專利名稱：維生素k的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及維生素K1在化妝用配制品中作為增能劑的用途，本發(fā)明還涉及了包含維生素K1的特定化妝用配制品。
維生素K是包含如下結(jié)構(gòu)的化合物組的通用名在第3位上具有不同親脂性側(cè)鏈的2-甲基-1，4-萘醌環(huán)，此后也被稱為“K-維生素”。維生素K通常以維生素K1(植基甲萘醌、植物甲萘醌、α-葉綠醌)和維生素K2的形式存在，其中，維生素K1通過綠葉植物制備，維生素K2(甲基萘醌類)以基本上兩種不同的亞類型通過胃腸菌制備(即，維生素K2(35)(C46H64O2)和維生素K2(30)(C41H56O2))。維生素K3(甲萘醌)是一種可以通過動物轉(zhuǎn)化成維生素K2的前維生素。
維生素K1、K2(35)、K2(30)和K3的化學結(jié)構(gòu)如下所述 除了天然存在的維生素K1、K2(35)、K2(30)和K3以外，人工類似物也已經(jīng)被合成了，包括K4、K5、K6和K7。高劑量的甲萘醌和甲基萘醌類有時具有毒性，相反，即使葉綠醌用量過多，它也是安全的。因此，葉綠醌是人類優(yōu)選使用的維生素形式并且是唯一一種被批準用于化妝品用途的維生素。
K-維生素在人類中最出名的作用是在合成六種在血液凝固中涉及的蛋白質(zhì)中作為輔助因素。這些蛋白質(zhì)是在凝固過程中在鈣的存在下被轉(zhuǎn)化成活性酶的非活性前體酶。這些蛋白質(zhì)包含非常規(guī)氨基酸，γ-羧基-谷氨酸酯。該γ-羧基-谷氨酸酯通過將蛋白質(zhì)中的谷氨酸殘基在基于維生素K的反應中通過γ-谷氨?；然高M行羧化反應而形成。
除了血液凝固以外，有證據(jù)證明K-維生素對于骨骼能夠具有臨床相關(guān)作用。在具有骨質(zhì)疏松癥的女性中，對比研究表明，45mg/天的維生素K2能夠降低骨折的風險并能夠延緩但不能抑制骨礦物質(zhì)密度的逐漸流失(M.Shiraki等，J.Bone Mineral Res.2000，15，515-21)。
而且，公知的是，維生素K3(甲萘醌)可以部分恢復位于內(nèi)部線粒體膜的呼吸鏈中的復合體I的缺乏。復合體I調(diào)節(jié)NADH到輔酶Q的電子轉(zhuǎn)移。有實驗證據(jù)證明甲萘醌能夠通過DT-心肌黃酶來還原，并且被還原的甲萘醌本身可以還原輔酶Q，從而超越復合體I處的阻塞(F.A.Wijburg等，Biochem.Int.1990，22，303-9)。與此相反，當在真核細胞系上測試輔酶Q10和維生素K1以激活跨質(zhì)(transplasma)膜的電子轉(zhuǎn)移來刺激細胞生長時，發(fā)現(xiàn)僅輔酶Q10能夠刺激這些細胞，而維生素K1沒有作用(I.L.Sun等Protoplasma 1995，184，214-9)。
包含維生素K1的藥學上的組合物是現(xiàn)有技術(shù)公知的。這些組合物通常用于與維生素K1的已知血液凝固活性相關(guān)的應用。在這點上，可以參考例如WO 95/11015、WO 97/39746和US 2002/0025983。
K-維生素用于化妝目的的用途也是現(xiàn)有技術(shù)已知的。在這點上，可以參考例如DE-A 100 03 786和US-A 2003/0170187。DE-A 100 03 786公開了化妝品或皮膚病學的配制品，這些配制品包含作為活性成分的維生素K1和一種或更多種抗氧劑和/或一種或更多種UV-濾光劑。據(jù)說，該配制品使包含在其中的活性成分穩(wěn)定。US-A 2003/0170187公開了納米尺寸的維生素K用于改善皮膚各種外觀(包括，減少皮膚變紅、泛蘭黑)的用途。公開了包含維生素K和維生素C的局部用凝膠，該凝膠可以用在眼部、臂部和腿部周圍以有效并快速減少皮膚變色并加速康復。在另一實施方式中，公開了用在黑眼圈或眼部的斑點上的局部用乳霜。根據(jù)常規(guī)使用，據(jù)說上述乳霜改善了外觀并使外表更年輕。它的特殊性質(zhì)造成光反射，該光反射使眼部皮膚的透明度最小。而且，化妝目的基本上可以回溯到維生素K1的已知血液凝固活性。
然而，未知的是，維生素K1用在化妝用配制品中時，具有增能效果。
由現(xiàn)有技術(shù)已知，化妝用配制品中的某些其它成分可以作為增能劑。例如，US 2003/0191946公開了包含琥珀的化妝品和香水。據(jù)說附加的化妝效果通過如下方法來實現(xiàn)將增能物質(zhì)或活性物質(zhì)(例如，海藻、酵母萃取物、酶、脂質(zhì)體、維生素和其它)加到經(jīng)改性的琥珀中。WO95/31177公開了包含有效量的海帶多糖或海帶多糖衍生的寡聚糖的化妝品或藥學上的組合物。據(jù)說這些組合物對人體真皮纖維原細胞和人體表皮角化細胞具有刺激、再生、調(diào)節(jié)和加強作用。FR-A 2629007公開了包含游離形式或與Krebs循環(huán)酸的鹽形式的DL或L肉堿的化妝品。因為肉堿具有分解脂肪的活性，所以據(jù)稱該化妝品引起質(zhì)量減輕并具有增能、刺激和滋補作用。
由現(xiàn)有技術(shù)已知的化妝用配制品的增能作用在各個方面不是令人滿意的。好的增能劑應該改善皮膚的情況，包括頭皮、頭發(fā)和指甲。然而，多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)的配制品僅具有弱增能效果。而且，一些增能劑很難配制，幾乎不與其它成分相容，在配制品中不穩(wěn)定并且不會或僅慢慢穿透皮膚或可以導致皮膚疼痛、過敏等。
因此，需要包含增能劑的、能夠克服在現(xiàn)有技術(shù)中所公開的配制品的缺陷的化妝用配制品。
因此，本發(fā)明的目的在于提供具有增能作用的增能劑，該增能效果與現(xiàn)有技術(shù)中的配制品的增能效果相當，優(yōu)選更優(yōu)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型的具有優(yōu)異化妝性質(zhì)的化妝用配制品，該化妝用配制品另外還具有增能作用。
這個技術(shù)問題可以通過權(quán)利要求的主題來解決。
令人驚異地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當維生素K1被用在化妝用配制品中時，具有增能作用。實驗已經(jīng)揭示出，維生素K1適于通過增加皮膚細胞的能量水平來激活正常人體皮膚。
為了說明的目的，增能劑是一種當被包含在化妝用配制品中時具有增能作用的化合物。該增能劑對皮膚細胞具有刺激、再生或調(diào)節(jié)作用，該作用可以與細胞的生物活性的增加(例如，刺激蛋白質(zhì)的新合成(neosynthesis))相關(guān)。然而，優(yōu)選地，該作用與細胞能量水平的增加相關(guān)。例如，能量水平的增加可以通過測量皮膚細胞中的ATP濃度來監(jiān)測。本領域技術(shù)人員已知適當?shù)姆椒ㄓ糜隗w內(nèi)或體外測量細胞的能量水平，例如ATP水平。而且在實施例中公開了方法。
皮膚細胞的能量水平增加具有促進化妝的作用，使得皮膚條件改善，即，皮膚變得適當緊繃、觸摸時絲般順滑并且看起來健康、年輕并新鮮白里透紅。而且，頭皮的條件被改善了，并且毛球(hair bulb)被加強從而抑制了頭發(fā)脫落。對頭皮和頭發(fā)根部的增能作用促進活力和加強光澤。頭發(fā)變得濃密有光澤并重新獲得活力和健康，指甲變得更強韌?；野灼つw通過激活作用改善，并且皮膚被滋養(yǎng)。增加能量水平快速緩解緊繃和疲勞皮膚并刺激皮膚的天然防御。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)維生素K1可以在化妝用配制品中作為增能劑。優(yōu)選地，在化妝用配制品中維生素K1的含量為0.01-5.00wt％，更優(yōu)選為0.05-2.00wt％。
優(yōu)選地，在化妝用配制品中使用有效濃度的維生素K1，使得當化妝用配制品涂敷到皮膚細胞上時，皮膚細胞中維生素K1的濃度大于1μM，優(yōu)選大于10μM，更優(yōu)選為10-50μM，具體為10-25μM，最優(yōu)選為15-25μM。在化妝用配制品中的維生素K1的濃度(在皮膚細胞中提供相應濃度所需的)可以通過常規(guī)實驗來測定。本領域技術(shù)人員已知測量皮膚細胞中維生素K1的濃度的方法。在這點上，可以參考例如Kamali F.等的Am JHematol 2001，68(3)，159-63。
本發(fā)明還涉及包含維生素K1的特定化妝用配制品。
用在本申請中的術(shù)語“化妝用配制品”指在Rmpp Lexikon Chemie，第十版，1997，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York中的標題“Kosmetika”下所定義的組合物。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及包含維生素K1和維生素C或維生素C衍生物的化妝用配制品。優(yōu)選地，配制品包含維生素K1和維生素C的衍生物，更優(yōu)選地，包含選自由抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸乙酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸四異棕櫚酸酯、抗壞血酸配糖物和其化妝用可接受鹽(具體為抗壞血酸磷酸三鈉，該化合物的商品名為STAY-C50)組成的組的化合物，。
本發(fā)明的組合物可以包含通常的化妝用可接受賦型劑或稀釋劑。如果沒有其它聲明，如下所述賦型劑、添加劑、稀釋劑等適用于化妝用組合物。
如果沒有其它聲明，本申請中，份和百分數(shù)是重量份和重量百分數(shù)，并且是基于組合物的重量。
優(yōu)選地，組合物是局部用組合物，例如，液體或固體、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝膠、醇凝膠、脂凝膠(lipogel)、單相或多相溶液、泡沫、軟膏、糊、懸浮液、粉末、乳膏(crème)、清潔劑、肥皂和其它常用的組合物，它們還可以由筆提供、作為面膜或作為噴霧提供。
本發(fā)明的組合物還可以包含通常的化妝用佐劑和添加劑，例如，防腐劑/抗氧劑、脂肪物質(zhì)/油、水、有機溶劑、聚硅氧烷、增稠劑、軟化劑、乳化劑、掩蔽劑、化妝用活性消泡劑、保濕劑、芳香劑、表面活性劑、填料、螯合劑、陰離子(或陽離子或非離子或兩性)聚合物或其混合物、促進劑(propellant)、酸化或堿化試劑、染料、著色劑、顏料或納米顏料(例如，適于通過物理阻擋紫外線輻射提供光保護作用的那些)或其它通常配制到化妝品中的成分。在例如WO 03/082232中很好地綜述了化妝用組合物的合適添加劑。這篇文獻中公開的添加劑(特別是，蠟、增稠劑、構(gòu)成劑、成膜劑和調(diào)節(jié)成分)也適用于本發(fā)明的組合物，這些添加劑通過引用包括在此處。當然，這篇文獻中公開的穩(wěn)定組合物也可以用于制備本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的組合物還可以包含一種或更多種其它藥學上的或化妝用活性成分，具體用于預防或減少痤瘡、皺紋、細紋、萎縮、炎癥以及局部用麻醉、人造變黑劑和促進劑、抗菌劑、抗真菌劑和掩蔽劑。
實施例是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])，金合歡醇、甜沒藥萜醇(bisabolol)、植三醇、丙三醇、脲、胍(例如，氨基胍)；維生素和其衍生物，例如，抗壞血酸、維生素A(例如諸如棕櫚酸視黃醇酯或丙酸視黃醇酯的類維生素A衍生物)、維生素E(乙酸生育酚酯)、維生素B3(例如，煙酰胺)和維生素B5(例如，泛酰醇)等及其混合物，蠟基合成肽(例如，棕櫚酸辛酯和三山崳精和失水山梨糖醇異硬脂酸酯和棕櫚酰寡聚肽)、祛痘藥劑(間苯二酚、水楊酸等)；抗氧劑(例如，植物甾醇、硫辛酸)；類黃酮(例如，異黃酮、植物雌激素)；皮膚滋潤劑和恢復劑(例如，蘆薈萃取物、尿囊素等)；螯合劑和多價螯合劑；和適于美學目的的試劑，例如精油、芳香劑、skin sensates、遮光劑(opacifier)、芳族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油和丁子香酚)、去角質(zhì)活性物、祛痘活性物、維生素B3化合物、抗氧劑、肽、羥基酸、自由基捕集劑、螯合劑、金合歡醇、消炎試劑、局部用麻醉劑、變黑活性物、皮膚光亮劑(skin lighting agent)、抗脂肪團試劑、類黃酮、抗微生物活性物和抗真菌活性物，特別是，甜沒藥萜醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、維生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神經(jīng)酰胺和假神經(jīng)酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、AHA酸、多不飽和脂肪酸、植物萃取物、DNA或RNA和它們的分裂產(chǎn)物或糖類、生物素、硫辛酸、共軛脂肪酸、肉堿、維生素E、A、C、B3、B6、B12、泛酰醇、植烷醇、寡聚肽、肌肽、biochinonen、六氫番茄紅素(phytofluen)、八氫番茄紅素、葉酸和它們相應的衍生物。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及包含維生素K1和UV吸收物質(zhì)的化妝用配制品。合適的UV吸收物質(zhì)為UV-A和UV-B濾光劑和廣譜遮蔽劑。UV-B或廣譜掩蔽劑(即，在約290-340nm具有最大吸收的物質(zhì))的對于與維生素K1組合是優(yōu)選的實例為下列有機和無機化合物丙烯酸酯、p-氨基苯甲酸酯、樟腦衍生物(例如，亞芐基樟腦型)、肉桂酸酯、二苯甲酮、亞芐基丙二酸酯、2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙二酸酯、咪唑衍生物、水楊酸酯、三嗪酮衍生物、三唑衍生物、二苯甲酰甲烷、經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮、苯基-苯并咪唑、氨基苯甲酸酯、苯基苯并噁唑、1，4-二氫吡喃、有機硅化合物和其它代表本領域技術(shù)水平并且本領域技術(shù)人員公知的化合物。
丙烯酸酯的實例包括2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氰雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等。
p-氨基苯甲酸酯的實例包括4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸-2，3-二羥基丙酯、4-(二(2-羥基丙基)氨基)苯甲酸乙酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己酯(例如，Eusolex6007)和乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如，UvinulP25)、N-氧丙烯基化p-氨基苯甲酸乙酯和p-氨基苯甲酸甘油酯。
樟腦衍生物的實例包括4-甲基亞芐基樟腦(PARSOL5000)、3-亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸。
肉桂酸酯的實例包括甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOlMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物。
二苯甲酮的實例包括二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羥基-二苯甲酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮。
亞芐基丙二酸酯的實例包括4-甲氧基亞芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯。
2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙二酸酯的實例包括EP 0895776中所描述的2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；有機硅氧烷化合物的實例是歐洲專利公布EP 0358584 B1、EP0538431 B1和EP 0709080 A1中所描述的含苯丙二酸酯(benzmalonate)基團的有機硅氧烷化合物，特別是Parsol SLX。
其它有用的UV-遮蔽劑的實例是苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)和顏料，例如，微?；腡iO2等。術(shù)語“微?；敝噶Ｗ哟笮榧s5nm-約200nm，特別為約15nm-約100nm。TiO2粒子還可以被例如氧化鋁或氧化鋅涂敷，或被例如多元醇、甲基硅酮(methicone)、硬脂酸鋁和烷基硅烷涂覆。所述涂層是本領域所公知的。
咪唑衍生物的實例包括2-苯基苯并咪唑磺酸和其鹽(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸鹽是例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽、嗎啉鹽、伯胺、仲胺和叔胺鹽(如，單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)。
水楊酸衍生物的實例包括水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水氧酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate，HELIPAN)。
三嗪酮或三嗪衍生物的實例包括辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰氨基三嗪酮(UVASORB HEB)、乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(Tinosorb S)。
三唑衍生物的實例包括苯并三唑，例如，2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、2，2’-亞甲基-二(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)以及EP-A 893 119中所描述的三唑。
二苯甲酰甲烷衍生物的實例包括例如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷。
經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮的實例包括例如歐洲專利EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羥基苯甲?；?-苯甲酸己酯的化合物。
亞苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或鹽的實例包括2，2-(1，4-亞苯基)-二(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)。
由于二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定性，對這些UV-A遮光劑進行光穩(wěn)定是需要的。因此，術(shù)語“常規(guī)UV-A掩蔽劑”也指被下述物質(zhì)穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，所述物質(zhì)例如---歐洲專利公布EP A-0514491和EP A-0780119中所描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；---US專利No.5605680中所描述的亞芐基樟腦衍生物；---歐洲專利公布EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中所描述的包含苯丙二酸酯基團的有機硅氧烷化合物，例如Parsol SLX。
在DE-A 10327432中很好地綜述了可以添加到本發(fā)明的組合物中的UV-A和UV-B濾光劑。所有在這篇文獻中公開的UV-濾光劑化合物也可用于本發(fā)明的組合物作為組分，所有這些UV濾光劑化合物通過引用包括在此處。
在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及包含維生素K1和UV吸收物質(zhì)的化妝用配制品，所述UV吸收物質(zhì)選自如下化合物組成的組-聚硅氧烷基UV吸收劑，例如α-(三甲基甲硅烷基)-ω-(三甲基甲硅烷氧基)聚[氧(二甲基)亞甲硅基]-co-[氧(甲基)(2-{p-[2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基]苯氧基}-1-亞甲基-乙基)亞甲硅基]-co-[氧(甲基)-(2-{p-[2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基]苯氧基}丙-1-烯基)亞甲硅基](ParsolSLX)，-1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1，3-二酮(Parsol1789)，-2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-乙基-己酯(Parsol340)，-(E)-外消旋-1，7，7-三甲基-3-(4-甲基苯亞甲基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-酮(Parsol5000)，-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酸(ParsolHS)和-(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸2-乙基-己酯(ParsolMCX)。
在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及包含維生素K1和輔酶Q10(任選與上述的維生素C或其衍生物組合)的化妝用配制品。
在優(yōu)選的實施方式中，化妝用配制品包含一種或更多種上述的UV吸收物質(zhì)，其用量為0.001-50wt％，更優(yōu)選為0.1-20wt％，還要更優(yōu)選為0.2-15wt％，最優(yōu)選為0.5-10wt％，具體為0.75-5.25wt％。
在另一優(yōu)選的實施方式中，化妝用配制品包含維生素C或抗壞血酸磷酸三鈉，其用量為0.001-20wt％，更優(yōu)選為0.01-10wt％，最優(yōu)選為0.1-3wt％。在另一優(yōu)選的實施方式中，化妝用配制品包含輔酶Q10，其用量為0.001-1wt％，更優(yōu)選為0.01-0.3wt％。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的化妝用配制品是局部用配制品，更優(yōu)選地，局部用配制品選自由乳膏、糊、棒、清潔劑、香脂、滋補劑、流質(zhì)、香波、頭發(fā)噴霧、調(diào)節(jié)劑、面膜、粉末、指甲油、指甲油除去劑、唇膏、泡沫、油、香皂、剝落式面膜、漿液、軟膏、凝膠、化妝水、液體和化妝紙組成的組。
本發(fā)明的化妝用配制品包含維生素K1和化妝用可接受賦性劑或稀釋劑。
如果沒有其它聲明，本申請中，份和百分數(shù)是重量份和重量百分數(shù)(wt％)，并且是基于配制品的重量。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化妝用配制品包含維生素K1，其濃度基于配制品的重量為0.001-50wt％，更優(yōu)選為0.01-5.00wt％，最優(yōu)選為0.05-2.00wt％。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化妝用配制品是局部用配制品，例如，液體或固體、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝膠、醇凝膠、脂凝膠、單相或多相溶液、泡沫、軟膏、糊、懸浮液、粉末、乳膏、清潔劑、肥皂和其它常用的配制品，它們還可以由筆提供、作為面膜或作為噴霧提供。
本發(fā)明的化妝用配制品還可以包含通常的化妝用佐劑和添加劑，例如，防腐劑/抗氧劑、脂肪物質(zhì)/油、水、有機溶劑、聚硅氧烷、增稠劑、軟化劑、乳化劑、掩蔽劑、消泡劑、保濕劑、芳香劑、表面活性劑、填料、螯合劑、陰離子或陽離子或非離子或兩性聚合物或其混合物、促進劑、酸化或堿化試劑、染料、著色劑、顏料或納米顏料(例如，適于通過物理阻擋紫外線輻射提供光保護作用的那些)或其它通常配制到化妝品或藥劑中的成分。
通常優(yōu)選的是額外用量的抗氧劑/防腐劑?；诒景l(fā)明，可以使用通常配制入化妝品或藥劑中的所有已知抗氧劑。尤其優(yōu)選的是選自下列的抗氧化劑氨基酸(例如，甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑(例如，尿刊酸)和衍生物、肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鵝肌肽))、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)和衍生物、綠原酸和衍生物、硫辛酸和衍生物(例如，二羥基硫辛酸)、金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-乙?；?、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-、棕櫚基-、油基-、y-6，7，9，10-十八碳二烯-1-基-(y-linoleyl)、膽甾醇基-和甘油基的酯)和其鹽、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷和其鹽)以及非常低劑量的(例如，pmol/kg～μmol/kg)亞砜胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸亞砜胺、丁硫氨酸砜(buthioninsulfone)、五、六、七硫堇亞砜胺)、其它的(金屬)-螯合劑(例如，α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白)、α-羥基酸(例如，檸檬酸、乳酸、蘋果酸)、腐殖酸(huminic acid)、五倍子酸、五倍子提取物(gallic extracts)、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA和其衍生物、BHA或BHT、不飽和脂肪酸和其衍生物(例如，γ-亞油酸、亞油酸、油酸)、葉酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、維生素C和其衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯和四異棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸Mg-、抗壞血酸磷酸Na、抗壞血酸乙酸酯、抗壞血酸葡糖苷)、生育酚和衍生物(例如，維生素-E-乙酸酯)、天然維生素E的混合物、維生素A和衍生物(維生素-A-棕櫚酸酯和乙酸酯)的混合物以及松柏基苯甲酸酯、蕓香亭酸和衍生物、α-糖基蕓香苷、阿魏酸、亞糠基葡萄糖醇、肌肽、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、三羥基丙基苯基甲酮、脲和其衍生物、甘露糖和衍生物、鋅和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代蛋氨酸)、芪和衍生物(例如，芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性組分的合適衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質(zhì))。一種或更多種防腐劑/抗氧劑的用量相對于本發(fā)明的配制品的總重可以為約0.01wt％-約10wt％。優(yōu)選地，一種或更多種防腐劑/抗氧基的用量為約0.1wt％-約1wt％。
通常，局部用化妝用配制品還包含表面活性成分，例如，乳化劑、增溶劑等。乳化劑能使兩種或更多種不混溶的組分組合成均相。而且，乳化劑用于穩(wěn)定配制品?？梢杂迷诒景l(fā)明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化劑，包括失水山梨糖醇油酸脂、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二異硬脂酸酯、油酸/異硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油、油酰DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬質(zhì)酸鈉、硬脂酸鉀、月桂酸鉀、蓖麻醇酸鉀、椰油酸鈉、牛油酸鈉(sodium tallowate)、海貍香酸鉀(potassium castorate)、油酸鈉和其混合物。其它合適的乳化劑是磷酸酯和其鹽，例如，磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸鈉(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸鈉(sodium glyceryl oleate phosphate)、氫化植物甘油磷酸酯和其混合物。而且，一種或更多種合成聚合物可以作為乳化劑。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯(lián)聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷二醇共聚物、PEG-45/十二烷二醇共聚物和其混合物。優(yōu)選的乳化劑是磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸鈉(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30-烷酯交聯(lián)聚合物、PEG-20失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯和其混合物。一種或更多種乳化劑的用量相對于本發(fā)明的化妝用配制品的總重為約0.01wt％-約20wt％。優(yōu)選地，使用約0.1wt％-約10wt％的乳化劑。
化妝用配制品的脂質(zhì)相有利地選自-礦物油和礦物蠟；-油，例如，癸酸或辛酸甘油三酯，優(yōu)選蓖麻油；-油或蠟和其它天然或合成油，在優(yōu)選的實施方式中，為脂肪酸與醇(例如，異丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇與羧酸或脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、環(huán)甲基硅酮和其混合物。
可以加入本發(fā)明的乳液、微乳液、油凝膠、水分散體(hydrodispersion)或脂分散體(lipodispersion)的油相中的示例性脂肪物質(zhì)有利地選自具有3-30個碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化烷基羧酸和具有3-30個碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化醇的酯，以及芳族羧酸酯和具有3-30個碳原子的飽和/或不飽和、直鏈和/或支化醇的酯。這種酯可以有利地選自棕櫚酸辛酯、椰油酸辛酯、異硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、十六烷基異壬酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷酯、庚酸硬脂基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、芥酸瓢兒菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及這些酯的合成、半合成或天然混合物，例如，霍霍巴油。
其它適用在本發(fā)明的化妝用配制品中的脂肪組分包括極性油，例如，卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即，具有8-24個碳原子(優(yōu)選12-18個碳原子)的飽和和/或不飽和、直鏈和/或支化羧酸的甘油三酯，其中，脂肪酸甘油三酯優(yōu)選選自合成、半合成或天然油(例如，椰油酸甘油酯(cocoglyceride)、橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、氫化蓖麻油、麥油、葡萄籽油、澳洲堅果油和其它)；非極性油，例如，直鏈和/或支化烴和蠟(例如，礦物油、凡士林(礦脂)；石蠟、角鯊烷和角鯊烯、聚烯烴、氫化聚異丁烯和異十六烷，優(yōu)選的聚烯烴是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛醚；直鏈或環(huán)狀硅油，例如優(yōu)選環(huán)甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅酮、六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)和其混合物。
可以有利地加到本發(fā)明的化妝用配制品中的其它脂肪組分是異二十烷、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C12-13烷基乳酸酯、二C12-13烷基酒石酸酯、三異硬脂精(triisostearin)、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇單異硬脂酸酯、三辛精(tricaprylin)、二甲基異山梨醇。特別優(yōu)選使用苯甲酸C12-15烷基酯和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和異壬酸異十三烷酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、異硬脂酸2-乙基己基酯和異壬酸異十三烷酯的混合物。
本發(fā)明的化妝用配制品的油相還可以包含天然植物蠟或動物蠟，例如，蜂蠟、中國蠟、大蜂蠟和其它昆蟲蠟，以及牛油樹脂和可可脂。
保濕劑(moisturizing agent)可以加入本發(fā)明的化妝用配制品中以保持皮膚的水合和再水合。通過提供保護層以防止水分從皮膚蒸發(fā)的保濕劑被稱為潤膚劑(emollient)。另外，潤膚劑對皮膚表面提供軟化或潤膚效果，并通常被認為對局部使用是安全的。優(yōu)選的潤膚劑包括礦物油、羊毛脂、礦脂、癸酸/辛酸三甘油醛、膽甾醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、環(huán)甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鱷梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄欖油、蘆薈萃取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，十六烷醇和十六烷醇(ENJAY))、己二酸二異丙酯、羥基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、異壬酸異壬基酯、醚(例如，聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)和苯甲酸C12-15烷酯和其混合物。最優(yōu)選的潤滑劑是羥基苯甲酸酯、蘆薈(aloe vera)、苯甲酸C12-15烷基酯和其混合物。潤膚劑的用量相對于配制品的總重為約1wt％-約20wt％。潤膚劑的優(yōu)選用量為約2wt％-約15wt％，最優(yōu)選為約4wt％-約10wt％。
與水結(jié)合，從而將水分保持在皮膚表面的保濕劑被稱為潤濕劑(humectant)?？梢约尤氡景l(fā)明的化妝用配制品中的合適潤濕劑為，例如，甘油、聚丙二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、膠原蛋白、彈性蛋白、神經(jīng)酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4和其混合物。其它合適的保濕劑為下類可水溶和/或可溶脹和/或水凝膠多糖類的聚合保濕劑，例如，透明質(zhì)酸、殼聚糖和/或富海藻糖的多糖(可得為例如，來自SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr 178463-23-5))。一種或更多種潤濕劑可選在本發(fā)明的化妝用配制品中的用量為約0.5wt％-約8wt％，優(yōu)選為約1wt％-約5wt％。
優(yōu)選的本發(fā)明的局部用化妝用配制品的水相可以包含一般化妝用添加劑，例如，醇(尤其是低級醇，優(yōu)選的是乙醇和/或異丙醇、低級二元醇或多元醇和它們的醚，優(yōu)選丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇單乙基醚或單丁基醚、丙二醇單甲基或單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基醚和類似的產(chǎn)品)、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)和尤其一種或更多種增稠劑?？梢杂迷诒景l(fā)明的配制品中以便有利于獲得適當產(chǎn)品稠度的增稠劑包括卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸鎂和/或鋁、蜂蠟、硬脂酸、十八烷醇多糖和其衍生物(例如，黃原膠)、羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交聯(lián)共聚物(優(yōu)選卡波姆，例如，單獨使用Carbopole980、981、1382、2984、5984或?qū)⑵浠旌鲜褂?。可以包含在本發(fā)明的化妝用配制品中以中和組分(例如乳化劑或發(fā)泡劑/穩(wěn)定劑)的合適中和劑包括，但不限于，堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉和鉀)；有機堿(例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨基甲基丙醇和其混合物)；氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)，以及前述任意組合。中和劑在本發(fā)明的化妝用配制品中的用量為約0.01wt％-約8wt％，優(yōu)選為1wt％-約5wt％。
可能需要將電解質(zhì)加入本發(fā)明的化妝用配制品中以改變疏水乳化劑的性能。因此，本發(fā)明的乳液/微乳液可以優(yōu)選包含一種或數(shù)種含下述陰離子的鹽的電解質(zhì)，例如，氯離子、硫酸根、碳酸根、硼酸根、鋁酸根，但不限于此。其它合適的電解質(zhì)可以基于以下有機陰離子，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和檸檬酸根。作為陽離子，優(yōu)選選擇的是銨離子、烷基銨離子、堿金屬離子或堿土金屬離子、鎂離子、鐵離子或鋅離子。尤其優(yōu)選的鹽是氯化鉀和氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鋅和其混合物。電解質(zhì)在本發(fā)明的化妝用配制品中的用量為約0.01wt％-約8wt％。
本發(fā)明的化妝用配制品可以優(yōu)選以乳霜、乳、糊、棒、清潔劑、香脂、滋補劑、流質(zhì)、香波、頭發(fā)噴霧、調(diào)節(jié)劑、面膜、粉末、指甲油、指甲油除去劑、固體管狀棒、唇膏、泡沫、油、肥皂、剝落式面膜、漿液、軟膏、凝膠、化妝水、增稠化妝水和液體的形式提供。它任選可以以氣霧劑狀包裝，并可以以摩絲、泡沫或噴霧的形式提供。根據(jù)本發(fā)明的化妝用配制品還可以為在溶劑或脂肪物質(zhì)中的懸浮液或分散液的形式，或可選為乳液或微乳液(特別是O/W或W/O、O/W/O或W/O/W)的形式，例如乳霜或乳，微泡分散液，為軟膏、凝膠、固體管狀棒或氣霧劑摩絲的形式。乳液還可以包含陰離子、非離子、陽離子或兩性表面活性劑。
局部涂敷優(yōu)選一日至少一次，例如，一日兩次或三次。通常，使用至少兩天以達到所希望的效果。然而，可以使用數(shù)周或甚至數(shù)月直到達到所希望的效果。
涂敷到皮膚上的化妝用配制品的量依賴于配制品中維生素K1的濃度和所希望的化妝效果。例如，可以進行涂敷以將乳膏涂敷到皮膚上。通常，乳膏的涂敷量為2mg乳膏/cm2皮膚。然而，涂敷到皮膚上的配制品的量并不重要，如果采用一定量的經(jīng)涂敷配制品，沒有達到所希望的效果，則可以使用更高濃度的維生素K1，例如，通過涂敷更多的配制品，或通過涂敷包含更多維生素K1的化妝用配制品。
根據(jù)本發(fā)明，可以原樣使用維生素K1，或以膠囊形式(例如，以脂質(zhì)形式)使用維生素K1以制備配制品。脂質(zhì)體優(yōu)選采用與甾醇或植物甾醇加成或未加成的卵磷脂形成。維生素K1的膠囊可以單獨使用或與其它活性成分一起使用。
關(guān)于局部用配制品的種類和局部用配制品的制備方法以及其它合適的添加劑，可以參考相關(guān)的文獻，例如，Novak G.A.，Die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
還可以提供本發(fā)明的化妝用配制品作為口服配制品(例如，以藥丸、藥片、膠囊形式，這些藥丸、藥片和膠囊可以包含顆粒或小球)，作為液體口服配制品或作為食品添加劑，如本領域技術(shù)人員所公知的。標準文獻RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Lippincot，Williams &Wilking(Editors)2000，公開了用于制備本發(fā)明的口服配制品的可用工藝和可用添加劑，該篇文獻通過引用包含在此處。
作為口服配制品(特別是藥片)的有用添加劑，可以使用常用的賦型劑(例如，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈉或鉀、磷酸鈉或鉀、甘氨酸)、崩解劑(例如，淀粉或褐藻酸)、粘結(jié)劑(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉或滑石)。如果配制品被裝入明膠膠囊，則用于制備顆粒的通常添加劑為乳糖或乳酸酯，以及具有高分子量的聚乙二醇。本領域技術(shù)人員已知其它添加劑和賦型劑以及用于其它口服配制品和食品添加劑的添加劑和賦型劑，可以參考相關(guān)文獻，例如，“Grundzüge der Lebensmitteltechnik”，Horst Dieter Tscheuschner(Editor)，2.Edition，Hamburg，Beers 1996。
本發(fā)明的口服組合物中維生素K1的含量通常為約1％-90％，優(yōu)選為約10％-80％(例如，約50％或更高)。以上述用量可以達到所希望的效果，并且用量依賴于使用者和所希望的效果。日常劑量可以為約0.1μg/天-50mg/天，例如，約20μg/天-2mg/天。
以下實施例為本發(fā)明的例子，但是它們不應構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1制備以下化妝用配制品
工藝面霜1分別將部分A和B加熱到80℃。在攪拌下，將部分B加入部分A中。采用Ultra Turrax 30在9500rpm下均化30秒。在攪拌下將其冷卻到室溫并采用部分D調(diào)節(jié)pH。
UV保護日霜、面霜2、體乳液分別將部分A和B加熱到90℃。在攪拌下，將部分B加入部分A中。采用Ultra Turrax 30在9500rpm下均化30秒。在攪拌下將其冷卻到40℃并加入部分C。在室溫下采用部分D調(diào)節(jié)pH。
實施例2為了證實維生素K1的增能效果，選擇人體初級纖維原細胞作為體外測試體系。實施例中的生物終點是每個個體細胞的能量水平。這通過三磷酸腺苷(ATP)的水平定量測定，該ATP是人體細胞中普通的能量儲存分子。
a)培養(yǎng)人體表皮纖維原細胞將初級表皮纖維原細胞從人體包皮分離并在具有10％胎牛血清(FBS)、青霉素和鏈霉素的DMEM中培養(yǎng)。將該細胞保持在37℃和5％CO2的生長室中并且8-12傳代用于各種實驗。將纖維原細胞轉(zhuǎn)移到96孔板中，并在采用1％FBS進行血清饑餓法4天以前，使其在標準介質(zhì)中附著5h。
b)體外分析人體表皮纖維原細胞中的ATP水平將表皮纖維原細胞采用在DMEM中濃度高達44μM的維生素K1進行處理4h和48h。在變化培養(yǎng)時間后，ATP試驗采用High Sensitivy CellProliferation Assay(Via Light Plus，Cambrex)進行。根據(jù)制造商的建議進行該過程。簡單的說，將培養(yǎng)板從培養(yǎng)器中取出并使其冷卻到室溫至少5分鐘，然后將5μl Cell Lysis Reagent加入各個孔中并培養(yǎng)10分鐘，將100μl AMR PLUS加入各個孔中并在室溫下培養(yǎng)2分鐘。將該板在照度計中進行分析。
結(jié)果表示在

圖1和2中。圖1表明，在具有20μM維生素K1的纖維原細胞中ATP的水平是時間依賴性的。在培養(yǎng)16小時后，達到最高峰。圖2表明，纖維原細胞中的ATP水平對維生素K1的劑量有響應的。在不同時間點表現(xiàn)出維生素K1的劑量響應性。濃度為2μM，維生素K1的感應最明顯，這與時間點無關(guān)。
權(quán)利要求
1.維生素K1在化妝用配制品中作為增能劑的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，維生素K1以有效濃度包含在所述化妝用配制品中，所述有效濃度使得當所述化妝用配制品涂敷在皮膚上時，所述皮膚細胞中的維生素K1的濃度高于1μM。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，包含在所述化妝用配制品中的維生素K1的濃度為0.001-5.0％。
4.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的用途，其特征在于，維生素K1與選自由維生素C或維生素C的衍生物、輔酶Q10和UV吸收物質(zhì)組成的組的化合物組合使用。
5.一種化妝用配制品，所述配制品包含維生素K1和維生素C或維生素C衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的配制品，其特征在于，所述維生素C的衍生物是抗壞血酸磷酸酯或其化妝用可接受鹽。
7.一種化妝用配制品，所述配制品包含維生素K1和UV吸收物質(zhì)，所述UV吸收物質(zhì)選自由如下化合物組成的組-聚硅氧烷基UV吸收劑，-1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1，3-二酮，-2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-乙基-己酯，-(E)-外消旋-1，7，7-三甲基-3-(4-甲基苯亞甲基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-酮，-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酸，和-(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸2-乙基-己酯。
8.一種化妝用配制品，所述配制品包含維生素K1和輔酶Q10。
9.如權(quán)利要求8所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含維生素C或維生素C的衍生物。
10.如權(quán)利要求4-9中任意一項所述的配制品，其特征在于，所述配制品是局部化妝用配制品。
11.如權(quán)利要求10所述的配制品，其特征在于，所述配制品選自由乳膏、糊、棒、清潔劑、香脂、滋補劑、流質(zhì)、香波、頭發(fā)噴霧、調(diào)節(jié)劑、面膜、粉末、指甲油、指甲油除去劑、唇膏、泡沫、油、香皂、剝落式面膜、漿液、軟膏、凝膠、化妝水、液體和化妝紙組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及維生素K
文檔編號A61Q19/00GK1968673SQ200580019916
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日
發(fā)明者約亨·克洛克 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司