專利名稱：抗菌組合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌組合物及其制備和使用方法。
細(xì)菌污染的持續(xù)威脅和相關(guān)的對(duì)健康的影響已經(jīng)使抗微生物解決方案成為普遍存在的工業(yè)和住宅清潔以及消毒方法的一部分。稀釋含水洗滌劑在易感環(huán)境，比如醫(yī)院，住宅廚房和浴室區(qū)域中在適合于細(xì)菌滋長和增殖的表面上沒有顯示出可檢測(cè)到的細(xì)菌水平的降低。另一方面，氧化劑比如次氯酸鹽和酚類組合物形成了相對(duì)短期(3-6小時(shí))的細(xì)菌水平的顯著降低。這常常由于這些表面的再使用而導(dǎo)致重新污染，需要頻繁的消毒劑再應(yīng)用。此外，必需在這些配制劑中引入相對(duì)高濃度的活性劑，以便獲得廣譜消毒。除了當(dāng)與食品接觸時(shí)的潛在危險(xiǎn)以外，這些高濃度常常具有不希望有的副作用比如皮膚和眼睛刺激。因此，需要開發(fā)新型消毒配制劑，它可以長期在表面上提供持久的廣譜微生物消毒，不用再應(yīng)用，即使在與清潔溶液接觸之后和在表面再使用之后。此外，希望在對(duì)使用者沒有毒性問題的前提下獲得消毒作用。
已經(jīng)提出了當(dāng)在涂料組合物、樹脂模制品、紙和粘結(jié)劑中含有時(shí)能夠顯示抗菌活性的許多殺微生物劑。屬于它們之列的是無機(jī)殺微生物劑。
大多數(shù)無機(jī)殺微生物劑是用各種方法將金屬離子擔(dān)載于其上以便顯示抗微生物活性的無機(jī)化合物。通常擔(dān)載金屬離子的無機(jī)化合物的實(shí)例包括活性炭，磷灰石，沸石和各種磷酸鹽。
含有擔(dān)載了金屬離子的無機(jī)殺微生物劑的組合物常常顯示出不穩(wěn)定性，這使它們?cè)诮佑|熱和/或陽光時(shí)變色。因此，這些無機(jī)殺微生物劑常常引起引入了它們的體系遭受明顯的顏色改變。因此，這些組合物的使用實(shí)際上局限于可以忍受這種明顯顏色改變的體系。
Ohsumi等人在US專利No.5,698,229中提供了抑制這種變色的一種方法。Ohsumi等人公開了擔(dān)載了銀離子的無機(jī)化合物與下式的化合物的結(jié)合物 其中R1是氫或低級(jí)烷基和R2是氫或堿金屬。
Zanini等人在US專利申請(qǐng)公開No.2003/0044447 A1中提供了抑制這種變色的另一種方法。Zanini等人公開了含有銀和包括選自下列之中的單體的聚合物的抗菌接觸透鏡 和 由Zanini等人公開的接觸透鏡被宣稱顯示了比得上商購?fù)哥R的透明度。
雖然如此，對(duì)于顯示了金屬離子的積極抗菌活性，沒有通常與引入了這些金屬離子的組合物相關(guān)的不希望有的熱和光穩(wěn)定性問題的新型組合物存在著需求。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了包括與聚合物配合的金屬的抗微生物組合物，其中該金屬選自銅，銀，金，錫，鋅，和它們的混合物，或者，該金屬選自銅，銀，金和它們的混合物，或者，該金屬選自銅，銀和它們的混合物，或者該金屬是銀；和其中該聚合物包括選自殘基A，殘基B，殘基C和它們的混合物中的單體殘基，前提是該聚合物含有不超過99.5wt％的殘基B的單體殘基，或者不超過99wt％的殘基B的單體殘基，或者不超過98wt％的殘基B的單體殘基，或者不超過95wt％的殘基B的單體殘基，或者不超過90wt％的殘基B的單體殘基；其中殘基A是 其中殘基B是 和其中殘基C是 其中X選自具有從N、O和S中選擇的至少一個(gè)雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)；或者X選自具有至少一個(gè)雜N原子的不飽和或芳族雜環(huán)；c是0或1；或者c是0；R1選自H，CH3和-CO2R4；其中R4選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R2選自H，CH3，C2H5，苯基，-CH2CO2R5和-CO2R5；其中R5選自(I)-(V)，
(I)H； (III)-(CH2CH(R11)O)nH；(IV)-(CH2CH(R11)O)nCOCH2COCH3；和 其中R11選自H，甲基和苯基；n是1-20的整數(shù)，Y選自O(shè)H，SO3Z和X；其中Z選自H，鈉，鉀和NH4+；前提是，當(dāng)該聚合物含有0wt％的殘基B的單體殘基和0wt％的殘基C的單體殘基時(shí)，R2是-CH2CO2R5或-CO2R5，R5是(V)和Y是X；R3選自H，甲基，苯基，磺化苯基，酚根，乙酸根，羥基，片段O-R1，其中R1如前面所定義，-CO2R12和-CONR6R7；其中R6和R7獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，C(CH3)2CH2SO3Z，其中Z如前面所定義，C3-C8烷基和合并的環(huán)結(jié)構(gòu)，R12選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，甲基，乙基和C3-C4支化或直鏈烷基；或者R8和R9均是氫；R10選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C6-C10不飽和無環(huán)，C6-C10環(huán)狀，C6-C10芳族，氧化C2-C4亞烷基和聚(C2-C4亞烷基)b氧化物；其中b是2-20的整數(shù)；或者R10選自C2-C8支化和直鏈烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包括與聚合物配合的金屬的抗微生物組合物，其中該金屬選自銅，銀，金，錫，鋅，和它們的混合物，或者，該金屬選自銅，銀，金和它們的混合物，或者，該金屬選自銅，銀和它們的混合物，或者該金屬是銀；和其中該聚合物包含至少0.5wt％交聯(lián)劑和至少5wt％，或者至少75wt％，或者至少80wt％，或者至少85wt％，或者至少90wt％，或者至少95wt％的選自殘基A、殘基B、殘基C和它們的混合物中的單體殘基；其中殘基A、殘基B和殘基C如前文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了抗微生物制品，包括本發(fā)明的抗微生物組合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了通過將本發(fā)明的抗微生物組合物引入到環(huán)境中，該抗微生物組合物抑制微生物在環(huán)境中的滋長的用途。
在本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“銀”是指引入到本發(fā)明的抗微生物組合物中的銀金屬。雖然不希望受引入到抗微生物組合物中的銀的氧化態(tài)(Ag0，Ag+，或Ag2+)的制約，但銀可以通過在銀溶液比如硝酸銀在去離子水(“DI”)中的溶液中洗滌聚合物來加入到抗微生物組合物中。除了DI以外，還可以使用其它液體介質(zhì)，比如水，含水緩沖溶液和有機(jī)溶液比如聚醚或醇。銀的其它來源包括、但不限于乙酸銀，檸檬酸銀，碘化銀，乳酸銀，苦味酸銀和硫酸銀。在這些溶液中的銀濃度可以在所需將已知量的銀加入到抗微生物組合物中的濃度到飽和銀溶液的范圍內(nèi)變化。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，抗微生物組合物含有0.5-60wt％的金屬；或者0.5-15wt％的金屬；或者20-100,000ppm金屬；或者至少20ppm金屬；或者20-4,000ppm金屬；或者20-1,500ppm金屬；或者30-75ppm金屬；或者至少50ppm金屬。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物含有銀。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，該抗微生物組合物含有0.5-60wt％銀；或者0.5-15wt％銀；或者20-100,000ppm銀；或者至少20ppm銀；或者20-4,000ppm銀；或者20-1,500ppm銀；或者30-75ppm銀；或者至少50ppm銀。
在本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈，支化和環(huán)狀烷基。
在本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基。
適用于本發(fā)明的不飽和或芳族雜環(huán)包括例如具有一定不飽和度的5-7元雜環(huán)；具有選自N、O和S原子中的至少一個(gè)雜原子的芳族雜環(huán)；這些雜環(huán)的異構(gòu)體和它們的結(jié)合物。另外，適合的雜環(huán)可以包括例如稠合在一起，形成具有至少一個(gè)N、O或S原子的更大的9-14元雜環(huán)的5-7元雜環(huán)；這些雜環(huán)的異構(gòu)體和它們的結(jié)合物。適用于本發(fā)明的其它雜環(huán)包括與碳環(huán)稠合，形成更大的9-14元雜環(huán)的5-7元雜環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物包括含有選自下列之中的雜環(huán)基團(tuán)的聚合物咪唑；噻吩；吡咯；噁唑；噻唑類和它們各自的異構(gòu)體(例如噻唑-4-基，噻唑-3-基和噻唑-2-基)；四唑；吡啶；噠嗪；嘧啶，吡嗪；吡咯類；吲唑類；三唑類和它們各自的異構(gòu)體(例如1，2，3-三唑和1，2，4-三唑)；和它們的結(jié)合物，比如咪唑1，2，3-三唑-1，2，4-三唑；苯并三唑；甲基-苯并三唑；苯并噻唑；甲基苯并噻唑；苯并咪唑和甲基苯并咪唑。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，本發(fā)明的抗微生物組合物包括含有選自咪唑、苯并三唑和苯并咪唑中的雜環(huán)基團(tuán)的聚合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物包括含雜環(huán)的單體和不含雜環(huán)的單體。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，含雜環(huán)的單體與不含雜環(huán)的單體的比率是95∶5到5∶95；或者80∶20到20∶80；或者60∶40到40∶60。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，含雜環(huán)的單體是乙烯基咪唑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物包括與銀配合的含雜環(huán)的單體。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，含雜環(huán)的單體與銀的重量比是95∶5到5∶95；或者90∶10到10∶90；或者80∶20到20∶80。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，銀與含雜環(huán)的單體的摩爾比是10∶1到1∶10；或者4∶1到1∶4；或者2∶1到1∶2。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，含雜環(huán)的單體是乙烯基咪唑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物包括0.5-60wt％交聯(lián)劑，或者至少2wt％交聯(lián)劑，或者至少5wt％交聯(lián)劑，或者至少8wt％交聯(lián)劑，或者至少10wt％交聯(lián)劑。
適用于本發(fā)明的交聯(lián)劑包括任何已知的交聯(lián)材料，只要該抗微生物組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性基本上不受包含該交聯(lián)材料的影響。適用于本發(fā)明的交聯(lián)劑的實(shí)例包括、但決不限于二、三、四和更高的多官能化烯屬不飽和單體，比如三乙烯基苯；二乙烯基甲苯；二乙烯基吡啶；二乙烯基萘；二乙烯基二甲苯；乙二醇二丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；二甘醇二乙烯基醚；三乙烯基環(huán)己烷；甲基丙烯酸烯丙酯(“ALMA”)；乙二醇二甲基丙烯酸酯(“EGDMA”)；二甘醇二甲基丙烯酸酯(“DEGDMA”)；丙二醇二甲基丙烯酸酯；丙二醇二丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(“TMPTMA”)；二乙烯基苯(“DVB”)；2，2-二甲基丙烷-1，3-二丙烯酸酯；1，3-丁二醇二丙烯酸酯；1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯；1，4-丁二醇二丙烯酸酯；二甘醇二丙烯酸酯；二甘醇二甲基丙烯酸酯；1，6-己二醇二丙烯酸酯；1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯；三丙二醇二丙烯酸酯；三甘醇二甲基丙烯酸酯；四甘醇二丙烯酸酯；聚乙二醇200二丙烯酸酯；四甘醇二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；乙氧基化雙酚A二丙烯酸酯；乙氧基化雙酚A二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇600二甲基丙烯酸酯；聚(丁二醇)二丙烯酸酯；季戊四醇三丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三乙氧基三丙烯酸酯；甘油基丙氧基三丙烯酸酯；季戊四醇四丙烯酸酯；季戊四醇四甲基丙烯酸酯；二季戊四醇單羥基五丙烯酸酯；二乙烯基硅烷；三乙烯基硅烷；二甲基二乙烯基硅烷；二乙烯基甲基硅烷；甲基三乙烯基硅烷；二苯基二乙烯基硅烷；二乙烯基苯基硅烷；三乙烯基苯基硅烷；二乙烯基甲基苯基硅烷；四乙烯基硅烷；二甲基乙烯基二硅氧烷；聚(甲基乙烯基硅氧烷)；聚(乙烯基氫化硅氧烷)；聚(苯基乙烯基硅氧烷)和它們的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物包括用選自甲基丙烯酸烯丙酯(ALMA)；乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)；二甘醇二甲基丙烯酸酯(DEGDMA)；三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)和二乙烯基苯(DVB)中的交聯(lián)劑制備的聚合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，該抗微生物組合物包括用三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)制備的聚合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物所包含的聚合物具有小于200nm；或者小于50nm；或者1-10nm；或者小于10nm；或者1-8nm；或者小于5nm的平均粒度。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物所包含的聚合物具有小于500,000；或者小于100,000；或者小于50,000；或者500-5,000的分子量。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物是光穩(wěn)定的。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，在本發(fā)明的抗微生物體系長期曝露于可見光譜中的光時(shí)，該抗微生物體系的亨特L、a、b和L*a*b*(CIELAB)的各值具有小于3的系數(shù)；或者小于2的系數(shù)的由這種曝露所導(dǎo)致的改變。關(guān)于亨特色值試驗(yàn)方法的描述，參閱Billmeyer，Jr.等人，PRINCIPLES OF COLOR TECHNOLOGY，John Wiley & Sons，2ED(1981)。
在本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“長期曝露”是指至少24小時(shí)的斷續(xù)曝露時(shí)間；或者至少1周的斷續(xù)曝露時(shí)間；或者至少1年的斷續(xù)曝露時(shí)間；或者至少2年的斷續(xù)曝露時(shí)間；或者至少5年的斷裂曝露時(shí)間。在本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“斷續(xù)曝露時(shí)間”是指一段時(shí)間，在此期間，對(duì)可見光譜中光的曝露是不恒定的。24小時(shí)的斷續(xù)曝露時(shí)間的實(shí)例是從黎明到黎明的環(huán)境室外光周期。
本文和所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“抗微生物體系”包括本發(fā)明的任何抗微生物組合物，本發(fā)明的任何抗微生物制品和引入了本發(fā)明的抗微生物組合物的任何環(huán)境。
術(shù)語“抗微生物制品”是指具有一個(gè)或多個(gè)下列性能的制品-抑制細(xì)菌或其它微生物在制品上的附著，抑制細(xì)菌或其它微生物在制品上的滋長，和殺死在制品的表面上或在從制品延伸的范圍內(nèi)的細(xì)菌或其它微生物(下文共同稱之為“微生物產(chǎn)生”)。本發(fā)明的微生物制品抑制微生物產(chǎn)生達(dá)至少25％；或者，本發(fā)明的抗微生物制品顯示了微生物菌落形成單位/mL的至少1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的減少(≥90％抑制)；或者，本發(fā)明的抗微生物制品顯示了微生物菌落形成單位/mL的至少2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的減少(≥99％抑制)；或者，本發(fā)明的抗微生物制品顯示了微生物菌落形成單位/mL的至少6個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的減少(≥99.9％抑制)。這些微生物包括、但不限于出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)，蠟狀芽胞桿菌(Bacillus cereus)，蘇云金芽孢桿菌(Bacillusthuringiensis)，球毛殼(Chaetomium globosum)，產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)，大腸埃希氏菌(Escherichia coli)，綠粘帚霉(Gliocladtum virens)，肺炎克雷伯氏菌(KlebsiellaPneumoniae)，嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumpophila)，單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria Monocytogenes)，結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)，牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis)，奇異變形菌(Proteus mirabilis)，普通變形菌(Proteus vulgaris)，銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，雞沙門氏菌(Salmonellagallinarum)，鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)，金黃色葡萄球菌(Staphyiococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)，無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)，糞腸球菌(Streptococcus faecalis)，變異鏈球菌(Streptococcus mutans)，Trycophyton malmsten，副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)，葡萄狀穗霉屬(Stachybotrys)，黑曲霉(Aspergillus niger)，白色念珠菌(Candida albicans)和繩狀青霉(Penicillium funiculosum)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗微生物組合物是熱穩(wěn)定的。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，在本發(fā)明的抗微生物體系接觸至少120℃，或者至少150℃，或者至少200℃，或者至少300℃的高溫達(dá)至少3分鐘的時(shí)間時(shí)，該抗微生物體系的亨特L、a、b和L*a*b*(CIELAB)的各值具有小于3的系數(shù)(factor)；或者小于2的系數(shù)的由這種接觸所導(dǎo)致的改變。
本發(fā)明的抗微生物組合物可以在各種各樣的制品中使用，以便提供顯示持續(xù)的抗微生物活性的抗微生物制品，例如(i)醫(yī)療制品，包括繃帶，透皮藥物輸送系統(tǒng)，導(dǎo)管，心瓣膜，起搏器引線，縫合環(huán)，飼管，整形外科植入物和小的關(guān)節(jié)置換物；(ii)食品包裝材料，包括紙板箱，塑料或者紙食物包裹物和飲料容器；(iii)食品設(shè)備，包括電冰箱，洗碗機(jī)，自動(dòng)售貨機(jī)，制冰設(shè)備，飯店設(shè)備和廚房用具；(iv)食品加工設(shè)備，包括砧板，柜臺(tái)面，食物輸送機(jī)和加工容器；(v)運(yùn)輸設(shè)備，包括汽車內(nèi)件，飛行器客艙，火車客艙和地鐵車輛內(nèi)件；(vi)個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，包括牙刷和睫毛油刷子/涂藥器。
本發(fā)明的抗微生物組合物可以引入到遭受微生物侵襲的各種環(huán)境中，以提供持久的廣譜抗微生物活性。適用于本發(fā)明的典型環(huán)境例如包括塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品(比如厚漿涂料，填縫劑和密封劑)，建筑粘合劑(比如陶瓷粘合劑，地毯背襯粘合劑，和層壓粘合劑)，工業(yè)或消費(fèi)品粘合劑，照相藥品，印刷流體，家用產(chǎn)品(比如浴室消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑)，化妝品和梳妝用具，香波，皂，洗滌劑，工業(yè)消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑(比如冷殺菌劑和硬表面消毒劑)，地板蠟，洗衣漂洗水，金屬加工液體，輸送機(jī)潤滑劑，液壓用液體，皮革和皮革產(chǎn)品，紡織品，紡織成的產(chǎn)品，木材和木制品(比如膠合板，刨花板，碎木板，疊層梁，取向線材板，硬紙板和碎料板)，石油加工液體，燃料，油田液體(比如注射水，壓裂液和鉆探泥漿)，農(nóng)藝輔料防腐劑，表面活性劑防腐劑，診斷試劑防腐劑和過濾介質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以沉積在基材的表面上，形成抗微生物層。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以在聚合物鑄塑抗微生物制品的制備中使用。例如，本發(fā)明的抗微生物組合物可以引入到本體聚合原料流中，隨后鑄塑成方向盤。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以引入到載體或賦形劑中，提供局部用抗菌或消毒溶液或噴劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以加入到用于補(bǔ)救目的的環(huán)境中。例如，本發(fā)明的抗微生物組合物可以加入到生物污染的配制劑中，用于補(bǔ)救這種污染的配制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以任選地包括一種或多種抗微生物劑，前提是該抗微生物組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性基本上不受這種引入的影響。適用于本發(fā)明的抗微生物劑例如包括3-異噻唑酮類；3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯；2-溴-2-硝基丙二醇；戊二醛；2-正辛基-3-異噻唑酮；2-吡啶硫醇-1-氧化鈉；對(duì)羥基苯甲酸烷基酯；三(羥甲基)硝基甲烷；二羥甲基-二甲基-乙內(nèi)酰脲；苯并異噻唑酮；和2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯基醚。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以任選地包括一種或多種消毒劑，前提是抗微生物組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性基本上不受這種引入的影響。適用于本發(fā)明的消毒劑例如包括季銨消毒劑和酚類消毒劑。
現(xiàn)在將在以下實(shí)施例中詳細(xì)描述本發(fā)明的一些實(shí)施方案。在以下實(shí)施例中給出的所有份量和百分率均按重量計(jì)，除非另有規(guī)定。
實(shí)施例1-4聚合物產(chǎn)物的制備使用下列方法制備聚合物產(chǎn)物(a)將異丙醇(515g，99wt％)加入到安裝了攪拌器、滴液漏斗和冷凝器的1L釜內(nèi)；(b)在恒定的緩和攪拌的同時(shí)，將釜的內(nèi)容物加熱到80℃；(c)對(duì)于實(shí)施例1-4的每一個(gè)，用2小時(shí)的時(shí)間將具有在表1中給出的組成的混合物緩慢地滴加到釜內(nèi)，同時(shí)在恒定的緩和攪拌下保持釜的內(nèi)容物的溫度在80℃；(d)在恒定的緩和攪拌下，(c)的產(chǎn)物在80℃保持30分鐘的時(shí)間；(e)將在異丙醇(5g，99wt％)中的過新戊酸叔戊基酯(2g)加入到(d)的產(chǎn)物中；(f)在恒定的緩和攪拌下，將(e)的產(chǎn)物在80℃下保持30分鐘的時(shí)間；
(g)將在異丙醇(5g，99wt％)中的過新戊酸叔戊基酯(2g)加入到(f)的產(chǎn)物中；(h)在恒定的緩和攪拌下，將(g)的產(chǎn)物在80℃下保持30分鐘的時(shí)間；(i)將在異丙醇(5g，99wt％)中的過新戊酸叔戊基酯(2g)加入到(h)的產(chǎn)物中；(j)在恒定的緩和攪拌下，將(i)的產(chǎn)物在80℃下保持30分鐘的時(shí)間；(k)除去加熱源，讓(j)的產(chǎn)物冷卻到室溫；和(l)在真空下從(k)的產(chǎn)物中除去異丙醇，留下聚合物產(chǎn)物。
表I
實(shí)施例5銀與交聯(lián)的含咪唑的聚合物的配合物的制備如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例1獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(3g)分散在去離子水(17g)中；(b)在攪拌下，將乙醇(17g，95wt％)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下，將硝酸銀(在5g的去離子水中的0.44g AgNO3)的水溶液加入到(b)的產(chǎn)物中，形成了白色沉淀；(d)在攪拌下將氫氧化銨水溶液(4.4g的5wt％溶液)加入到(c)的產(chǎn)物中，形成含有0.53wt％銀的產(chǎn)物透明淺黃色溶液。
實(shí)施例6對(duì)照物的制備如下所示制備不含銀的配合物(a)將由實(shí)施例1獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(9g)分散在去離子水(51g)中；(b)在攪拌下，將乙醇(51g，95wt％)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下將氫氧化銨水溶液(12.3g的5wt％溶液)加入到(b)的產(chǎn)物中，形成產(chǎn)物不含銀的配合物。
實(shí)施例7銀與含咪唑的聚合物的配合物的制備如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例3(15g)獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品與去離子水(85g)和氫氧化銨水溶液(15g，10wt％)混合；(b)在攪拌下將硝酸銀水溶液(在10g去離子水中的2.2g AgNO3)加入到(a)的產(chǎn)物中，形成了渾濁的淺黃色溶液；(c)過濾(b)的產(chǎn)物，留下了含有0.62wt％銀的透明淺黃色濾液。
實(shí)施例8銀與含吡咯烷酮的聚合物的配合物的制備如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例4(16.5g)獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品與去離子水(6.2g)混合；(b)在攪拌下將異丙醇(6g)和氫氧化銨水溶液(15g，10wt％溶液)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下，將硝酸銀水溶液(在10g去離子水中的2.2g AgNO3)加入到(b)的產(chǎn)物中，形成了含有0.63wt％銀的產(chǎn)物無色透明溶液。
實(shí)施例9銀與交聯(lián)的含咪唑的聚合物的配合物的制備(不用氨)如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例1獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(3.7g)分散在去離子水(6.2g)中；(b)在攪拌下將異丙醇(6g，99wt％)和2-氨基-2-甲基丙醇(1.5g)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下將硝酸銀水溶液(在2g去離子水中的0.7g AgNO3)加入到(b)的產(chǎn)物中，形成含有2.2wt％銀的產(chǎn)物淺黃色溶液。
實(shí)施例10銀與交聯(lián)的含咪唑的聚合物的配合物的制備(用氨)如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例1獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(3g)分散在去離子水(17g)中；(b)在攪拌下將乙醇(20g，95wt％)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下將硝酸銀水溶液(在2g去離子水中的0.2g AgNO3)加入到(b)的產(chǎn)物中，形成樹膠狀白色沉淀；(d)在攪拌下將氫氧化銨水溶液(1.7g的14wt％溶液)加入到(c)的產(chǎn)物中，形成含有0.31wt％銀的產(chǎn)物透明淺黃色溶液。
實(shí)施例11銀與交聯(lián)的含咪唑的聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮的配合物的制備如下所示制備銀配合物(a)將由實(shí)施例1獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(3g)分散在去離子水(17g)中；(b)在攪拌下將乙醇(20g，95wt％)加入到(a)的產(chǎn)物中；(c)在攪拌下將硝酸銀水溶液(在2g去離子水中的0.2g AgNO3)加入到(b)的產(chǎn)物中，形成白色沉淀；
(d)在攪拌下將聚乙烯基吡咯烷酮(0.4g)加入到(c)的產(chǎn)物中，形成含有0.32wt％銀的產(chǎn)物透明淺黃色溶液。
實(shí)施例12使用實(shí)施例5和8的產(chǎn)物形成的薄膜的穩(wěn)定性在載玻片上拉伸實(shí)施例5的產(chǎn)物，形成薄膜。類似地在單獨(dú)的載玻片上拉伸實(shí)施例8的產(chǎn)物，形成透明無色薄膜。讓這些薄膜在載玻片上在室溫下干燥過夜。第二天，將具有透明無色薄膜的載玻片放置在窗臺(tái)上，曝露于自然陽光60天的時(shí)間。在60天時(shí)間的末尾，由實(shí)施例5的產(chǎn)物制備的薄膜保持透明和無色。然而，由實(shí)施例8的產(chǎn)物制備的薄膜顯示了深的紅黑色外觀。
實(shí)施例13-16用于處理非織造織物的含銀乳液的制備使用下列工序用在表II中所列舉的各自用量來制備用于處理非織造織物的含銀乳液(a)將含丙烯酸類聚合物的膠乳乳液與去離子水混合；(b)在攪拌下將由實(shí)施例5獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品加入到(a)的產(chǎn)物中，形成含有在表II中所示濃度的銀的產(chǎn)物配制劑。
表II
作為RhoplexTMNW-1845K購自賓夕法尼亞州費(fèi)城的Rohm andHaas Company的含丙烯酸類聚合物的膠乳T作為RhoplexTMB-15j購自賓夕法尼亞州費(fèi)城的Rohm and HaasCompany的含丙烯酸類聚合物的膠乳實(shí)施例17-18用于處理非織造織物的不含銀的乳液的制備使用下列工序用在表III中所列舉的各自用量來制備用于處理非織造織物的不含銀的乳液(a)將含丙烯酸類聚合物的膠乳乳液與去離子水混合。
表III
作為RhoplexTMNW-1845K購自賓夕法尼亞州費(fèi)城的Rohm andHaas Company的含丙烯酸類聚合物的膠乳T作為RhoplexTMB-15j購自賓夕法尼亞州費(fèi)城的Rohm and HaasCompany的含丙烯酸類聚合物的膠乳實(shí)施例19用于處理非織造織物的不含銀的乳液的制備使用下列工序制備用于處理非織造織物的不合銀的乳液(a)將去離子水(867.2g)與含有丙烯酸類聚合物的膠乳乳液(113.6g的購自賓夕法尼亞州費(fèi)城的Rohm and Haas Company的RhoplexTMNW-1845K)混合；(b)在攪拌下將由實(shí)施例6獲得的聚合物產(chǎn)物的均勻樣品(19.2g)加入到(a)的產(chǎn)物中，形成含有0ppm銀的產(chǎn)物配制劑。
實(shí)施例20含銀的薄膜的消毒效力讓ATCC 6538菌株的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在生長培養(yǎng)基(肉汁)中生長，在37℃下培養(yǎng)。兩組顯微鏡蓋玻片用10μl的含有大約1×106細(xì)菌/平方英寸的顯微鏡蓋玻片的接種物接種。然后將顯微鏡蓋玻片在37℃下干燥30-40分鐘。一組顯微鏡蓋玻片然后通過在其上噴涂稀釋至90ppm銀的實(shí)施例10的產(chǎn)物溶液的樣品來處理。另一組顯微鏡蓋玻片然后通過在其上噴涂稀釋至90ppm銀的實(shí)施例11的產(chǎn)物溶液的樣品來處理。通過將顯微鏡蓋玻片放置在Dey-Engley中和肉湯(Neutralizing Broth)(“D/E介質(zhì)”)中來復(fù)原幸存細(xì)菌，以便測(cè)定生長-無生長。也就是說，在37℃下在48小時(shí)之后觀測(cè)D/E介質(zhì)的渾濁度。渾濁度是細(xì)菌生長的指征。通過使用標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)瓊脂的存活平板計(jì)數(shù)來測(cè)定在處理的顯微鏡蓋玻片上的繼續(xù)生長的程度。這些分析的結(jié)果在表IV中提供，結(jié)果證明，在接觸24小時(shí)之后，由實(shí)施例10和11獲得的稀釋產(chǎn)物溶液殺死了＞99.99％的處理細(xì)菌。
表IV
實(shí)施例21含銀的薄膜的衛(wèi)生處理效力兩組顯微鏡蓋玻片用含銀的薄膜預(yù)處理。具體地說，在一組顯微鏡蓋玻片上用實(shí)施例10的產(chǎn)物溶液(用去離子水稀釋至90ppm銀)噴涂薄膜。在另一組顯微鏡蓋玻片上用實(shí)施例11的產(chǎn)物溶液(用去離子水稀釋至90ppm銀)噴涂薄膜。
讓ATCC 6538菌株的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在生長培養(yǎng)基(肉汁)中生長，在37℃下培養(yǎng)。兩組預(yù)處理的顯微鏡蓋玻片用10μl的含有大約1×106細(xì)菌/平方英寸的顯微鏡蓋玻片的接種物接種。然后讓顯微鏡蓋玻片經(jīng)歷水沖洗、磨蝕和再接種的多個(gè)周期。在各洗滌周期之后如實(shí)施例21所述測(cè)定微生物存活率。在各種情況下，處理樣品的效力與對(duì)照種群比較，以計(jì)及由于沖洗和磨蝕工序?qū)е碌乃劳觥Ｔ跊_洗和磨蝕之后對(duì)照樣品顯示了低于104群落/玻片的試驗(yàn)被認(rèn)為是無效的。結(jié)果在表V中提供，證明了由實(shí)施例10和11獲得的稀釋產(chǎn)物溶液拉伸的薄膜的抗微生物活性在4個(gè)連續(xù)沖洗/磨蝕周期之后沒有減小。
表V
實(shí)施例22含有銀的非織造聚酯織物的制備將稱重的幾件1oz/yd2的點(diǎn)粘結(jié)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)網(wǎng)幅通過進(jìn)入實(shí)施例13、14、15、16、17、18或19之一的聚合物產(chǎn)物溶液來進(jìn)行浸軋(pad)處理。通過用2巴的壓力讓該網(wǎng)幅經(jīng)過輥隙來從該網(wǎng)幅中擠壓出過量的聚合物產(chǎn)物溶液。樣品然后在149℃下干燥2分鐘。
實(shí)施例23實(shí)施例22的處理非織造聚酯織物的銀含量分析通過下列工序分析實(shí)施例22的干燥的處理織物樣品的銀含量(a)將0.5g的等份干燥織物材料稱量到石英燒杯內(nèi)，用Teflon表面玻璃覆蓋；(b)將濃硫酸(10ml的痕量金屬級(jí))加入到(a)中；(c)然后將石英燒杯放置在電熱板上；(d)緩慢地加熱，以燒焦石英燒杯的內(nèi)容物；(e)然后通過滴加硝酸(痕量金屬級(jí))來氧化石英燒杯內(nèi)的溶液，直到形成透明溶液為止；
(f)讓(e)的透明溶液冷卻；(g)沖洗Teflon表面玻璃和石英燒杯的側(cè)面，將沖洗物料保留在石英燒杯中；(h)加熱石英燒杯及其內(nèi)容物，以便蒸發(fā)出溶液，直到在石英燒杯內(nèi)剩下大約1ml為止；(i)用微孔水將(h)的產(chǎn)物補(bǔ)充到25ml；和(j)然后使用Perkin Elmer 4300 DV分光計(jì)分析(i)的產(chǎn)物的樣品。
由參考材料制備系列銀校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，以便分類在測(cè)試樣品中發(fā)現(xiàn)的濃度。用于分析的分析譜線是軸向模式的328.068nm。試驗(yàn)樣品的銀含量分析的結(jié)果在表VI中提供。
表VI
實(shí)施例24實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的拉伸強(qiáng)度對(duì)于下列各條件干、用水潤濕和在異丙醇中潤濕，使用英斯特朗機(jī)器(Instron)在縱向(MD)和橫向(CD)上測(cè)定實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的拉伸強(qiáng)度。將潤濕樣品浸漬在溶劑中達(dá)30分鐘的時(shí)間，在通過之后從溶劑中取出時(shí)立即用具有2英寸間隙(gap)設(shè)置、12in/min十字頭速度和100lb測(cè)力儀設(shè)置的英斯特朗機(jī)器測(cè)試。結(jié)果提供在表VII中。
表VI
實(shí)施例25實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的顏色使用具有發(fā)自脈沖氙弧光源的雙向照明，45度照射角和0度觀察器角度與25mm測(cè)量面積的Minolta Chroma Meter CR-331測(cè)定實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的顏色。實(shí)際測(cè)量使用Black Lenata卡作為背襯在由實(shí)施例22得到的4層處理的非織造聚酯織物樣品上進(jìn)行。結(jié)果在表VIII中提供。注意，在表VIII中報(bào)道的值表示在樣品的表面上的三個(gè)不同點(diǎn)的每一個(gè)所記錄的三個(gè)讀數(shù)的平均值。
表VIII
L＝淺/深；范圍是0-100，越接近100越白。
a＝紅/綠；范圍是-∞到+∞，負(fù)值越大越紅。
b＝黃/藍(lán)；范圍是-∞到+∞，負(fù)值越大越藍(lán)。
1.資料與方法1.1臨床資料所有病例來自我院眼科白內(nèi)障?？崎T診。觀察病例為老年性白內(nèi)障肝腎不足型，其癥狀有視物模糊、目澀畏光、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、夜尿頻頻等。收集病例中具備其中1-2種癥狀者，即作為納入病例。視力均為矯正視力，已除外屈光不正影響因素。各組的性別、年齡、病程比較見表1。
表1項(xiàng)各組的性別、年齡、病程比較見表
治療組在性別、年齡以及病程方面與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)P＞0.05，無顯著性差異，治療組與對(duì)照組具有可比性。
1.2診斷標(biāo)推按全國高等醫(yī)學(xué)院校《眼科學(xué)》、《中醫(yī)眼科學(xué)》有關(guān)章節(jié)①45歲以后；②雙眼先后發(fā)生晶狀體混濁，視力逐漸減退，眼前出現(xiàn)固定不動(dòng)黑點(diǎn)，或單眼復(fù)視；②散大瞳孔經(jīng)徹照和裂隙燈顯微鏡檢查晶狀體皮質(zhì)混濁。混濁程度具體分4度I度為皮質(zhì)內(nèi)有空泡、板層分離、水裂隙及成人核浮雕；II度為楔狀混濁<p>表X
無生長接觸區(qū)(“NGCA”)標(biāo)識(shí)常規(guī)地用于細(xì)菌試驗(yàn)。細(xì)菌生物體常常在樣品本身上難以測(cè)定。因此，緊接樣品下方的區(qū)域用于檢驗(yàn)細(xì)菌生長。當(dāng)在緊接樣品下方?jīng)]有檢測(cè)到細(xì)菌菌落時(shí)，指示NGCA標(biāo)識(shí)。
￡生長接觸區(qū)域(“GCA”)標(biāo)識(shí)常規(guī)地用于細(xì)菌試驗(yàn)。當(dāng)在緊接樣品下方檢測(cè)到細(xì)菌菌落時(shí)，指示GCA標(biāo)識(shí)。
實(shí)施例28實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的制菌活性使用AATCC方法100-1993測(cè)定實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的制菌活性。通過讓1.0ml的試驗(yàn)細(xì)菌的稀釋培養(yǎng)物(105生物體)與滅菌樣品直接接觸來定量地評(píng)價(jià)試驗(yàn)樣品的制菌活性。在37℃和100％相對(duì)濕度下培養(yǎng)24小時(shí)之后，樣品用無菌letheen肉湯稀釋，通過標(biāo)準(zhǔn)平板計(jì)數(shù)測(cè)定存活生物體的數(shù)目。通過與在0接觸時(shí)間下復(fù)原的生物體的數(shù)目相比較來計(jì)算減少百分率。這些分析的結(jié)果在表XI中提供。
表XI
實(shí)施例29實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的抗真菌活性實(shí)施例22的處理的非織造聚酯織物的抗真菌活性使用AATCC方法30-1989來測(cè)定。將試驗(yàn)樣品置于非營養(yǎng)無機(jī)鹽瓊脂上，用黑曲霉(Aspergillus niger)的真菌孢子懸浮液接種。在28℃下培養(yǎng)14天之后，通過使用下列標(biāo)準(zhǔn)目測(cè)評(píng)定在試驗(yàn)樣品上生長的程度來評(píng)價(jià)抗真菌活性無生長 (NG)痕量的生長(低于10％覆蓋率) (TG)輕度生長(10-30％覆蓋率) (LG)中度生長(30-60％覆蓋率) (MG)重度污染(至少60％覆蓋率) (HG)試驗(yàn)的結(jié)果在表XII中提供。
表XII
權(quán)利要求
1.包括與聚合物配合的金屬的抗微生物組合物，其中該金屬選自銅，銀，金，錫，鋅，和它們的混合物；和其中該聚合物包括選自殘基A，殘基B，殘基C和它們的混合物中的單體殘基，前提是該聚合物含有不超過99.5wt％的殘基B的單體殘基；其中殘基A是 其中殘基B是 和其中殘基C是 其中X是具有選自N、O和S中的至少一個(gè)雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)；c是0或1；R1選自H，CH3和-CO2R4；其中R4選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R2選自H，CH3，C2H5，苯基，-CH2CO2R5和-CO2R5；其中R5選自(I)-(V)，(I)H； (III)-(CH2CH(R11)O)nH；(IV)-(CH2CH(R11)O)nCOCH2COCH3；和 其中R11選自H，甲基和苯基；n是1-20的整數(shù)，Y選自O(shè)H，SO3Z和X；其中Z選自H，鈉，鉀和NH4+；前提是，當(dāng)該聚合物含有0wt％的殘基B的單體殘基和0wt％的殘基C的單體殘基時(shí)，R2是-CH2CO2R5和-CO2R5，R5是(V)和Y是X；R3選自H，甲基，苯基，磺化苯基，酚根，乙酸根，羥基，片段O-R1，其中R1如前面所定義，-CO2R12和-CONR6R7；其中R6和R7獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，C(CH3)2CH2SO3Z，其中Z如前面所定義，C3-C8烷基和合并的環(huán)結(jié)構(gòu)，R12選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，甲基，乙基和C3-C4烷基；R10選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C6-C10不飽和無環(huán)，C6-C10環(huán)狀，C6-C10芳族，氧化C2-C4亞烷基和聚氧化(C2-C4亞烷基)b；其中b是2-20的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物進(jìn)一步包括至少2wt％交聯(lián)劑。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物具有小于10nm的平均粒度。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中抗微生物組合物含有至少50ppm銀。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物包括含雜環(huán)的單體和不含雜環(huán)的單體的共聚物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中含雜環(huán)的單體與不含雜環(huán)的單體的比率是95∶5到5∶95。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中抗微生物組合物包括與銀配合的乙烯基咪唑共聚物。
8.抗微生物制品，包括根據(jù)權(quán)利要求1的抗微生物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的抗微生物組合物用于通過將抗微生物組合物引入到環(huán)境中來抑制微生物在環(huán)境中的生長的用途。
10.抗微生物組合物，包括與聚合物配合的金屬，其中該金屬選自銅，銀，金，錫，鋅和它們的混合物；和其中該聚合物包括至少0.5wt％交聯(lián)劑和至少75wt％的選自殘基A、殘基B和殘基C和它們的混合物中的單體殘基其中殘基A是 其中殘基B是 和其中殘基C是 其中X是具有選自N、O和S中的至少一個(gè)雜原子的不飽和或芳族雜環(huán)；c是0或1；R1選自H，CH3和-CO2R4；其中R4選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R2選自H，CH3，C2H5，苯基，-CH2CO2R5和-CO2R5；其中R5選自(I)-(V)，(I)H； (III)-(CH2CH(R11)O)nH；(IV)-(CH2CH(R11)O)nCOCH2COCH3；和 其中R11選自H，甲基和苯基；n是1-20的整數(shù)，Y選自O(shè)H，SO3Z和X；其中Z選自H，鈉，鉀和NH4+；前提是，當(dāng)該聚合物含有0wt％的殘基B的單體殘基和0wt％的殘基C的單體殘基時(shí)，R2是-CH2CO2R5和-CO2R5，R5是(V)和Y是X；R3選自H，甲基，苯基，磺化苯基，酚根，乙酸根，羥基，片段O-R1，其中R1如前面所定義，-CO2R12和-CONR6R7；其中R6和R7獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，C(CH3)2CH2SO3Z，其中Z如前面所定義，C3-C8烷基和合并的環(huán)結(jié)構(gòu)，R12選自H，CH3，C2H5，C3-C24烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，甲基，乙基和C3-C4烷基；R10選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C6-C10不飽和無環(huán)，C6-C10環(huán)狀，C6-C10芳族，氧化C2-C4亞烷基和聚氧化(C2-C4亞烷基)b；其中b是2-20的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開了抗微生物組合物及其制備和使用方法。所公開的抗微生物組合物提供了持久、廣譜的抗微生物活性。該抗微生物組合物可以用于制備抗微生物制品。該抗微生物組合物還可以用于通過將這些組合物引入到遭受微生物侵襲的環(huán)境中來抑制微生物的生長。
文檔編號(hào)C11D3/48GK1679400SQ20051006484
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月8日
發(fā)明者T·戈施, B·溫斯坦 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司