(qū)分材料的強度和剛度(模量），因為后兩個量是支架性能。支架性能是支架的材料及其 幾何結(jié)構(gòu)(包括支架樣式和結(jié)構(gòu)部件的厚度）的復(fù)函數(shù)。因此，徑向強度和剛度的實際值依 賴于支架的材料和幾何結(jié)構(gòu)。
[0084] 本發(fā)明人的多個研究表明期望機械強度(例如，徑向強度和抗拉強度)的開始損失 與PLLA骨架的過渡分子量(transition molecular weight，Mn，Tr)有關(guān)。圖5描述了作為分 子量的函數(shù)的機械強度變化的一般曲線，并且通過其在曲線上的位置限定了 Mn，Tr和Mn，c。 當(dāng)分子量高于Mn，Tr時，機械強度不依賴于分子量。當(dāng)分子量降低到Mn，Tr以下時，機械強度 強度開始降低但保持機械完整性，直到達到臨界分子量(critical molecular weight，Mn， c)時生物可吸收骨架由于變得易碎而使得機械完整性開始損失。由于預(yù)期強度的損失發(fā)生 在機械完整性損失之前，為了確保生物可吸收骨架在期望降解時間點保持足夠的強度，可 使用Mn，Tr預(yù)測最小Mn(O)。
[0085] 對于生物可吸收PLLA骨架，Mn，Tr是47kDa(實施例4)。發(fā)現(xiàn)Mn，Tr不依賴于降解速 率常數(shù)。到達Mn，Tr的時間相當(dāng)于機械強度損失的時間。Mn，Tr是在期望通暢時間時Mn的下 限。如果骨架的Mn在期望通暢時間之前降低到了 Mn，Tr以下，骨架就不能夠?qū)芮惶峁┳銐?支撐以進行正向重塑。
[0086]再次參照圖4,徑向強度損失的時間和降解時間(Dt)依賴于Mn(O)和降解速率。隨 著Mn(O)從Mnl降低至Mn2,徑向強度損失的時間和降解時間二者都減少。另外，如Mnl和Mn2 的曲線所示，隨著降解速率增加，Mn的降解曲線變得陡峭，其使得徑向強度損失的時間和降 解時間減少。
[0087]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)隨著骨架進一步降解至30kDa的Mn，骨架的機械完整性開始損失。機 械完整性開始損失時的Mn稱為Mn，c。
[0088]如上面所指出的，利用支架的治療存在期望最短通暢時間以提供正向重塑。因此， 生物可吸收骨架應(yīng)具有在期望最短通暢時間的Mn大于Mn，Tr的降解曲線。Mn，Tr代表了在期 望最短通暢時間Mn的下限。對于冠狀動脈病灶的治療，最短通暢時間為約3個月以滿足骨架 設(shè)計的基本安全要求。
[0089] 圖6描述了三條PLLA骨架的降解曲線，例如，曲線1具有在3個月時等于Mn，T的Mn， 其是用于冠狀治療可以接受的。曲線2具有與曲線1相同的Mn(O)，但是具有較高的降解速率 或速率常數(shù)，其導(dǎo)致在期望通暢時間Mn低于Mn，T。曲線3具有相同的降解速率或常數(shù)，但是 比曲線1和2低的Mn(0)。結(jié)果，在期望通暢時間的Mn低于Mn，T?？蛇M一步理解Mn(0)或降解速 率中的任一者或二者的改變也將改變生物可吸收骨架的降解時間。
[0090] 因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)Mn(O)和降解速率以取得滿足特定治療的需要(例如 期望通暢時間，結(jié)構(gòu)完整性損失的時間和降解時間）的降解曲線。
[0091] 如上面指出的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以通過生物可吸收骨架中單體的含量以可預(yù)測且 一致的方式控制降解速率常數(shù)。具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)降解速率常數(shù)表現(xiàn)出與PLLA骨架中 丙交酯單體含量的線性關(guān)系。
[0092] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用豬模型的臨產(chǎn)前研究表明骨架完整性對于體內(nèi)分子量下降的 動力學(xué)增加的依賴性。本發(fā)明人還進一步發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的體外研究表明在具有較高體外降解 速率常數(shù)(k)的樣品中上觀察到徑向強度降低開始的較早。因此，定義良好的方式的分子量 損失對于控制生物可吸收骨架的降解和吸收行為至關(guān)重要。本發(fā)明人通過體內(nèi)和體外結(jié)果 的比較表明在兩種模型之間早期降解的過程中每一時間點的分子量數(shù)據(jù)類似。該發(fā)現(xiàn)與參 考文獻中早期階段聚(L-丙交酯）的體內(nèi)降解主要是由于具有最低酶活性的簡單水解的發(fā) 現(xiàn)相呼應(yīng)（Weir N.A.，Buchanan F. J.，0;r;r J.F.，Diskson G.R. "Degradation of poly-L-lactide. Part I: in vitro and in vivo physiological temperature degradation''， Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers. Part H：Journal Of Engineering in Medicine 218,307-319(2004)；Hayashi T·"Biodegradable polymers for biomedical uses"，Progress in Polymer Science 19,663_701(1994))。因此，使用 體外方法作為體內(nèi)降解行為的替代是適用的。
[0093] 丙交酯是在熔體擠出期間聚合物主要的熱分解副產(chǎn)物。通過跟蹤經(jīng)擠出的管批次 的不同下游處理步驟中丙交酯的含量，本發(fā)明人確認，如實施例1所示，擠出是丙交酯含量 最顯著的貢獻者。因此，樹脂中丙交酯單體和擠出期間產(chǎn)生的丙交酯是完成的支架骨架中 單體的主要的或全部的來源。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，如實施例2所示，丙交酯含量水平<0.5重 量％，控制經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量足以控制完成的骨架中的丙交酯含量。
[0094] 本發(fā)明人在體外研究中研究了具有不同丙交酯含量的經(jīng)擠出的管批次的降解行 為以測試降解動力學(xué)模型的預(yù)測能力：
[0095]
[0096]圖3A包含的線為基于動力學(xué)模型高的指數(shù)回歸。每一數(shù)據(jù)點代表n = 6,誤差線代 表一個標(biāo)準(zhǔn)偏差。R2(決定系數(shù))表示模型的擬合度。根據(jù)模型，使用指數(shù)回歸確定降解速率 常數(shù)k。
[0097] 使用自動催化的模型計算圖3A中每一個組的降解速率常數(shù)(k)。圖7描述了由圖3A 中的線性回歸圖計算的作為丙交酯含量的函數(shù)的降解速率常數(shù)(k)。圖7表明了體外降解速 率常數(shù)(k)與丙交酯含量的線性正依賴性。所得模型(使用Sigma Plot)用以下關(guān)系證明：
[0098] k( X10-3) = 10.080[LA]+1.5131
[0099] 其中，k是一級速率常數(shù)（1/天），[LA]是經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量(重量％)。這 證實經(jīng)擠出的管中初始丙交酯含量越高，骨架樣品降解得越快。另外，可利用線性相關(guān)由約 0.02重量％至約1.08重量％范圍內(nèi)的初始丙交酯含量預(yù)測降解動力學(xué)。
[0100] 由于由不同丙交酯含量誘導(dǎo)的多種降解動力學(xué)，預(yù)期降解期間的暫時徑向強度變 化也受到影響。通過跟蹤徑向強度隨降解時間的變化，本發(fā)明人還示出較高的丙交酯含量 縮短了完成的支架(FG)中維持徑向強度的持續(xù)時間(實施例3)。
[0101] 圖8描述了降解曲線及其相關(guān)特征對Mn和單體濃度的依賴性。圖8表示了兩組降解 曲線，其對應(yīng)于Mn 1和Mn2兩個初始Mn(0)。每個Mn(0)表示了兩條降解曲線，對應(yīng)于兩個不同 的單體濃度。因此，圖8表示Mn(O)和單體濃度對生物可吸收骨架的降解曲線的影響。對于 Mnl和Mn2，降解曲線隨著較高的單體濃度變得陡峭。圖8還表明Mn (0)的降低使降解曲線如 箭頭所示向下移動。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)提高L-丙交酯濃度縮短了支架骨架維持徑向強度 的持續(xù)時間。
[0102] 可使用圖8說明調(diào)節(jié)或選擇單體濃度以取得期望徑向強度損失時間和降解時間。 例如，如果需要的通暢時間是tl，那么曲線1就是不能接受的，這是因為在tl之前Mn就降低 到了Mn，Tr以下，因此損失了徑向強度。曲線2-4是可以接受的，這是因為在tl時Mn大于Mn， Tr，各自徑向強度損失的時間都發(fā)生在tl之后。因此，與曲線1相比，應(yīng)該選擇或調(diào)節(jié)成較高 的Mn(O)(例如，曲線3)、較低的單體濃度（曲線2)或它們二者。此外，曲線4的降解時間可能 高于期望冠狀治療，例如5年。在這種情況下，可以選擇或調(diào)節(jié)成較低的Mn(例如，曲線2)、較 高的單體濃度(例如，曲線3)或它們二者以取得較短的降解時間，同時還取得可以接受的徑 向強度損失時間。
[0103] 可以以多種方式控制單體濃度。這些包括選擇具有期望單體濃度水平的商業(yè)樹 月旨。另外，可控制擠出條件以降低單體的產(chǎn)生，單體的產(chǎn)生傾向于隨著擠出溫度的升高而增 加。另外，可通過例如在擠出步驟中向骨架聚合物中添加單體以增加單體濃度。
[0104] 盡管本發(fā)明的多個實施方案被應(yīng)用于具有兩種不同骨架設(shè)計的PLLA骨架，但是所 述方法通常可用于其他類型的生物可吸收聚合物和其他骨架設(shè)計?？刂粕锟晌展羌艿?降解曲線的方法適用于多種治療(例如，冠狀的、SFA的、神經(jīng)的和鼻的)和不同的骨架設(shè)計。 骨架的Mn(O)和初始單體濃度可用于控制滿足治療種類的規(guī)格的降解曲線。通過所選聚合 物的種類和骨架幾何結(jié)構(gòu)(例如，樣式結(jié)構(gòu)元件厚度)可以取得每一種情況下支撐管腔的徑 向強度的大小。如上文討論的，生物可吸收支架骨架可能具體優(yōu)選的或必需的降解曲線特 征，包括所選降解時間或范圍和骨架維持管腔的通暢時間。然后制作支架骨架的方法可以 包括確定提供期望的降解曲線特征的Mn(O)、MC或者它們二者。所述方法還包括制造支架骨 架以使得完成的支架骨架具有所確定的Mn(O)、MC或它們二者。
[0105] 基于PLLA降解的自動催化機制的預(yù)測模型可用于取得在降解時間t = 0時的最小 初始Mn:
[0106] In Mn(O) = In Mn，Tr+krt (1)
[0107] 其中，kr是參考降解速率常數(shù)（1/天），Μη(0)初始數(shù)均分子量，Mn，Tr是為了產(chǎn)品安 全在最短必需的降解時期t(天)的機械強度過渡數(shù)均分子量。最小Mn(O)是使通暢維持期望 最短通暢時間（例如，3個月）的骨架最低初始Mn。為了取得預(yù)測的Mn (0 )，確定或規(guī)定每個參 數(shù)(Mn，Tr、kr 和t)。
[0108] 如上文討論的，降解速率常數(shù)和丙交酯含量滿足下文表示的線性回歸：
[0109] k( X10-3) = 10.080[LA]+1.5131(R2 = 0.9988)
[0110] 其中，k是降解速率常數(shù)（1/天），LA是經(jīng)擠出的管中的初始丙交酯含量(重量％)。 對于經(jīng)擠出的管中<0.2重量％的丙交酯含量規(guī)格，由上式計算的最快可能降解速率常數(shù) 是3.53X KT3/天。對于給定的一對Mn，Tr和t，由方程式1可以看出較快的降解速率常數(shù)需要 較高的Mn(0)。因此，選擇3.53 X HT3/天作為參考降解速率常數(shù)(k，r)，因為其代表最壞情 況。
[0111] 表2總結(jié)了前述參數(shù)。通過將這些參數(shù)應(yīng)用于方程式1，得到66kDa的最小初始Μη。 因此，對于0.02重量％的丙交酯含量，示例性分子量可以是Mn(O)彡66kDa。如之前討論的， 該分子量被認為是PLLA骨架和TOLLA涂層聚合物的總和。
[0112]表1:用于預(yù)測模型的參數(shù)總結(jié)
[0114] 在確定Mn(O)的另一些實施方案中，制作支架骨架的方法可包括確定提供期望最 短通暢時間的Mn(O)。所述方法可包括確定由生物可吸收聚合物制成的生物可吸收支架的 Mn，Tr，其對于PLLA骨架為約47kDa。所述方法然后包括確定在期望最短通暢時間提供等于 Mn，Tr之Mn的Mn(O)。可由Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)的生物可吸收聚合物制備支架骨 架?？捎缮锟晌站酆衔锏慕到鈩恿W(xué)模型找出所確定的Mn(O)。
[0115] 基于獲自長期體外降解研究的數(shù)據(jù)，PLLA骨架的Mn具有Mn IlOkDa并且在PLLA支 柱中具有0.02%或更少的L-丙交酯單體含量。如圖9中所示，所述骨架具有可以長達29個月 的降解時間。
[0116] 兩個示例性變化包括(1)丙交酯含量為0.1%或更少，（2)丙交酯含量為0.2%或更 少?？捎蓜恿W(xué)模型確定提供維持徑向強度的所選時間或徑向強度損失的時間的Μη(0)。
[0117] 對于示例性變化(1)，至少60kDa的Mn(O)將提供使徑向強度在植入后維持至少3個 月并且其總降解時間預(yù)期在恰好18個月內(nèi)。對于示例性變化(2)，至少66kDa的Mn(O)將提供 相同的結(jié)果。圖10描述了兩種變化的PLLA骨架相對于降解時間的Mn: (I )0.1重量％丙交酯 和]^(0)=601^^(2)0.2重量％丙交酯和]\111(0)=661^^。
[0118] 在一些實施方案中，制作支架的方法可包括確定提供期望降解曲線特征的Mn(O)。 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對具有特定降解速率或速率常數(shù)的聚合物確定的Mn(O)依賴于單體含量。因 此，Mn(O)相當(dāng)于給定的單體含量。
[0119] 在確定Mn(O)的一些實施方案中，選擇期望的降解時間或范圍，然后確定為完成的 支架骨架提供所述降解時間或范圍的支架骨架的Mn(O)或Mn(O)的范圍。然后可由生物可吸 收聚合物制作支架骨架以使得支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn范圍內(nèi)。
[0120] 在這些實施方案中，Mn(O)的所確定范圍可以由生物可吸收聚合物的降解動力學(xué) 模型確定。脂肪族聚酯的水解降解模型具有以下形式：
[0121] Mn(t) =Mn(0)exp(_kt)，
[0122]其中，Mn (t)是在t時間的數(shù)均分子量，Mn (O)是在t = O時的數(shù)均分子量，k是水解速 率常數(shù)。Pitt，C.G.，J.of Applied Polymer Science 26,3779-3787(1981);PUt，C.G·， Biomaterials 2，215-220(1981);Weir，N.A·,Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers，Part H：J.of Engineering in Medicine 218,307-319(2004)； Weir，N.A.，Part H:J.of Engineering in Medicine 218,321_330(2004)。只要未發(fā)生質(zhì) 量損失，模型內(nèi)在的假設(shè)就是合乎情理的，因為質(zhì)量損失將影響樣品中水和羧基端基團的 濃度。方程式還可以寫成：
[0123] ln[Mn(t)/Mn(0) ] =-kt.
[0124] 因此，通過對數(shù)線性圖上相對于時間t的Mn(t)/Mn(0)的代表數(shù)據(jù)，可以由連接點 的斜率推斷降解速率常數(shù)?？梢杂衫缇哂薪o定單體含量的聚合物的體外或體內(nèi)降解數(shù)據(jù) 找出速率常數(shù)。
[0125] 在另外一些實施方案中，制作支架的方法可以包括確定提供期望降解曲線特征的 MC。所確定MC是具有特定Mn (0)的聚合物的。
[0126] 在確定M C的那些實施方案中的一些中，選擇期望的降解時間或范圍，然后確定提 供所述降解時間范圍的MC的范圍。然后由生物可吸收聚合物制作支架骨架以使得MC在所確 定范圍內(nèi)。MC的所確定范圍可以由生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型找出。例如，對于 PLLA，可以由此(1:)/]/[11(0) = 61口(；1:)找出速率常數(shù)1^。然后可以由例如圖74-8中表示的體 外降解數(shù)據(jù)確定MC(O)。
[0127] 在確定MC的另一些實施方案中，選擇期望最短通暢時間，然后確定生物可吸收支 架的Mn，Tr。然后確定在期望最短通暢時間提供的Mn等于所述Mn，Tr的MC，Tr。然后可以由生 物可吸收聚合物制作支架骨架以使得MC小于或等于所確定MC。
[0128] 可以使用所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型找出所確定Me。例如，對于 PLLA，可以由此(1:)/]/[11(0) = 61口(；1:)找出速率常數(shù)1^。然后可以由例如圖74-8中表示的體 外降解數(shù)據(jù)確定MC。
[0129] 在以上討論的實施方案中，確定提供降解曲線參數(shù)的生物可吸收聚合物骨架的Mn (0)或MC，按后可以制作具有Mn(O)和MC的支架骨架。本發(fā)明的實施方案包括制作具有所確 定的Mn (0)和MC的支架骨架的步驟。
[0130]在擠出時，在聚合物的熔化溫度(Tm)以上加工聚合物。樹脂的Mn越高，用于在擠出 機中加工所需要的溫度就越高，因為聚合物熔體的粘度隨著溫度而增加。但是，單體的產(chǎn)生 隨著溫度而增加，并且Mn的下降隨著溫度而增加。PLLA樹脂的示例性熔體加工可以利用3/ 4"單螺桿擠出機進行。對于Mn為約350kDa的樹脂，加工溫度是200-210°C，停留時間為8-10 分鐘。在管離開模頭后將其在室溫水浴中驟冷。擠出機料筒壓力為約2000psi。擠出后的結(jié) 晶度為約1〇%_15%。
[0131] 對于冠狀應(yīng)用，用于制造支架的聚合物管可以具有2-4_的外徑。對于SFA應(yīng)用，外 徑較大，例如4_9mm。該范圍以外的直徑也是可能的。聚合物管的壁厚可以為0.05-3mm，但 是，本發(fā)明適用于壁厚小于0.05以及大于3mm的管。
[0132] 在激光切割之前，可以將管徑向擴張以增加其徑向強度，這也增加了支架的徑向 強度。還可以將管在擴張?zhí)幚淼倪^程中另外軸向拉伸或延長。徑向擴張?zhí)幚韮A向于將聚合 物鏈沿著其環(huán)向?qū)R，其導(dǎo)致徑向強度增加。對于制作在植入后具有支撐管腔的足夠強度 的聚薄支柱的支架骨架，徑向擴張步驟可能至關(guān)重要。
[0133] 通過將管加熱至聚合物的Tg和熔點之間的溫度使管徑向擴張。通過將經(jīng)擴張的管 冷卻至低于聚合物的Tg(通常為環(huán)境溫度）以使管保持在擴張的直徑。將管擴張，然后以非 平衡速率冷卻，這然后使管保持在擴張的直徑。徑向擴張百分比可以為200%至500%。徑向 擴張百分比定義為RE % = ( RE率-I) X 100 %，其中RE率=(經(jīng)擴張的管的內(nèi)徑)/(管的原始 內(nèi)徑）。聚合物管經(jīng)受的軸向延伸的百分比定義為AE% = (AE率-I) X 100 %，其中AE率=(經(jīng) 擴張的管的長度)/(管的原始長度）。
[0134] 可通過將管在玻璃模具中吹塑成型使管徑向擴張。將管加熱并擴張到模具的內(nèi) 徑。例如，隨著加熱噴嘴沿著模具的長度移動噴嘴將暖空氣吹到模具上，管隨著噴嘴的移動 而擴張。還可以將管軸向拉伸，導(dǎo)致軸向伸長。在示例的實施方案中，管從0.018" ID/0.056" OD擴張到0.072" ID/0.084"0D，具有350%徑向擴張(RE)和50%縱向伸展，其中RE=(完成時 的外徑/開始時的外徑-I) X 100。對于示例的PLLA管，在擴張的過程中可以將管加熱到70°C 至lure。
[0135] 通過例如激光加工將支架樣式切割進經(jīng)擴張的管中。管的擴張降低了管的壁厚。 對于冠狀動脈支架，支架的寬度和厚度可以為例如140-160微米之間。對于SFA支架，寬度和 厚度可以在180至230微米之間。
[0136] 在將支架樣式切割進經(jīng)擴張的管之后，然后可任選地用可包含聚合物和藥物的藥 物遞送涂層包被支架骨架。示例的支架可以包含PLLA骨架以及由按重量計1:1比率的聚(L-丙交酯)和依維莫司構(gòu)成的涂層。
[0137] 為了使支架為遞送做好準(zhǔn)備，將支架固定在遞送氣囊上。在這個過程中，支架被壓 縮至縮小的直徑或卷曲在氣囊上。在一個示例的實施方案中，在多步過程中將支架由切割 直徑卷曲成卷曲直徑(例如，0.136"至0.047"），其每次直徑降低之間具有暫停時期。支架的 卷曲溫度可以大于環(huán)境，例如，約48°C，或稍低于PLLA的Tg。在卷曲后可立即將鞘（sheath) 放置在支架上以防止彈回。然后可以將支架放置在密封小袋中。
[0138] 然后在卷曲和包裝卷曲支架后可以對支架進行最終滅菌。最終滅菌是指支架制造 中的最后滅菌步驟，例如，將支架暴露于輻射如電子束或伽馬輻射。通常，支架在一步中滅 菌，例如一次通過或沒有間隔步驟的多次通過輻射。因此，最終輻射步驟可以是唯一的滅菌 步驟。在最終滅菌后不進行另外的輻射暴露。通常在卷曲和包裝后對支架進行最終滅菌，但 是，可以在卷曲或包裝其中之一或這二者之前進行。
[0139] 對包裝的支架和導(dǎo)管進行滅菌以使支架和遞送系統(tǒng)的生物負載降低至至指定水 平。生物負載一般是指污染目標(biāo)的微生物的數(shù)量。滅菌程度通常通過無菌保證水平(SAL)衡 量，無菌保證水平是指滅菌后產(chǎn)物單位上存在活微生物的概率。產(chǎn)品所需的SAL取決于產(chǎn)品 的預(yù)期用途。例如，待用于身體的流體路徑內(nèi)的產(chǎn)品被認為是III類裝置并需要10-6的SAL。 可以在來自維吉尼亞州阿靈頓的醫(yī)療儀器促進協(xié)會(Association for the Advancement of Medical Instrumentation，AAMI)的材料中找到各種醫(yī)療裝置的SAL。
[0140] 可以通過將支架和導(dǎo)管暴露于福射來進行滅菌，例如電子束(e-beam)、伽馬射線 和X-射線滅菌?？赏ㄟ^選擇提供所需SAL的劑量來確定滅菌劑量。可以將樣品暴露于一道或 多道的所需劑量。對于支架滅菌的一個示例性福射劑量可以是20-35kGy。
[0141] 樹脂在任何處理步驟之前具有分子量Mn，r和單體含量MC，r。如上所述，Mn和MC二 者都在制造期間改變。Mn在擠出和輻射滅菌的過程中降低顯著。擠出溫度越高，Mn降低越 多。輻射劑量越高，Mn降低越多。例如，Mn為350kDa的PLLA樹脂在215°C的擠出溫度下導(dǎo)致經(jīng) 擠出的管的Mn為250kDa。在電子束滅菌之前Mn = 250kDa的PLLA支架骨架在27.5kDa的輻射 劑量之后Mn降低至90-100kDa.
[0142] 如上文指出的，MC可能在擠出期間增加。擠出溫度越高，單體產(chǎn)生越多。Mn，r、MCr 與工藝參數(shù)，尤其是擠出和輻射的工藝參數(shù)的組合可以不提供具有期望降解曲線的Μη(0)。
[0143] 例如，Mn，r、MCr和工藝參數(shù)可以導(dǎo)致支架骨架的Mn(O)大于提供期望降解曲線的 Mn(O)，即維持徑向強度的時間和/或降解時間比期望的長。例如，用上文公開的示例性加工 條件加工由Mn = 365kDa并且LLA單體含量為約0.1重量^^^PLLA樹脂制作的骨架導(dǎo)致完成 的PLLA骨架的Mn= 100-llOkDa。該支架骨架的降解時間為約2.5至3年，這個時間是可以接 受的，但是對于冠狀的和其他應(yīng)用可能希望較短的時間。
[0144] 在一些實施方案中，當(dāng)Mn(O)大于期望時，可以在加工期間調(diào)節(jié)Mn以提供具有期望 加工參數(shù)的Mn(O)。具體地，可以通過暴露于輻射如電子束或伽馬輻射來降低生物可吸收聚 合物的Μη。通過改變PLLA骨架的電子束劑量來用電子束輻射改變分子量，以取得輻射骨架 期望的分子量或Μη。電子束的作用主要是使PLLA分子斷鏈，其使分子量降低。一旦骨架的初 始分子量已知，就可以使用電子束劑量與電子束范圍內(nèi)所得分子量之間的關(guān)系控制分子 量。因此，通過改變骨架的電子束劑量可以建立大范圍的期望初始分子量(低于初始分子 量)。
[0145] 在上述實施方案中，公開了用于確定為骨架提供期望的降解曲線(尤其是降解時 間和通暢時間）之Mn(O)的方法。對于通暢時間，確定提供在在期望通暢時間范圍內(nèi)至徑向 強度損失時間的Mn(O)。
[0146] 在一些實施方案中，可利用電子束輻射調(diào)節(jié)Mn以取得被發(fā)現(xiàn)提供期望的降解性能 的Mn(O)，例如在降解的同時骨架維持徑向強度的時間以及因此的骨架降解時間。
[0147] 在一些實施方案中，調(diào)節(jié)最終輻射滅菌步驟中的輻射劑量以使卷曲后的Mn降低至 提供期望的降解曲線的Mn(0)。在這樣的實施方案中，可以通過由實驗或經(jīng)驗確定的劑量與 Mn之間的關(guān)系確定使卷曲后的Mn降低至期望的Mn(O)必需的輻射劑量。在一個示例性實施 方案中，卷曲后PLLA骨架的初始Mn為約250kDa。如上文公開的，通過確定對應(yīng)于2.5或3個月 的徑向強度損失時間的Mn(O)，可以將徑向強度損失的時間降低至2.5或3個月。然后，從輻 射劑量相對于Mn的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)將卷曲后的Mn降低至該Mn(O)必需的劑量。例如，可以將電子 束由31kGy調(diào)節(jié)至75kGy以取得期望的Mn(0)。
[0148] 本發(fā)明人確定，具有約70kDa Mn(O)的骨架將提供小于18個月的降解時間，并且徑 向強度損失的時間為至少3個月。因此，可以調(diào)節(jié)最終滅菌時的輻射劑量以使Mn降低至約 70kDa〇
[0149] 在另一些實施方案中，除了最終輻射步驟外，可以在制造期間的一個或更多個點 利用輻射調(diào)節(jié)Mn以取得具有提供期望的降解曲線之Mn(O)的骨架。在超過一個步驟中調(diào)節(jié) 分子量超過在最終輻射時單次輻射暴露的優(yōu)點在于每次暴露可以是比單次暴露低的劑量。 較低輻射劑量可以降低高輻射劑量的任何潛在的不利影響，例如高溫，其可能造成骨架聚 合物改變骨架的機械性能。
[0150] 在一些實施方案中，支架骨架在制造中在僅另一點暴露于輻射。在另一些實施方 案中，支架骨架在除了最終穩(wěn)定化之外的兩個或更多個點暴露于輻射。在這些實施方案中， 支架骨架可以在激光切割之后并且卷曲之前，激光切割之后并且包被和卷曲之前，包被之 后并且卷曲之前，擴張之后并且激光切割之前，或擠出之后并且擴張之前暴露于輻射。
[0151]在這些實施方案中的一些中，最終穩(wěn)定化的輻射劑量是20_31kGy。然后可以調(diào)節(jié) 最終滅菌之前制造步驟之間的輻射劑量以使得最終穩(wěn)定化后骨架的Mn處于期望的Mn(O)。 在一個示例性實施方案中，除了最終滅菌的20_35kGy之外，僅在激光切割與卷曲之間實施 另外的輻射暴露步驟。可以調(diào)節(jié)激光切割與卷曲之間的輻射劑量以在最終滅菌后取得期望 的Mn(O)。該輻射劑量可以是6-50kGy。輻射劑量主要取決于Mn和單體含量。例如，對于在激 光切割后Mn為約250kDa并且單體含量為約0.1重量^^^PLLA骨架，可以調(diào)節(jié)輻射劑量以取 得在最終滅菌后為60kDa降解時間約18個月徑向強度在約3個月?lián)p失的骨架。
[0152]在一些實施方案中，可使用PLLA骨架的預(yù)降解調(diào)節(jié)（降低)Mn以取得提供期望的降 解性能的Μη(0)。所述方法包括通過對骨架進行水解預(yù)降解來調(diào)節(jié)PLLA骨架的降解性能。預(yù) 降解導(dǎo)致骨架的Mn降低。所述方法可包括將骨架暴露于流體一段時間，其造成骨架的聚合 物水解降解。在這樣的是實施方案中，可以通過將流體噴射在骨架上或?qū)⒐羌芙菰诹黧w 中來使骨架暴露于預(yù)降解流體。
[0153] 預(yù)降解流體可以是水或水基流體。預(yù)降解流體可以是盡可能接近地模仿骨架的體 內(nèi)降解的流體。可使用隨著骨架預(yù)降解幾乎不改變PH的流體，例如緩沖溶液。緩沖溶液是包 含弱酸及其共輒堿或者弱堿及其共輒酸之混合物的水溶液。其具有在向它里面添加少量強 酸或強堿后溶液的pH改變極少的性能。這一點很重要，因為水解降解具有酸性降解產(chǎn)物的 脂肪族聚合物如PLLA可能造成在降解的聚合物處或附近的pH降低。緩沖溶液在多種化學(xué)應(yīng) 用中被用作使PH保持在幾乎恒定值的手段。
[0154] 在一些實施方案中，使用磷酸鹽緩沖液(PBS)溶液。PBS是水基鹽溶液，其含氯化 鈉、磷酸鈉以及(在一些制劑中）氯化鉀和磷酸鉀。
[0155] 另外，在這樣的實施方案中，可以在制造過程的所選步驟之后對骨架進行預(yù)降解。 在一些實施方案中，在激光切割之后并且包被之前對骨架進行預(yù)降解。在一些實施方案中， 在包被之后并且卷曲之前對骨架進行預(yù)降解。
[0156] 在另一些實施方案中，可以在激光切割之前進行預(yù)降解。在這樣的實施方案中，如 果沒有滿足分子量的設(shè)計要求的商業(yè)樹脂，那么對經(jīng)擠出的管、經(jīng)擴張的管或PLLA樹脂進 行預(yù)降解。
[0157] 在一些實施方案中，通過流體的預(yù)降解可以在環(huán)境溫度下進行，即20°C至30°C之 間的任意溫度。在另一些實施方案中，可以在比環(huán)境低或高的溫度下進行預(yù)降解。通過在將 骨架、管或樹脂暴露于所選溫度下的流體來在所選溫度下進行預(yù)降解。由于降解的進行隨 著溫度的升高而變快，所以如果在比環(huán)境高的溫度下進行則能夠縮短預(yù)降解時間。在一些 實施方案中，預(yù)降解溫度可以為40-70°C或50°C至70°C。更狹窄的，預(yù)降解溫度為40-45Γ、 40-70 cC、45-50 cC、50-55 cC、55-60 cC、60-65 cC 或65-70 cC。
[0158] 在預(yù)降解之后，可以將骨架、管或樹脂從預(yù)降解流體中取出，然后用水沖洗以除去 殘余的預(yù)降解流體或鹽。然后可以將經(jīng)沖洗骨架在真空下干燥。
[0159] 將骨架、管或樹脂的預(yù)降解至目標(biāo)Mn，所述目標(biāo)Mn將提供提供期望的降解時間和/ 或徑向強度損失時間的Μη(0)。因此，確定預(yù)降解樹脂的目標(biāo)Mn必須考慮整個制造過程(尤 其是擠出和滅菌）中Mn的降低。確定預(yù)降解經(jīng)擠出的管或經(jīng)擴張的管的目標(biāo)Mn必須考慮整 個剩余制造過程(尤其是滅菌）中Mn的降低。確定預(yù)降解骨架的目標(biāo)Mn必須考慮整個剩余制 造過程(尤其是滅菌）中Mn的降低。預(yù)降解時間依賴于預(yù)降解處理的溫度，因為降解速率依 賴于溫度。
[0160] 本發(fā)明人從實驗中發(fā)現(xiàn)，與約37°C的人體降解溫度下的降解機制相比，在較高的 溫度范圍內(nèi)骨架的降解機制保持不變。圖11表示在PBS緩沖液中降解的PLLA樣品在相關(guān)溫 度范圍內(nèi)相對于1/T的log k(速率常數(shù)）。數(shù)據(jù)良好的線性擬合表明降解動力學(xué)模型適用于 所有的測試溫度。因此，一旦在患者中展開，預(yù)期經(jīng)預(yù)降解處理的PLLA骨架產(chǎn)品與未進行預(yù) 降解的骨架以相同的方式降解。
[0161] 圖12表示在5種溫度下相對于預(yù)降解時間的Mn(t) JnU)通過預(yù)處理之前的分子 量歸一化?？梢杂蓤D12估計取得期望的初始分子量所需要的預(yù)降解時間。例如，為了使預(yù)滅 菌骨架的分子量(Mn)由250kDa降低至lOOkDa，可以將激光切割的骨架在70°C的I 3BS緩沖液 中預(yù)降解約5天。
[0162] 上述實施方案包括利用輻射調(diào)節(jié)完成骨架的分子量以取得期望的降解性能。如討 論的，按照描述處理由約350kDa、0.1重量％單體濃度的樹脂制成的PLLA骨架導(dǎo)致約100-IlOkDa的Mn(O)，其具有2.5至3年的降解時間，其可能高于冠狀治療或其他應(yīng)用的期望。
[0163] 骨架還可以包括在由生物可吸收聚合物和藥物如抗增殖劑構(gòu)成的骨架上的藥物 遞送涂層。生物可吸收聚合物充當(dāng)藥物的載體并控制藥物的釋放。該藥物的目的是降低在 直到骨架植入后的1-3個月的時期中發(fā)生的平滑細胞增殖。藥物釋放曲線(相對于時間的藥 物釋放量，或相對于時間、藥物釋放時期的累積藥物釋放)受聚合物載體或涂層的吸收的支 配、調(diào)節(jié)或控制。
[0164] 對于任意的生物可吸收聚合物，聚合物載體的降解曲線依賴于其初始分子量。聚 合物載體的初始分子量越低，抗增殖劑的釋放時間就越短。一般來說，載體中任何藥物的釋 放曲線都依賴于載體的初始分子量。一般來說，治療平滑細胞增殖具有最小藥物釋放時間， 其一般為約1-3個月。因此，涂層的藥物釋放曲線應(yīng)當(dāng)滿足該限制。
[0165] 在包被骨架后對支架骨架的任何輻射暴露不僅降低骨架的分子量，還降低涂層的 聚合物載體的分子量。載體分子量的降低將影響藥物的釋放曲線。具體地，載體的降解時間 將縮短，這將縮短藥物釋放的時期。因此，在任何輻射暴露之前應(yīng)當(dāng)選擇聚合物載體的分子 量(Mn)以使得在任何輻射暴露之后Mn高得足以提供期望的最小藥物釋放時間。
[0166] 在另一些實施方案中，可以選擇骨架的PLLA和涂層的PDLLA樹脂二者以提供期望 的降解曲線。特別地，選擇這些樹脂以使得骨架和涂層的Mn(O)分別提供期望的降解曲線。 另外，還選擇這些樹脂以使得骨架和涂層的單體含量分別提供期望的降解曲線。
[0167] 仍參照之前的實施例，將Mn為約350kDa并且單體含量高達0.1 %的PLLA樹脂用于 骨架制備導(dǎo)致最終滅菌后Mn為100-110,其具有2.5至3年的降解時間。包含聚合物載體的涂 層可以由約47kDa并且單體含量高達4 %的I3DLLA樹脂制作。聚合物載體的質(zhì)量損失可能在 植入后僅數(shù)周就開始發(fā)生。
[0168] 期望的是減少骨架的降解時間并延長涂層的降解時間。在一些實施方案中，調(diào)節(jié) 或選擇骨架之PLLA樹脂和涂層之TOLLA樹脂二者的Mn和單體含量以獲得骨架和涂層的期望 的降解曲線，例如降解時間。
[0169] 如上文討論的，可以確定相當(dāng)于期望的降解曲線的Mn(0)和MC。因此，可以改變樹 脂的Mn和單體含量以取得相當(dāng)于期望降解曲線的Mn(O)和MC。獲得的Mn(O)和MC相當(dāng)于特定 加工條件，因為Mn受擠出條件和輻射劑量的影響，而單體含量受擠出條件的影響。在另一些 實施方案中，還可以調(diào)節(jié)擠出條件(主要是溫度）以獲得期望的降解曲線。
[0170] 例如，骨架的期望的降解曲線包括16-20個月的降解時間。PDLLA涂層聚合物的期 望的降解時間為2-3個月?？梢岳糜蒑n(O)為150-200kDa的樹脂制造的PLLA骨架和Mn(O) 為70-100kDa的TOLLA涂層獲得這些降解性能。
[0171] 支架結(jié)構(gòu)/體外研究的性能數(shù)據(jù)
[0172]在本文討論的體外研究中使用的支架骨架樣式相當(dāng)于Yang&Jow等在序列號第12/ 447,758的美國申請(US 2010/0004735)中的樣式。骨架的撐桿的橫截面為150X 150微米。 [0173] 實施例
[0174] 實施例1:擠出是丙交酯含量最顯著貢獻者的證明。
[0175]圖13表示PLLA骨架制造工藝對產(chǎn)生單體丙交酯的影響。生產(chǎn)了具有標(biāo)稱（<0.02 重量％ )和高（0.97 ±0.03重量％ )的兩個經(jīng)擠出的管批次。在標(biāo)稱丙交酯濃度（< 0.02wt%)下，從經(jīng)擠出的管到制成品（FG)檢測到丙交酯含量稍微增加。這是因為PDLLA中 的丙交酯含量，預(yù)期其對PLLA骨架降解沒有貢獻，這是因為鑒于薄的TOLLA涂層和丙交酯在 水中的高溶解度，一旦與水接觸丙交酯就被洗脫出去。因此，經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量代 表在FG中的丙交酯含量。對于具有高丙交酯含量的經(jīng)擠出的管批次(0.97±0.03重量％ )， 從經(jīng)擠出的管到FG觀察到稍微下降。該下降是因為環(huán)狀丙交酯單體中的酯鍵由于電子束能 量而斷裂的概率增加。這將產(chǎn)生其他形式的低分子量物質(zhì)，例如二乳酸，導(dǎo)致與降解相等的 效果。該現(xiàn)象未在低水平(例如提議的丙交酯含量極限)觀察到。與相應(yīng)的FG相比，在這種情 況下經(jīng)擠出的管代表丙交酯含量的最壞的情況。
[0176] 實施例2:示出經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量相當(dāng)于FG中的丙交酯含量。
[0177] 通過在擠出之前向PLLA樹脂中添加預(yù)定量的L-丙交酯，由具有不同丙交酯含量水 平(0.02(標(biāo)稱）、0.17、0.57和1.08重量％丙交酯）的經(jīng)擠出的管批次制造的4組完成的PLLA 骨架(FG)。對于所有FG組，η = 10。對于經(jīng)擠出的管組，"1.08重量％"和"0.02重量％"的組η =2; "0.17重量％"的組η = 10; "0.57重量％"的組η = 21。誤差線表示一個標(biāo)準(zhǔn)誤差。
[0178] 圖14表示來自氣相色譜-易燃離子化檢測的經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量。在對降 解的影響方面，圖14表明經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量等于FG中的丙交酯含量或代表最壞情 況。另外，圖14表明在從經(jīng)擠出的管到FG中丙交酯含量的損失隨著經(jīng)擠出的管中丙交酯含 量的減少而減少。當(dāng)經(jīng)擠出的管含約〇. 5重量％或更少的丙交酯時，經(jīng)擠出的管與FG之間的 丙交酯含量保持不變或者稍微增加，其還是因為PDLLA涂層聚合物中已知量的丙交酯。因 此，在0.5重量％的丙交酯含量水平，控制經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量足以控制FG中的丙交 酯。該數(shù)據(jù)由此表明，在較高水平下丙交酯含量的損失是由于丙交酯分子斷裂的概率增加， 產(chǎn)生其他形式的小分子量物質(zhì)，預(yù)期其對降解發(fā)揮了相同的作用。因此，在對降解的影響方 面，確定經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量相當(dāng)于相應(yīng)FG中的丙交酯含量。
[0179] 實施例3擠出中丙交酯的混合:對體外降解中徑向強度變化的影響
[0180]圖15描述了作為實施例2的4批次經(jīng)擠出的管的丙交酯含量函數(shù)的降解期間徑向 強度的變化。每一數(shù)據(jù)點代表η = 6。誤差線表示1個標(biāo)準(zhǔn)偏差。跟蹤了徑向強度相對于降解 時間的變化。圖15表明較高的丙交酯含量縮短了FG中維持徑向強度的持續(xù)時間。盡管由于 實驗持續(xù)時間的限制在本研究中未證明對于丙交酯含量水平"0.02重量％"和"0.17重 量％"的這樣的影響，但是預(yù)期在這些丙交酯含量水平將觀察到類似的結(jié)果。
[0181] 盡管由于實驗持續(xù)時間的限制在本研究中未證明對于丙交酯含量水平"0.02重 量％"和"0.17重量％"的這樣的影響，但是預(yù)期在這些丙交酯含量水平將觀察到類似的結(jié) 果。
[0182] 實施例4PLLA骨架的Mn，Tr的確定
[0183] 表1總結(jié)了用于確定PLLA骨架的Mn，Tr的兩個研究。如表1所示，每一個研究得出了 其中所列的Mn，Tr范圍。
[0184] 表 2:Mn，Tr 和 Mn，c 的總結(jié)
[0186] a對于具有約0.05重量％或約0.19重量％丙交酯含量的FG直到研究時期未觀察到 徑向強度損失。從分析中排除了具有約2.70重量％丙交酯含量的數(shù)據(jù)，因為這樣的高丙交 酯含量可能誘導(dǎo)PLLA支柱形態(tài)學(xué)的缺陷，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不典型。
[0187] b從分析中排除軸向狗骨數(shù)據(jù)，因為確定軸向為較少的臨床相關(guān)。
[0188] c通過凝膠滲透色譜(GPC)測試Mn數(shù)據(jù)。
[0189] 對具有0.95重量％丙交酯含量的Fg的徑向強度測試產(chǎn)生落在52kDa和45kDa之間 的Mn，Tr，這與從圓周狗骨上的拉伸試驗得到的51kDa的上限對齊。通過證實具有47kDa Mn 的降解骨架將能夠保持高徑向強度，在具有0.51重量％丙交酯含量的FG的體外降解研究中 再次更確切地分析了Mn，Tr。因此，選擇47kDa作為PLLA生物可吸收骨架的Mn，Tr。
[0190] 盡管示出并描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，可 以進行改變和修改，而在其較寬方面不脫離本發(fā)明。因此只要落在本發(fā)明的真實精神和范 圍內(nèi)，所附權(quán)利要求在其范圍內(nèi)包括所有這些改變和修改。
[0191] 以下內(nèi)容對應(yīng)于母案申請的原始權(quán)利要求書：
[0192] 1.-種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0193] 提供生物可吸收聚合物；
[0194] 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；
[0195] 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(O)范圍，其為完成的支架提供所 述降解時間范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(O)范圍由所述生物可吸收聚合物的 降解動力學(xué)模型確定，以及
[0196] 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，
[0197] 其中所述支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
[0198] 2.根據(jù)項1所述的支架，還包括在所述支架骨架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收 聚合物的分子量以使所述支架骨架的Mn (0)在所確定的Mn (0)范圍內(nèi)。
[0199] 3.根據(jù)項2所述的支架，其中通過將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過水 解預(yù)降解來調(diào)節(jié)所述分子量。
[0200] 4.根據(jù)項1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
[0201] 5.根據(jù)項1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動力學(xué)模型 具有Mn⑴/Mn(0)=exp(-kt)的形式，其中t是降解時間，Mn(t)是作為時間函數(shù)的Mn，k是降 解速率常數(shù)。
[0202] 6.根據(jù)項1所述的支架，其中所述降解時間范圍為13至16個月、16至20個月、或20 至24個月。
[0203] 7. -種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0204] 提供生物可吸收聚合物；
[0205] 選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時間；
[0206] 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的 Mn;
[0207] 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn(O)，其在所述期望最短通暢 時間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收 聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以及
[0208] 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)大于或等于 所確定的Mn(O)。
[0209] 8.根據(jù)項7所述的支架，其還包括在所述支架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收聚 合物的分子量以使所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Μη(0)。
[0210] 9.根據(jù)項8所述的支架，其中通過將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過水 解預(yù)降解來調(diào)節(jié)所述分子量。
[0211] 10.根據(jù)項7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且在徑向強度損失 下的所述Mn為約47kDa。
[0212] 11.根據(jù)項7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動力學(xué)模型 具有Mn⑴/Mn(0)=exp(-kt)的形式，其中t是降解時間，Mn(t)是作為時間函數(shù)的Mn，k是降 解速率常數(shù)。
[0213] 12.根據(jù)項7所述的支架，其中所述期望最短通暢時間是3個月。
[0214] 13.-種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0215] 提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成 的重復(fù)單元制備；
[0216] 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；
[0217]確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時 間范圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以 及
[0218]由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定 范圍內(nèi)。
[0219 ] 14.根據(jù)項13所述的支架，其還包括在制作期間調(diào)節(jié)單體含量以使制作的所述支 架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
[0220] 15.根據(jù)項14所述的支架，其中通過在擠出步驟之前添加單體、通過控制所述擠出 步驟的溫度或它們的組合來調(diào)節(jié)單體含量。
[0221] 16.根據(jù)項13所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
[0222] 17.根據(jù)項13所述的支架，其中所述降解時間范圍為13至16個月、16至20個月、或 20至24個月。
[0223] 18. -種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0224] 提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元 制備；
[0225] 選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時間；
[0226] 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的 Mn;
[0227] 確定完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其在所述期望最短通暢時 間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收 聚合物的降解相對于單體含量的模型確定，以及
[0228] 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物 的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
[0229] 19. -種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0230] 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的 PLLA的Mn為至少約250kDa;
[0231 ]選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時間；
[0232]提供在PLLA骨架降解期間在徑向強度損失下的Mn;
[0233]確定PLLA骨架的Mn(O)，其在所述期望最短通暢時間提供的PLLA骨架Mn等于在徑 向強度損失下的所述Mn;以及
[0234]進行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述 PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn(O)。
[0235] 20.根據(jù)項19所述的方法，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動 力學(xué)模型確定。
[0236] 21.根據(jù)項19所述的方法，其中在徑向強度損失下的所述Mn為47kDa。
[0237] 22.根據(jù)項19所述的方法，其中所提供骨架的徑向強度損失的時間由大約12個月 降低至3個月。
[0238] 23.根據(jù)項19所述的方法，其中所述輻射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至Mn(O)。
[0239] 24.根據(jù)項23所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0.2重量％或更低，輻 射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至66kDa。
[0240] 25. -種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0241] 提供PLLA聚合物骨架，其中PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa;
[0242] 在進行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn;
[0243] 將經(jīng)暴露的骨架以縮小的直徑卷曲在遞送氣囊上；以及
[0244] 將卷曲的支架暴露于20至31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn (〇)，其中所述Mn(O)提供16至20個月的降解時間和至少約3個月的徑向強度損失時間。
[0245] 26.根據(jù)項19所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0至0.1重量％、0.1至 0.2重量％、0.2至0.5重量％、0.5至1重量％，并且最終滅菌后的]?11為55至1101^。
[0246] 27.根據(jù)項19所述的方法，其中所述第一輻射劑量為6至50kGy。
[0247] 28. -種制作生物可吸收支架的方法，包括：
[0248] 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的 PLLA的Mn為至少約250kDa;以及
[0249]將所述骨架暴露于福射以滅菌，其中所述福射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更 低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個月的降解時間，并且徑向強 度損失的時間為至少3個月。
[0250] 29.根據(jù)項28所述的方法，其中所述骨架的單體濃度為至多0.2重量％。
[0251] 30.-種制作支架的方法，包括：
[0252] 提供Mn為150至200kD的PLLA樹脂；
[0253] 加工所述PLLA以形成PLLA骨架；
[0254] 在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Mn為80至IOOkDa的TOLLA;
[0255] 將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低 至70kDa或更低。
[0256] 31.-種制作支架的方法，包括：
[0257] 提供生物可吸收聚合物樹脂；
[0258] 將所述聚合物樹脂擠出以形成管；
[0259] 將所述聚合物管徑向擴張；
[0260]由經(jīng)擴張的管制作支架骨架；
[0261 ]對所述骨架進行輻射滅菌；以及
[0262] 對以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進行水解預(yù)降解以降低其Mn:所述樹脂、所述經(jīng)擠出 的管或所述經(jīng)徑向擴張的管。
[0263] 32.-種制作支架的方法，包括：
[0264] 制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大 于250kDa;
[0265] 在進行輻射滅菌之前對所述PLLA支架骨架進行水解預(yù)降解以使所述骨架的Mn降 低至IOOkDa或更低，
[0266] 其中所述預(yù)降解提供了小于18個月的所述骨架降解時間。
【主權(quán)項】
1. 一種制作生物可吸收支架的方法，包括： 提供生物可吸收聚合物； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(o)范圍，其為完成的支架提供所述降 解時間范圍，其中所述完成的支架的所確定的Μη(0)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解 動力學(xué)模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架， 其中所述支架骨架的Μη (0)在所確定的Μη (0)范圍內(nèi)。2. -種制作生物可吸收支架的方法，包括： 提供生物可吸收聚合物； 選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的Μη; 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Μη(0)，其在所述期望最短通暢時間 時提供的Μη等于在徑向強度損失下的所述Μη，其中所確定的Μη(0)由所述生物可吸收聚合 物的降解動力學(xué)模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Μη(0)大于或等于所確 定的Μη(0)。3. -種制作生物可吸收支架的方法，包括： 提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成的重 復(fù)單元制備； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍； 確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時間范 圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學(xué)模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍 內(nèi)。4. 一種制作生物可吸收支架的方法，包括： 提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制 備； 選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的Μη; 確定完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其在所述期望最短通暢時間時 提供的Μη等于在徑向強度損失下的所述Μη，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收聚合 物的降解相對于單體含量的模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的單 體含量小于或等于所確定的單體含量。5. -種制作生物可吸收支架的方法，包括： 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA 的Μη為至少約250kDa; 選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時間； 提供在PLLA骨架降解期間在徑向強度損失下的Μη; 確定PLLA骨架的Μη(0)，其在所述期望最短通暢時間提供的PLLA骨架Μη等于在徑向強 度損失下的所述Μη;以及 進行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA 骨架的Μη降低至不低于所述Μη(0)。6. -種制作生物可吸收支架的方法，包括： 提供PLLA聚合物骨架，其中PLLA聚合物管的Μη為至少250kDa; 在進行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Μη; 將經(jīng)暴露的骨架以縮小的直徑卷曲在遞送氣囊上；以及 將卷曲的支架暴露于20至31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Μη降低至Μη(0)，其 中所述Μη(0)提供16至20個月的降解時間和至少約3個月的徑向強度損失時間。7. -種制作生物可吸收支架的方法，包括： 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA 的Μη為至少約250kDa;以及 將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Μη降低至70kDa或更低，其 中經(jīng)暴露的骨架的Μη為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個月的降解時間，并且徑向強度損失 的時間為至少3個月。8. -種制作支架的方法，包括： 提供Μη為150至200kD的PLLA樹脂； 加工所述PLLA以形成PLLA骨架； 在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Μη為80至lOOkDa的PDLLA; 將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Μη降低至 70kDa或更低。9. 一種制作支架的方法，包括： 提供生物可吸收聚合物樹脂； 將所述聚合物樹脂擠出以形成管； 將所述聚合物管徑向擴張； 由經(jīng)擴張的管制作支架骨架； 對所述骨架進行輻射滅菌；以及 對以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進行水解預(yù)降解以降低其Μη:所述樹脂、所述經(jīng)擠出的管 或所述經(jīng)徑向擴張的管。10. -種制作支架的方法，包括： 制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Μη大于 250kDa； 在進行輻射滅菌之前對所述PLLA支架骨架進行水解預(yù)降解以使所述骨架的Μη降低至 lOOkDa或更低， 其中所述預(yù)降解提供了小于18個月的所述骨架降解時間。
【文檔編號】A61L31/14GK106075607SQ201610524672
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2012年5月9日
【發(fā)明人】王云兵, 馬瀟
【申請人】艾博特心血管系統(tǒng)公司