專利名稱：：含有至少一種噁唑啉作為活性組分的袪斑或美白用美容組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種祛斑或美白用美容組合物的用途，其包含至少一種噁唑啉作為活性組分。
背景技術(shù)：
：皮膚的顏色由幾種物質(zhì)來決定，即血管血紅蛋白、皮膚類胡蘿卜素，和重要的表皮黑色素。這種黑色素是由基底層黑色素細(xì)胞在酪氨酸酶、銅和氧的作用下生成的。皮膚中的黑色素是通過真黑色素和褐黑色素的復(fù)雜的相互作用形成的。它們的生物合成與多巴苯醌的合成是相似的(通過酪氨酸酶二氧化酪氨酸，一種銅蛋白質(zhì)酶)，該步驟后它們的合成路線有所不同。褐色的真黑色素是一種吲哚-5-6-醌聚合物，但是化合物褐黑色素(導(dǎo)致紅褐色)含有近10%的硫，并具有半胱氨酰多巴的聚合物結(jié)構(gòu)。除了酪氨酸酶外的酶都參與黑色素的產(chǎn)生和控制，它們是多巴色素氧化還原酶、a-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷胱甘肽系統(tǒng)(還原酶-過氧物酶)和多巴色素互變異構(gòu)體酶。在外來的或內(nèi)部刺激的影響下，皮膚會發(fā)生變化；其中褪色是指變色(著色過度或血紅蛋白減少)。這些變化可能發(fā)生在表皮或真皮，也可能是由于黑色素量或黑色素細(xì)胞數(shù)目偏離了正常值。著色過度是由于暗色色素或外來類胡蘿卜素或色素的積累形成的。著色過度的例子包括黃褐斑，其定義為獲得性面部黑色素沉著過多，該疾病在不同性別和種族中都存在。黃褐斑在口服避孕藥或正在妊娠中的婦女中更常見(妊娠斑，黃褐斑)。妊娠斑或黃褐斑出現(xiàn)在具有高水平的雌性激素的婦女中和那些將皮膚曝露于太陽下的婦女中。因此，主要是懷孕婦女和那些服用避孕藥的人受影響。黃褐斑以褐色的污點的形式出現(xiàn)，經(jīng)常是系統(tǒng)的，或多或少具有規(guī)則的形狀。皮膚老化的特征也是表現(xiàn)為出現(xiàn)色素點。這些包括在經(jīng)常曝露于日光下的部位(臉、手、脖子和肩)上出現(xiàn)的肝斑和老年斑，還有出現(xiàn)在老年人的手、臉和胳膊上的大的色素斑點。祛斑或美白劑是能夠在組織、細(xì)胞或亞細(xì)胞水平起作用的化合物。它們對黑色素本身的形成、傳遞和顏色，和黑色素細(xì)胞的細(xì)胞活力(黑色素細(xì)胞毒性)起作用。另外，在處理皮膚之前有必要檢測和消除導(dǎo)致著色過度的因素(uv、香水、雌激素-黃體酮)，和在整個護(hù)理過程中提供最大量的防曬保護(hù)。最后，可以除去含有黑色素的角化細(xì)胞層的表面，因而獲得了表面物理上的祛斑，也可以進(jìn)行能支持脫色劑滲透的處理。美白皮膚的動機各種各樣。在撒哈拉以南部非洲的人們通過使用傳統(tǒng)的或化學(xué)溶液追求美白，這些嚴(yán)重地?fù)p傷了皮膚的外觀和結(jié)構(gòu)。在遠(yuǎn)東地區(qū)，人們使用毒性較低的物質(zhì)(熊果苷、曲菌酸、抗壞血酸)進(jìn)行美白。有多種物質(zhì)能用來處理高加索受試者(Caucasiansubject)的著色過度斑點。其中主要的一種是對苯二酚，用該物質(zhì)進(jìn)行處理要求增加監(jiān)測并在化妝品限制其用量為2%。因此，需要具有祛斑或美白活性又能很好地為皮膚所耐受的組合物。這就是本發(fā)明以皮膚病學(xué)上的和域化妝品組合物為目的原因，所述組合物的特征在于其包含至少一種噁唑啉作為祛斑或美白活性組分。在法國專利申請F(tuán)R2,834，216中，發(fā)明人公開了噁唑啉在抑制郎格罕氏細(xì)胞的遷移中的應(yīng)用。這份申請因而公開了一種藥物，其包括至少一種噁唑啉作為活性組分來處理或預(yù)防皮膚和/或粘膜的變態(tài)反應(yīng)和/或發(fā)炎和/或刺激反應(yīng)。在法國專利申請F(tuán)R2，834，294中，發(fā)明人公開了噁唑啉在抑制人脂肪細(xì)胞中的脂肪生成的應(yīng)用。這份申請因而公開了一種組合物的應(yīng)用，該組合物包括至少一種噁唑啉作為活性組分，作為使身體苗條的組合物，和/或預(yù)防和/或來處理蜂窩組織炎。專利申請US4，876,249公開了包含噁唑啉的組合物，其中所述噁唑啉能促進(jìn)活性生理藥劑滲透穿過皮膚的角質(zhì)層。令人驚訝地，發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)證明了噁唑啉也具有祛斑的作用。因此，本發(fā)明人己經(jīng)研制了一種化妝品的和/或皮膚病學(xué)上的祛斑和/或美白組合物，其包含至少一種噁唑啉作為祛斑活性組分。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是至少一種噁唑啉作為祛斑活性組分在祛斑組合物中的用途。所述祛斑組合物被有利地用來縮減和/或消除和/或預(yù)防著色過度斑點或用來美白自然著色的皮膚。本發(fā)明也將祛斑化妝品組合物作為發(fā)明目的，其包含至少一種噁唑啉作為祛斑活性組分。本發(fā)明所述的噁唑啉有利地具有以下通式類型1類型2類型3其中R,表示線性的或分枝的，飽和或不飽和的d-C4o的烷基，任選地包含一個或更多的乙烯不飽和基團(tuán)和一個或更多的選自羥基(OH)或CrQ(OCrC6)烷氧基的取代基；R2、R3、&和115各自獨立地表示氫原子、羥基或線性的或分枝的、飽和或不飽和的d-C30烷基，任選地包含一個或更多的乙烯不飽和基團(tuán)和一個或更多的選自羥基(OH)、CrC6(Od-C6)烷氧基或Q-C6烷氧基羰基(COOC廣C6)的取代基。在本發(fā)明中，"CrC6(OCrC6)烷氧基"指其中烷基具有一至六個碳原子的垸氧基。R,有利地表示線性的或分枝的，飽和或不飽和的CVC3。烷基，更有利地是C8-C2。，任選地包含一個或更多個乙烯不飽和基團(tuán)和一個或更多個選自羥基(OH)或Q-C6(OCrC6)烷氧基的取代基。有利地，R2、R3、R4和R5各自獨立地表示，氫原子，羥基，或線性的或分枝的、飽和或不飽和的d-C,。烷基，更有利是d-C6，任選地包含一個或更多個乙烯不飽和基團(tuán)和一個或更多個選自羥基(OH)、d-C6(OCVC6)烷氧基或C廣C6垸氧基羰基(COOQ-C6)的取代基。根據(jù)本發(fā)明的一個有利的實施方案，所述的噁唑啉是類型1的選自如下的化合物2-十一基-4-羥甲基-4-甲基-l，3-噁唑啉、2-十一基-4,4-二甲基-l，3-噁唑啉、(E)-4,4-二甲基-2-十七基-8-烯基-l,3-噁唑啉、4-羥甲基-4-甲基-2-十七基-l，3-噁唑啉、(E)-4-羥甲基-4-甲基-2-十七基-8-烯基-l,3-噁唑啉或2-H^—基-4-乙基-4-羥甲基-l，3-噁唑啉的。有利地，所述的噁唑啉是2-i^—基-4，4-二甲基-l,3-噁唑啉。制備本發(fā)明所述的噁唑啉的許多合成路線是已知的。因此，所述的噁唑啉能通過脂肪酸(或甲酯)與氨基醇反應(yīng)經(jīng)化學(xué)合成得到，通常是在共沸劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)以助于消除形成的水(和甲醇)。另外一條可能的合成路線包括在強堿或碳酸鈉存在下濃縮酰氯(R.M.Lusskin,J.Amer.Chem.Soc.72,(1950)，5577)。噁唑啉也能通過環(huán)氧乙烷和乙腈反應(yīng)得到，通過氯化亞砜與羥氨反應(yīng)得到或通過酸處理吖丙啶基磷得到。優(yōu)選地，本發(fā)明的美容的和/或皮膚病學(xué)上的組合物中的噁唑啉的濃度為以所述的組合物的總重量計約0.01重量％至10重量％，更優(yōu)選以重量計約0.01重量％至5重量％,進(jìn)一步優(yōu)選以重量計約0.05重量%至3重量％。使用的本發(fā)明的組合物含有其它的祛斑活性成分，從而實現(xiàn)互補的或協(xié)同的效果。噁唑啉能與為本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員所熟知的祛斑劑進(jìn)行組合，比如對苯二酚及其衍生物、熊果苷、維甲酸、視黃醇、視黃醛、曲菌酸、壬二酸、維生素B3或PP、間苯二酚和白藜蘆醇衍生物、甘草或桑白皮提取物、a-硫辛酸、亞油酸、陽離子鰲合劑比如EDTA(乙二胺四乙酸)和大豆提取物。噁唑啉也能與抗氧化劑進(jìn)行組合，從而實現(xiàn)互補的貨協(xié)同的效果。抗氧化劑的特定的例子包括維生素C、維生素E、多酚(特別是那些綠茶、葡萄或松樹的提取物)和硫的衍生物。噁唑啉也能與祛斑劑進(jìn)行組合，比如Sepiwhit^(N-十一烯酰-L-苯丙氨酸，Seppic公司)，形成一種互補的或協(xié)同的效果。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明美容的和/或皮膚病學(xué)上的組合物也優(yōu)選地以協(xié)同的效果含有至少一種UVB和UVA太陽過濾劑或屏蔽物；這些礦物和/或有機屏蔽物或過濾劑為本
技術(shù)領(lǐng)域：
技術(shù)人員所熟知的，他們會根據(jù)需要保護(hù)的程度去選擇這些物質(zhì)及其濃度。最后，本發(fā)明的美容和/或皮膚病學(xué)上的組合物也含有脫葉菌素，比如a-羥基和水楊酸和酯衍生物。最后，本發(fā)明的美容和/或皮膚病學(xué)上的組合物也含有抗發(fā)炎或緩解劑，皮膚脫敏劑比如NSAID(非甾體類抗炎藥)，皮下類皮質(zhì)激素，PPAR(過氧化物酶增殖物激活受體)促效藥，從甘草中提取、沒藥醇、糖基化或非糖基化異黃酮(例如，從豆中提取的)得到的物質(zhì)，十六酰乙醇胺、含有甾醇和維生素E的不可皂化物、抗-COX和減-LOX(抑制環(huán)氧化酶和/或脂肪氧合酶)和由外來微量元素重組的熱水、海水或水。根據(jù)本發(fā)明另一個有利的實施方案，所述組合物包括一種祛斑活性組分、具有另外一種祛斑活性組分的噁唑啉，比如Sepiwhite氣另外，所述的組合物有利地含有一種能提供抗自由基功能和幫助抑制氮氧化物(NO)的維生素(C和E)混合物。事實上，NO的存在與色素沉淀有關(guān)。本發(fā)明的皮膚病學(xué)上的和/或美容組合物含有一種皮膚病學(xué)上的和/或美容上可接受的賦型劑，即一種與皮膚相容的賦型劑。有利地，該賦型劑可以以通常用于局部應(yīng)用的各種草藥形式提供，特別是以含水的、水-乙醇或油溶液形式；水包油、油包水或多種乳化劑；含水或油的凝膠；液體糊劑或固體無水產(chǎn)品，借助小球(納米球、納米膠囊、脂質(zhì)載體)分散在水相中的油分散體，用于局部應(yīng)用的透皮裝置其它任何形式。本發(fā)明組合物可或多或少為液體，并具有白色或彩乳膏、花香膏、乳、洗劑、洗液、漿、糊劑、泡沫或凝膠的外觀。任選地，可以以噴霧劑的形式將其用于皮膚上。也可以固體的形式進(jìn)行應(yīng)用，例如，以棒狀的形式。也可以貼片的形式進(jìn)行應(yīng)用。本發(fā)明的組合物也含有用于化妝品領(lǐng)域的普通的添加劑，比如穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、螯合劑、臭味吸收劑、化學(xué)或礦物過濾劑、礦物染料、表面活性劑、聚合物，硅油和顏料。本發(fā)明也涉及一種用來減少和/或消除著色過度斑點的化妝處理方法，其特征在于所述的含至少一種噁唑啉的組合物通過局部施用。這種美容處理方法使皮膚顏色標(biāo)準(zhǔn)化成為可能。所述的組合物有利如在上文中進(jìn)行定義的那樣。色素沉著斑點包括，不限定于任何形式，老年斑、uv誘導(dǎo)的斑點、光毒性斑點(香料、藥劑、外來的毒素、灼燒)和黃褐斑。本發(fā)明也涉及一種用來美白皮膚的美容處理方法，其特征在于將所述的包括至少一種噁唑啉的組合物通過局部途徑施用。所述的組合物有利地如在上文中進(jìn)行定義的那樣。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，噁唑啉的祛斑性可使至少一種噁唑啉活性組分作為活性成分用于制備用作祛斑劑的活性藥物中。用于制備藥物的噁唑啉有利地是如上文中所定的。它也可以任選地以協(xié)同效果與至少一種其它的如上文所定義的祛斑劑和/或至少一種有機或礦物的太陽光過濾劑和/或一種抗炎劑聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物和組合物最佳給藥形式、劑量方案和草藥形式可以根據(jù)在針對病人皮膚類型建立的美容和/或皮膚病學(xué)上處理方案時要考慮的標(biāo)準(zhǔn)而確定。以下實施例用于解釋本發(fā)明。具體實施例方式實施例l:皮膚祛斑霜l號<table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例3:祛斑噴劑，SPF(日光保護(hù)因子)30<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><tablecomplextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例6:OX100祛斑效果評價志愿者結(jié)果分析涉及包括21個成年女性志愿者的小組，該志愿者小組的特征如下的表1所示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表l:志愿者小組的特征在這些志愿者中，14%是北非原著民，86%的是地中海人，包括76。/。的皮膚光反映類型IV和10。/。的皮膚光反映類型V。所有的志愿者在手上具有雀斑著色過度點斑，大部分在臉上具有這樣的斑點。結(jié)果與討論比色法測量(皮膚色度儀TM):測定各種情況下的方差齊性和正態(tài)分布。=>在沒有斑點的部位從手部開始測量，在手上沒有色素沉著斑點的部位進(jìn)行。測量對應(yīng)于平均值和與平均值-SEM(mean-SEM)有關(guān)的偏差。得出的結(jié)果如表2和3所示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2:在處理之前和之后的光亮度變化，經(jīng)處理的手與對照手(沒有斑點的部位)個體類型角度(ITA)<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表3:在處理之前和之后處理的個體類型角度，經(jīng)處理的手與對照手(沒有斑點的部位)如果時間和產(chǎn)品效果的值小于0.05則說明具有統(tǒng)計學(xué)上的意義。對應(yīng)于時間和產(chǎn)品效果的結(jié)果通過在比對系列(雙向意義測試，P0.05)中的學(xué)生t-試驗給出偏差A(yù)(T-6周減去T-0)的概率?？梢杂^察到手經(jīng)過六周的處理后，與初始值和那些用來作對比的手相比，在色度坐標(biāo)L'和和ITA方面都具有統(tǒng)計學(xué)上的有意義地增加，其中前者增加了+2%(p=o.017)，后者增加了+13%(P=0.008)。=>在具有斑點的部位(針對預(yù)先測定的色素沉著斑點進(jìn)行測定)測量手上具有斑點的部位。由測量結(jié)果得出平均值，根據(jù)平均值(mean-SEM)算出偏差。得出的結(jié)果如表4和5所示。光亮度變量-i:<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表4:光亮度變化量，在處理之前和之后，經(jīng)處理的手與對照手(有斑點的部位)的對比如果時間和產(chǎn)品效果的值小于0.05說明具有統(tǒng)計學(xué)上的意義。對應(yīng)于時間和產(chǎn)品效果的結(jié)果通過在比對系列(雙向意義測試，P<0.05)中的學(xué)生的t-檢驗給出偏差A(yù)(丁=6周減去丁0)的概率值。個體類型角度(ITA)表5:在處理之前和之后處理的個體類型角度，經(jīng)處理的手與對照手(沒有斑點的部位)的對比〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表5:在處理之前和之后處理的個體類型角度，經(jīng)處理的手與對照手(沒有斑點的部位)的對比如果時間和產(chǎn)品效果的值小于0.05說明具有統(tǒng)計學(xué)上的意義。對應(yīng)于時間和產(chǎn)品效果的結(jié)果通過在比對系列(雙向意義測試，P<0.05)中的學(xué)生的t-試驗給出偏差A(yù)(T-6周減去T0)的概率值?？梢杂^察到手經(jīng)過六周的處理后，與初始值和那些用來作對比的手相比，在色度坐標(biāo)L'方面具有統(tǒng)計學(xué)上的有意義的增加，增加了+2%(P=0.048)o臨床評價=>手通過六周的使用后，某些評價的標(biāo)準(zhǔn)在統(tǒng)計學(xué)上有意義的變化結(jié)果如下表6所示。〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表6:經(jīng)處理后手上皮膚的變化百分?jǐn)?shù)對應(yīng)于針對最初評價的變化量,P值對應(yīng)于與初始評價有關(guān)的概率p(Wilcoxon檢驗，雙向意義試驗，P<0.05)。為了測定色素沉著點密集度，點的密集度要預(yù)先進(jìn)行確定。=>臉通過六周的使用后，某些評價的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上有意義的變化的結(jié)果如下表7所示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表7:處理后手上皮膚的變化百分?jǐn)?shù)對應(yīng)于與最初評價有關(guān)的變化量，P值對應(yīng)于與最初評價有關(guān)的概率P(Wilcoxon檢驗，雙向意義試驗，P<0.05)。為了測定著色過度斑點的密集度，斑點的密集度要預(yù)先進(jìn)行確定。志愿者作出的對產(chǎn)品的可接受性和效果的總體評價57%的志愿者表示產(chǎn)品具有好的至很好的可接受性和29%的志愿者表示該產(chǎn)品具有較好的可接受性。38%的志愿者表示產(chǎn)品作為祛斑/美白產(chǎn)品具有較好至好的效果。志愿者作出的皮膚的可接受性評價95%的志愿者表示沒有皮膚表現(xiàn)和100%的志愿者表示沒有視覺表現(xiàn)。因此，OX100是一種有效的皮膚病學(xué)上耐受性好的祛斑活性組分。實施例7:本發(fā)明的組合物的祛斑效果的評價在面部黃褐斑的框架內(nèi)研究了化妝品祛斑效果和本發(fā)明的化妝品配方的臨床皮膚相容性。產(chǎn)品祛斑膏實施例l所述的組合物在早上和晚上在清洗后將本產(chǎn)品用于干燥皮膚上的褐色的斑點上。通過使用總屏蔽SPF60，受試者的皮膚可以得到針對太陽輻射的保護(hù)。在研究中，沒有其它的祛斑產(chǎn)品(化妝品或局部用藥)局部地用于相關(guān)的部位。I-研究方法-在皮膚病學(xué)監(jiān)測下，用視覺模擬評分法進(jìn)行自我估計60天，和-利用用黑色素測定儀、標(biāo)準(zhǔn)光度計和紫外光度計測量得到的暗度指數(shù)來開展生物氣象研究。在使用產(chǎn)品前和使用60天后，進(jìn)行這些評價和測量。這些研究通過對比黑斑的各個部位的進(jìn)展來展示實施例1所述的祛斑美容配方的祛斑美容效果。這種配方用于黃褐斑型獲得性增色的情況，為了有助于改善皮膚的狀態(tài)，特別是具有能減輕增色區(qū)域的顏色強度的效果。同時還研究了本配方良好的化妝品可接受性和變應(yīng)性學(xué)的耐受度。*受試小組的基本特征20名女性志愿者參加了研究歲)，被分入到10-年的年齡組膚色普通色茶色非洲型皮膚類型正常至干燥脫水老化的干燥，年齡在20至61歲之間(平均42.75個受試者14個受試者l個受試者5個受試者2個受試者l個受試者皮膚光反映類型IVV非洲型皮膚的反應(yīng)性增加油性，混合型混合型油性增加+皮膚變紅正常3個受試者8個受試者l個受試者3個受試者l個受試者16個受試者5個受試者14個受試者l個受試者在該研究中，僅選取了已經(jīng)發(fā)病多于6個月而且不到IO年的臉部著色過度的黃褐斑病區(qū)。黃褐斑的激素起因在9個受試者中是清楚的，在10個受試者中是可能的，一個受試者的起因是發(fā)炎。臨床研究如Kimbrough-Green等人，在ArchDermatol1994,130:727-733中所公開的，在處理開始(DO)和處理60天后(D60)，用MASI(黑斑面積和嚴(yán)重指數(shù))打分來對臨床狀態(tài)進(jìn)行評價。所用的計算是簡化的MASI，艮卩(mMASI)=(D+H)*A(Eq1)*生物氣象學(xué)測量皮膚的暗度指數(shù)用黑色素測定儀進(jìn)行測定，要測量的表面的直徑是5毫米。暗度指數(shù)(MI)根據(jù)以下的公式進(jìn)行計算M=(500A>g5)*(log(紅外反射/紅光反射)+bg5)(Eq2)在任何產(chǎn)品使用之前和使用60天后，在右邊和左邊的測試區(qū)域上測定暗度指數(shù)。測量區(qū)域每邊兩個著色過度區(qū)域和兩個健康的區(qū)域，在著色過度的區(qū)域和其周圍健康的區(qū)域上使用所述產(chǎn)品。標(biāo)準(zhǔn)的和UV照片在兩個研究的時間點，拍攝了標(biāo)準(zhǔn)照片、左側(cè)面和右側(cè)面。在兩個研究的時間點，拍攝了uv照片、左側(cè)面和右側(cè)面，并且用計算機處理來揭示顏色的分布。它們常常能精確地確定著色過度的面積/部位。耐受性根據(jù)4級嚴(yán)重程度，在D6。對總的耐受性進(jìn)行了評價。效果的總評價在Deo，產(chǎn)品的祛斑效果用根本不滿意、基本滿意、滿意、非常滿意的程度進(jìn)行確定。自我評價在Dso，受試者接受了關(guān)于測試的產(chǎn)品的化妝品質(zhì)量問巻調(diào)查。在D6。，對每一個志愿者用問巻調(diào)查的形式對產(chǎn)品的化妝品可接受性和它的使用條件進(jìn)行主觀的心里-感官的評估。II)結(jié)果分析(第60天-T,):A)用MASI打分進(jìn)行臨床研究從初始狀態(tài)(在研究的開始時注明)開始直至使用本產(chǎn)品60天后，皮膚病學(xué)家監(jiān)測皮膚的狀態(tài)。最初，參與分析的所有志愿者的平均MASI分?jǐn)?shù)是20.8。使用60天后，平均MASI分?jǐn)?shù)是13.3。MASI統(tǒng)計學(xué)上的分析針對匹配的樣本進(jìn)行Wilcoxon等式檢驗來確定是否在每次研究時間點間測得的平均值在統(tǒng)計學(xué)上是不同的。因此，在使用60天后，觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著不同(P-0.0006),同時出現(xiàn)臨床的MASI分?jǐn)?shù)縮減36.06%。根據(jù)各種臨床標(biāo)準(zhǔn)，在使用60天后，皮膚病學(xué)家得出總體的著色過度縮減的評價。60天后，皮膚病學(xué)家判著色過度在42.1%的情況下以"滿意"或"非常滿意"的方式進(jìn)行縮減。B)暗度指數(shù)中的變化對于經(jīng)處理過的每一邊，為了研究每個產(chǎn)品的祛斑效果，測定對稱的或相似的顯現(xiàn)著色過度的區(qū)域的暗度指數(shù)。而且，為了具有一個基本的參考，測定了正常著色的健康皮膚的暗度指數(shù)。在每個時間點取自于每個受試者的測量結(jié)果以面積取平均值(經(jīng)處理的面積，健康皮膚的面積)。在D0時，測得的著色過度區(qū)域的和健康皮膚區(qū)域的暗度指數(shù)是統(tǒng)計學(xué)上不同的(PO.0001),而且兩次測量之間的差別為20.29(隨機單元)。觀察到的健康對照皮膚的平均結(jié)果如下-在TO時，暗度指數(shù)的平均值是500.89。-在Tl時，暗度指數(shù)的平均值是500.08。通過比較健康皮膚在To和T,間的暗度指數(shù)值，不能看到顯著的差另ij(P=0.6149)。觀察到的著色過度經(jīng)處理過的區(qū)域的平均結(jié)果如下-在To時，暗度指數(shù)的平均值是521.18。-在T,時，暗度指數(shù)的平均值是513.92。在To和Ti之間，測量到的著色過度區(qū)域的暗度指數(shù)值間差別顯著(P=0.0066):在T。測量到的和T^測量到的值之間的差距為7.26(隨機單元)，并且暗度指數(shù)值降低了1.39%。另一方面，在TJ寸，在著色過度區(qū)域和健康區(qū)域測量到的暗度指數(shù)值之間有顯著的區(qū)別(P=0.0003)。在T!時測量區(qū)別是13.84(隨機單元)，但是T。時是20.29。Q耐受性針對每邊臉上的功能性記號的研究，即牽引感、刺痛感或灼燒感，沒有顯示任何顯著的變化。D)志愿者自我估計在To和^之間(60天)，針對如下自我評價指標(biāo)存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差別(Wilcoxon檢驗)，結(jié)果如下所示褐色斑點顏色強度降低了28.1%皮膚變得更亮，增加了63.1%顏色變得更淺，增加了90.7%顏色更一致，增加了73.9%顏色更透明，增加了83.4%因此，包含作為祛斑活性組分的OX100的本發(fā)明的祛斑美容組合物對于黃褐斑一類的著色過度病變是有效的和皮膚病學(xué)上容易接受的。實施例8:OX100在皮膚色素沉著上的效果研究了XO100對照射的或不照射的共培養(yǎng)(NHEM-NHE;M/K)中的正常人的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素的效果。試驗原理和步驟原理存在或不存在OX100的情況下，黑色素細(xì)胞/角化細(xì)胞共培養(yǎng)(NHEM-NHE;M/K)240小時。培養(yǎng)后用光度計測量細(xì)胞內(nèi)的黑色素的數(shù)量。步驟1)將M/K共培養(yǎng)物在無培養(yǎng)基的PMA(佛波醇肉豆寇酸酯乙酯)中培養(yǎng)，并制成60-80%匯合以進(jìn)行測量。2)制備三種同樣的培養(yǎng)基系列來測量以下內(nèi)容-用MTT(四唑鹽)試驗和對細(xì)胞的形狀的觀察來測量細(xì)胞毒性，-黑色素細(xì)胞的數(shù)量，-總的蛋白質(zhì)的數(shù)量(為了確定黑色素與總的蛋白質(zhì)的比值)。3)處理條件如下-三種濃度的OXIOO:2xl(T6，10-5，2x10-5。-曲菌酸(用來對比的祛斑分子)。-IBMX(3-異丁基-l-甲基黃嘌呤，預(yù)著色的對比的分子)。每個處理條件執(zhí)行三次。共培養(yǎng)物在以上所述的化合物存在或不存在的情況下培養(yǎng)240小時。每天用紫外線(25mJ/cm2UVB+300mJ/cm2UVA)照射四次，連續(xù)照射四天。處理結(jié)束時，洗掉細(xì)胞單層。在細(xì)胞溶解后，將黑色素晶體提取和溶解。通過在450nm測定OD(光學(xué)密度)和與黑色素標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對，可以對黑色素進(jìn)行定量。結(jié)果活力研究在試驗用的三種濃度下，OX100對M/K共培養(yǎng)物沒有毒(對對比分子同樣沒有)，結(jié)果列于表8中。<table>complextableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表8:活力百分?jǐn)?shù)(MMT試驗)效力研究本產(chǎn)品對黑色素產(chǎn)生的效果在M/K共培養(yǎng)物中在用或不用紫外照射的條件下進(jìn)行評價(表9)。表9:與對照相比，黑色素數(shù)量變化的百分?jǐn)?shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表9:與對照相比，黑色素數(shù)量變化的百分?jǐn)?shù)*與對照相比，具有統(tǒng)計學(xué)上的不同結(jié)果(PO.Ol，等內(nèi)特檢驗(Dunnett，stest"OX100大大降低(PO.01)了在不照射的共培養(yǎng)物中的黑色素的合成，在2.10-SM抑制約為12%。因此，OX100能在正常的皮膚上具有美白的效果。在照射研究模式中，OX100中和紫外線的影響。確實，在對照組和用試驗的產(chǎn)品進(jìn)行處理組之間沒有出現(xiàn)明顯的差別。在紫外線的照射下黑色素沒有增加并且皮膚與不照射的對照皮膚具有相同的顏色。結(jié)論OX100用作祛斑產(chǎn)品在皮膚美容方面具有價值，因為它具有能中和由紫外線誘發(fā)的黑色素的過度生成和抑制在沒有照射條件下的黑色素的合成的能力，從而能用來處理皮膚著色過度。權(quán)利要求1、至少一種噁唑啉在祛斑組合物中用作祛斑活性組分的美容用途。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的美容用途，其特征在于所述的組合物是用來縮減和/或消除和/或預(yù)防色素沉著斑點。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美容用途，其特征在于所述的組合物是用來改善皮膚顏色的一致性和光亮度。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美容用途，其特征在于所述的噁唑啉具有以下通式類型1類型2類型3其中R,表示線性的或分枝的、飽和或不飽和的d-C4o烷基，該烷基任選地包含一個或多個乙烯不飽和基團(tuán)和一個或多個選自羥基(OH)或Q-C6(Od-C6)垸氧基的取代基；R2、R3、R4和Rs各自獨立地表示氫原子、羥基或線性的或分枝的、飽和或不飽和的d-C30烷基，其任選地包含一個或多個乙烯不飽和基團(tuán)和一個或多個選自羥基(OH)、CrC6(Od-Q)烷氧基或d-C6的烷氧基羰基(COOd-Ce)的取代基。5、根據(jù)前述的權(quán)利要求任一所述的美容用途，其特征在于所述的噁唑啉是類型1噁唑啉，其選自2-H^—基-4-羥甲基-4-甲基-l,3-噁唑啉、2-i-—基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(￡)-4,4-二甲基-2-十七基-8-烯基-1,3-噁唑啉、4-羥甲基-4-甲基-2-十七基-l，3-噁唑啉、(E)-4-羥甲基-4-甲基-2-十七基-8-烯基-1，3-噁唑啉或2-H^—基-4-乙基-4-羥甲基-1，3-噁唑啉。6、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的美容用途，其特征在于所述的噁唑啉是具有以下通式的2-十一基-4,4-二甲基-l，3-噁唑啉7、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的美容用途，其特征在于所述的組合物含有組合物總重量0.01%至10%的噁唑啉，和美容上可接受介質(zhì)。8、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的美容用途，其特征在于所述的組合物也包含其它祛斑活性組分。9、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的美容，其特征在于所述的組合物另外含有至少一種有機或礦物日光過濾劑。10、一種用于縮減和/或消除色素沉著斑點的美容處理方法，其特征在于將所述的含有至少一種噁唑啉的組合物通過局部途徑施用。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的色素沉著斑點是老年斑、日光斑或與光毒性有關(guān)的斑點或黃褐斑。12、用于美白皮膚的美容處理方法，其特征在于將所述的至少一種噁唑啉的組合物通過局部途徑施用。13、至少一種噁唑啉在制備作為祛斑劑的活性藥物中的用途。14、一種祛斑美容組合物，其包含至少一種噁唑啉用作祛斑活性組分。全文摘要本發(fā)明涉及至少一種噁唑啉在祛斑組合物中用作祛斑活性組分的的美容用途，和與之相關(guān)的美容處理方法。本發(fā)明也涉及至少一種噁唑啉用于制備供祛斑劑用的活性藥物的用途，和含有至少一種用作祛斑活性組分的噁唑啉的祛斑美容組合物。文檔編號A61Q19/02GK101198377SQ200680014609公開日2008年6月11日申請日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年4月27日發(fā)明者N·皮卡爾迪,P·姆西卡申請人:科學(xué)發(fā)展實驗室