專利名稱：可咀嚼的固體單位劑型和可用于將活性劑遞送到牙齒咬合面的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可咀嚼的固體單位劑型組合物和將氟化物或其它口腔護理活性劑遞送(尤其是持續(xù)遞送)到口腔中的方法。利用個體啃咬或咀嚼的機械力，可將最小量的本發(fā)明組合物沉積和保留在牙齒表面中，尤其是牙齒的窩凹、裂縫和咬合面。本發(fā)明的組合物包含保留劑和可任選的一種或多種試劑，如口腔護理活性劑、研磨劑、起泡劑、風(fēng)味劑/感覺劑，和/或特定的緩沖劑體系。本發(fā)明還涉及可咀嚼的固體組合物和向牙齒表面上或牙齒表面處以及口腔中提供pH緩沖劑的方法。這些組合物包括可咀嚼的潔齒劑片劑。
背景技術(shù)：
已進行了許多嘗試，來控制或防止齲齒的出現(xiàn)和牙斑的形成。例如，使用氟化物溶液或凝膠，并典型地以不經(jīng)常的周期性間隔在牙醫(yī)室里施用。當(dāng)生齲齒細菌(如變形鏈球菌)聚集在菌落中并在牙齒表面上形成沉淀物時，導(dǎo)致牙斑的產(chǎn)生。細菌的存在和沉積對牙齒和牙齦是有害的，并可導(dǎo)致齒齦炎、齲齒、牙周病和牙齒脫落。
現(xiàn)有技術(shù)提出了各種用于改變各種口腔護理疾病發(fā)展的試劑，包括可提供抗齲齒、抗微生物、抗牙垢、麻醉、增白和/或抗炎功效的試劑。具體地講，人們很早就已知道，能提供氟的化合物是促進補充礦質(zhì)過程的安全有效的手段。
另外，現(xiàn)有技術(shù)提出使用可用于各種口腔護理用途的片劑劑型。例如，1988年6月28日公布的美國專利4,753,792中所公開的牙齒清潔片劑。具體地講，該文獻提出了牙齒清潔片劑，該片劑在咀嚼時可自起泡和自清潔，并且包括自起泡泡騰劑偶合組合物，該組合物能夠使該片劑易于在咀嚼時形成泡沫，而無需用牙刷攪動。此外，Howell等人的美國專利3,962,417提出了片劑，該片劑包含按重量計約70％至75％的酸中和劑和約17％至20％的酸。酸中和劑和酸的初期反應(yīng)可用于在口腔中產(chǎn)生泡騰作用，并且所得的堿性溶液繼而中和酸性的嗜酸桿菌。1996年3月5日公布的美國專利5,496,541提出了可以為片劑形式的牙制品，其使用泊洛沙姆、陰離子多糖和非離子纖維素醚三種表面活性劑體系，以大大增強起泡能力。
盡管存在上面已知的現(xiàn)有技術(shù)和治療口腔疾病的技術(shù)，但現(xiàn)有技術(shù)并沒有完全意識到用可咀嚼的固體單位劑型將口腔護理活性劑直接遞送到牙齒表面，如牙齒的窩凹、裂縫或咬合面中的有益效果，或沒有解決與用可咀嚼的固體單位劑型將口腔護理活性劑直接遞送到牙齒表面，如牙齒的窩凹、裂縫或咬合面中相關(guān)的問題。本發(fā)明通過由啃咬或咀嚼固體單位劑型所提供的機械剪切和通過使用保留劑來提供這些有益效果。保留劑可增強組合物對牙齒表面的沉積和粘附。并且，現(xiàn)有技術(shù)也沒有提出適當(dāng)?shù)姆椒?，以在牙齒表面上或牙齒表面處提供pH緩沖劑，尤其是在大多數(shù)齲齒形成的位置，牙齒的窩凹、裂縫和咬合面。例如，通過選擇成分和本發(fā)明組分的含量可獲得這些有益效果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于人類或其它動物局部用口服的口腔護理組合物，該組合物包含b.按所述組合物的重量計約1％至約40％的保留劑，該保留劑選自水溶性親水樹膠、水溶性親水聚合物，以及它們的混合物，該保留劑在暴露于水或唾液后具有水合的性質(zhì)，致使組合物形成完整的水合團塊，以提供約1至約4的保留指數(shù)；和c.安全有效量的局部用口腔護理載體；其中該組合物是不生齲齒的可咀嚼固體單位劑型；并且該組合物包含按重量計小于約65％的水不溶性顆粒。
本發(fā)明還涉及口腔護理潔齒劑組合物，該組合物包含a.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，該保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；b.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c.安全有效量的表面活性劑；d.安全有效量的緩沖劑；
其中該組合物是可咀嚼的潔齒劑固體單位劑型，是不起泡不生齲齒的；并且其中該組合物所具有的保留指數(shù)為約1至約4。
本發(fā)明還涉及一種通過將包括緩沖劑的上述組合物局部施用于口腔，可將需要該組合物的人或動物個體牙齒表面上或牙齒表面處的口腔唾液或口腔環(huán)境的pH值緩沖到約7至約12達至少約2分鐘的方法。
本發(fā)明還涉及一種通過將上述組合物局部施用于口腔，以向需要其的人或動物個體的口腔中持續(xù)遞送口腔護理活性物質(zhì)、風(fēng)味劑、感覺劑或緩沖劑的方法。
附圖簡述通過參照下列實施方案的詳細描述并結(jié)合附圖可更好地理解本發(fā)明，附圖中，同樣的參考數(shù)字表示同樣的元件。不旨在限制本發(fā)明，本發(fā)明的實施方案將在下文進行詳細描述。


圖1圖1是人類個體磨牙的照片，在該個體咀嚼了本發(fā)明的壓片并隨后刷牙、吐出并用水嗽口后，分別在約5、15、30、45和60分鐘拍攝的照片。
圖2圖2是人類個體全組牙齒的圖表，紅色顯示在該個體使用了本發(fā)明后，片劑材料所沉積的位置。緊接每張圖表下面的照片相應(yīng)于具有片劑材料沉積于其上的兩顆實體磨牙的局部視圖。在該個體咀嚼了本發(fā)明的壓片并隨后刷牙、吐出并用水嗽口后，分別在約5、15、30、45和60分鐘拍攝該圖表和照片。
圖3圖3是人類個體全組牙齒的圖表，紅色顯示在該個體使用了本發(fā)明后，片劑材料所沉積的位置。緊接每張圖表下面的照片相應(yīng)于具有片劑材料沉積于其上的一顆實體磨牙的局部視圖。在該個體咀嚼了本發(fā)明的壓片并隨后刷牙、吐出并用水嗽口后，分別在約5、15、30、45和60分鐘拍攝該圖表和照片。
發(fā)明詳述定義本文所用術(shù)語“自然齒系”是指具有自然牙齒的人類個體，該個體在其牙齒中具有不超過一顆或兩顆經(jīng)過修補或充填的牙齒，在另一個實施方案中具有不超過三顆經(jīng)過修補或充填的牙齒，且具有至少8顆磨牙(包括前臼齒)。此外，該個體在其牙齒上沒有密封劑或鑲嵌，并且其牙齒具有自然的形態(tài)，如在其磨牙上沒有較平的面。牙齒的摩擦可導(dǎo)致磨牙較平的表面，其中齒錐尖端變平。修補包括鑲齒冠和充填。
本文所用術(shù)語“口腔護理組合物”或“口腔組合物”是指這樣一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品不旨在通過吞咽來進行治療劑的系統(tǒng)給藥，而是在口腔中保留足夠的時間，以使其與部分或基本上所有的牙齒表面和/或口腔粘膜組織相接觸來達到口腔活性。此外，這些術(shù)語可指這樣一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品可旨在吞咽，但不旨在通過吞咽來進行治療劑的系統(tǒng)給藥。
本文所用術(shù)語“口腔疾病”是指口腔疾病或病癥，包括齲齒、牙斑、口臭、牙侵蝕、齒齦炎和牙周病。口腔疾病進一步描述于2002年1月10日公布的P&G的WO02/02096A2中。
本文所用術(shù)語“安全有效量”是指在合理的醫(yī)學(xué)/牙科學(xué)判斷范圍內(nèi)，活性成分的量足夠高以顯著(明確地)改變欲治療的病癥或達到期望的抗齲齒功效，但又足夠低以避免嚴(yán)重副作用(以合理的效/險比)。所述組分的安全有效量取決于具體的待治療的病癥(例如施加抗齲齒活性或補充礦質(zhì)作用)、待治療病人的年齡和生理情況、病癥的嚴(yán)重性、治療周期、協(xié)同治療的類型、使用的具體形式和施加組分的具體賦形劑。
除非另外指明，本文所用術(shù)語“牙膏”是指這樣一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品不旨在通過吞咽來進行治療劑的系統(tǒng)給藥，而是在口腔中保留足夠的時間，以使其與部分或基本上所有的牙齒表面和/或口腔粘膜組織相接觸來達到口腔活性。
本文所用術(shù)語“牙表面”或“牙齒表面”是指窩凹、裂縫、咬合面、裂口、裂紋、凹槽、淺凹、間隙、不規(guī)則面、牙齒之間和/或沿著齒齦線的內(nèi)側(cè)面、牙齒的光滑面和/或牙齒的研磨或啃咬面。
本發(fā)明中“包括”是指可加入不影響最終結(jié)果的其它的步驟和其它的成分。該術(shù)語包括“由...組成”和“基本上由...組成”。
本文所用術(shù)語“全身健康”是指整個身體健康，特征在于減少較大的全身疾病和病癥發(fā)生的風(fēng)險，這些疾病和病癥包括心血管病、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重的呼吸感染、早產(chǎn)和低出生體重(包括分娩后神經(jīng)/發(fā)育功能異常)，以及相關(guān)的可增加死亡率風(fēng)險的疾病。據(jù)信，口腔感染可導(dǎo)致全身感染。細菌可從口中蔓延到血流中和身體的其它部位，從而將個體的健康置于危險中?？谇桓腥究蓪?dǎo)致許多嚴(yán)重疾病的發(fā)生，包括心臟病、糖尿病、呼吸感染和早產(chǎn)、出生重量不足。均在2002年1月10日公布的WO02/02063A2、WO02/02096A2、WO02/02128A2中，進一步描述了通過治療口腔感染來確保和增進全身健康。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以組合物的總重量計。
除非另外指明，本文涉及的所有測量均在25℃下進行。
除非另外指明，本文涉及的所有成分的百分?jǐn)?shù)、比例和含量均基于該成分的實際含量，并不包括在市售產(chǎn)品中可以與這些成分一起使用的溶劑、填料或其它物質(zhì)。
本發(fā)明提及的所有公開、專利申請和公布的專利均全文引入以供參考。任何文獻的引用并不是對其作為要求保護的本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的可獲得性的認(rèn)可。
保留劑本發(fā)明的一個基本成分是安全有效量的保留劑。保留劑所起的作用是在該個體啃咬或咀嚼該固體單位劑型后(或在該個體啃咬或咀嚼后并其后用該固體單位劑型刷牙)，使至少最小量的組合物以最少的時間填塞在部分牙齒表面上?？幸Щ蚓捉赖臋C械力有助于將一部分劑型填塞和沉積在牙齒表面上，尤其是窩凹和裂縫。通過啃咬或咀嚼的機械力，使這些組合物包裹或符合部分牙齒表面的外形，并從而可提供臨時性的物理障礙或密封，以保護牙齒表面不受細菌、酸、食物、染色劑和其它物質(zhì)的傷害，以及可向牙齒表面或口腔中提供口腔護理活性劑的直接持久遞送。該保留劑必須具有足夠的粘合性，以化學(xué)和/或物理地粘附在牙齒表面。在一個實施方案中，對于牙膏固體單位劑型而言，該保留劑應(yīng)提供在使用過程中由未填塞或沉積在牙齒表面上的部分劑型所形成的美學(xué)上合意的粘稠漿液。在一個實施方案中，該保留劑不應(yīng)在口中提供負(fù)面感覺或真實感，如不要太粘稠、膠粘、粘糊等。
在一個實施方案中，本文的組合物和方法所具有的平均保留指數(shù)(本文中為“RI”)為約1至約4，在另一個實施方案中為約2至約4。RI值計算如下。首先，選擇至少約5個具有自然齒系的人類個體(在一個實施方案中，至少約10個，且在另一個實施方案中，至少約20個個體)。這些個體咀嚼兩片片劑(嘴的兩邊各一片)約5秒至約30秒。隨后，該個體用手動平頭軟牙刷刷他/她的牙齒約30秒(在另一個實施方案中為約1分鐘)。隨后，該個體將刷牙時產(chǎn)生的漿液吐出。接著，該個體可任選地用約10毫升水漱口，并再次吐出。5分鐘后(在另一個實施方案中約8分鐘后，且在另一個實施方案中約10分鐘后)，根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)，將該個體牙齒的所有表面進行目測分級

如果個體有物質(zhì)沉積在單個牙齒的分離面上，如在齒齦線處和磨牙的窩凹中，則單獨計算那些表面。本文的“可見”是指沉積了至少足夠的物質(zhì)以至肉眼可見。
為測定白色片劑或具有與個體牙齒顏色相同或類似顏色的片劑的RI值，在個體吐出漿液后，該個體用5至10毫升還包含染料或造影劑的水溶液漱口。其后，所沉積的物質(zhì)將具有與牙齒顏色形成對比的顏色。然而應(yīng)注意，本文的固體單位劑型可以為任何顏色或形狀。
在一個實施方案中，個體咀嚼后(并可任選地在刷牙后)，按重量計約0.5％至約20％的初始組合物沉積在部分牙齒表面上，在另一個實施方案中，按重量計具有約0.8％至約15％，在另一個實施方案中，按重量計具有約1％至約10％，并且在另一個實施方案中，按重量計具有約1％至約5％的初始組合物。一旦沉積在牙齒上后，部分組合物可在部分牙齒的表面上保持粘附至少約2分鐘，在另一個實施方案中至少約5分鐘，在另一個實施方案中至少約10分鐘，在另一個實施方案中至少約1分鐘至約1小時，在另一個實施方案中為約10分鐘至約35分鐘，且在另一個實施方案中為約15至約30分鐘。
在一個實施方案中，該保留劑是親水的水溶性樹脂或聚合材料，其可在與含水流體(水或唾液)水合后，形成水合團塊。在一個實施方案中，在暴露于水或唾液后，可在約1至約120秒期間形成凝膠，在另一個實施方案中為約5至約60秒。適當(dāng)?shù)乃纤俣燃瓤蓪⒊练e于牙齒表面中的物質(zhì)的溶解、崩解或沖蝕減到最少，又可將水或唾液進一步快速滲透到沉積物質(zhì)中的速度減到最少。在一個實施方案中，按所述組合物的重量計，本發(fā)明組合物包含約1％至約40％的親水的水溶性樹脂或聚合保留劑，在另一個實施方案中其含量為約2％至約40％，在另一個實施方案中其含量為約7％至約25％，在另一個實施方案中其含量為約8％至約20％，并且在另一個實施方案中其含量為約11％至約18％。
在一個實施方案中，該保留劑選自金合歡、刺梧桐樹膠、瓜耳膠、明膠、藻酸及其鹽(如藻酸鈉)、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸、疏水改性的聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、環(huán)氧乙烷聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、陽離子聚丙烯酰胺聚合物、纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、黃原膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、支鏈淀粉、預(yù)先膠凝化淀粉和部分預(yù)先膠凝化淀粉、水解淀粉、麥芽糖糊精和淀粉糖漿干粉、氫化麥芽糖糊精、氫化淀粉水解產(chǎn)物、直鏈淀粉、支鏈淀粉、淀粉衍生物，以及它們的混合物。
在另一個實施方案中，該保留劑選自金合歡、刺梧桐樹膠、瓜耳膠、明膠、藻酸及其鹽(如藻酸鈉)、聚環(huán)氧乙烷、丙烯酰胺聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、陽離子聚丙烯酰胺聚合物、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、黃原膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、支鏈淀粉、預(yù)先膠凝化淀粉和部分預(yù)先膠凝化淀粉、水解淀粉、麥芽糖糊精和淀粉糖漿干粉、氫化淀粉水解產(chǎn)物、直鏈淀粉、支鏈淀粉、淀粉衍生物，以及它們的混合物。
在另一個實施方案中，該保留劑選自金合歡、刺梧桐樹膠、瓜耳膠、藻酸及其鹽(如藻酸鈉)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、角叉菜膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、支鏈淀粉，以及它們的混合物。
在另一個實施方案中，該保留劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素，以及它們的混合物。
在一個實施方案中，該保留劑是較為親水的聚合物或樹膠，如具有較高相對含量的親水性基團取代基(如約7％至約12％的羥丙基取代基)和較低相對含量的疏水性取代基(如約19％至約24％的甲氧基取代基)，如Methocel K(羥丙基甲基纖維素類2208，得自Dow Chemical Co.)、Methocel K4M Premium和K100LV Premium等級(Dow Chemical Company)等。
在一個實施方案中，該保留劑是親水性聚合物或樹膠，其具有較小的粒徑，如至少75％的聚合物可通過200目的網(wǎng)篩，在另一個實施方案中，至少75％的聚合物可通過100目的網(wǎng)篩，如Methocel K(羥丙基甲基纖維素類2208，得自Dow Chemical Co.)、具有高含量羥丙基取代基和低含量甲氧基取代基的纖維素聚合物、Methocel K4M Premium和K100LV Premium等級(Dow ChemicalCompany)等。
在一個實施方案中，該保留劑為Methocel K4M Premium和K100LVPremium等級(Dow Chemical Company)的混合物，其中Methocel K4M Premium與Methocel K100LV Premium的比率為約1∶1至約1∶2.5。
在另一個實施方案中，該保留劑為保留劑Methocel E(羥丙基甲基纖維素類2910，得自Dow Chemical Co.)，其所具有的羥丙基取代基含量為7％至12％，并且所具有的甲氧基取代基含量為28％至30％。
在一個實施方案中，該組合物包含按重量計約1％至約20％的保留劑，在另一個實施方案中其含量為約1％至約18％，且在另一個實施方案中其含量為約3％至約16％，該保留劑為親水的水溶性樹脂或聚合材料，所具有的粘度為約0.08Pa.s(80cps)至約20Pa.s(20,000cps)，在另一個實施方案中為約0.1Pa.s(100cps)至約15Pa.s(15,000cps)，并且在另一個實施方案中為約0.15Pa.s(150cps)至約10Pa.s(10,000cps)?？赏ㄟ^USP正式專論中所提供的測試羥丙基甲基纖維素的方法和粘度的物理試驗來測定這些粘度。在一個實施方案中，將這些具有較低粘度的物質(zhì)與具有較高粘度的水凝膠物質(zhì)(如具有的粘度為約21Pa.s(21,000cps)至約100Pa.s(100,000cps))混合。
在一個實施方案中，該保留劑是購自Aqualon的Natrasol 250，或購自Aqualon的具有中等或較高粘度的羥乙基纖維素。
在一個實施方案中，該保留劑為具有高粘度的羧甲基纖維素，如購自Aqualon的平均粘度為約3Pa.s(3,000cps)的Carboxymethylcellulose 7H3、購自Aqualon的平均粘度為約4Pa.s(4,000cps)的Carboxymethylcellulose9H4和購自Aqualon的Aquasorb A 500。
在一個實施方案中，該保留劑包括丙烯酸與季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交聯(lián)的一類均聚物或卡波姆?？ú芬訡arbopol系列市售自B.F.Goodrich。尤其優(yōu)選的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956以及它們的混合物。
上述保留劑的具體來源如下所示。以各種等級購自Gumix International的金合歡、瓜耳膠、黃蓍膠、黃原膠、刺槐豆膠、瓜耳膠和瓊脂。角叉菜膠和果膠可以商品名Genu購自Kelco；刺梧桐樹膠(Keltrol，購自Kelco)；魔芋(FMC)；明膠(Kind和Knox)；藻酸及其鹽如藻酸鈉和丙二醇藻酸鹽(Protanol，購自FMC和Kelcoid/Kelgin，購自Kelco)；聚乙二醇(Carbowax，購自Union Carbide)；環(huán)氧乙烷聚合物；聚環(huán)氧乙烷(Polyox，購自Union Carbide)；聚乙烯醇(Elvanol，購自Du Pont)；聚乙烯吡咯烷酮及衍生物(Plasdone，購自ISP；Kollidone，購自BASF)；交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽和衍生物(Carbopol，購自Noveon，和Polycarbophil，購自BFGoodrich/Noveon)；疏水改性的聚丙烯酸聚合物(以商品名Carbopol1342和1382、以及CarbopolETD 2020以及PemulenTR-1、TR-2、1621和1622出售，均購自BF Goodrich)；羧甲基纖維素(CekolMetsa-Serla)；羥乙基纖維素(NatrosolAqualon/Hercules)；羥丙基纖維素(KlucelAqualon/Hercules)；羥丙基甲基纖維素(Methocel，購自Dow)；預(yù)先膠凝化淀粉和部分預(yù)先膠凝化淀粉(Unipure/National 78-1551，購自NationalStarch；Starch 1500，購自Colorcon)；水解淀粉；麥芽糖糊精和淀粉糖漿干粉(Maltrin，購自Grain Processing)；氫化淀粉水解產(chǎn)物(Hystar，購自SPI Polyols)。
在另一個實施方案中，該保留劑可為水不溶性顆粒狀保留劑，25℃下其所具有的水溶性小于約1g/30g，在另一個實施方案中，25℃下其所具有的水溶性小于約1g/100g，在另一個實施方案中，25℃下其所具有的水溶性小于約1g/1000g。通常，按所述組合物的重量計，該顆粒狀保留劑的含量小于約65％，在另一個實施方案中其含量小于約60％，并且在另一個實施方案中其含量為約30％至約65％，在另一個實施方案中其含量為約30％至約60％，并且在另一個實施方案中其含量為約35％至約55％。顆粒狀保留劑的實施例包括碳酸鈣、云母、鈦酸云母、碳酸鎂、滑石(硅酸鎂)、硅酸鋁鎂、高嶺土(硅酸鋁)、二氧化鈦、氧化鋅、聚乙烯粉末、聚苯乙烯粉末、氯氧化鉍，以及它們的混合物。
在一個實施方案中，該顆粒狀保留劑選自碳酸鈣、碳酸鎂、滑石(硅酸鎂)、硅酸鋁鎂，以及它們的混合物。
在一個實施方案中，按重量計，本發(fā)明組合物含有小于約5％的淀粉、糖、多糖或已知可生齲齒的發(fā)酵糖(如蔗糖等)，在另一個實施方案中其含量小于約2％，且在另一個實施方案中基本不含上述物質(zhì)。通過在本明組合物中包括氟離子、緩沖劑和/或使用不生齲齒的多糖，可阻礙由使用上面所列淀粉作為保留劑所產(chǎn)生的可能的生齲齒作用。
在一個實施方案中，本發(fā)明組合物不是泡騰劑組合物。在一個實施方案中，該保留劑為不生齲齒的保留劑。
在一個實施方案中，這些組合物具有小于約65％的水不溶性顆粒(例如牙齒研磨劑或其它顆粒狀載體，等)，在另一個實施方案中其含量小于約60％，并且在另一個實施方案中其含量小于約55％。25℃下，該水不溶性顆粒所具有的水溶性小于約1g/30g，在另一個實施方案中，25℃下，其所具有的水溶性小于約1g/100g，在另一個實施方案中，25℃下，其所具有的水溶性小于約1g/1000g。
保留改性劑在一個實施方案中，為增加或減少組合物的保留性能，該組合物可任選地包含保留改性劑，保留改性劑的含量按所述組合物的重量計為約0.5％至約20％，在另一個實施方案中其含量為約2％至約18％，在另一個實施方案中其含量為約2％至約15％。這些保留改性劑選自膨潤土、果膠、脂肪、蠟、紫膠、乙基纖維素、不溶性聚合物、表面活性劑、粘土、玉米蛋白、環(huán)糊精(Kleptose，Roquette)、蛋白質(zhì)和水解蛋白質(zhì)(如Crotein，得自Croda)、烷基乙烯基醚-馬來酸或馬來酸酐共聚物及其鹽，以及它們的混合物。此外，這些保留改性劑可使固體單位劑型增加疏水性，以減慢沉積物質(zhì)中活性劑的侵蝕或分解。可以其游離酸或部分或完全中和的堿金屬鹽(如鋅鹽、鎂鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鉀鹽和鈉鹽)或銨鹽形式，使用烷基乙烯基醚-馬來酸或馬來酸酐共聚物，以及它們的混合物，并且其公開于2002年11月2日公布的授予Rajaiah等人的US6,475,498和2002年11月2日公布的授予Rajaiah等人的US6,475,497中，并包括GAFCorporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、A.N.119(M.W.250,000)、AN 169和S-97藥品等級(M.W.70,000)。
任選緩沖劑和pH值本發(fā)明組合物可任選地包括緩沖劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及由此可將牙齒表面上或牙齒表面處唾液或環(huán)境的pH值緩沖到約7至約12的組合物和方法。本發(fā)明可咀嚼固體單位劑型的這種緩沖作用可提供改進的功效，以防止口腔中齲齒損害的形成。通過直接中和存在于牙齒表面上或牙齒表面處的酸性環(huán)境，尤其是大多數(shù)齲齒形成的窩凹、裂縫和牙齒咬合面處的酸性環(huán)境，可獲得改進的抗齲齒功效。
可選擇任何適用于本發(fā)明的安全有效量的緩沖劑。在一個實施方案中，該緩沖劑可選自水溶性緩沖劑，如碳酸氫鈉、碳酸鈉，磷酸鹽緩沖劑、氨基酸緩沖劑如丙氨酸和甘氨酸，以及它們的混合物。在另一個實施方案中，該緩沖劑可選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸三鈉、磷酸二鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、三(羥甲基)氨基甲烷、焦磷酸四鈉、焦磷酸二鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鹽，以及它們的混合物。在另一個實施方案中，該緩沖劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉，以及它們的混合物。該緩沖劑還可包括水不溶性緩沖劑，例如碳酸鈣。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含按所述組合物的重量計約0.1％至約25％的緩沖劑，在另一個實施方案中其含量為約1％至約20％，并且在另一個實施方案中其含量為約5％至約18％。
磷酸二鈉還稱為正磷酸二鈉、二堿價磷酸鈉、蘇打磷酸鹽和二代磷酸鈉。
在咀嚼包含緩沖劑的本發(fā)明組合物后，牙齒表面上或牙齒表面處唾液和/或環(huán)境的的pH值為約7至約12，在另一個實施方案中該pH值為約7.5至約10，在另一個實施方案中該pH值為約8至約9。本文所用的“牙齒表面上或牙齒表面處的環(huán)境”是指靠近填塞或沉積在牙齒表面上的固體單位劑型的牙齒表面，并且該牙齒表面不直接接觸填塞在牙齒表面上的物質(zhì)。該pH值可維持至少約2分鐘，在另一個實施方案中可維持至少約5分鐘，在另一個實施方案中可維持至少約15分鐘，并且在另一個實施方案中可維持至少約30分鐘。在另一個實施方案中，該pH值可維持約5分鐘至約60分鐘，在另一個實施方案中，可維持約5分鐘至約30分鐘。
可通過下列步驟測定pH值。具有自然齒系的個體咀嚼本發(fā)明的單位劑型，直至該單位劑型分解(如咀嚼約5秒至約30秒)。可任選地，接著，該個體用手動平頭軟牙刷刷他/她的牙齒約30秒，在另一個實施方案中為約1分鐘。其后，該個體吐出漿液，并可任選地用約10ml水嗽口，并再次吐出。使用頂部有海綿的標(biāo)準(zhǔn)藥簽，收集唾液。將海綿頂端放置于牙齒表面上或牙齒表面處的環(huán)境中。然后將藥簽柄切至約1.5mm長，然后將其放置于微離心管中(藥簽底部向上)。將樣本在1047rad/s(10,000rpm)速度下離心10分鐘。從管中移除藥簽，僅留下剩余的唾液。使用連有Corning pH計(型號430)的微型pH電極(如Thermo Orion微型組合#9810BN)，測量該唾液的pH值?？稍诰捉篮统练e后的各個時間段，即在5、10、15、30分鐘時，進行pH值測量。
可供選擇地，可從口腔中取出唾液樣本2至5毫升，并用任何適宜的pH電極測量該唾液樣本的pH值。
任選的口腔護理活性劑本發(fā)明可任選地包含安全有效量的口腔護理活性劑，其選自抗牙結(jié)石劑、氟離子來源、抗微生物劑、牙齒脫敏劑、麻醉劑、殺真菌劑、抗炎劑、選擇性H-2拮抗劑、防齲劑、礦質(zhì)補充劑、增白劑、抗蝕劑、維生素和礦物質(zhì)，以及它們的混合物，并且在另一個實施方案中，口腔護理活性劑選自抗牙結(jié)石劑、氟離子來源、抗微生物劑、防齲劑，以及它們的混合物。這些口腔護理活性劑可用于治療一種或多種口腔疾病。
該口腔護理活性劑可以適宜的單位劑量存在于固體劑型中。這些劑量是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的，并在下文中公開。
在一個實施方案中，本發(fā)明可咀嚼單位劑型的一個優(yōu)點是，與常規(guī)已知并用于現(xiàn)有技術(shù)中的口腔護理活性劑劑量相比，該組合物可以更低的口腔護理活性劑劑量提供功效。因為可將口腔護理活性劑的劑量直接遞送到牙齒表面上并在其上保留下來，所以可以低于常規(guī)劑量的劑量提供功效。
防齲劑和氟離子來源本發(fā)明組合物可任選地包含安全有效量的防齲劑、礦質(zhì)補充劑，以及它們的混合物。在一個實施方案中，該防齲劑選自木糖醇、氟離子來源，以及它們的混合物。該氟離子來源可在咀嚼組合物期間提供游離的氟離子。在一個實施方案中，口腔護理活性劑是氟離子來源，其選自氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦、有機氟化物，如氟化胺和單氟磷酸鈉。在另一個實施方案中，氟化鈉是氟離子。1960年7月26日公布的授予Norris等人的美國專利2,946,725和1972年7月18日公布的授予Widder等人的美國專利3,678,154公開了上述氟化物鹽以及其它可用作氟離子來源的物質(zhì)。
本發(fā)明可咀嚼單位劑型的一個優(yōu)點是，由于可將口腔護理活性劑的劑量直接遞送到牙齒表面上并在其上保留充足的時間，所以該組合物可以較低的口腔護理活性劑劑量提供功效。例如，通過將氟離子來源直接遞送到牙齒表面上，并提供由此可將氟化物直接粘附在大多數(shù)齲齒形成地方，尤其是牙齒的窩凹、裂縫和咬合面的方法，以使用較低的氟化物劑量，從而可能提供可靠的有益效果。
在一個實施方案中，氟離子來源的含量為約5ppm至約3500ppm的游離氟離子，在另一個實施方案中其含量為約10ppm至約3000ppm，并且在另一個實施方案中其含量為約50ppm至約2,800ppm，并且在另一個實施方案中其含量為約100ppm至約2,000ppm，并且在另一個實施方案中其含量為約300ppm至約1,500ppm，并且在另一個實施方案中其含量為約850ppm至約1,100ppm，或為約200ppm至約300ppm。
在一個實施方案中，該片劑的大小可為約250mg至約1500mg，在另一個實施方案中為約250mg至約1,000mg，并且在另一個實施方案中為約250mg至約500mg。
在一個一片片劑就可提供適宜口腔護理活性劑劑量的實施方案中，該片劑可被劃分，其中個體在咀嚼片劑前，可將片劑分成兩半，并且在嘴的兩側(cè)各放片片劑。在一個兩片片劑就可提供適宜劑量的實施方案中，個體則在咀嚼片劑前，在嘴的兩側(cè)各放一片片劑。可供選擇地，在一片片劑(一天兩次)就可提供適宜劑量的情況下，個體可在早上在嘴的一側(cè)咀嚼一片片劑，而在晚上在嘴的另一側(cè)咀嚼另一片片劑。
礦質(zhì)補充劑其它任選的防齲劑包括可補充牙釉質(zhì)和牙質(zhì)以礦質(zhì)的那些試劑。這些礦質(zhì)補充劑可預(yù)防、治療和/或逆轉(zhuǎn)齲齒的發(fā)展。該任選的礦質(zhì)補充劑選自可溶解于唾液或在加熱或pH值變化下變得可溶解于唾液的鈣離子來源和/或磷酸鹽離子來源、氟離子來源與不溶或可溶性鈣離子來源的復(fù)合物及其無定形形式、氟離子來源與不溶或可溶性磷酸鹽離子來源的復(fù)合物及其無定形形式、氟離子來源與不溶或可溶性鈣離子來源以及磷酸鹽離子來源的復(fù)合物及其無定形形式、無定形形式、磷酸二鈣、羥基磷灰石、納米羥基磷灰石、乙二胺四乙酸鍶配合物與可溶性氟離子來源的組合、酪蛋白葡萄糖配糖巨肽，以及它們的混合物。
鈣、磷酸鹽和/或氟化物的組合公開于1991年8月6日公布的授予Tung的US5,037,639、1999年12月14日公布的授予Tung的US6,000,341、1993年12月7日公布的授予Tung的US5,258,167、2001年10月16日公布的授予Winston等人的US6,303,104、2000年12月12日公布的授予Winston等人的US6,159,449、2000年12月12日公布的授予Winston等人的US6,159,448、2000年3月14日公布的授予Winston等人的US6,036,944、1989年4月20日公布的授予Usen等人的US5,895,641、1999年2月2日公布的授予Winston等人的US5,866,102、1999年1月12日公布的授予Winston等人的US5,858,333、1998年11月10公布的授予Winston等人的US5,833,957、1998年10月6公布的授予Winston等人的US5,817,296、1997年3月25日公布的US5,614,175、1997年2月25日公布的授予Usen等人的US5,605,675、1996年11月5日公布的授予Winston等人的US5,571,502、2000年9月19日公布的授予Lee等人的US6,120,754、2001年4月10日公布的授予Lee等人的US6,214,321中。
酪蛋白葡萄糖配糖巨肽公開于1998年12月29日公布的授予Zhang等人的US5,853,704、2001年3月27日公布的授予Zhang等人的US6,207,138、1998年4月21日公布的授予Zhang等人的US5,741,773、1991年2月12日公布的授予Nesser的US4,992,420中。
該礦質(zhì)補充劑可包括乙二胺四乙酸鍶配合物與可溶性氟離子來源的組合，如1989年12月18日公布的授予Barbera等人的US4,978,522中所公開的。
具有平均大小為0.5nm至200nm的納米晶狀羥基磷灰石公開于2000年1月27日公布的授予Dolci等人的WO00/03747中。本發(fā)明的納米羥基磷灰石還可包括1998年11月10日公布的Atsumi等人轉(zhuǎn)讓給Sangi Co.的US5,833,959中所公開的那些，其提出用于牙齒組織的具有羥基磷灰石的組合物，在按重量計為0.1％的最小含量下，該羥基磷灰石所具有的粒徑高達約1.0μm，并通常為約0.05μm至約1.0μm。在Atsumi等人的專利中，羥基磷灰石還被稱為三磷酸鈣。其它可用于本文的羥基磷灰石材料包括1990年5月8日公布的Sakuma等人轉(zhuǎn)讓給Sangi的US4,923,683和1992年8月4日公布的Kuboki轉(zhuǎn)讓給Sangi的US5,135,396中所描述的那些。
可任選地，這些礦質(zhì)補充劑的用量按重量計為約0.1％至約20％，在另一個實施方案中為約0.5％至約5％，并且在另一個實施方案中為約1％至約3％。
生物防齲劑本發(fā)明還可任選地包含安全有效量的生物物質(zhì)，例如，一類導(dǎo)致或引起齲齒發(fā)展的口腔細菌，該細菌已被改性以使其在齲齒發(fā)展中具有較小的危害。例如，據(jù)信變形鏈球菌是齲齒中的主要病原菌，該疾病的特征在于，由牙齒表面上的細菌與碳水化合物的交互作用所產(chǎn)生的酸引起牙齒的礦物質(zhì)部分分解。改性的細菌包括，例如，重組的變形鏈球菌菌株，其特征在于缺乏乳酸的產(chǎn)生并產(chǎn)生重組的醇脫氫酶(ADH)，如1997年3月4日公布的授予Hillman的US5,607,672中所述。這些突變菌株中的一些已從變形鏈球菌菌株BHT-2(str)中分離出來，變形鏈球菌菌株BHT-2(str)的特征在于，在酶(L(+)乳酸脫氫酶)的結(jié)構(gòu)基因中產(chǎn)生了單點突變，而通常該酶負(fù)責(zé)通過鏈球菌產(chǎn)生乳酸。參見，例如1979年1月9日公布的授予Hillman的US4,133,875和1982年4月13日公布的授予Hillman的US4,324,860。這些重組的變形鏈球菌菌株適用于預(yù)防或治療齲齒。
抗牙結(jié)石劑本發(fā)明組合物可任選地包含安全有效量的至少一種抗牙結(jié)石劑。通常該安全有效量按所述組合物的重量計為約0.01％至約40％，在另一個實施方案中為約0.1％至約25％，并且在另一個實施方案中為約4.5％至約20％，并且在另一個實施方案中為約5％至約15％。有效量的抗牙結(jié)石劑是從固體單位劑型中釋放出來的。該抗牙結(jié)石劑還應(yīng)基本上與組合物的其它組分相容。
抗牙結(jié)石劑可選自多聚磷酸及其鹽、聚氨基丙磺酸(AMPS)及其鹽、磺酸聚烯烴酯及其鹽、磷酸聚乙烯酯及其鹽、磷酸聚烯烴酯及其鹽、二膦酸酯及其鹽、膦?；榛人峒捌潲}、聚膦酸酯及其鹽、膦酸聚乙烯酯及其鹽、膦酸聚烯烴酯及其鹽、多肽，以及它們的混合物。在一個實施方案中，鹽是堿金屬鹽。在另一個實施方案中，該抗牙結(jié)石劑選自多聚磷酸及其鹽、二膦酸酯及其鹽，以及它們的混合物。在另一個實施方案中，該抗牙結(jié)石劑選自焦磷酸鹽、聚磷酸鹽，以及它們的混合物。
聚磷酸鹽在本發(fā)明的一個實施方案中，抗牙結(jié)石劑是聚磷酸鹽。盡管存在一些環(huán)狀聚磷酸鹽衍生物，但通常認(rèn)為聚磷酸鹽由主要以線性構(gòu)型排列的兩個或多個磷酸鹽分子組成。直鏈聚磷酸鹽符合式X PO3)n，其中n為約2至約125，其中n優(yōu)選大于4，并且X為，例如鈉、鉀等。對于式(X PO3)n，當(dāng)n至少為3時，該聚磷酸鹽在性質(zhì)上為玻璃質(zhì)。這些磷酸鹽的反離子可以是堿金屬、堿土金屬、銨、C2-C6鏈烷醇銨，和鹽混合物。通常所用的聚磷酸鹽為其全部或部分中和的水溶性堿金屬鹽，如鉀鹽、鈉鹽、銨鹽，以及它們的混合物。無機聚磷酸鹽包括堿金屬(例如，鈉)三聚磷酸鹽、四聚磷酸鹽、二烷基金屬(例如，二鈉)二元酸、三烷基金屬(例如，三鈉)一元酸、磷酸氫鉀、磷酸氫鈉和堿金屬(例如，鈉)六偏磷酸鹽，以及它們的混合物。比四聚磷酸鹽大的聚磷酸鹽通常以無定形玻璃質(zhì)材料出現(xiàn)。在一個實施方案中，聚磷酸鹽是FMC公司制造的那些，它們的商業(yè)名稱為Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)，以及它們的混合物。典型地，本發(fā)明組合物包含按所述組合物的重量計約0.5％至約20％的聚磷酸鹽，在一個實施方案中其含量為約4％至約15％，在另一個實施方案中其含量為約6％至約12％。
在Kirk & Othermer的“Encyclopedia of Chemical Technology”第四版第18卷685-707頁，Wiley-Interscience Publishers，(1996年)中，更加詳細地描述了磷酸鹽源，包括Kirk & Othermer引用的所有文獻在內(nèi)，將該文獻全文均引入本文以供參考。
在一個實施方案中，該聚磷酸鹽為具有下式的直鏈“玻璃質(zhì)”聚磷酸鹽XO(XPO3)nX其中X是鈉或鉀，并且n平均為約6至約125。
在一個實施方案中，當(dāng)上述任何一個聚磷酸鹽化學(xué)式中的n至少為2時，抗牙結(jié)石劑的含量按所述組合物的重量計為約0.5％至約40％，在另一個實施方案中為約2％至約25％，并且在另一個實施方案中為約5％至約15％。聚磷酸鹽公開于US4,913,895中。
焦磷酸鹽用于本發(fā)明組合物中的焦磷酸鹽包括焦磷酸堿金屬鹽，焦磷酸二鉀、三鉀和一鉀鹽或一鈉鹽，焦磷酸二堿金屬鹽，焦磷酸四堿金屬鹽，以及它們的混合物。在一個實施方案中，焦磷酸鹽選自焦磷酸三鈉、焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸二鉀、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)、焦磷酸四鉀(K4P2O7)，及其混合物。焦磷酸鹽描述于1985年5月7日公布的美國專利4,515,772和1989年12月5日公布的美國專利4,885,155中，這兩個專利均授予Parran等人。焦磷酸鹽被更詳細地描述于Kirk & Othmer的“Encyclopeadia of Chemical Technology”第三版第17卷685-707頁，Wiley-Interscience Publishers，(1982年)中。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含焦磷酸四鈉。在本發(fā)明組合物中，焦磷酸四鈉可為無水鹽形式或十水合物形式，或任何其它穩(wěn)定于固體形式的種類。鹽為其固體顆粒形式，該形式可為其結(jié)晶和/或非晶形狀態(tài)，鹽的粒徑優(yōu)選足夠小以在美觀上可接受和在使用中易溶解。
按所述組合物的重量計，本發(fā)明組合物中焦磷酸鹽的含量為任何安全有效量，并且通常為約1.5％至約15％，在另一個實施方案中其含量為約2％至約10％，并且在另一個實施方案中其含量為約3％至約8％。
氮雜環(huán)烷基-2，2-二膦酸公開于1976年3月2日公布的Ploger等人轉(zhuǎn)讓給Henkel的US3,941,772和1976年10月26日授予Ploger等人的US3,988,443中。
可用于代替焦磷酸或與焦磷酸鹽組合的任選試劑包括例如合成的陰離子聚合物這樣的已知物質(zhì)，包括聚丙烯酸酯和如授予Gaffar等人的美國專利4,627,977中所述的馬來酸酐或馬來酸與甲基乙烯基醚的共聚物(如Gantrez)，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、聚磷酸鹽(如三聚磷酸鹽，六偏磷酸鹽)、二膦酸鹽(如EHDP，AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它們的混合物。
抗蝕劑與由細菌作用造成的表面下脫礦質(zhì)或齲齒相反，牙侵蝕是由化學(xué)作用如粗糙的研磨劑和酸所造成的表面上牙質(zhì)的永久性損耗。牙侵蝕是不涉及牙斑細菌的病癥，并因此不同于齲齒，其是由牙斑細菌所產(chǎn)生的酸導(dǎo)致的疾病。牙侵蝕是由外因或內(nèi)因所造成的。
抗蝕劑可包括，但不限于，聚合的礦物質(zhì)表面活性劑，其選自縮合的磷酸化聚合物、聚膦酸酯、聚羧酸酯和羧基取代的聚合物、包含磷酸根或膦酸根的單體或聚合物與乙烯化不飽和單體、氨基酸或其它聚合物的共聚物，這些聚合物可選自蛋白質(zhì)、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、聚(乙烯醇)、聚(馬來酸酐)、聚(馬來酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯亞胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)或聚(乙烯基芐氯)，以及它們的混合物。在一個實施方案中，抗蝕劑可選自其中n＝21(如上所述)的聚磷酸酯、三聚磷酸酯，以及它們的混合物。還可用作抗蝕劑的是金屬離子，其可選自亞錫離子、鋅離子、銅離子，以及它們的混合物?？刮g劑可進一步描述于2003年9月4日公布的US2003/0165442A1中。
抗微生物劑本發(fā)明組合物中還可任選地包含抗微生物抗牙斑劑。這樣的試劑可包括，但不限于，三氯生，5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚，其描述于Merck Index第11版(1989)1529頁(編目流水號9573)、美國專利3,506,720和1988年1月7日公布的Beecham Group，PLC的歐洲專利申請0,251,591中；洗必太(MerckIndex，編目流水號2090)，雙胍啶(Merck Index，編目流水號222)；合克替啶(Merck Index，編目流水號4624)；血根堿(Merck Index，編目流水號8320)；烷基芐基二甲基氯化銨(Merck Index，編目流水號1066)；N-水楊酰苯胺(Merck_Index，編目流水號8299)；溴化杜滅芬(Merck Index，編目流水號3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，編目流水號2024)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸雙辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；有效抗微生物量的精油以及它們的組合，例如檸檬醛、香葉醛，以及薄荷醇、桉油精、百里酚和水楊酸甲酯的組合；抗微生物金屬及其鹽，例如可提供鋅離子、亞錫離子、銅離子和/或它們混合物的那些；雙縮二胍或酚；抗生素如沃格孟汀、阿莫西林、四環(huán)素、強力霉素、米諾環(huán)素和甲硝唑；以及上述抗微生物抗牙斑劑的類似物和鹽；殺真菌劑如用于治療白念珠菌的那些。如果含有這些試劑，則其通常以安全有效量存在，例如，按所述本發(fā)明組合物的重量計為約0.1％至約5％。
抗炎劑抗炎劑也可存在于本發(fā)明口腔用組合物中。上述試劑可包括，但不限于，非甾族抗炎劑，如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛；阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康和甲氯芬那酸、COX-2抑制劑(如伐地考昔、塞來考昔和羅非考昔)，以及它們的混合物。如果含有抗炎劑，則其含量按所述本發(fā)明組合物的重量計，通常為約0.001％至約5％。酮咯酸描述于1997年5月6日公布的美國專利5,626,838中。
H-2拮抗劑本發(fā)明還包含安全有效量的選擇性H-2拮抗劑，其包括1994年3月15日公布的授予Singer等人的美國專利5,294,433中所公開的化合物。
增白劑可用于本發(fā)明口腔護理組合物中的牙齒增白活性劑為安全有效量的漂白劑，其包括漂白劑或氧化劑，如過氧化物、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、過硫酸鹽、金屬亞氯酸鹽，以及它們的組合。適合的過氧化物化合物包括過氧化氫、過氧化脲、過氧化鈣，以及它們的混合物。過碳酸鹽的一個實施例是過碳酸鈉。其它適宜的增白劑包括鉀、銨、鈉和鋰的過硫酸鹽、過硼酸鹽的一水合物和四水合物以及焦磷酸鈉過氧水合物。合適的金屬亞氯酸鹽包括亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。在一個實施方案中，該亞氯酸鹽為亞氯酸鈉。附加增白活性物質(zhì)可以是次氯酸鹽和二氧化氯。
增白劑的含量按所述組合物的重量計通常為約0.5％至約15％，在另一個實施方案中其含量為約1％至約10％。
維生素和礦物質(zhì)本發(fā)明還可包含安全有效量的維生素和礦物質(zhì)。本發(fā)明公開內(nèi)容中所用術(shù)語“維生素”涉及飲食中所需的微量有機物質(zhì)。對于本發(fā)明而言，術(shù)語“維生素”包括，但不限于，硫胺、核黃素、煙酸、泛酸、吡哆素、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K。術(shù)語“維生素”中還包括它們的輔酶。輔酶是維生素的具體化學(xué)形式。輔酶包括焦磷酸硫胺素(TPP)、黃素單核苷酸(FMM)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、輔酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、硫辛酰賴氨酸、11-順視黃醛和1，25-二羥基膽鈣化甾醇。術(shù)語“維生素”中也包括膽堿、肉毒堿以及α-、β-和γ-胡蘿卜素。
本發(fā)明公開內(nèi)容中所用術(shù)語“礦物質(zhì)”涉及人們飲食中所需的無機物質(zhì)、金屬元素等。因此，本文所用術(shù)語“礦物質(zhì)”包括，但不限于，鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、錳、鉻等，以及它們的混合物。
維生素和礦物質(zhì)也包括口腔營養(yǎng)補劑，如氨基酸、抗脂肪肝劑、魚油，以及它們的混合物，如St Louis，Mo.的Drug Facts and_Comparisons(活頁醫(yī)藥品信息服務(wù))，Wolters Kluer Company，°1997，第54至54e頁中所公開的。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、左旋肉毒堿或L-肉毒堿，以及它們的混合物?？怪靖蝿┌ǎ幌抻?，膽堿、肌醇、甜菜堿、亞油酸、亞麻酸，以及它們的混合物。魚油含有大量ω-3(N-3)多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
如維生素或礦物質(zhì)中所用，術(shù)語“有效量”是指至少約10％的含有用于病人特殊成分的美國推薦的每日容許量(“RDA”)。例如，如果意欲使用的成分是維生素C，則維生素C的有效量將包括足以提供10％或更多RDA的維生素C量。典型地，在該片劑包括礦物質(zhì)或維生素的情況下，其將摻入更高的量，優(yōu)選約100％或更多適用的RDA。
可咀嚼的固體單位劑型本文所用術(shù)語“可咀嚼的固體單位劑型”是指可咀嚼的片劑、膠囊、硬和軟的糖果劑、乳脂糖、奶油杏仁糖、軟糖等。在一個實施方案中，可咀嚼的固體單位劑型為壓片，軟明膠膠囊，由任何可藥用的能夠熔融或模制的賦形劑制成的模制片、模制球或橢球，QQ糖類形式，壓出的固體形式等。在另一個實施方案中，可咀嚼的固體單位劑型選自壓片或膠囊。在一個實施方案中，該可咀嚼的固體單位劑型為壓片。本文的固體單位劑型還可為層狀形式，包括一層或多層。
在另一個實施方案中，該單位劑型為具有任何形狀或大小的壓片，如球形或橢球形片劑?？墒褂贸Ｒ?guī)的設(shè)備和方法來壓制片劑，例如，參見Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1980年)第3章109至185頁。在一個實施方案中，本發(fā)明的單位劑型包含總重為約100mg至約5g的單位劑型，在另一個實施方案中其總重為約250mg至約2g，并且在另一個實施方案中其總重為約500mg至約1.5g。
在一個實施方案中，該劑型還可包含惰性的模制球形或橢球形基質(zhì)。本文所用術(shù)語“模制”涉及一種方法，其中可將熔化或半固體狀惰性可藥用的物質(zhì)注入到模腔中，并使其固化。因此模腔的尺寸決定了基質(zhì)尺寸的大小。適宜的物質(zhì)包括，但不限于，能被吸收的可藥用蠟，如蜂蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟和熔點高于約50℃的甘油三酯如三硬脂酸甘油酯?？蓪⒃摶钚詣┰谀Ｖ七^程中摻入到基質(zhì)中，或?qū)⑵渫糠笤谀Ｖ苹|(zhì)上。
進一步優(yōu)選的單位劑型還可為硬膠囊劑(即淀粉、纖維素或明膠硬膠囊劑)。淀粉膠囊可填充有如上所述固體形式的活性劑。上述片劑、膠囊及硬糖和軟糖的制備是本領(lǐng)域所熟知的。在一個關(guān)于壓縮潔齒劑片劑的實施方案中，潔齒劑研磨劑的?；撬玫牡湫托×窖心┧璧?。粒化是優(yōu)選的，可為后續(xù)加工提供流動性，并賦予這些物質(zhì)以壓塑性?？扇缦率褂脻袷街屏７╝)將研磨劑與山梨醇和/或甘露糖醇(或其它適宜的增量劑)混和。
b)通過將粘合劑溶解于水或其它適宜的溶劑中，制備粘合劑溶液。
c)將粘合劑溶液b)加入到粉末混合物a)中，并適當(dāng)混合/攪拌，直至完全弄濕。
d)可任選地，濕磨該物質(zhì)，以打碎大塊潤濕的附聚物。
e)用適宜的設(shè)備干燥至適當(dāng)?shù)乃?顆粒溶劑含量(例如盤式干燥或流化床干燥)。
f)可任選地，干磨干燥后的顆粒，以產(chǎn)生具有適宜粒徑的顆粒。
可用其它的加工方法來完成濕式制粒例如，流化床制粒法、濕量擠出法、擠出-滾圓法、流化床滾筒加工法和shugi加工法。
在一個實施方案中，還可如下使用干式制粒法來實現(xiàn)顆粒化a)將研磨劑與山梨醇和/或甘露糖醇(或其它適宜的可被壓實的增量劑)混和。
b)壓制為大片片劑(壓片機)或帶狀物/磚狀物(輥式壓制機)。
c)干磨步驟b)的產(chǎn)品，以產(chǎn)生具有適宜粒徑的顆粒。
對于干式和濕式制粒法而言，可在該步驟中包括其它成分。例如，可將活性劑加入到粉末混合物或粘合劑溶液中，以確保具體試劑適當(dāng)?shù)难b量差異。還可加入著色劑、香味劑、表面活性劑、起泡劑、活性物質(zhì)等。在一個實施方案中，可如下制備用于壓片的最終混合物a)將上面制得的顆粒與除潤滑劑以外的所有其它剩余組分混合，并適當(dāng)攪拌，以確保均勻。
b)按需要加入潤滑劑，并混合。
通過傳統(tǒng)方法可完成壓片，例如，人們可在壓片機上壓制上面制得的最終粉末混合物，以形成具有適宜性質(zhì)如足夠的硬度和脆性的壓制物。
可供選擇地，如果配料組分的混合物具有足夠的流動特性，并可形成適當(dāng)?shù)膲褐莆铮瑒t可使用直接壓制方法，藉此組分被簡單地混合并被壓片，而無需造粒步驟。
局部用口腔護理載體除基本成分以外，本發(fā)明組合物通常還包含局部用口腔護理載體。本文所用術(shù)語“局部用口腔護理載體”或“口腔載體”是指適于向個體給藥或適于局部用口腔給藥的一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或膠囊包封物質(zhì)。本文所用術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能夠與活性劑或其它基本成分混合，并且在某種意義上使得彼此之間在一般使用情況下不會有可實質(zhì)上減弱組合物功效的相互作用。當(dāng)然，口腔護理載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適于向被治療的個體給藥?？谇蛔o理載體可起到使活性劑易于摻入到劑型中的作用，可起到改進活性劑從劑型中釋放的作用，可起到穩(wěn)定活性劑的作用，或增強活性劑吸收的作用。對于其在制劑中所用的額定用量而言，口腔護理載體應(yīng)是安全的。依照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)選擇活性劑和口腔護理載體的制劑，以達到所需的釋放速度、穩(wěn)定性、吸收性，并簡化劑型的制造。
在一個實施方案中，該口腔護理載體是不生齲齒的，并具有低吸濕性或無吸濕性。
通常，口腔護理載體包括填充劑或稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。例如，填充劑通常選自乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖醇、異麥芽、麥芽糖醇、海藻糖、塔格糖、硫酸鈣、磷酸二鈣；磷酸三鈣、硫酸三鈣、淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、氫化淀粉水解產(chǎn)物和淀粉甘醇酸鈉、碳酸鈣、微晶纖維素，以及它們的混合物。在一個實施方案中，該填充劑為不生齲齒的多糖、異麥芽，以及它們的混合物。參見上文關(guān)于使用生齲齒多糖的論述。
本文所用的潤滑劑是指在片劑壓制和出坯過程中，可減小片劑和模壁界面處所產(chǎn)生的摩擦力的物質(zhì)。潤滑劑還可用來防止對沖頭和模壁的粘附。術(shù)語“防粘劑”有時用于特指在出坯過程中起作用的物質(zhì)。然而，如本發(fā)明公開內(nèi)容中所用的，術(shù)語“潤滑劑”是通常所使用的，并且其包括“防粘劑”。
潤滑劑可以是固有的或外來的。以薄膜形式直接施用到制片工具表面上，如通過噴射在模腔和/或沖頭表面的潤滑劑被稱為外來潤滑劑。然而，它們的使用需要復(fù)雜的應(yīng)用設(shè)備和方法，這增加了成本并降低了生產(chǎn)力?？蓪⒐逃袧櫥瑒饺氲酱粔浩奈镔|(zhì)中。傳統(tǒng)的固有潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化和部分氫化的植物油(如花生油、棉籽油、芝油、橄欖油、玉米油和可可油、氫化植物油)、動物脂、甘油、聚乙二醇、單硬脂酸聚氧乙烯酯、滑石、輕礦物油、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、氧化鎂等，以及它們的混合物。參見歐洲專利申請0,275,834和Leal等人的美國專利3,042,531。
依照本發(fā)明，可任選地以有效量使用固有潤滑劑，例如，按所述總組合物的重量計，其含量高達5％重量，并且在另一個實施方案中其含量為約0.25％至約5％，在另一個實施方案中為約0.5％至約2％。
其它局部用口腔護理載體包括乳化劑如Tweens、潤濕劑如月桂基硫酸鈉、著色劑、制片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水、等滲鹽水和磷酸鹽緩沖溶液。片劑載體描述于Remington的“Pharmaceutical Sciences”，MackPublishing Co.，(第19版，1995年)、Banker & Rhodes的ModernPharmaceutics第7卷第9和第10章(1979年)、Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1981年)和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”第二版(1976年)中。它們的選擇將取決于次要考慮因素如味道、成本和架藏穩(wěn)定性等，并且可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員輕松地制備。
可連同具體的非限制性實施例一起被包括于本發(fā)明組合物中的其它類型局部用口腔護理載體是起泡劑/表面活性劑本發(fā)明組合物還可包含適宜的起泡劑，如在整個寬的pH范圍內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定并可形成泡沫的那些。起泡劑包括非離子、陰離子、兩性、陽離子、兩性離子合成洗滌劑，以及它們的混合物。許多適宜的非離子和兩性表面活性劑公開于授予Benedict的美國專利3,988,433、1977年9月27日公布的美國美國專利4,051,234中，并且許多適宜的非離子表面活性劑被Agricola等人公開于1976年5月25日公布的美國專利3,959,458中。在一個實施方案中，保留劑與表面活性劑的比率大于約1，在另一個實施方案中該比率大于約2，并且在另一個實施方案中該比率大于約3。
本發(fā)明組合物可任選地包含按所述組合物的重量計安全有效量的起泡劑，在另一個實施方案中其含量為約0.001％至約20％，在另一個實施方案中其含量為約0.05％至約9％，并且在另一個實施方案中其含量為約0.1％至約5％。在一個實施方案中，該起泡劑選自椰油酰氨基丙基甜菜堿、烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-40脫水山梨糖醇異硬脂酸酯，以及它們的混合物。
陰離子表面活性劑可用于本發(fā)明的陰離子表面活性劑包括在烷基中具有8個至20個碳原子的烷基硫酸的水溶性鹽(如烷基硫酸鈉)，和具有8個至20個碳原子的水溶性脂肪酸的單酸甘油酯磺酸鹽。這類陰離子表面活性劑的實施例是月桂基硫酸鈉和椰子基單酸甘油酯磺酸鈉。其他合適的陰離子表面活性劑為肌氨酸鹽如月桂酰肌氨酸鈉、?；撬猁}、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。
研磨劑本發(fā)明組合物還可任選地包括牙齒研磨劑?？捎糜诒局黝}發(fā)明組合物中的牙齒研磨劑包括許多不同的物質(zhì)。所選的物質(zhì)必須是可相容于組合物中的物質(zhì)，且不會過分地磨損牙質(zhì)。適宜的研磨劑包括，例如，包括凝膠和沉淀的二氧化硅、不溶性聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、碳酸鈣、二堿式磷酸鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣和樹脂研磨物質(zhì)如尿素和甲醛的顆粒狀縮合產(chǎn)物，以及它們的混合物。
按所述組合物的重量計，本文所述組合物中任選研磨劑的含量通常為約6％至約70％，在另一個實施方案中其含量為約10％至約60％，在另一個實施方案中其含量為約15％至約50％，并且在另一個實施方案中其含量為約15％至約40％。
在一個實施方案中，按所述組合物的重量計，本發(fā)明水不溶性顆粒(如某些研磨劑、填充劑等)的含量小于約65％，在另一個實施方案中其含量小于約60％，在另一個實施方案中其含量小于約50％。
可用于本組合物的另一類研磨劑為顆粒熱固性聚合樹脂，其描述于1962年12月25日授予Cooley & Grabenstetter的美國專利3,070,510中。合適的樹脂包括，例如三聚氰胺、酚醛樹脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交聯(lián)環(huán)氧化物和交聯(lián)聚酯。
優(yōu)選多種類型的二氧化硅牙齒研磨劑，因為它們具有使牙齒特別清潔但又不過度磨損牙釉或牙質(zhì)的磨光性能的獨特有益效果。本發(fā)明的二氧化硅磨料拋光物質(zhì)，以及其它研磨劑的平均粒徑通常在約0.1至約30微米，且優(yōu)選約5至約15微米的范圍內(nèi)。研磨劑可為沉淀二氧化硅或硅膠，如描述于1970年3月2日公布的Pader等人的美國專利3,538,230和1975年1月21日公布的DiGiulio的美國專利3,862,307中的二氧化硅干凝膠。在一個實施方案中，該二氧化硅研磨劑是以商品名“Syloid”由W.R.Grace & Company，Davison ChemicalDivision出售的二氧化硅干凝膠。在另一個實施方案中，該二氧化硅研磨劑是沉淀二氧化硅物質(zhì)，如以商品名Zeodent由J.M.Huber Corporation出售的那些，尤其是名為Zeodent 119的二氧化硅?？捎糜谘栏喙腆w單位劑型中的二氧化硅牙齒研磨劑的類型更詳細地描述于1982年7月29日公布的授予Wason的美國專利4,340,583中。
特別優(yōu)選的沉淀二氧化硅是公開于1997年2月18日公布的美國專利5,603,920；1996年12月31日公布的美國專利5,589,160；1997年8月19日公布的美國專利5,658,553、1997年7月29日公布的5,651,958中的二氧化硅，所有專利均授予寶潔公司。
可使用研磨劑的混合物。
調(diào)味劑和甜味劑還可任選地將調(diào)味劑加入到組合物中。適合的調(diào)味劑包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、丁香芽油、薄荷醇、對丙烯基茴香醚、水楊酸甲酯、桉油精、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、歐芹油、羥苯基丁酮、α-紫羅蘭酮、牛至屬植物、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創(chuàng)木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、稱為CGA的肉桂醛甘油乙縮醛，以及它們的混合物。調(diào)味劑通常以按組合物重量計約0.001％至約5％的含量用于該組合物中。
可任選使用的甜味劑包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氫查爾酮、丁磺氨和環(huán)磺酸鹽，尤其是環(huán)磺酸鈉和糖精鈉，以及它們的混合物。在一個實施方案中，該組合物包含按所述組合物的重量計約0.1％至約10％的這些試劑，在另一個實施方案中包含約0.1％至約1％的這些試劑。
除了調(diào)味劑和甜味劑之外，冷卻劑、流涎劑、加溫劑和麻木劑也可用作本發(fā)明組合物的任選組分。按所述組合物的重量計，這些物質(zhì)以約0.001％至約10％，在另一個實施方案中，約0.1％至約1％的含量存在于組合物中。
冷卻劑可以是任何的各種各樣的物質(zhì)。包括在本發(fā)明中的這些物質(zhì)是酰胺、薄荷醇、縮酮、二醇，以及它們的混合物。在本組合物的優(yōu)選冷卻劑是對孟烷氨基甲酰試劑，如N-乙基-對-孟烷-3-羧酰胺，商品名為“WS-3”；N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，商品名為“WS-23”；以及它們的混合物。附加的冷卻劑選自薄荷醇、由Takasago生產(chǎn)的稱為TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生產(chǎn)的稱為MGA的薄荷酮甘油乙縮醛以及由Haarmann和Reimer生產(chǎn)的稱為Frescolat的乳酸薄荷酯。如本文所用術(shù)語薄荷醇和薄荷基，包括這些化合物的右旋和左旋異構(gòu)體，以及它們的外消旋混合物。TK-10描述于1984年7月10日公布的Amano等人的美國專利4,459,425中。WS-3和其他試劑描述于1979年1月23日公布的Watson等人的美國專利4,136,163中。
本發(fā)明的流涎劑包括由Takasago制造的Jambu。加溫劑包括辣椒和煙酸酯，如煙酸芐酯。麻木劑包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇?？墒褂眠@些試劑的混合物。
感覺劑/麻醉劑止痛劑或脫敏劑也可任選地存在于本發(fā)明的組合物中。止痛藥是這樣的活性劑，其在沒有妨礙知覺或改變其它感覺形態(tài)的情況下，通過在中樞起作用以增加痛苦閾值而減輕痛苦。這類藥劑包括但不限于氯化鍶、硝酸鉀、硝酸鈉、氟化鈉、N-乙酰苯胺、非那西汀、acertophan、N-(3-巰基-2-芐基丙酰基)甘氨酸、螺朵林、阿司匹林、可待因、蒂巴因、左旋酚、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、非那佐辛、芬太尼、丁丙諾啡、鹽酸丁卡因、納布啡、戊唑辛、天然藥草，例如五倍子、細辛、蓽澄茄素、高良姜、黃芩、兩面針、百治等。也可存在麻醉劑或局麻劑，例如醋氨酚、水楊酸鈉、水楊酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。這些止痛的活性物質(zhì)詳細地描述于Kirk-Othmer的“Encyclopedia of Chemical Technology”第四版第2卷，Wiley-Interscience Publishers，(1992)第729-737頁中。
各種口腔護理載體在一個實施方案中，本發(fā)明可咀嚼的固體單位劑型具有小于約5％的崩解劑，在另一個實施方案中其具有小于約3％的崩解劑，并且在另一個實施方案中其具有小于約1％的崩解劑或者基本不含崩解劑。
組合物使用消費者可在家中使用本發(fā)明的組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物的使用頻率為約每周一次至約每天四次，在另一個實施方案中其使用頻率為約每周三次至約每天三次，在另一個實施方案中其使用頻率為約每天一次至約每天兩次。此類治療的階段典型地為約一天至終生。對于具體的口腔護理疾病或癥狀，治療的時間取決于需治療的口腔疾病或癥狀的嚴(yán)重性、具體使用的遞送方式和病人對治療的反應(yīng)。在一個實施方案中，治療持續(xù)時間為約3周至約3個月，但是可以更短或更長，這取決于所治療病癥的嚴(yán)重程度、使用的具體遞送形式和患者對治療的反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及通過局部施用口腔護理組合物，以向需要其的個體口腔中持續(xù)遞送口腔護理活性物質(zhì)的方法，以單獨治療或預(yù)防口腔疾病，或促進全身健康，其中口腔護理組合物包含a)按所述組合物的重量計約1％至約40％的保留劑，其選自水溶親水性樹膠、水溶親水性聚合物，以及它們的混合物，在暴露于水或唾液后，該保留劑具有水合的性質(zhì)，在一個實施方案中致使組合物形成完整的水合團塊，以提供約1至約4的保留指數(shù)；和b)安全有效量的局部用口腔護理載體；其中該組合物為不生齲齒的可咀嚼固體單位劑型；并且該組合物包含按重量計小于約65％的水不溶性顆粒。
本發(fā)明還涉及通過局部施用口腔護理潔齒劑組合物，以向需要該組合物的個體口腔中持續(xù)遞送口腔護理活性物質(zhì)以單獨治療或預(yù)防口腔疾病，或促進全身健康的方法，其中口腔護理潔齒劑組合物包含a)按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，25℃下，其所具有的水溶性小于約1g/30g；b)安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c)安全有效量的表面活性劑；d)安全有效量的口腔護理載體，其選自風(fēng)味劑、感覺劑、緩沖劑，以及它們的混合物；其中該組合物為無泡騰劑不生齲齒的可咀嚼的單位劑型；并且其中在一個實施方案中，該組合物具有約1至約4的保留指數(shù)。
本發(fā)明還涉及一種通過局部施用口腔護理組合物，以向需要該組合物的個體口腔中提供風(fēng)味劑、感覺劑或緩沖劑持續(xù)遞送的方法，其中口腔護理組合物包含a)按所述組合物的重量計約1％至約40％的保留劑，其選自水溶親水性樹膠、水溶親水性聚合物，以及它們的混合物，在暴露于水或唾液后，該保留劑具有水合的性質(zhì)，在一個實施方案中致使組合物形成完整的水合團塊，以提供約1至約4的保留指數(shù)；和b)安全有效量的局部用口腔護理載體，其選自風(fēng)味劑、感覺劑、緩沖劑，以及它們的混合物；其中該組合物為不生齲齒的可咀嚼固體單位劑型；并且該組合物包含按重量計小于約65％的水不溶性顆粒。
本發(fā)明還涉及通過局部施用口腔護理潔齒劑組合物，以向需要其的個體口腔中提供風(fēng)味劑、感覺劑或緩沖劑持續(xù)遞送的方法，其中口腔護理潔齒劑組合物包含a)按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，25℃下，其所具有的水溶性小于約1g/30g；b)安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c)安全有效量的表面活性劑；d)安全有效量的口腔護理載體，其選自風(fēng)味劑、感覺劑、緩沖劑，以及它們的混合物；其中該組合物為無泡騰劑不生齲齒的可咀嚼的單位劑型；并且其中在一個實施方案中，該組合物具有約1至約4的保留指數(shù)。
本發(fā)明組合物可以應(yīng)用于人和其它動物(例如寵物、動物園動物或家畜)。
實施例下列非限制性實施例進一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施方案。在不背離本發(fā)明范圍的情況下，這些實施例的很多變化是可能的。
實施例I通過常規(guī)的制片生產(chǎn)工藝，混合下列材料，可制備下列含有氟化鈉的可咀嚼壓片


1Plasdone XL，購自ISP。

實施例II通過常規(guī)的制片生產(chǎn)工藝，混合下列材料，可制備下列含有單氟磷酸鈉的可咀嚼壓片

2Plasdone XL，購自ISP。
實施例III通過常規(guī)的生產(chǎn)工藝，混合下列材料，可制備下列含有氟化亞錫的可咀嚼壓片

3n＝21，購自FMC。
4Plasdone XL，購自ISP。
實施例IV通過常規(guī)的制片生產(chǎn)工藝，混合下列材料，可制備下列無氟離子來源的可咀嚼壓片

5n＝21，購自FMC。
實施例V通過常規(guī)的制片生產(chǎn)工藝，混合下列材料，可制備下列可咀嚼壓片

雖然已描述了本發(fā)明的特定實施方案，但對于本領(lǐng)域的專業(yè)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以對其進行各種變化或修改。所附的權(quán)利要求書旨在包括在本發(fā)明保護范圍之內(nèi)的所有這些修改。
權(quán)利要求
1.一種口腔護理潔齒劑組合物，所述組合物包含a.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，所述保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；b.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c.安全有效量的表面活性劑；d.安全有效量的緩沖劑；其中所述組合物是可咀嚼的潔齒劑固體單位劑型，是非泡騰的不生齲齒的；并且其中所述組合物所具有的保留指數(shù)為約1至約4。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述保留劑在25℃下具有的水溶性小于約1g/100g。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述保留指數(shù)為約2至約4。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中在所述個體咀嚼后，按重量計為約0.5％至約20％的所述初始組合物沉積在一些牙齒表面上。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述保留劑的含量按所述組合物的重量計為約30％至約60％。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述保留劑選自碳酸鈣、云母、鈦酸云母、碳酸鎂、滑石(硅酸鎂)、硅酸鋁鎂、高嶺土(硅酸鋁)、二氧化鈦、氧化鋅、聚乙烯粉末、聚苯乙烯粉末、氯氧化鉍，以及它們的混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述保留劑選自碳酸鈣、碳酸鎂、滑石(硅酸鎂)、硅酸鋁鎂，以及它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述口腔護理活性劑選自抗牙結(jié)石劑、氟離子源、抗微生物劑、牙齒脫敏劑、麻醉劑、殺真菌劑、消炎劑、選擇性H-2拮抗劑、防齲劑、礦質(zhì)補充劑、增白劑、抗蝕劑、維生素、礦物質(zhì)，以及它們的混合物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述活性劑為可提供約200ppm至約300ppm氟離子的氟離子源。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述固體單位劑型是壓片。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述緩沖劑選自水溶性緩沖劑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鹽緩沖劑、氨基酸緩沖劑、丙氨酸、甘氨酸、磷酸三鈉、磷酸二鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、三(羥甲基)氨基甲烷、焦磷酸四鈉、焦磷酸二鈉、焦磷酸四鉀、三多磷酸鹽，以及它們的混合物。
12.一種口腔護理套盒，所述套盒包括a.用于人類或其它動物局部用、口服的口腔護理潔齒劑組合物，所述組合物包含1.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，所述保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；和2.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；3.安全有效量的表面活性劑；4.安全有效量的緩沖劑；b.用于指導(dǎo)咀嚼所述組合物并隨后洗刷所述牙齒的說明書；和c.容器；其中所述組合物為可咀嚼的潔齒劑固體單位劑型，是非泡騰的和不生齲齒的。
13.一種通過將口腔護理組合物局部施用于所述口腔以將需要該組合物的個體牙齒表面上或牙齒表面處的口腔唾液或口腔環(huán)境的pH值緩沖到約7至約12達至少約2分鐘的方法，所述組合物包含a.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，所述保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；b.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c.安全有效量的表面活性劑；d.安全有效量的緩沖劑；其中所述組合物是可咀嚼的潔齒劑固體單位劑型，是非泡騰的不生齲齒的，并且其中所述組合物所具有的保留指數(shù)為約1至約4。
14.一種通過局部施用口腔護理潔齒劑組合物以向需要該組合物的個體口腔中持續(xù)遞送口腔護理活性物質(zhì)以單獨治療或預(yù)防口腔疾病或促進全身健康的方法，所述口腔護理潔齒劑組合物包含a.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，所述保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；b.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c.安全有效量的表面活性劑；d.安全有效量的口腔護理載體，所述載體選自風(fēng)味劑、感覺劑、緩沖劑，或它們的混合物；其中所述組合物為可咀嚼的固體單位劑型，是非泡騰的和不生齲齒的。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述保留劑在25℃下具有的水溶性小于約1g/100g。
16.一種通過局部施用口腔護理潔齒劑組合物以向需要該組合物的個體口腔中持續(xù)遞送風(fēng)味劑、感覺劑或緩沖劑的方法，所述口腔護理潔齒劑組合物包含a.按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，所述保留劑在25℃下所具有的水溶性小于約1g/30g；b.安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c.安全有效量的表面活性劑；d.安全有效量的口腔護理載體，所述載體選自風(fēng)味劑、感覺劑、緩沖劑，以及它們的混合物；其中所述組合物為可咀嚼的固體單位劑型，是非泡騰的和不生齲齒的。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述保留劑在25℃下具有的水溶性小于約1g/100g。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于人類或其它動物局部用口服的方法和口腔護理組合物，該組合物包含a)按所述組合物的重量計約1％至約40％的保留劑，其選自水溶親水性樹膠、水溶親水性聚合物，以及它們的混合物，在暴露于水或唾液后，該保留劑具有水合的性質(zhì)，致使組合物形成完整的水合團塊，以提供約1至約4的保留指數(shù)；和b)安全有效量的局部用口腔護理載體；其中該組合物為不生齲齒的可咀嚼固體單位劑型；并且該組合物包含按重量計小于約65％的水不溶性顆粒。本發(fā)明還涉及口腔護理潔齒劑組合物，該組合物包含a)按所述組合物的重量計約30％至約65％的水不溶性顆粒狀保留劑，25℃下，其所具有的水溶性小于約1g/30g；b)安全有效量的口腔護理活性物質(zhì)；c)安全有效量的表面活性劑；d)安全有效量的緩沖劑；其中該組合物為無泡騰劑不生齲齒的可咀嚼的潔齒劑固體單位劑型；并且其中該組合物具有約1至約4的保留指數(shù)。
文檔編號A61Q11/00GK1713884SQ200380103898
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者D·C·斯科特, S·L·埃弗索爾, S·C·伯吉斯, J·M·貝斯特, R·V·法勒 申請人:寶潔公司