專利名稱：藥學(xué)上高品質(zhì)的局部用無水氣溶膠泡沫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部用藥物組合物。
發(fā)明領(lǐng)域局部用藥物組合物理所當(dāng)然是眾所周知的。它們可用作防水劑、防曬劑、皮膚調(diào)理劑、唇膏、傷口敷料、潤發(fā)油等等。無論是哪種具體用途，一般來說，藥學(xué)上令人滿意的局部用活性劑必須在皮膚上保持充分的時間以使活性劑發(fā)揮作用；它們應(yīng)不會刺激皮膚；并且必須讓患者覺得在藥學(xué)上是高品質(zhì)的，否則患者將不再使用它們。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，“藥學(xué)上高品質(zhì)的”表示，患者的皮膚感覺良好。不應(yīng)該有水分太多或太油的感覺。一些人認(rèn)為這與乳脂或潤滑特性以及“保濕”特性有關(guān)。
仍然需要改進(jìn)局部用載體體系，尤其是親脂性的載體體系，消費(fèi)者覺得大多數(shù)親脂性載體體系涂在皮膚上時有太多蠟質(zhì)或太油膩的感覺。本發(fā)明與這種需要有關(guān)。
雖然過去已在局部應(yīng)用方面使用了氣溶膠遞送親脂性體系，但是典型的氣溶膠體系的問題在于，需要開發(fā)一種不會讓人感到油膩且在化妝品性質(zhì)方面表現(xiàn)優(yōu)異的體系。已知局部應(yīng)用中不會產(chǎn)生油膩感的非氣溶膠組合物可包括液體硅酮如環(huán)甲基硅酮、六甲基二硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。但是，本領(lǐng)域中將這些液體硅酮視作消泡劑。由于其消泡作用，人們不會希望在泡沫是遞送體系必需部分的局部用氣溶膠組合物中加入消泡劑。但是，意外地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中創(chuàng)造了一種局部用氣溶膠泡沫組合物，它含有大量液體硅酮且出乎意料地提供優(yōu)質(zhì)泡沫。
本發(fā)明提供給使用者許多其它優(yōu)點(diǎn)，也是所希望達(dá)到的目的。泡沫形式的藥物遞送體系有利于形成局部用藥物遞送體系的新型但有效的模式。它還有利于連續(xù)產(chǎn)品輸出，從而方便應(yīng)用。當(dāng)以少量分散時，泡沫形式的藥物遞送體系還可覆蓋較大的應(yīng)用表面積，同時也有利于在該區(qū)域提供更佳的產(chǎn)品應(yīng)用，而常規(guī)局部用產(chǎn)品不能產(chǎn)生有效結(jié)果。泡沫形式的藥物遞送體系還有利于使用較低劑量從而盡可能減少副作用。這種泡沫形式遞送體系的另一個關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是避免了接觸空氣、光或任何其它形式的污染，因?yàn)槠湓谡麄€產(chǎn)品壽命期間是完全密封的系統(tǒng)。因此，具有光和氧化傾向的局部用活性劑可有效保存在氣溶膠體系中。無水載體體系還可延長在水基存在下易于降解的局部用活性劑的保存期。
因此，本發(fā)明的主要目的是制備一種局部應(yīng)用或可廣泛應(yīng)用(即可應(yīng)用于許多藥物活性劑)的藥物組合物，同時使用者感覺該組合物是藥學(xué)上是高品質(zhì)的。
本發(fā)明的另一個目的是用尤其適用于親脂性化合物并且可提供泡沫形式的有效遞送的組合物來實(shí)現(xiàn)所述主要目的。
又一個目的是提供一種制備局部應(yīng)用20或泡沫形式藥物組合物的方法，以實(shí)現(xiàn)各個上述目的和優(yōu)點(diǎn)。
由以下本發(fā)明詳細(xì)說明，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明各個上述目的以及其它目的的方法和方式將顯而易見。
發(fā)明概述一種局部用藥物氣溶膠泡沫組合物，其包含親脂性化合物、液體硅酮、起泡劑、推進(jìn)劑和局部用藥物活性劑。該組合物還包含用作泡沫穩(wěn)定劑的流變改性劑。該組合物具有優(yōu)異的潤膚和擦抹滲入特征。當(dāng)組合物從霧化容器中噴出時，由大量通常本質(zhì)為消泡劑的液體硅酮構(gòu)成的組合物可產(chǎn)生意想不到的優(yōu)質(zhì)泡沫。
優(yōu)選實(shí)施方式的具體描述某些特定術(shù)語可適當(dāng)描述組合物。上文已定義了術(shù)語“藥學(xué)上高品質(zhì)的”。整篇說明書和所附權(quán)利要求書中使用的“藥物組合物”應(yīng)理解為該組合物中各個組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的，例如，它們是局部應(yīng)用可接受的活性劑的組合物。換句話說，它們是FDA批準(zhǔn)的或在GRAS安全列表上。術(shù)語“局部用活性藥物”表示非限制性地，包括通常局部應(yīng)用的藥物活性劑，例如防水劑、皮膚屏障劑、皮膚調(diào)理劑、溶劑、生物粘合劑、痤瘡活性劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、減食欲藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗微生物劑、殺芥螨藥、殺虱劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢藥、抗銀屑病藥、抗皮脂溢劑、收斂劑、生物活性蛋白質(zhì)和肽、燒傷活性劑、燒灼劑、脫色劑、尿布濕疹藥劑、酶、毛發(fā)生長活性劑、止血藥、角質(zhì)層分離劑、口瘡性潰瘍活性劑、唇皰疹活性劑、光敏活性劑、類固醇、曬斑活性劑、防曬劑、陰道活性劑、疣突活性劑、傷口護(hù)理活性劑；以及視黃醇、視黃酸和視黃酸衍生物。它們也可包括處方和非處方(OTC)藥物產(chǎn)品。應(yīng)理解，上述列表只是為了舉例而不是為了限制活性劑。術(shù)語“藥物有效量的局部用活性藥物”表示組合物中存在足夠量的局部用活性藥物以發(fā)揮其預(yù)期目的。
在本發(fā)明中，存在5種必需成分。第一種成分是選自下組的親脂性化合物或親脂性化合物的組合，包括但不限于凡士林、礦物油、植物油、脂肪酸、甘油酯、中鏈甘油三酯、或它們的組合。親脂性化合物或親脂性化合物的組合的量約為組合物總重量的1％-80％。優(yōu)選地，親脂性化合物或親脂性化合物的組合的量約為組合物總重量的5％-65％。存在各種級別的凡士林，其中一種是由Crompton出品的Perfecta級別；一種中鏈甘油三酯來源是Stepan出品的Neobee1053；并且，一種礦物油來源是Crompton出品的Kaydol White Mineral Oil。中鏈甘油三酯的一個例子是辛酸/癸酸甘油三酯。
第二種必需成分是液體硅酮或液體硅酮的組合，可用于克服應(yīng)用于皮膚期間親脂性化合物的油狀/脂狀感覺，并提供優(yōu)良的皮膚感覺和擦抹滲入特征。液體硅酮選自硅酮、硅酮衍生物、環(huán)甲基硅酮、或它們的組合。液體硅酮或液體硅酮的組合的量約為組合物總重量的1％-80％。優(yōu)選地，液體硅酮或液體硅酮的組合的量約為組合物總重量的5％-35％。優(yōu)選地，所用的液體硅酮是環(huán)甲基硅酮，其中一種來源是Dow Corning出品的ST-環(huán)甲基硅酮5-NF。
第三種必需成分是起泡劑，它能使含有上述液體硅酮的產(chǎn)品起泡。所用的起泡劑選自山梨醇和脂肪酸的單酯、二酯和三酯。起泡劑的用量約為組合物總重量的0.5％-25％。優(yōu)選地，起泡劑的用量約為組合物總重量的3％-7％。優(yōu)選使用的起泡劑是脫水山梨糖醇單油酸酯，其中一種來源是Uniqema出品的Span 80V Pharma。
第四種必需成分是藥物有效量的局部用活性藥物，換句話說即藥物活性劑。合適的藥物活性劑類型如上所述。具體地說可以是氫化可的松、氧化鋅、二氧化碳、視黃醇、桿菌肽鋅、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、維甲酸、水楊酸、利多卡因、丁卡因、磺胺醋酰鈉、硼酸、酮康唑、托萘酯、維甲酸、蒽林(Anthralin)、巰氧吡啶鋅、薄荷醇、麝香草酚、地索奈德、水楊酸甲酯、樟腦、丙酸氯倍他索、硫酸鋁、胰蛋白酶等。通常，存在的藥物活性劑的量約為組合物總重量的0.01％-40％。
最后，第五種必需成分是推進(jìn)劑，用于將組合物從霧化容器中噴出。推進(jìn)劑選自碳?xì)浠衔锶缍⊥椤⒈?、戊烷、異戊烷、異丁烷或Aeropres以商品名A-70提供的混合物，以及氫氟碳化合物(hydroflourocarbon)如DuPont的Dymel236fa(1，1，1，3，3，3六氟丙烷)或Dymel227ea/P(1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷)或選擇推進(jìn)劑Dymel134a/P(1，1，1，2四氟乙烷)。推進(jìn)劑的用量約為組合物總重量的1％-30％。優(yōu)選地，推進(jìn)劑用量約為組合物總重量的5％-20％。
組合物還包含能夠維持泡沫的流變改性劑。如果使用，流變改性劑可選自聚烴氧基(40)氫化蓖麻油、蜂蠟、石蠟、或其組合。聚烴氧基(40)氫化蓖麻油的來源可以是Lipo Chemicals出品的Lipocol HCO 40或BASF出品的CremophorRH-40。一種蜂蠟來源是Strahl&Pitsch出品的White Wax SP422P NF，一種石蠟來源是Strahl&Pitsch出品的SP-674。組合物中流變改性劑的用量約為組合物總重量的0.05％-15％。優(yōu)選地，組合物中流變改性劑的用量約為組合物總重量的1％-5％。
因此，本發(fā)明的關(guān)鍵在于上述所有五種必需成分的組合以產(chǎn)生所需的藥學(xué)上高品質(zhì)的泡沫。當(dāng)這些成分與本文所述的表面活性劑體系聯(lián)用時，在其他場合作為消泡劑的物質(zhì)(即硅酮)的存在下，產(chǎn)生的泡沫穩(wěn)定且優(yōu)質(zhì)。
提供下面的實(shí)施例是為了進(jìn)一步說明，而不是為了限制本發(fā)明的方法和組合物。
實(shí)施例1賦形劑成分％w/w辛酸/癸酸甘油三酯 20.00礦物油 8.00環(huán)甲基硅酮 31.25脫水山梨糖醇油酸酯 5.00聚烴氧基(40)氫化蓖麻油 4.00凡士林 30.00蜂蠟0.75
氫化蓖麻油 1.00將所有成分稱量至容器中并加熱至70-75℃，充分混合直至均勻。然后冷卻至室溫并用氫氟碳化合物壓縮入噴霧罐中，比例為基礎(chǔ)成分85％、推進(jìn)劑15％。
實(shí)施例2用于尿布濕疹的配方成分％w/w辛酸/癸酸甘油三酯 25.50礦物油8.00環(huán)甲基硅酮20.00蜂蠟 1.50脫水山梨糖醇單油酸酯 4.50氫化蓖麻油0.50氧化鋅40.00將除了氧化鋅以外的所有成分稱量至容器中并加熱至70-75℃，充分混合直至均勻。然后冷卻至45℃，逐漸加入分散的氧化鋅以避免形成團(tuán)塊。然后，冷卻至室溫并用氫氟碳化合物壓縮入鋁制噴霧罐中，比例為基礎(chǔ)成分80％、推進(jìn)劑20％。
實(shí)施例3止癢配方成分％w/w辛酸/癸酸甘油三酯24.50礦物油 10.00環(huán)甲基硅酮 32.00蜂蠟 1.50脫水山梨糖醇單油酸酯 6.00凡士林 25.00氫化可的松 1.00將除了氫化可的松以外的所有成分稱量至容器中并加熱至70-75℃，充分混合直至均勻。然后冷卻至35℃，逐漸加入并分散氫化可的松。然后，冷卻至室溫并用氫氟碳化合物壓縮入鋁制噴霧罐中，比例為基礎(chǔ)成分90％、推進(jìn)劑10％。
測定泡沫特征時，實(shí)施例1-3的各產(chǎn)物可產(chǎn)生一流的皮膚感覺，同時具有優(yōu)良和穩(wěn)定的泡沫特征，并且認(rèn)為遞送的實(shí)現(xiàn)是優(yōu)異的。
由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明至少實(shí)現(xiàn)了所有上文所述的目的。
權(quán)利要求
1.一種無水局部用藥物氣溶膠泡沫組合物，所述組合物包含藥學(xué)上高品質(zhì)且有效量的以下成分選自凡士林、礦物油、植物油、脂肪酸、甘油酯、中鏈甘油三酯的親脂性化合物或親脂性化合物的組合；液體硅酮或液體硅酮的組合；起泡劑；局部用活性藥物；和推進(jìn)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述親脂性化合物是礦物油。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述親脂性化合物是中鏈甘油三酯。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述親脂性化合物是凡士林、礦物油和中鏈甘油三酯的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述液體硅酮選自硅酮或硅酮衍生物或它們的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述起泡劑選自脂肪酸、山梨醇的單酯、二酯和三酯或它們的組合。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述山梨醇酯選自脫水山梨糖醇辛酸酯、脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇二油酸酯、脫水山梨糖醇異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、或它們的組合。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述起泡劑是脫水山梨糖醇單油酸酯。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述脫水山梨糖醇單油酸酯的量約為所述無水局部用藥物氣溶膠泡沫組合物總重量的0.5％-25％。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其還包含流變改性劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述流變改性劑選自聚烴氧基40氫化蓖麻油、蜂蠟、石蠟、或它們的組合。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述局部用活性藥物選自痤瘡活性劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、減食欲劑、抗組胺藥、抗炎藥、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗微生物劑、殺芥螨藥、殺虱劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢藥、抗銀屑病藥、抗皮脂溢劑、收斂劑、生物活性蛋白質(zhì)和肽、燒傷活性劑、燒灼劑、脫色劑、尿布濕疹藥劑、酶、毛發(fā)生長活性劑、止血藥、角質(zhì)層分離劑、口瘡性潰瘍活性劑、唇皰疹活性劑、牙科活性劑、唾液活性劑、光敏活性劑、皮膚保護(hù)劑/屏障劑、類固醇、曬斑活性劑、防曬劑、陰道活性劑、疣突活性劑、傷口護(hù)理活性劑；以及視黃醇、視黃酸或視黃酸衍生物。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述推進(jìn)劑是碳?xì)浠衔铩?br> 14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述推進(jìn)劑是氫氟碳化合物。
15.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述液體硅酮是環(huán)甲基硅酮。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述液體硅酮或液體硅酮的組合的量約為所述無水局部用藥物氣溶膠泡沫組合物總重量的1％-80％。
17.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述碳?xì)浠衔镞x自丁烷、丁烷的異構(gòu)體、丙烷、丙烷的異構(gòu)體、戊烷、戊烷的異構(gòu)體、或它們的組合。
18.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述氫氟碳化合物選自1，1，1，2四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述親脂性化合物或親脂性化合物的組合的量約為所述無水局部用藥物氣溶膠泡沫組合物總重量的1％-80％。
全文摘要
一種局部用藥物噴霧泡沫，其包含液體硅酮以提高化妝品品質(zhì)。雖然液體硅酮本質(zhì)上是消泡劑，卻可產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的泡沫。
文檔編號A61Q19/00GK101014315SQ200580021096
公開日2007年8月8日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者D·T·奧斯特, D·P·瓊斯, B·P·沙阿 申請人:Dpt實(shí)驗(yàn)室有限公司