制備脂質(zhì)體懸浮液的系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本實(shí)用新型關(guān)于一種脂質(zhì)體懸浮液的系統(tǒng)，尤指一種可單孔徑過(guò)濾、可窄化粒徑分布、且可大規(guī)模生產(chǎn)的脂質(zhì)體懸浮液的系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]脂質(zhì)體具有由I層以上的脂質(zhì)雙層所包圍的內(nèi)相的微細(xì)閉合小胞，可將水溶性物質(zhì)保持于內(nèi)相中，并將脂溶性物質(zhì)保持于脂質(zhì)雙層中。脂質(zhì)體可作為藥物、化合物、遺傳物質(zhì)等物質(zhì)的載劑，并保護(hù)包覆于內(nèi)的物質(zhì)以避免被體內(nèi)酶破壞，并于特定的部位將所包覆的物質(zhì)由脂質(zhì)體中釋放出來(lái)以達(dá)到傳輸或治療的目的。目前臨床研宄認(rèn)為若通過(guò)脂質(zhì)體應(yīng)用于藥物傳遞，以單層脂質(zhì)體(unilamellar vesicles, UVs)包載藥物能有效將藥物傳輸至腫瘤組織或肝臟細(xì)胞等，達(dá)到靶向治療的效果。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體的方法包括有水合法(hydrat1n)、超聲波處理法(ultrasonifixat1n)、逆相蒸發(fā)法(reverse-phase evaporat1n)、界面活性劑處理法(surfactant treatment)、孑L擠壓法(pore extrus1n)以及高壓均質(zhì)法(high pressurehomogen1-zat1n)等，其中如美國(guó)專利第6596305號(hào)所揭示，其是將脂質(zhì)溶于與水互溶的有機(jī)溶劑后，直接加入水相溶液中并持續(xù)攪拌，形成脂質(zhì)體懸浮液。此方法所配制的脂質(zhì)溶液濃度在0.03?0.8mg/ml，濃度極低不利于大規(guī)模生產(chǎn)，且攪拌過(guò)程須維持在高轉(zhuǎn)速下(2000rpm)操作；此外需重復(fù)改變有機(jī)溶劑的比例才能篩選出最適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體粒徑大小，過(guò)程繁復(fù)，所得的脂質(zhì)體平均粒徑大，約為200納米(nm)至300nm。以上數(shù)項(xiàng)缺點(diǎn)如高轉(zhuǎn)速、繁復(fù)過(guò)程等均不利于大規(guī)模量產(chǎn)制造。
[0004]如美國(guó)專利第5000887號(hào)所揭示，其是以與水互溶的有機(jī)溶劑(例如乙醇)溶解脂質(zhì)，制備脂質(zhì)溶液，將水相溶液慢慢加入脂質(zhì)溶液中，再利用逆滲透(reverse osmosis)或是蒸發(fā)(evaporat1n)等方式移除脂質(zhì)體懸浮液中的有機(jī)溶劑以提高水與溶劑的比例，所制得的脂質(zhì)體的粒徑雖小于等于300nm，但其制備方法復(fù)雜且繁瑣，過(guò)程中須不斷去除有機(jī)溶劑，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]如美國(guó)專利第4687661號(hào)所揭示，其是以與水互溶、非揮發(fā)性的有機(jī)溶劑(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols 等)溶解脂質(zhì)，直接加入水相溶液中混合，攪拌后形成脂質(zhì)體懸浮液。此專利所制得的脂質(zhì)體粒徑大小受混合攪拌的方式直接影響，所欲的粒徑愈小，便需愈劇烈或高頻率的攪拌震蕩，例如:若以機(jī)械攪拌的攪拌葉片混合方式則制得大尺寸的脂質(zhì)體，若使用高剪切力的方式(例如均質(zhì)機(jī))則制得脂質(zhì)體的粒徑較小，如需制備更小粒徑的脂質(zhì)體(200nm以下)，得需使用超聲波或是高壓均質(zhì)乳化的方式才有機(jī)會(huì)達(dá)到。此方法所選用的有機(jī)溶劑雖屬無(wú)毒性，但工藝中大多需要高溫操作(90°C以上)才能溶解或是水合脂質(zhì)，且即便制備過(guò)程處于高溫，脂質(zhì)于溶劑中的溶解度仍然不佳，導(dǎo)致后續(xù)形成的脂質(zhì)體粒徑偏大(平均粒徑約500nm至微米(ym)不等)，且粒徑分布范圍廣，若欲使用于臨床，必須再進(jìn)一步處理降低其粒徑并均勻化粒徑分布，此方法不僅花費(fèi)大量時(shí)間且產(chǎn)出質(zhì)量及效果不佳，亦不適合用于工業(yè)量產(chǎn)制備脂質(zhì)體。
[0006]如美國(guó)專利第5077057號(hào)所揭示，其是以非質(zhì)子性溶劑與低級(jí)烷醇類的混合溶劑溶解藥物及脂質(zhì)，再以每分鐘0.5毫升(ml/min)至10ml/min的注入速度以溶解于混合溶劑的藥物及脂質(zhì)注入水相溶液，并同時(shí)搭配250rpm至750rpm高轉(zhuǎn)速攪拌以形成脂質(zhì)體懸浮液，此方法所制得的脂質(zhì)體粒徑分布廣，其工藝中所使用的注入速度慢，且所同時(shí)使用的皆是對(duì)人體有危害的有機(jī)溶劑，如:二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide, DMF)或二甲胺(dimethylamine, DMA)等，不僅所制得的脂質(zhì)體不適合臨床使用，其工藝更是難以放大且耗時(shí)費(fèi)力，不適合大規(guī)模生產(chǎn)使用。
[0007]如美國(guó)專利第5008050號(hào)所揭示，其是以氯仿(chloroform)溶解所選的混合脂質(zhì)，然后蒸發(fā)去除氯仿而得脂質(zhì)膜(lipid film)，加入水性溶液進(jìn)行水合作用，形成多層脂質(zhì)體(multilamelIar vesicles, MLVs)，再將該多層脂質(zhì)體經(jīng)擠壓通過(guò)具有兩片堆棧的聚碳酸酯濾膜的過(guò)濾裝置，其中脂質(zhì)體粒徑大小取決于濾膜孔徑的選擇，且必須再加上施以10psi (鎊/平方英寸)至700psi的高壓，才能達(dá)到20ml/min至60ml/min的過(guò)濾流速，以解決濾膜阻塞的問(wèn)題。由于高壓操作相對(duì)危險(xiǎn)、裝置設(shè)計(jì)復(fù)雜，且制備過(guò)程須先制得MLVs，再經(jīng)由擠壓過(guò)濾方獲得小單層脂質(zhì)體(small unilamellar vesicles, SUVs)，加上過(guò)濾流速慢而耗時(shí)冗長(zhǎng)，因此并不適合用于放大工藝。
[0008]如中國(guó)臺(tái)灣專利第1391149號(hào)所示，其亦是以氯仿溶解脂質(zhì)混合物后，再蒸發(fā)以去除氯仿以得脂質(zhì)膜(lipid film)，接著加入水性基質(zhì)并于71°C至86°C下進(jìn)行水合以獲得多層脂質(zhì)體(MLVs)。為了降低脂質(zhì)體的粒徑，先將上述的脂質(zhì)體懸浮液進(jìn)行冷凍解凍或超聲波震蕩以獲得大單層脂質(zhì)體(large unilamellar vesicles, LUVs)，再將大單層脂質(zhì)體進(jìn)行孔擠壓處理，其中孔擠壓處理須依序通過(guò)三種孔徑的聚碳酸脂薄膜(200nm、100nm及50nm)，以獲得小單層脂質(zhì)體(SUVs)。由于此方法的操作溫度較高，且須經(jīng)過(guò)前處理將多層脂質(zhì)體制成大單層脂質(zhì)體，再將大單層脂質(zhì)體經(jīng)過(guò)三種孔徑濾膜的孔擠壓處理后才能制得小單層脂質(zhì)體，操作步驟繁復(fù)進(jìn)而拉長(zhǎng)制備時(shí)間，加上制備成本高，亦不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0009]如中國(guó)臺(tái)灣專利第1250877號(hào)所揭示，其是使用醇溶劑溶解脂質(zhì)，形成脂質(zhì)溶液，再直接加入水相溶液中混合形成脂質(zhì)體懸浮液，接著將該懸浮液通過(guò)操作壓力為40psi至140psi且孔徑為10nm的擠壓處理重復(fù)擠壓10次后，再以50nm的過(guò)濾器重復(fù)擠壓10次，并以蔗糖水溶液來(lái)透析上述的過(guò)濾液，由于此方法因起始混合溶液是形成粒徑較大的多層脂質(zhì)體(MLVs)，故須以較高的壓力擠壓過(guò)濾，且制備過(guò)程須使用兩種不同孔徑的濾膜經(jīng)兩階段不同濾膜孔徑的擠壓，才能得到大單層脂質(zhì)體(LUVs)或小單層脂質(zhì)體(SUVs)，因此制備成本相對(duì)較高。
[0010]綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體的制備具過(guò)程繁雜、需高壓操作、需多次且不同孔徑的濾膜重復(fù)過(guò)濾、制備溫度較高而使生產(chǎn)成本提高，及耗時(shí)冗長(zhǎng)等缺點(diǎn)，因此并不適合用于脂質(zhì)體的工業(yè)大規(guī)模量產(chǎn)。
【實(shí)用新型內(nèi)容】
[0011]鑒于現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體的制備過(guò)程繁雜、需高壓操作、需多次且不同孔徑的濾膜重復(fù)過(guò)濾、或制備溫度較高而使生產(chǎn)成本提高、耗時(shí)冗長(zhǎng)，且所制得的脂質(zhì)體的平均粒徑及分布系數(shù)大等缺點(diǎn)，故本實(shí)用新型的目的在于提供一種適合作為工業(yè)量產(chǎn)脂質(zhì)體懸浮液的系統(tǒng)，其中通過(guò)調(diào)控注入裝置流速等參數(shù)制得單層脂質(zhì)體(unilamellarvesicles，UVs)，并使用單一孔徑濾膜過(guò)濾等簡(jiǎn)易的制備步驟及條件，以獲得平均粒徑小且分布系數(shù)小(亦即粒徑單一分布)而適于供作臨床使用及大量制造的脂質(zhì)體懸浮液。
[0012]為達(dá)上述目的，本實(shí)用新型提供一種制備脂質(zhì)體懸浮液的系統(tǒng)，其包含混合室、水相溶液室以及介于混合室與水相溶液室之間的注入裝置，其中所述注入裝置通過(guò)第一通道與混合室相連接，所述注入裝置包含:注入通道以及第一推進(jìn)件，其中所述注入通道位于第一通道與混合室相接的另一端，并相鄰于水相溶液室，且所述注入通道為單孔或多孔的注入通道；其中所述第一推進(jìn)件，其設(shè)于第一通道，并位于混合室與注入通道之間，以促進(jìn)混合室的液體經(jīng)第一通道及注入通道進(jìn)入水相溶液室中；所述水相溶液室包含攪拌單元以及熱維持單元，其中所述攪拌單元位于水相溶液室內(nèi)，其中所述熱維持單元相鄰于水相溶液室，并用以維持水相溶液室的溫度。
[0013]較佳的，所述的注入裝置的第一推進(jìn)件包括，但不限于針筒式泵、蠕動(dòng)泵、往復(fù)式泵、氣動(dòng)推進(jìn)泵及其他具推進(jìn)功能的推進(jìn)件。
[0014]較佳的，所述的水相溶液室的攪拌單元包括，但不限于磁力攪拌器、葉片式攪拌器、均質(zhì)攪拌器及其他具混合攪拌功能的攪拌單元。
[0015]較佳的，所述的注入裝置