專(zhuān)利名稱(chēng)：化妝用芳基烷基酸的氨基酸和肽共軛物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有短鏈芳基烷基羧酸的氨基酸或肽共軛物，還涉及包含上述化合物的組合物。該組合物優(yōu)選地是化妝品制劑。發(fā)現(xiàn)特定的肽或氨基酸共軛物(特別是帶有苯基丁酸的共軛物)特別有益于治療皺紋，也有益于增厚表皮、修補(bǔ)皮膚油脂屏障，防止脫發(fā)并改善頭發(fā)生長(zhǎng)。
背景技術(shù)：
人體皮膚經(jīng)歷某些正常的使皮膚具有自身特有外觀的角質(zhì)化過(guò)程。然而，例如偶然因素或外部因素(例如自然氣候、風(fēng)、光-損傷)和疼痛(由陽(yáng)光、雨和雪所引起)擾亂皮膚的這種正常條件并且皮膚看起來(lái)粗糙，皮屑形成(例如，在頭皮上形成)，過(guò)量角質(zhì)化和類(lèi)似現(xiàn)象。而且，在皮膚老化過(guò)程中，出現(xiàn)各種尤其通過(guò)皮膚結(jié)構(gòu)和功能的改變所反映出來(lái)的跡象。這些跡象之一是出現(xiàn)細(xì)紋和深紋，這些皺紋的尺寸和數(shù)量隨著年齡增加。皮膚的微觀形貌變得不均勻并且出現(xiàn)不均一的性質(zhì)。隨著年齡，皮膚對(duì)內(nèi)在的或外在的干擾影響更敏感，這些干擾影響可以導(dǎo)致發(fā)癢、泛紅或甚至黑斑(由于色素形成失調(diào)，具體在手部和面部區(qū)域上形成)。這些有害的跡象可以導(dǎo)致令人不高興的對(duì)人年齡的判斷。
化妝品制劑本質(zhì)上有益于皮膚護(hù)理。化妝中的皮膚護(hù)理的目的在于增強(qiáng)或重建作為抵御環(huán)境影響(例如，UV-光、污垢、化學(xué)品、微生物)和內(nèi)在物質(zhì)(例如，水分、天然油脂、電解質(zhì))損耗的屏障的皮膚自然功能。如果這個(gè)功能被削弱了，則可以導(dǎo)致對(duì)有毒或過(guò)敏物質(zhì)的再吸收增加或微生物的侵襲增加，這導(dǎo)致皮膚中毒或過(guò)敏。
皮膚護(hù)理的另一個(gè)目的在于，補(bǔ)償由日常清洗所造成的油脂和水分損耗。如果自然再生能力不足，則這個(gè)特別重要。而且，皮膚護(hù)理產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)保護(hù)皮膚免于環(huán)境影響(具體地是免于陽(yáng)光和風(fēng)的影響)，并且延緩皮膚老化。
與優(yōu)化的皮膚屏障油脂合成一起，增強(qiáng)或增厚表皮可以重建皮膚的屏障能力，因此具有顯著的化妝價(jià)值。減少的皮膚水分流失(TEWL)是油脂屏障完整的跡象，該屏障還可以作為第一道防護(hù)線(xiàn)以保護(hù)免于出現(xiàn)皮膚皺紋。
對(duì)抗皺紋的另一條策略是刺激真皮中膠原質(zhì)的合成。大量衰退過(guò)程對(duì)膠原質(zhì)基質(zhì)起作用并由外部因素(例如UV輻射、通常的污染和特別的吸煙污染)或內(nèi)部因素(導(dǎo)致慢性或亞慢性炎癥)引起。破壞和/或削弱修補(bǔ)效力導(dǎo)致真皮稠厚并且宏觀結(jié)構(gòu)彈性較少，這進(jìn)而導(dǎo)致深紋形成。增強(qiáng)真皮的膠原質(zhì)或其它結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的從頭合成被認(rèn)為一種有價(jià)值的療法以減少現(xiàn)有的皺紋并且保護(hù)免于出現(xiàn)新皺紋。
抗衰老化妝品的特別重要的是抑制皮膚細(xì)胞衰老使其代謝水平保持在恒定和有益的水平上。
脫發(fā)或禿頭癥是人類(lèi)共同的苦惱。男性和女性中最常見(jiàn)的脫發(fā)形式是斑禿或雄激素性脫發(fā)(androgenic alopecia)。
毛囊的尺寸為小的、淺的、毫毛毛囊到大的、深的、末端毛囊。毛囊的循環(huán)生長(zhǎng)階段為休止期(休眠)、生長(zhǎng)期I-III(發(fā)育)、生長(zhǎng)期IV-VI(生長(zhǎng))和退行期(退化)。
在雄激素性脫發(fā)發(fā)展中，存在毛囊尺寸逐漸縮小，大的末端毛囊(產(chǎn)生粗、有顏色的頭發(fā)纖維(終毛))轉(zhuǎn)化成小的毫毛毛囊(產(chǎn)生細(xì)、無(wú)色頭發(fā)纖維(毫毛))。另外，生長(zhǎng)期毛囊的比例下降。
有大量文獻(xiàn)關(guān)于化妝品制劑，特別是，關(guān)于治療皺紋和促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)用化妝品制劑。作為大量文獻(xiàn)的實(shí)例，可以給出例如GB 906000、EP-A699429或WO 03/086342。
WO 98/17273公開(kāi)了一種丁酸衍生物用于保護(hù)特別是進(jìn)行化學(xué)療法和/或放射療法的癌癥患者免于脫發(fā)。提及了各種丁酸衍生物，但是這篇文獻(xiàn)未公開(kāi)這些酸的任何肽或氨基酸共軛物。
EP 129830公開(kāi)了各種α-或β-氨基酸衍生物用于預(yù)防和治療由臭氧損害的組織，然而，這篇文獻(xiàn)沒(méi)有提及在α-或β-氮原子上具有含芳基羧酸的酰胺。
WO 00/15188報(bào)道了特定肽用于復(fù)原、水合和改善皮膚外觀以及用于治療皮膚老化。為了提高親脂性，在N-末端胺上帶有2-22個(gè)碳的脂肪酸鏈。未提及芳族羧酸。脂肪酸殘基應(yīng)當(dāng)使分子更具有親脂性。
EP 0864563公開(kāi)了N-?；?羥氨酸酯通過(guò)設(shè)計(jì)神經(jīng)酰胺的仿生化合物用于保護(hù)皮膚和頭發(fā)的用途。神經(jīng)酰胺對(duì)皮膚油脂屏障有顯著作用，需要兩個(gè)長(zhǎng)鏈脂肪酸，兩個(gè)長(zhǎng)鏈脂肪酸中的一個(gè)優(yōu)選具有16個(gè)以上的碳原子。該文獻(xiàn)未公開(kāi)具有含芳基羧酸的酰胺。
EP 1159952建議化妝品包含羥基脯氨酸或?；u基脯氨酸。該文獻(xiàn)未公開(kāi)氨基酸或肽的芳族羧酸衍生物。
US 5492894公開(kāi)了具有三肽到至多六肽的組合物用于治療皮膚皺紋。肽可選通過(guò)各種在N-以及C-末端的取代進(jìn)行修飾。未公開(kāi)在N-末端的芳基烷酰殘基(aryalkoyl residue)。
雖然存在各種技術(shù)用于預(yù)防和對(duì)抗皮膚老化的跡象，改善皮膚的外觀或治療或預(yù)防脫發(fā)，但仍存在對(duì)更有效的成分的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型的化合物，提供一種包含這些新型化合物的組合物，特別是提供特別有益于治療和/或預(yù)防皺紋、增厚表皮和預(yù)防和/或治療脫發(fā)的化妝品制劑，還提供了有益于抵抗隨著皮膚老化(由于環(huán)境或其它外部影響或由于年齡)所觀察到的其它癥狀的制劑。該新型化合物應(yīng)當(dāng)具有與已知化妝用活性化合物的活性相當(dāng)?shù)幕钚裕⑶覂?yōu)選的是優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物的活性。
這個(gè)技術(shù)問(wèn)題的解決基于一個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)某種苯基烷基羧酸衍生物(即，其肽或氨基酸共軛物)在化妝應(yīng)用和相關(guān)的藥學(xué)應(yīng)用中顯示活性，特別是用于治療和預(yù)防皺紋和脫發(fā)，增厚表皮，而且還用于改善皮膚的老化(該老化由外部或環(huán)境危害或由皮膚的自然老化所引起)。
因此，本發(fā)明提供一種通式(I)所表示的化合物
其中，R1、R2和R3獨(dú)立的是氫、OR4、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，R4是氫、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，-N-(AA)表示氨基酸或肽的殘基，該氨基酸或肽在氨基酸或肽的N-末端上被鍵合，所述肽由2-6個(gè)(意指2、3、4、5或6個(gè))氨基酸組成。所述氨基酸或肽殘基的所述C-末端可以未修飾或可以被C1-C16烴片斷酯化。優(yōu)選的是被修飾的，如果需要的話(huà)，使log p(辛醇/水)的分配系數(shù)為0-6，優(yōu)選為0-4。n是1-5，優(yōu)選1-3的整數(shù)，最優(yōu)選的是n＝3。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物具有0-6，優(yōu)選0-4的log p(辛醇/水)的分配系數(shù)。如果氨基酸或肽殘基的C-末端被C1-C16烴殘基酯化，則優(yōu)選選擇能提供上述分配系數(shù)的殘基。C1-C16烴殘基優(yōu)選的是脂族殘基，更優(yōu)選的是C1-C16(優(yōu)選C1-C6)烷基或C2-C16(優(yōu)選C2-C6)鏈烯基殘基，該殘基可以是直鏈的或支化的。而且，優(yōu)選的是包括C3-C8脂環(huán)結(jié)構(gòu)的殘基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R2都是氫，R3是殘基-O-C1-C6烷基，特別是甲氧殘基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所有的殘基R1、R2和R3都是氫。
特別優(yōu)選的是下述實(shí)施方式，其中，N-(AA)表示氨基酸甘氨酸、α-或β-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、羥基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴(lài)氨酸、羥基賴(lài)氨酸、組氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、?；撬?、肌氨酸和斯他汀(Statine)、正亮氨酸、正纈氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的殘基。特別合適的是所述氨基酸的天然異構(gòu)體。
更優(yōu)選的氨基酸是異亮氨酸、精氨酸、羥基脯氨酸。最優(yōu)選的是羥基脯氨酸，優(yōu)選地，采用乙基或棕櫚基酯基在C-末端修飾羥基脯氨酸。
而且，優(yōu)選的實(shí)施方式為，其中，N-(AA)代表選自肌鈦(β-Ala-His)、高肌鈦、Balenine、鵝肌鈦、Phe-β-Ala(天冬苯丙二肽酯)、Arg-Pro或Pro-Arg、G1n-β-Ala-His谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)、Lys-Gly His、Lys Thr Ser、Leu-Arg-Trp、Ile-Lys-Trp和Leu-Lys-Trp、Gly-Pro-Tyr、賴(lài)氨酸-脯氨酸-纈氨酸、Arg-Lys-Arg、Arg-Gly-Asp、X1-X2-Pro、X1-X2-Hpro、Arg-Gly-Asp-Ser、Gly-Gln-Pro-Arg、Phe-Gly-Ala-Leu-H、PhBu-Gly-Gln-Pro-Arg、Arg-Pro-Phe-Phe、吞噬作用激素(tuftsine)(Tyr-Lys-Pro-Arg)、Regine(Gly-Gln-Pro-Arg)、Phe-Tyr-Arg-Pro-Arg、Ala-Arg-Asp-Pro-Arg、Asn-Ser-Leu-Asp-Phe、Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、Leu-Arg-Gly-Ile-Leu、Lys-Gly-Ile-Leu、Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr的肽殘基。特別優(yōu)選的是二肽和三肽，例如X1-Gly-Pro、X1-Pro-Pro、Gly-Pro-Ala、Gly-Ala-Pro。Xl和X2指上述所確定的氨基酸的任意一種，特別是天然存在的氨基酸。
本發(fā)明的化合物(即，帶有芳基烷基羧酸的氨基酸或肽共軛物)可以單獨(dú)使用或混合使用。雖然可用于制備本發(fā)明的化合物的肽可以采用直接合成方法制備，但是它們也可以通過(guò)蛋白質(zhì)降解來(lái)制備。在使用蛋白質(zhì)水解的情況下，所得混合物可以用于制備共軛物，并且所得產(chǎn)物也適于本發(fā)明。然而，優(yōu)選的實(shí)施方式是使用不超過(guò)3種化合物的混合物，更優(yōu)選的是僅使用一種化合物。
本發(fā)明還提供了一種組合物，該組合物包括至少一種通式(I)所表示的化合物和化妝用可接受賦型劑或稀釋劑。
在式I化合物具有一個(gè)或更多個(gè)手性中心的情況下，通式(I)所表示的化合物可以存在于外消旋混合物中，存在于非對(duì)映異構(gòu)體混合物中，或存在于過(guò)量的某種非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體中。如果存在一個(gè)或更多個(gè)手性中心，則混合物的光學(xué)純度優(yōu)選的是≥80％ee，更優(yōu)選的是≥90％ee，最優(yōu)選的是≥95％de。如果存在兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，則混合物的純度優(yōu)選的是≥80％de，更優(yōu)選的是≥90％de，最優(yōu)選的是≥95％de。
本發(fā)明的組合物是藥學(xué)上的或化妝用組合物，優(yōu)選的是化妝用組合物或化妝品制劑。
用在本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)“化妝用組合物”或“化妝品制劑”指在標(biāo)題為“Kosmetika”的Rmpp Lexikon Chemie，第十版，1997，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York中所定義的化妝用組合物。
本發(fā)明的組合物包含通式(I)的化合物以及化妝用可接受賦型劑或稀釋劑。如果沒(méi)有其它聲明，如下所述賦型劑、添加劑、稀釋劑等適用于化妝用組合物。
如果沒(méi)有其它聲明，本申請(qǐng)中，份和百分?jǐn)?shù)是重量份和重量百分?jǐn)?shù)，并且是基于組合物的重量。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是局部用組合物，例如，液體或固體、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝膠、醇凝膠、脂凝膠(lipogel)、單相或多相溶液、泡沫、軟膏、貼膏、懸浮液、粉末、乳膏(crème)、清潔劑、肥皂和其它常用的組合物，它們還可以由筆提供、作為面膜或作為噴霧提供。
本發(fā)明的組合物還可以包含通常的化妝用佐劑和添加劑，例如，防腐劑/抗氧劑、脂肪物質(zhì)/油、水、有機(jī)溶劑、聚硅氧烷、增稠劑、軟化劑、乳化劑、掩蔽劑、化妝用活性消泡劑、保濕劑、芳香劑、表面活性劑、填料、螯合試劑、陰離子、陽(yáng)離子、非離子或兩性聚合物或其混合物、促進(jìn)劑(propellant)、酸化或堿化試劑、染料、著色劑、顏料或納米顏料(例如，適于通過(guò)物理阻擋紫外線(xiàn)輻射提供光保護(hù)作用的那些)或其它通常配制到化妝品中的成分。在例如WO 03/082232中很好地綜述了化妝用組合物的合適添加劑。這篇文獻(xiàn)中公開(kāi)的添加劑(特別是，蠟、增稠劑、構(gòu)成劑、成膜劑和調(diào)節(jié)成分)也適用于本發(fā)明的組合物，這些添加劑通過(guò)引用包括在此處。當(dāng)然，這篇文獻(xiàn)中公開(kāi)的穩(wěn)定組合物也可以用于制備本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的組合物還可以包含一種或更多種其它藥學(xué)上的或化妝用活性成分，具體用于預(yù)防或減少痤瘡、皺紋、細(xì)紋、萎縮、炎癥以及局部用麻醉、人造變黑劑和促進(jìn)劑、抗菌劑、抗真菌劑和掩蔽劑。
實(shí)施例是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])，金合歡醇、甜沒(méi)藥萜醇(bisabolol)、植三醇、丙三醇、脲、胍(例如，氨基胍)；維生素和其衍生物，例如，抗壞血酸、維生素A(例如諸如棕櫚酸視黃醇酯或丙酸視黃醇酯的類(lèi)維生素A衍生物)、維生素E(乙酸生育酚酯)、維生素B3(例如，煙酸胺)和維生素B5(例如，泛酰醇)等及其混合物，蠟基合成肽(例如，棕櫚酸辛酯和三山崳精和失水山梨糖醇異硬脂酸酯和棕櫚酰寡聚肽)、祛痘藥劑(間苯二酚、水楊酸等)；抗氧劑(例如，植物甾醇、硫辛酸)；類(lèi)黃酮(例如，異黃酮、植物性雌激素)；皮膚滋潤(rùn)劑和恢復(fù)劑(例如，蘆薈萃取物、尿囊素等)；螯合劑和多價(jià)螯合劑；和適于美學(xué)目的的試劑，例如精油、芳香劑、skin sensates、遮光劑(opacifier)、芳族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹(shù)油和丁子香酚)、去角質(zhì)活性物、祛痘活性物、維生素B3化合物、抗氧劑、肽、羥基酸、自由基捕集劑、螯合劑、金合歡醇、消炎試劑、局部用麻醉劑、變黑活性物、皮膚光亮劑(skin lighting agent)、抗脂肪團(tuán)試劑、類(lèi)黃酮、抗菌活性物和抗真菌活性物，特別是，甜沒(méi)藥萜醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、維生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神經(jīng)酰胺和假神經(jīng)酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、AHA酸、多不飽和脂肪酸、植物萃取戊、DNA或RNA和它們的分裂產(chǎn)物或糖類(lèi)、生物素、硫辛酸、共軛脂肪酸、肉堿、維生素E、A、C、B3、B6、B12、泛酰醇、K1、植烷醇、寡聚肽、肌肽、biochinonen、六氫番茄紅素(phytofluen)、八氫番茄紅素、葉酸和它們相應(yīng)的衍生物。
而且，本發(fā)明的組合物可以包含UV-A和UV-B濾除劑(filter)。優(yōu)選與本發(fā)明的化合物組合的UV-B或廣譜掩蔽劑(即，在約290-340nm具有最大吸收的物質(zhì))的實(shí)例為下列有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氰雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；---樟腦衍生物，例如，4-甲基亞芐基樟腦(PARSOL5000)、3-亞芐基樟腦、樟腦苯甲烷銨甲基硫酸酯(camphor benzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺甲基亞芐基樟腦、對(duì)苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸等；
---肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOlMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；---對(duì)氨基苯甲酸衍生物，例如，對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯基化的對(duì)氨基苯甲酸乙酯、對(duì)氨基苯甲酸甘油酯；---二苯甲酮，例如，二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羥基-二苯甲酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮等；---亞芐基丙二酸酯，例如，4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；---2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙酸酯，例如，歐洲專(zhuān)利EP 0895776中所描述的2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙酸二乙酯；---歐洲專(zhuān)利EP 0358584B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所描述的含苯丙二酸酯(benzmalonate)基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷化合物；---苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)；---顏料，例如，微?；腡iO2等。術(shù)語(yǔ)“微?；敝肝⒘榧s5nm-約200nm，特別為約15nm-約100nm。TiO2粒子還可以被例如氧化鋁或氧化鋅涂敷，或被例如多元醇、甲基硅酮(methicone)、硬脂酸鋁和烷基硅烷涂覆。所述涂層是本領(lǐng)域所公知的。
---咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸和其鹽(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸鹽是例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽、嗎啉鹽、伯胺、仲胺和叔胺鹽(如，單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等。
---水楊酸衍生物，例如，水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水氧酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate，HELIPAN)等。
---三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰氨基三嗪酮(UVASORB HEB)、雙乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(TINOSORBS)等；
---膠囊包封的UV濾除劑，例如，膠囊包封的甲氧基肉桂酸辛酯(Eusolex UV-pearls)等。
優(yōu)選與本發(fā)明的化合物組合的廣譜或UV-A掩蔽劑(即，在約320-400nm具有最大吸收的物質(zhì))的實(shí)例為下列有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物---二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等；---苯并三唑衍生物，例如，2，2’-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；---亞苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或鹽，例如，2，2-(1，4-亞苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；---經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮，例如，歐洲專(zhuān)利EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羥基苯甲?；?-苯甲酸己酯；---顏料，例如，微?；腪nO或TiO2等。術(shù)語(yǔ)“微?；敝肝⒘榧s5nm-約200nm，特別為約15nm-約100nm。ZnO粒子還可以被例如氧化鋁或氧化鋅涂敷，或被例如多元醇、苯基甲基硅氧烷(methicone)、硬脂酸鋁和烷基硅烷涂覆。所述涂層是本領(lǐng)域所公知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定劑，對(duì)這些UV-A遮光劑進(jìn)行光穩(wěn)定是需要的。因此，術(shù)語(yǔ)“常規(guī)UV-A掩蔽劑”也指被下述物質(zhì)穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，所述物質(zhì)例如---歐洲專(zhuān)利EP A-0514491和EP A-0780119中所描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；---US專(zhuān)利5605680中所描述的亞芐基樟腦衍生物；---歐洲專(zhuān)利EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中所描述的包含苯丙二酸酯基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷化合物；在DE-A 10327432中很好地綜述了可以添加到本發(fā)明的組合物中的UV-A和UV-B濾除劑。所有在這篇文獻(xiàn)中公開(kāi)的UV-濾除劑化合物也可用于本發(fā)明的組合物作為組分，所有這些UV濾除劑化合物通過(guò)引用包括在此處。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種或更多種抗氧劑/防腐劑。基于本發(fā)明，可以使用通常配制入化妝品中的所有已知抗氧劑。尤其優(yōu)選的是選自下列的抗氧化劑氨基酸(例如，甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑(例如，尿刊酸)和衍生物、肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鵝肌肽))、類(lèi)胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)和衍生物、綠元素和衍生物、硫辛酸和衍生物(例如，二羥基硫辛酸)、金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-乙?；?、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-、棕櫚基-、油基-、y-6，7，9，10-十八碳二烯-1-基-(y-linoleyl)、膽甾醇基-和甘油基的酯)和其鹽、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷和其鹽)以及非常低劑量的(例如，pmol/kg～μmol/kg)磺酰亞胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亞胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亞砜胺)、其它的(金屬)-螯合劑(例如，α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白)、α-羥基酸(例如，檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸)、腐殖酸(huminic acid)、五倍子酸、五倍子提取物(gallic extracts)、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA和其衍生物、不飽和脂肪酸和其衍生物(例如，γ-亞油酸、亞油酸、油酸)、葉酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、維生素C和其衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯和四異棕櫚酸抗壞血酸酯、Mg-抗壞血酸磷酸酯、Na-抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸乙酸酯、抗壞血酸葡糖苷)、生育酚和衍生物(例如，維生素-E-乙酸酯)、天然維生素E的混合物、維生素A和衍生物(維生素-A-棕櫚酸酯和乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯、蕓香亭酸和衍生物、α-糖基蕓香苷、阿魏酸、亞糠基葡萄糖醇、肌肽、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、三羥基丙基苯基甲酮、脲和其衍生物、甘露糖和衍生物、鋅和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代蛋氨酸)、芪和衍生物(例如，芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性組分的合適衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質(zhì))。一種或更多種防腐劑/抗氧劑的用量相對(duì)于本發(fā)明的組合物的總重為約0.01wt％-約10wt％。優(yōu)選地，一種或更多種防腐劑/抗氧基的用量為約0.1wt％-約1wt％。
通常，局部用配方還包含表面活性成分，例如，乳化劑、增溶劑等。乳化劑能使兩種或更多種不易混合的組分組合成均相。而且，乳化劑用于穩(wěn)定組合物?？梢杂迷诒景l(fā)明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化劑，包括失水山梨糖醇油酸脂、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二異硬脂酸酯、油酸/異硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油、油酰DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬質(zhì)酸鈉、硬脂酸鉀、月硅酸鉀、蓖麻醇酸鉀、椰油酸鈉、牛油酸鈉(sodium tallowate)、海貍香酸鉀(potassium castorate)、油酸鈉和其混合物。其它合適的乳化劑是磷酸酯和其鹽，例如，磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸鈉(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸鈉(sodium glyceryl oleate phosphate)、氫化植物甘油磷酸酯和其混合物。而且，一種或更多種合成聚合物可以作為乳化劑。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯(lián)聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷二醇共聚物、PEG-45/十二烷二醇共聚物和氣混合物。優(yōu)選的乳化劑是磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸鈉(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30-烷酯交聯(lián)聚合物、PEG-20失水山梨糖醇異硬脂酸酯失水山梨糖醇異硬脂酸酯和其混合物。一種或更多種乳化劑的用量相對(duì)于本發(fā)明組合物的總重為約0.01wt％-約20wt％。優(yōu)選地，使用約0.1wt％-約10wt％的乳化劑。
局部用組合物的脂質(zhì)相有利地選自-礦物油和礦物蠟；-油，例如，癸酸或辛酸甘油三酯，優(yōu)選蓖麻油；
-油或蠟和其它天然或合成油，在優(yōu)選的實(shí)施方式中為脂肪酸與醇(例如，異丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇與羧酸或脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、環(huán)甲基硅酮和其混合物。
可以加入本發(fā)明的乳液、微乳液、油凝膠、水分散體(hydrodisperion)或脂分散體(lipodispersion)的油相中的示例性脂肪物質(zhì)有利地選自具有3-30個(gè)碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化烷基羧酸和具有3-30個(gè)碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化醇的酯，以及芳族羧酸酯和具有3-30個(gè)碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化醇的酯。這種酯可以有利地選自棕櫚酸辛酯、椰油酸辛酯、異硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、十六烷基異壬酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月硅酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷酯、庚酸硬脂酸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、芥酸瓢兒菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及這些酯的合成、半合成或天然混合物，例如，霍霍巴油。
其它適用在本發(fā)明的局部用組合物中的脂肪組分包括極性油，例如，卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即，具有8-24個(gè)碳原子(優(yōu)選12-18個(gè)碳原子)的飽和和/或不飽和、直鏈和/或支化羧酸的甘油三酯，其中，脂肪酸甘油三酯優(yōu)選選自合成、半合成或天然油(例如，椰油酸甘油酯(cocoglyceride)、橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、氫化蓖麻油、麥油、葡萄籽油、澳洲堅(jiān)果油和其它)；非極性油，例如，直鏈和/或支化烴和蠟(例如，礦物油、凡士林(礦脂)；石蠟、角鯊?fù)楹徒酋徬?、聚烯烴、氫化聚異丁烯和異十六烷，優(yōu)選的聚烯烴是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛酰醚；直鏈或環(huán)狀硅油，例如優(yōu)選環(huán)甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅酮、六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)和其混合物。
可以有利地加到本發(fā)明的局部用組合物中的其它脂肪組分是異二十烷、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C12-13烷基乳酸酯、二C12-13烷基酒石酸酯、三異硬脂精(triisostearin)、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇單異硬脂酸酯、三辛精(tricaprylin)、二甲基異山梨醇。特別優(yōu)選使用苯甲酸C12-15烷基酯和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和異壬酸異十三烷酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、異硬脂酸2-乙基己基酯和異壬酸異十三烷酯的混合物。
本發(fā)明組合物的油相還可以包含天然植物蠟或動(dòng)物蠟，例如，蜂蠟、中國(guó)蠟、大蜂蠟和其它昆蟲(chóng)蠟，以及牛油樹(shù)脂和可可脂。
保濕劑(moisturizing agent)可以加入本發(fā)明的局部用組合物中以保持皮膚的水合和再水合。通過(guò)提供保護(hù)層以防止水分從皮膚蒸發(fā)的保濕劑被稱(chēng)為潤(rùn)膚劑(emollient)。另外，潤(rùn)膚劑對(duì)皮膚表面提供軟化或潤(rùn)膚效果，并通常被認(rèn)為對(duì)局部使用是安全的。優(yōu)選的潤(rùn)膚劑包括礦物油、羊毛脂、礦脂、癸酸/辛酸三甘油醛、膽甾醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、環(huán)甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鱷梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄欖油、蘆薈萃取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，十六烷醇和十六烷醇(ENJAY))、己二醇二異丙酯、羥基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、異壬酸異壬基酯、醚(例如，聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)和苯甲酸C12-15烷酯和其混合物。最優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是羥基苯甲酸酯、蘆薈(aloe vera)、苯甲酸C12-15烷基酯和其混合物。潤(rùn)膚劑的用量相對(duì)于組合物的總重為約1wt％-約20wt％。潤(rùn)膚劑的優(yōu)選用量為約2wt％-約15wt％，最優(yōu)選為約4wt％-約10wt％。
與水結(jié)合，從而將水分保持在皮膚表面的保濕劑被稱(chēng)為潤(rùn)濕劑(humectant)。可以加入本發(fā)明的局部用組合物中的合適潤(rùn)濕劑為，例如，甘油、聚丙二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、膠原蛋白、彈性蛋白、神經(jīng)酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4和其混合物。其它合適的保濕劑為下類(lèi)可水溶和/或可溶脹和/或水凝膠多糖的聚合物保濕劑，例如，透明質(zhì)酸、殼聚糖和/或富海藻糖的多糖(可得的為例如，來(lái)自SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr 178463-23-5))。一種或更多種潤(rùn)濕劑可選在本發(fā)明的組合物中的用量為約0.5wt％-約8wt％，優(yōu)選為約1wt％-約5wt％。
優(yōu)選的本發(fā)明的局部用組合物的水相可以包含一般化妝用或藥學(xué)上的添加劑，例如，醇(尤其是低級(jí)醇，優(yōu)選的是乙醇和/或異丙醇、低級(jí)二元醇或多元醇和它們的醚，優(yōu)選丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇單乙基醚或單丁基醚、聚丙二醇單甲基或單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基醚和類(lèi)似的產(chǎn)品)、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)和尤其一種或更多種增稠劑?？梢杂迷诒景l(fā)明的配方中以便有利于獲得適當(dāng)產(chǎn)品稠度的增稠劑包括卡波姆(cabomer)、二氧化硅、硅酸鎂和/或鋁、蜂蠟、硬脂酸、十八烷醇多糖和其衍生物，例如，黃原膠、羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯共聚物(優(yōu)選卡波姆，例如，單獨(dú)使用Carbopole980、981、1382、2984、5984或?qū)⑵浠旌鲜褂??？梢园诒景l(fā)明的組合物中以中和組分(例如乳化劑或發(fā)泡劑/穩(wěn)定劑)的合適中和劑包括，但不限于，堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉和鉀)；有機(jī)堿(例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨基甲基丙醇和其混合物)；氨基酸(例如精氨酸和賴(lài)氨酸)，以及前述任意組合。中和劑在本發(fā)明的組合物中的用量為約0.01wt％-約8wt％，優(yōu)選為1wt％-約5wt％。
可能需要將電解質(zhì)加入本發(fā)明的組合物中以改變疏水乳化劑的性能。因此，本發(fā)明的乳液/微乳液可以?xún)?yōu)選包含一種或數(shù)種含下述陰離子的鹽的電解質(zhì)，例如，氯離子、硫酸根、碳酸根、硼酸根、鋁酸根，但不限于此。其它合適的電解質(zhì)可以基于以下有機(jī)陰離子，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和檸檬酸根。作為陽(yáng)離子，優(yōu)選選擇的是銨離子、烷基銨離子、堿金屬離子或堿土金屬離子、鎂離子、鐵離子或鋅離子。尤其優(yōu)選的鹽是氯化鉀和氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鋅和其混合物。電解質(zhì)在本發(fā)明的組合物中的用量為約0.01wt％-約8wt％。
本發(fā)明的局部用組合物可以?xún)?yōu)選以化妝水(lotion)、增稠化妝水、凝膠、乳霜、乳、軟膏、粉或固體棒狀管形式提供，并可選被包裝成氣霧劑，并可以以摩絲、泡沫或噴霧的形式提供。本發(fā)明的組合物還可以為在溶劑或脂肪物質(zhì)中的懸浮液或分散液的形式，或可選為乳液或微乳液(特別是O/W或W/O、O/W/O或W/O/W)的形式，例如乳霜或乳，微泡分散液，為軟膏、凝膠、固體棒狀管或氣霧劑摩絲的形式。乳液還可以包含陰離子、非離子、陽(yáng)離子或兩性表面活性劑。
局部用組合物優(yōu)選一日至少一次，例如，一日兩次或三次。通常，使用至少兩天以達(dá)到所希望的效果。然而，可以使用數(shù)周或甚至數(shù)月直到達(dá)到所希望的效果。
涂敷到皮膚上的局部用組合物的量依賴(lài)于組合物中活性成分的濃度和所希望的化妝上或藥學(xué)上的療效。例如，可以進(jìn)行涂敷以將乳膏涂敷到皮膚上。通常，乳膏的涂敷量為2mg乳膏/cm2皮膚。然而，涂敷到皮膚上的組合物的量并不重要，如果采用一定量的經(jīng)涂敷組合物，沒(méi)有達(dá)到所希望的效果，則可以使用更高濃度的活性成分，例如，通過(guò)涂敷更多的組合物，或通過(guò)涂敷包含更多活性成分的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，可以原樣使用活性成分，或以膠囊形式(例如，以脂質(zhì)形式)使用活性成分以制備組合物。脂質(zhì)體優(yōu)選采用與甾醇或植物甾醇加成或未加成的卵磷脂形成?；钚猿煞值哪z囊可以單獨(dú)使用或與其它活性成分一起使用。
在本發(fā)明的組合物中(特別是本發(fā)明的局部用組合物中)所包含的式(I)化合物的量基于組合物的總重優(yōu)選為0.0001wt％-約50wt％。更優(yōu)選地，包含在組合物中的化合物的量基于組合物的總量為約0.01wt％-約20wt％，更優(yōu)選為約0.1-約5wt％，特別是約1wt％。
在本發(fā)明的組合物(優(yōu)選為局部用組合物)包含其它活性成分的情況下，這種所包含的其它活性成分的用量基于組合物的總重優(yōu)選為0.0001wt％-約50wt％。更優(yōu)選地，包含在組合物中的其它活性成分的量基于組合物的總量為約0.01wt％-約20wt％，更優(yōu)選為約0.01-約1wt％，特別是約0.1wt％。
關(guān)于局部用配制品的種類(lèi)和局部用配制品的制備方法以及其它合適的添加劑，可以參考相關(guān)的文獻(xiàn)，例如，Novak G.A.，Die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
還可以提供本發(fā)明的組合物作為口服組合物(例如，以藥丸、藥片、膠囊形式，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，這些藥丸、藥片和膠囊可以包含顆?；蛐∏?作為液體口服配制品或作為食品添加劑。標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)Remington中公開(kāi)了用于制備本發(fā)明的口服組合物的可用步驟和可用添加劑TheScience and Practice of Pharmacy，Lippincot，Williams&Wilking(Editors)2000，該篇文獻(xiàn)通過(guò)引用包含在此處。
作為口服組合物(特別是藥片)的有用添加劑，可以使用常用的賦型劑(例如，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈉或鉀、磷酸鈉或鉀、甘氨酸)、繃解劑(例如，淀粉或褐藻酸)、粘結(jié)劑(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、凝膠和阿拉伯膠)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、月桂基硬脂酸鈉或滑石)。如果組合物被裝入凝膠膠囊，則用于制備顆粒的通常添加劑為乳糖或乳酸鹽，以及具有膏分子量的聚乙二醇。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其它添加劑和賦型劑以及用于其它口服配方和食品添加劑的添加劑和賦型劑，可以參考相關(guān)文獻(xiàn)，例如，“Grundzüge der Lebensmitteltechnik”，Horst Dieter Tscheuschner(Editor)，2.Edition，Hamburg，Beers 1996。
本發(fā)明的口服組合物中活性成分的總量通常為約1％-90％，優(yōu)選為約10％-80％(例如，約50％或更高)。以上述用量可以達(dá)到所希望的效果，并且用量依賴(lài)于患者和所希望的效果。日常劑量可以為約0.1μg/天-50mg天，例如，約20μg天-2mg/天。
具體地，如果組合物用于促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)，則本發(fā)明的組合物還可以為可注射形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可注射組合物的制備方法，可以參考相關(guān)文獻(xiàn)，具體參考上述已經(jīng)引用的Remington。
式(I)的化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式存在，并且活性成分的水合物和溶劑化物也包括在本發(fā)明中。
以下實(shí)施例為本發(fā)明的例子，但是它們不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1制備4-羥基-1-(4-苯基-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸乙酯 將4-羥基-吡咯烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13.7g，70.0mmol，1.0eq.)溶于甲苯(200mL)中，冷卻到10℃并加入NEt3(21.3g，210.0mmol，3.0eq.)。將該溶液在10℃下攪拌15分鐘，并加入4-苯基-丁酰氯(12.8g，70.0mmol，1.0eq.)的甲苯(60mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌整夜。將溶液用NaHCO3水溶液(10％，100mL)洗滌一次，用H2O(100mL)洗滌一次，用鹽水(100mL)洗滌一次并用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用TBME通過(guò)快速色譜純化得到淺黃色油狀產(chǎn)物(16.7g，78％)。-Rf(TBME)＝0.28；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-2.11(m，4H)，2.14-2.21(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，3.09-3.22(m，1H)，3.32-3.47(m，1H)，3.55-3.72(m，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.32-4.49(m，2H)，7.06-7.19(m，5H)；MS(EI)m/z＝306(100)[M++H]；IR(純)v＝3399，2938，1738，1620，1434，1184，1083，1030，968。
該化合物具有2.273的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例2制備4-羥基-1-[2-(4-苯基-丁?；被?-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸乙酯
將4-苯基-丁酸(9.1g，50.0mmol，1.0eq.)，甘氨酸乙酯鹽酸鹽(7.0g，50.0mmol，1.0eq.)和HOBt(6.6g，50.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(1.0L)和CH2Cl2(500mL)中并冷卻到0℃。加入EDC(9.6g，50.0mmol，1.0eq.)和NEt3(5.1g，50.0mmol，1.0eq.)。將該溶液加溫，然后在室溫下攪拌72小時(shí)。將溶液轉(zhuǎn)移到分離漏洞中，并加入乙酸乙酯(1.0L)和水(500mL)。將有機(jī)層用5％的HCl水溶液(500mL)洗滌，用NaHCO3飽和水溶液(500mL)洗滌用NaCl飽和水溶液(500mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通過(guò)快速色譜純化得到(4-苯基-丁酰氨基)乙酸乙酯(8.0g，64％)無(wú)色油狀物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.42；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.92-2.02(m，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.98(d，J＝5.4Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，6.42(br s，1H)，7.16-7.29(m，5H)。
將(4-苯基-丁酰氨基)乙酸乙酯(5.0g，20.0mmol，1.0eq.)溶于EtOH(40mL)中，加入NaOH(890mg，22.1mmol，1.1eq.)的水(15mL)溶液，并將所得溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物放入TBME(100mL)中并冷卻到0℃。加入12.5％H2SO4水溶液(20mL)并將各層分離。水層用TBME(100mL)萃取2次。將有機(jī)層合并，用NaCl飽和水溶液(100mL)洗滌并用Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到(4-苯基-丁?；被?-乙酸(4.3g，97％)白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.87-1.97(m，2H)，2.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，3.99(d，J＝5.3Hz，2H)，5.95(br s，1H)，7.09-7.23(m，5H)。
將(4-苯基-丁酰基氨基)-乙酸(2.0g，9.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(75mL)和CH2Cl2(125mL)中。加入4-羥基-吡咯烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.0g，9.9mmol，1.1eq.)，冷卻到-15℃并加入NEt3(1.0g，10.4mmol，1.1eq.)和HBTU(3.9g，10.4mmol，1.15eq.)。將該溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物放入乙酸乙酯(400mL)中并用5％HCl水溶液(200mL)、NaHCO3飽和水溶液(200mL)和NaCl飽和水溶液(200mL)洗滌并用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通過(guò)快速色譜純化得到4-羥基-1-[2-(4-苯基-丁?；被?-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯無(wú)色固體(1.0g，31％)。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1)＝0.54；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.23-1.28(m，3H)，1.87-2.02(m，3H)，2.20-2.43(m，3H)，2.58-2.64(m，2H)，3.46-3.71(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，4.07-4.24(m，3H)，4.50-4.58(m，3H)，6.74(brs，1H)，7.13-7.28(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，27.1，35.1，35.5，37.5，41.9，54.3，m58.1，61.4，69.9，126.0，128.4，128.5，141.3，167.4，172.1，173.5；MS m/z＝363(100)[M++H]。
該化合物具有1.17的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例3制備4-羥基-1-[3-(4-苯基-丁?；被?-丙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸乙酯 β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(14.8g，96.4mmol，1.1eq.)溶于甲苯(260mL)中并冷卻到10℃。首先加入NEt3(5.1g，50.0mmol，1.0eq.)，然后加入4-苯基-丁酰氯(16.0g，87.6mmol，1.0eq.)的甲苯(50mL)溶液。將該溶液加溫，并在室溫下攪拌3h。將該溶液在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯(150mL)和水(200mL)。將各層分離，將有機(jī)層用5％HCl水溶液(150mL)，用NaHCO3飽和水溶液(150mL)，用NaCl(150mL)飽和水溶液洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通過(guò)快速色譜純化得到3-(4-苯基-丁?；被?-丙酸乙酯(20.5g，89％)無(wú)色油狀物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.36；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.86-1.98(m，2H)，2.11-2.16(m，2H)，2.48(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57-2.62(m，2H)，3.45(q，J＝6.1Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，6.47(br s，1H)，7.11-7.28(m，5H)。
將3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酸乙酯(9.1g，34.7mmol，1.0eq.)溶于EtOH(75mL)中，加入NaOH(1.88g，46.8mmol，1.4eq.)的水(25mL)溶液，并將所得溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物放入TBME(100mL)中。加入25％H2SO4水溶液(10mL)并將各層分離。水層用TBME(100mL)萃取2次。將有機(jī)層合并，用NaCl飽利水溶液(100mL)洗滌并用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)得到(4-苯基-丁?；被?-丙酸(7.3g，90％)淺褐色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.77-1.87(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.41-2.53(m，4H)，3.37(q，J＝6.0Hz，2H)，6.52(t，J＝5.9Hz，1H)，7.03-7.18(m，5H)。
將3-(4-苯基-丁?；被?-丙酸(2.0g，8.5mmol，1.0eq.)溶于DMF(213mL)和CH2Cl2(100mL)中。加入4-羥基-吡咯烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.7g，8.5mmol，1.0eq.)，冷卻到5℃并加入NEt3(1.7g，17.0mmol，2.0eq.)和HBTU(4.2g，11.1mmol，1.3eq.)。將該溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物放入乙酸乙酯(500mL)和5％HCl水溶液(250mL)中。將各層分離，并將水層用乙酸乙酯(150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用5％的HCl水溶液(200mL)洗滌、用NaHCO3飽和水溶液(200mL)洗滌2次并用NaCl飽和水溶液(200mL)洗滌2次并用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通過(guò)快速色譜純化得到4-羥基-1-[3-(4-苯基-丁?；被?-丙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.2g，70％)微黃色油狀物。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1))＝0.50；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.16-1.22(m，3H)，1.79-2.57(m，9H)，3.30-3.78(m，5H)，4.01-4.16(m，3H)，4.38-4.49(m，2H)，6.37-6.42(m，1H)，7.07-7.22(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，27.1，34.4，34.9，35.2，35.9，37.7，55.3，57.8，61.2，69.8，125.9，128.3，128.4，141.5，170.9，172.4，173.2；MS m/z＝377(100)[M++H]。
該化合物具有0.96的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例4制備3-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-丙酸乙酯 將3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酸(235mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于CH2Cl2(20mL)中。加入2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯二鹽酸鹽(256g，1.0mmol，1.0eq.)，冷卻到5℃并加入NEt3(304mg，3.0mmol，3.0eq.)和HBTU(455mg，1.2mmol，1.2eq.)。將該溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物放入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。將各層分離，并將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌2次，并用NaCl飽和水溶液(75mL)洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用MeOH/丙酮(1∶9)通過(guò)快速色譜純化得到3-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-丙酸乙酯(124mg，31％)白色固體。-Rf(丙酮/MeOH(9∶1))＝0.54；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.95-3.08(m，2H)，3.38-3.58(m，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，4.68-4.73(m，1H)，6.65-6.72(m，2H)，7.07-7.22(m，7H)，7.35(s，1H)；13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝13.2，26.1，34.3，34.7，34.9，35.3，51.6，60.4，76.2，124.9，127.3，127.5，134.1，140.7，170.3，170.7，172.0；MS m/z＝401(100)[M++H]。
該化合物具有1.68的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例5制備2-({1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-丙酸乙酯
將乙酰氯(484mg，6.2mmol，3.0eq.)加入EtOH(100mL)中。加入2-{[1-(2-氨基-乙?；?-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸(500mg，2.1mmol，1.0eq.)，并將該溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)，并將殘余物與戊烷(50mL)進(jìn)行兩次共蒸發(fā)得到2-{[1-(2-氨基-乙?；?-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸乙酯鹽酸鹽(559mg，quant.)白色固體。-1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝1.15-1.22(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.72-2.34(m，4H)，3.17-3.59(m，2H)，3.71-3.88(m，2H)，3.99-4.53(m，4H)，8.15-8.72(m，4H)。
將4-苯基-丁酸(338mg，2.1mmol，1.0eq.)溶于DMF(20mL)和CH2Cl2(20mL)中。加入HOBt(362mg，2.7mmol，1.3eq.)和EDC(474mg，2.5mmol，1.2eq.)并將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入2-{[1-(2-氨基-乙?；?-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸乙酯鹽酸鹽(559mg，2.1mmol，1.0eq.)和NEt3(313mg，3.1mmol，1.5eq.)。將該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物放入乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)中。將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取并將合并的有機(jī)層用5％HCl水溶液(50mL)洗滌兩次，用NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌并用NaCl飽和水溶液(50mL)洗滌兩次，然后用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通過(guò)快速色譜純化得到2-({1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-丙酸乙酯(320mg，37％)無(wú)色固體。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.50；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.12-1.42(m，6H)，1.80-2.42(m，8H)，2.52-2.61(m，2H)，3.30-4.56(m，7H)，6.41(s，1H)，6.70-7.29(m，7H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，18.2，24.8，27.1，27.9，35.2，35.6，42.1，46.5，48.4，60.2，61.4，61.7，77.2，125.9，128.4，128.5，141.5，168.1，170.4，170.7，172.8，172.8；MS m/z＝418(100)[M++H]。
該化合物具有1.68的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例6制備1-{2-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-羧酸乙酯 將乙酰氯(1.3g，16.1mmol，3.0eq.)加入EtOH(200mL)中。加入1-(2-氨基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸(1.0g，5.4mmol，1.0eq.)并將該溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)得到1-(2-氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.4g，quant.)白色固體。-1H NMR(D2O，300MHz)δ＝1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，1.84-2.02(m，3H)，2.17-2.32(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，1H)，4.37-4.44(m，1H)。
將(4-苯基-丁酰氨基)-乙酸(597mg，2.7mmol，1.0eq.)溶于DMF(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。加入HBTU(1.2g，3.0mmol，1.2eq.)、1-(2-氨基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(653mg，2.6mmol，1.0eq.)和吡啶(0.2mg，3.0mmol，1.2eq.)并將該溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物放入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次并將合并的有機(jī)層用5％HCl水溶液(75mL)洗滌兩次，用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌并用NaCl飽和水溶液(75mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物利用乙酸乙酯通過(guò)快速色譜純化得到1-{2-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-羧酸乙酯(390mg，94％)無(wú)色油狀物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.56；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.19-1.31(m，4H)，1.97(d，J＝7.7Hz，3H)，1.89-2.11(m，5H)，2.17-2.31(m，3H)，2.57-2.71(m，2H)，3.47-4.85(m，8H)，6.41-6.52(m，1H)，7.15-7.29(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，17.7，24.8，26.9，28.9，35.1，35.5，42.7，46.8，46.9，58.9，61.1，125.8，128.3，128.4，141.5，168.3，171.，171.7，173.0；MS m/z＝418(100)[M++H]。該化合物具有2.29的Log POW計(jì)算值。
實(shí)施例71-{1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯

合成方法與實(shí)施例6類(lèi)似。該化合物具有2.18的Log POW計(jì)算值。
分子量＝443.55精確質(zhì)量＝443分子式＝C24H33N3O5分子組成＝C 64.99％H 7.50％N 9.47％O 18.04％實(shí)施例8抗老化乳霜


實(shí)施例9抗老化乳霜


實(shí)施例10抗老化乳霜

皺紋減少實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的化合物和組合物減少皮膚皺紋的能力可以通過(guò)″Skintopography measurement by interference fringe proectiona technicalvalidation″(Lagarde J M；Rouvrais C；Black D；Diridollou S；Gall Y；“Skinresearch and technology”International Society for Bioengineering and the Skin(ISBS)和International Society for Digital Imaging of Skin(ISDIS)和International Society for Skin Imaging(ISSI)的官方雜志)(2001May)，7(2)，112-21中或在Fischer T W；Wigger-Alberti W；Elsner P.，的″Direct and non-direct measurement techniques for analysis of skin surface topography″，Skinpharmacology and applied skin physiology(1999Jan-Apr)，12(1-2)，1-11中所描述的輪廓儀法評(píng)估。
促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)和保護(hù)頭發(fā)生長(zhǎng)的評(píng)估本發(fā)明的化合物和組合物刺激或保護(hù)頭發(fā)生長(zhǎng)的能力可以采用在例如WO9817273中所描述的鼠類(lèi)模型進(jìn)行研究?？梢允褂肕itomycin或Methorexate，代替Cyclophosphamide(Neostar，Pharmacia)去毀壞毛囊。還可以采用新生幼鼠檢測(cè)促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)。它們具有同步頭發(fā)生長(zhǎng)周期，在約3周后，所有頭發(fā)毛囊進(jìn)入休止階段。然后，將動(dòng)物進(jìn)行處理，評(píng)估頭發(fā)生長(zhǎng)的速度和程度。還可以在J.Invest.Dermato.symposium proceedings3rd Int.Meeting of Hair Research Societies，8/1，p.39-45(2003)中找到類(lèi)似的體外或體內(nèi)測(cè)試。
還可以進(jìn)行臨床研究，該研究包括對(duì)具有禿頭癥的男性采用在R.Hoffmann，J.Invest.Dermato.symposium proceedings 3rd Int.Meeting of HairResearch Societies，8/1，p.109-115(2003)中所描述的TrichoScan分析工具。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的化合物 其中，R1、R2和R3獨(dú)立的是氫、OR4、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，R4是氫、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，-N-(AA)表示氨基酸或肽的殘基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被鍵合，所述肽由2-6個(gè)氨基酸組成，也就是由2、3、4、5或6個(gè)氨基酸組成，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端可選被C1-C16烴片斷酯化，n是1-5的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2都是氫、R3是-O-C1-C6烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3是氫。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，n＝3。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述氨基酸或所述肽的所述C-末端被C1-C16烷基酯化。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表選自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、羥基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴(lài)氨酸、羥基賴(lài)氨酸、組氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、?；撬帷⒓“彼岷退顾?、正亮氨酸、正纈氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸殘基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，N-(AA)代表羥基脯氨酸或羥基脯氨酸酯。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，N-(AA)是羥基脯氨酸乙酯。
9.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)表示二肽的殘基。
10.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表肌肽、Balenine、鵝肌肽、甘氨酸羥基脯氨酸或任意上述二肽的酯。
11.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表三肽的殘基。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物，具有0-6的logPOW計(jì)算值。
13.一種組合物，所述組合物包括至少一種權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物和化妝用或藥學(xué)上可接受賦型劑或稀釋劑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述組合物是局部用組合物。
15.如權(quán)利要求13或14所述化妝用組合物，其特征在于，所述組合物包含基于所述組合物的重量濃度為0.001-50wt％的式(I)化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的化妝用組合物，其特征在于，所述式(I)化合物的濃度基于所述組合物的重量為0.01-1wt％。
17.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所定義的通式(I)所表示的化合物用于制備提供化妝效果的組合物的用途。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述化妝效果是治療或預(yù)防治療或預(yù)防皺紋或干性皮膚或敏感皮膚或由健康皮膚生理性自體調(diào)節(jié)的負(fù)面發(fā)展導(dǎo)致的任何癥狀、促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)、防止脫發(fā)、增厚表皮、祛痘、抑制皮膚細(xì)胞衰老、預(yù)防或治療光損傷、預(yù)防或治療氧化應(yīng)激現(xiàn)象、預(yù)防或治療脂肪團(tuán)、預(yù)防或治療色素形成失調(diào)和/或使膚色均勻、預(yù)防和治療神經(jīng)酰胺和油脂合成中的紊亂、預(yù)防過(guò)量皮脂生成、減少皮膚中基質(zhì)金屬蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治療或預(yù)防皮膚炎癥，所述炎癥包括濕疹、多形性日光疹、牛皮癬、白癜風(fēng)，預(yù)防和治療皮膚發(fā)癢或疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通式(I)的新型化合物，其中，R
文檔編號(hào)A61Q19/00GK1934080SQ200580009486
公開(kāi)日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者約亨·克洛克, 菲利普·以馬利·邁蘭, 于爾根·H·沃勒哈特, 拉斐爾·布瑪 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司