專利名稱：：抗微生物劑的制作方法
技術領域：
：用。
背景技術：
：多種皮膚結構疾病由細菌作用引發(fā)或惡化。創(chuàng)傷感染就是實例，還有痤瘡、特應性濕疹、潰瘍、毛嚢炎、真菌病，以及其他主要和次要皮膚和皮膚結構感染。葡萄球菌所致的感染還可由皮膚或其它例如鼻孔或耳朵中上皮上的細菌引起。部分這些細菌對慣常使用的抗生素具有抗性，使得該治療或預防非常成問題-由于難于發(fā)現(xiàn)合適的治療方法，對曱氧西林具有抗性的金黃色葡萄球菌(S'做w船)(MRSA)菌林為目前引起關注，尤其是在醫(yī)院里。痤瘡為影響許多人并且仍然非常難于有效治療的皮膚病。其為臉部和上部軀千毛嚢皮脂腺嚢的多因素疾病，特征在于多種炎性或非炎性損傷，例如丘滲、膿瘡、小結，以及打開或關閉的粉刺。其與例如痤瘡丙酸軒菌(ac"e5)和顆粒丙酸桿菌(P.yomz/owm.)的皮膚丙酸桿菌的異常生長和新陳代謝有關。當前已知治療包括抗生素-其引起通常的細菌抗藥性缺點，并且特別是全身給藥時產生不需要的副作用，當前已知治療還包括相對嚴厲的抗菌劑，例如過氧化苯甲酰(已知引起皮膚刺激性)。當前已經證明，難以確定安全并且適用于皮膚和其它可能敏感的上皮組織，并且還對例如葡萄球菌(特別是抗生素抗性的葡萄球菌)和丙酸桿菌有效的抗菌劑。因此本發(fā)明的一個目標是提供可用于克服或至少減輕這些困難的抗菌劑，并且提供作為替代的、通常改進的局部應用抗菌劑。發(fā)明說明本發(fā)明第一個方面提供了苯醌或氫醌作為局部抗菌劑的應用。苯醌/氬醌優(yōu)選用作對抗與皮膚或皮膚結構疾病有關(即，其引發(fā)、惡化或傳播)的細菌的藥劑。其優(yōu)選用于對抗葡萄球菌和/或丙酸菌屬，更優(yōu)選對抗丙酸菌屬。某些醌，例如烷基取代的氬醌例如2-叔丁基氬醌(TBHQ)已知用作抗氧化劑。TBHQ本身還已經例如在糧食、化妝品乃至粘合劑中用作穩(wěn)定劑和防腐劑。其另外還已經公認為抗真菌劑(DE-4434312)。然其它外表面的細菌的活性劑。作為黑枯茗籽萃取物一種組分天然存在的百里醌為烷基取代的苯醌，其已知具有抗菌(至少抗金黃色葡萄球菌)和抗炎性能，并且還已經表明可在小鼠模型中作為抗驚厥劑并且可作為抗癌藥物。其還已知用作食品防腐劑并且通常作為抗氧化劑。參見KahsaiAW,Master'sthesis,EastTennesseeStateUniversity,2002;SaxenaAPandVyasKMinJ.Econ.Taxon.Bot,1986(8):291-9;DeM，KrishnaDAandBanerjeeABinPhytoetherRes.，1999(13):616-8;HosseinzadehHandParvardehS,Phytomedicine2004,11(1):56-64;以及US-6,218,434。此外據(jù)我們所知，百里醌還沒有被用作對抗基于皮膚的細菌的活性劑，特別是沒有作為對抗與皮膚和皮膚結構疾病有關的細菌的活性劑。其它各種類型的醌已經公開用作抗菌劑-參見JP-2003-267910、JP-09255547、US-6,228,891-并且用作防腐劑(JP-02202804)。然而另菌。根據(jù)本發(fā)明，苯醌/氬醌優(yōu)選用于適用于局部施用到皮膚特別是人類皮膚的制劑，和/或與皮膚特別是人類皮膚接觸的制劑。因此，苯醌/氫醌優(yōu)選包含在可以安全施加到皮l夫和/或其4也上皮組織，和/或與皮力夫和/或其他上皮組織接觸的藥學上可接受的賦形劑中。理論上該制劑適于局部施加到例如鼻孔、眼晴、頭皮和陰道的區(qū)域，以及耳朵和/或口腔內的區(qū)域，和/或與這些區(qū)域接觸。最優(yōu)選施加到皮膚、鼻孔和耳朵內組織，特別優(yōu)選施加到皮膚和鼻孔。"適于"局部施用的制劑還可為局部施用而改變。合適的賦形劑為制備局部皮膚護理或藥物制劑領域技術人員公知。賦形劑通常將為流體，該術語包括霜劑、糊劑、凝膠、洗劑、膏劑、泡沫或其它粘性或半粘性流體，以及較少粘性的流體，例如可用于噴霧(例如鼻部應用)。苯醌/氬醌可以溶液或懸浮液的形式存在，術語"懸浮液"包括乳劑以及其它多相分散體。苯醌/氫醌可以在適于靶向或控制其在預定給藥位置釋放的遞送載體中遞送。這種載體包括脂質體及其他封裝實體，例如類脂質體(niosome)、aspasomes、微型海綿、微乳劑、水凝膠和固體脂質納米微粒。苯醌為在不飽和六元環(huán)中含有兩個C=0基的環(huán)已二烯二酮。其余四個碳原子可帶有一個或多個取代基，換句話說，苯醌可被任選取代。然而，術語苯醌并不意圖包括雙或多環(huán)醌。氬醌(有時稱為羥基醌)為其中一個或多個(通常兩個)CK)基被C-OH基取代的苯醌；換句話說，其通常為二羥基苯，任選被一個或多個其它基團取代。苯醌至少部分以相應氫醌的形式存在，或者反之亦然，或者至少部分以其中一個或多個CO或C-OH基以00*存在的基團存在。部分根據(jù)其局部環(huán)境(例如pH)，這些化合物可以兩種或多種這些物質的平衡混合物的形式存在，例如苯醌及其相應的氬醌。例如在石威性pH時，化合物更可能以苯醌的形式存在，然而在酸性pH時其更可能以氫醌的形式存在。氧化劑的存在還可能導致氬醌到相應苯醌的至少部分轉化。本發(fā)明因此還包括苯醌、氫醌、相應基團或兩種或多種任意混合物的應用。苯醌/氬醌的兩個C=0基或C-OH基可以彼此位于鄰位、間位或對位。在^皮此位于鄰位時，這已知為環(huán)己二烯-l,2-二酮或鄰苯醌，或者在相應氫醌的情形，已知為兒茶酚。在4皮此以間位存在時，這已知為環(huán)己二烯-l,3-二酮或間苯醌，或者在相應氫醌的情形，已知為間苯二酚。在彼此以對位存在時，這已知為環(huán)己二烯-l,4-二酮或對苯醌，或者在對位取代HO-Ph-OH的情形，只不過是對氫醌。兩個C=0基或C-OH基優(yōu)選彼此位于鄰位或對位，最優(yōu)選位于對位。本發(fā)明使用的苯醌/氫醌可為，并且有時優(yōu)選被一個或多個其它基團取代，例如選自烷基、烷氧基、卣素、羥基、硝基(-N02)和胺(-NR2,其中每個R獨立地選自氫或烴基)基的基團。這些基團將連接到醌中環(huán)己二烯環(huán)中的碳原子上。烷基取代基通常為直鏈或支鏈烷基。其可為環(huán)烷基或含有環(huán)烷基部分。例如其可含有1-12個碳原子，優(yōu)選1-10個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子。烷基取代基優(yōu)選為CVC6烷基，更優(yōu)選d-C5或CrC4烷基，更優(yōu)選選自甲基、乙基、異丙基和叔丁基。烷氧基取代基優(yōu)選為C廣C6烷氧基，更優(yōu)選CVC5或d-C4或d-C2烷氧基，最優(yōu)選甲氧基。卣素取代基可選自氟、氯和溴，優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氯。胺取代基優(yōu)選為NH2。苯醌/氫醌優(yōu)選被至少一個這種取代基取代，其優(yōu)選在2位(至少在間位或對位取代的苯醌/氬醌的情況下)或3位(在鄰位取代化合物的情況下)。有時苯醌/氫醌可被兩個這種取代基取代，在其它情況下具有三個乃至四個取代基。苯醌/氬醌可優(yōu)選具有一個或兩個這種取代基，在某些情況下僅僅一個取代基。特別優(yōu)選的取代基選自烷基、烷氧基、卣素和硝基，或烷基、烷氧基和卣素，或烷基和卣素，或者烷基和烷氧基。最優(yōu)選的取代基為烷基，特別是C廣C4烷基。苯醌/氫醌可被多至四個取代基取代，特別可為單或二烷基苯醌/氫醌。苯醌/氬醌例如可一皮一個丁基取代，其優(yōu)選在2-位存在；然而其可一皮一個以上例如兩個丁基取代。丁基優(yōu)選為叔丁基。苯醌/氫醌可被兩個丁基取代。這些例如可占據(jù)2和5位，特別是苯醌/氬醌為對苯醌/氬醌?；蛘咂淇烧紦?jù)3和5位，特別是苯醌/氫醌為鄰苯醌/氫醌。丁基再次優(yōu)選為叔丁基。此外，苯醌/氫醌可被一個甲基取代，其優(yōu)選在2或5位；然而其可被一個以上曱基取代，例如兩個或三個乃至四個。例如其可^皮三個曱基取代，其優(yōu)選在2、3和5位。此外，苯醌/氬醌可被一個丙基取代，其優(yōu)選在2位。苯醌/氫醌可被一個以上丙基取代，例如兩個。丙基優(yōu)選為異丙基。此外，苯醌/氬醌可#皮一個、兩個、三個乃至四個，優(yōu)選一個或兩個，更優(yōu)選一個乙基取代，并且更優(yōu)選至少其中一個占據(jù)2位。雖然在很多情況下并非優(yōu)選，氫醌可替代性(instead)或另外帶有一個或兩個(優(yōu)選一個)取代基直接連接到其C-OH基上的氧原子(由此替換環(huán)己基環(huán)上羥基的氫原子)。例如，可使用烷基在一個氧原子上取代，優(yōu)選的實例如上所述。如l-鄰己基-2,3，5-三曱基氬醌(HTHQ)中所示，烷基可為己基。苯醌/氫醌特別選自以下實施例l和3中列出的那些。更特別地，其可選自TBHQ、百里醌及其衍生物例如二百里醌(dithymoquinone)和百里氳醌(thymohydroquinone)、2,5-二誅又丁基-對-氪醌、3,5-二^又丁基-鄰-苯醌、2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,6-二曱氧基-對-苯醌、2-曱基-對-氫醌、2-曱基-對-苯醌、2-氯-對-氫醌、2-溴-對-氫醌、2，5-二氯-對-苯醌、2,6-二氯-對-苯醌、2,3-二氟-對-苯醌、2-乙基-對-氫醌、2,3-二甲基-對-氫醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2,6-二曱基-對-氫醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-氯-5-曱基-對-苯醌和HTHQ。例如其可為TBHQ或相應的2-叔丁基-對-苯醌，或為百里醌(其為在2位上用異丙基取代并且在5位上用曱基取代的對苯醌)或相應的百里氪醌。苯醌/氬醌通常優(yōu)選不是未取代的苯醌或未取代的氳醌。本發(fā)明中使用的苯醌/氫醌，特別是百里醌、二百里醌或百里氫醌理想地以分離(無論是天然來源還是合成來源，優(yōu)選合成來源)醌的形式使用，而非作為含有多種不同材料的植物提取液的一部分。苯醌/氬醌可為作為氧化劑具有活性的類型。在這些情況下醌優(yōu)選為氫醌，更優(yōu)選為烷基取代的氫醌。其中特別優(yōu)選TBHQ。在本發(fā)明一個實施方案中，苯醌/氫醌用作對抗葡萄球菌特別是金黃色葡萄球菌的藥劑。在這個實施方案中，苯醌/氬醌優(yōu)選a)鄰或對取代的苯醌/氫醌，優(yōu)選后者；和/或b)氫醌，或者至少為氫醌及其相應苯醌的混合物，其中含有50%以上，更優(yōu)選60或70或80或90%w/w以上的氫醌；和/或c)具有一種或多種例如一種或兩種選自烷基、烷氧基、卣素和硝基的取代基(這些基團的優(yōu)選實例如上所述)；和/或d)具有一個或多個例如一個或兩個烷基取代基，優(yōu)選實例如上所述5和/或e)至少在2位取代，更優(yōu)選被選自烷基、烷氧基、卣素和硝基的取代基(這些基團的優(yōu)選實例如上所述)取代，最優(yōu)選被烷基取代；和/或f)沒有被兩個以上例如卣素或硝基的吸電子基取代，并且更優(yōu)選沒有被一個以上這種基團取代；和/或g)在其為兒茶酚或間苯二酚的情形，具有兩個取代基，優(yōu)選烷基取代基；和/或h)選自以下實施例1中列出的醌，更優(yōu)選選自對-氬醌、對-苯醌、TBHQ、百里醌、百里氫醌、2-溴-對-氫醌、四甲基對苯醌(2,3,5,6-四甲基-對-苯醌)、2,5-二叔丁基-對-氫醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-曱基-對-氬醌、2-甲基-對-苯醌、2-氯-對-苯醌、2,5-二甲基-間苯二酚、2,5-二氯-對-氫醌，3,5-二叔丁基-兒茶酚、4-甲基-兒茶酚、三曱基-對-氫醌、2-氯-對-氫醌，2-氯-5-曱基-對-苯醌、2,6-二氯-對-氫醌、2,3-二曱基-對-氫醌、2,6-二曱基-對-氫醌、2-乙基-對-氫醌、2,3-二氟-對-氫醌、2,5-二溴-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚和1-0-己基-2,3,5-三甲基-氫醌(HTHQ);和/或i)選自TBHQ、百里醌、百里氫醌、2,5-二#又丁基-對-氫醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基-5-曱基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2,6-二曱氧基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-甲基-對-氫醌、2-甲基-對-苯醌、2.5-二甲基-間苯二酚、2,5-二氯-對-氫醌、3,5-二叔丁基-兒茶酚、三甲基-對-氬醌、2-氯-對-氬醌、2-氯-5-曱基-對-苯醌、2,3-二曱基-對-氫醌、2,6-二甲基-對-氫醌、2-乙基-對-氫醌、2,3-二氟-對-氫醌、2,5-二溴-6-異丙基-3-甲基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚和HTHQ;和/或J)選自TBHQ、百里醌、百里氫醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基_5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2,6-二曱氧基-對-苯醌、3,5-二叔丁基-兒茶酚、三甲基-對-氫醌、2-氯-對-氫醌、2,3-二甲基-對-氫醌、2.6-二甲基-對-氫醌、2-乙基-對-氫醌、2,5-二渙-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚和HTHQ;和/或k)選自TBHQ、3，5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基-5-曱基-對-苯醌、2,5-二曱基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、3,5-二叔丁基-兒茶酚、三曱基-對-氫醌、2-氯-對-氫醌、2,3-二曱基-對-氫醌、2,6-二曱基-對-氫醌、2-乙基-對-氫醌、2,5-二溴-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚和HTHQ;和/或l)選自2-淡-對-氫醌、2,5-二叔丁基-對-氫醌、3，5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基-5-甲基誦對-苯醌、2，6-二曱氧基-對-苯醌、2國曱基-對國氫醌、2,5-二氯-對-氫醌、2-氯-對-氫醌、2,6-二氯-對-氫醌、2-乙基-對-氫醌、2,3-二氟-對-氫醌和對-氫醌，任選與2,5-二溴-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌一起；和/或m)選自2,5-二叔丁基-對-氫醌、3，5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基-5-曱基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2-甲基-對-氫醌、2-氯-對-氫醌和2-乙基-乂于-氫醌；和/或n)選自2,5畫二叔丁基-對-氫醌、3,5曙二叔丁基-鄰-苯醌、2-甲基-對匿氫醌、2-氯-對-氬醌、2,6-二甲基-對-氫醌和2-乙基-對-氫醌，任選與TBHQ一起。例如當苯醌/氬醌用于對抗葡萄球菌之外的微生物時，上述優(yōu)選還可更加廣泛的使用。在另一實施方案中，苯醌/氬醌用作對抗丙酸菌屬特別是痤瘡丙酸桿菌的藥劑，并且特別用于痤瘡的治療，在這種情況下其優(yōu)選a)鄰或對取代的苯醌/氫醌，優(yōu)選后者；和/或b)苯醌，或者至少為苯醌及其相應氬醌的混合物，其中含有50%以上，更優(yōu)選60或70或80或90。/。w/w以上的苯醌；和/或c)具有一種或多種例如一種或兩種選自烷基、烷氧基、卣素和硝基的取代基(這些基團的優(yōu)選實例如上所述)；和/或d)具有一個或多個例如一個或兩個烷基取代基，優(yōu)選實例如上所述；和/或e)至少在2位取代，更優(yōu)選被選自烷基、烷氧基、卣素和硝基的取代基(這些基團的優(yōu)選實例如上所述)取代，最優(yōu)選被烷基取代；和/或f)沒有被兩個以上例如卣素或硝基的吸電子基取代，并且更優(yōu)選沒有被一個以上這種基團取代；和/或g)尤其是如果其為對位苯醌/氫醌，其在5位未取代，或者在5位被甲基取代，更優(yōu)選在5位未取代；和/或h)選自以下實施例3中列出的醌，更優(yōu)選選自對-苯醌、TBHQ、3,5國二叔丁基-鄰-苯醌、百里醌、百里氪醌、2,3-二甲氧基畫5-曱基-對畫苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2畫甲基-對-苯醌、2,5-二溴-6-異丙基-3-甲基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚、四氯-對-氫醌、3,5-二叔丁基-兒茶酚、HTHQ、2,3-二甲基-對-氬醌、2-氯-對-苯醌、2-氯-5-甲基-對-苯醌、2,6-二曱基-對-氬醌、2,3-二氟-對-氫醌、2,5-二曱基-間苯二酚和2-乙基-對-氫醌；和/或i)選自TBHQ、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、百里醌、2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2-曱基-對-苯醌、2,5-二溴-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌、4,6-二叔丁基-間苯二酚、3,5-二叔丁基-兒茶酚、HTHQ、2，3-二曱基-對-氫醌、2-氯-對-苯醌、2-氯-5-曱基-對-苯醌、2，6-二甲基-對-氫醌、2,3-二氟-對-氫醌、2,5-二甲基-間苯二酚和2-乙基-對-氫醌；和/或j)選自TBHQ、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、百里醌、2,3-二甲氧基-5-曱基-對-苯醌、2,5-二曱基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-曱基-對-苯醌、2,3-二甲基-對-氫醌、2-氯-5-甲基-對-苯醌、2,6-二甲基-對-氫醌和2-乙基-對-氪醌，任選與2,5-二淡-6-異丙基-3-曱基-對-苯醌一起；和/或k)選自TBHQ、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、百里醌、2,3-二曱氧基-5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-甲基-對-苯醌和2-氯-5-曱基-對-苯醌。例如當苯醌/氬醌用于對抗丙酸菌屬之外的微生物時，上述優(yōu)選還可更加廣泛的使用。在上述全部情形中，除了在每種情況下明確指出的那些以外，優(yōu)選苯醌/氬醌不帶有任何取代基。在某些情形下，特別是其用于對抗葡萄球菌并且更特別是當用于對抗金黃色葡萄球菌時，苯醌/氫醌可以優(yōu)選不是百里醌，并且在某些情況下其不是百里醌或百里氫醌。在某些情形下，特別是其用于對抗丙酸菌屬和/或用于治療痤瘡時，和/或其施加到人體皮膚時，苯醌/氫醌可以優(yōu)選不是未取代的對氫醌。在本發(fā)明范圍內，抗菌活性通常包括對抗細菌的活性，細菌無論是格蘭氏陽性還是革蘭氏陰性細菌，優(yōu)選格蘭氏陽性細菌。其可為生長抑制活性或更優(yōu)選殺生活性(即，對相關有機體致命)。其特別具有對皮膚或由皮膚引起的(skin-borne)感染有關的細菌，更優(yōu)選抗葡萄球菌(以及在其它格蘭氏陽性球菌的情形)和/或丙酸菌屬的活性，和/或合適地抗其它能夠引發(fā)、惡化或傳播皮膚或皮膚結構疾病的細菌的活性。該制劑最優(yōu)選對金黃色葡萄球菌和/或痤癡丙酸桿菌(iVop/ow'McZm'ww)菌才朱有抵抗活性。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，苯醌/氫醌對與痤瘡(例如痤掩丙酸桿菌并且在某種情況下為顆粒丙酸桿菌)有關的細菌有抵抗活性。此外其可對格蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(例如以下實施例中列出的那些，特別是金黃色葡萄球菌)和鏈球菌(例如化膿性鏈球菌)，和在腸道球菌(例如糞腸J求菌和/或尿腸球菌(￡/aec/W"0,特別是糞腸球菌)的情形。在本發(fā)明范圍內，對微生物特定物種的活性可以取對至少一種，優(yōu)選兩種或多種該物種的菌抹的平均活性。苯醌/氫醌優(yōu)選對細菌特別是葡萄球菌和/或丙酸菌屬具有活性，而這些全部或部分對一種或多種抗生素，例如普通臨床應用的抗生素有抗性。苯醌/氫醌更特別對一種或多種抗紅霉素、抗氯潔霉素和/或抗四環(huán)素的痤疾丙酸桿菌菌株，和/或對一種或多種抗甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(MRSA)菌抹，和/或對一種或多種萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌(VISA)菌株具有活性。其優(yōu)選至少對一種或多種抗紅霉素和/或抗四環(huán)素的痤瘡丙酸桿菌菌抹具有活性。抗菌活性可通過常規(guī)方法測量，例如使用以下實施例中所述的測試。通常的活性測試包括使用試驗抗菌化合物處理相關微生物培養(yǎng)液，況下，評價其在試驗化合物存在下的生長水平。"''本發(fā)明中使用的苯醌/氫醌優(yōu)選至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬具有150微克/毫升或更低，更優(yōu)選125或100微克/毫升或更低，還優(yōu)選70或50或40或30或20或10微克/毫升或更低，例如0.5-100或50微克/毫升的最小抑菌濃度(MIC)。其相應的最小殺滅濃度(MBC)優(yōu)選300微克/毫升或更低，更優(yōu)選150微克/毫升或更低，還優(yōu)選100或70或50或40或30乃至20或10微克/毫升或更低。其MIC與MBC的比例合適地為0.125-1，理想地為0.5-1。MIC和MBC值可^f吏用常M/測試工藝測量，例如如以下實施例所述。苯醌/氫醌優(yōu)選在血清、脂質和鹽(氯化鈉)中至少一種優(yōu)選兩種或多種的存在下保持抗菌活性，例如如以下實施例中測試——這些為可存在于皮膚表面的物種，由此這方面的性能可以作為用于局部皮膚治療制劑的適用性的指示。在脂質和氯化鈉存在下的活性在痤瘡治療中尤為重要，在血清和氯化鈉存在下的活性在葡萄球菌感染的治療和預防中尤為重要。理想地苯醌/氫醌在血清、脂質和鹽中至少一種優(yōu)選兩種或多種的存在下至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬保持一定的活性，優(yōu)選至少50或60或70或80乃至90%的抗菌活性。苯醌/氫醌至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬的抗菌活性還優(yōu)選通過血清、脂質和鹽中的至少一種加強。苯醌/氫醌的抗菌活性最優(yōu)選通過脂質加強。苯醌/氫醌在抗菌制劑中的濃度合適地可為0.05。/ow/v或更高，優(yōu)選0.1。/。w/v或更高，更優(yōu)選0.5%w/v或更高。其濃度可高達5。/。w/v，優(yōu)選高達2.5。/。w/v,更優(yōu)選高達2。/。w/v。根據(jù)本發(fā)明使用的含有苯醌/氫醌的制劑優(yōu)選適用于，并且更優(yōu)選適宜于人或動物特別是人體皮膚的局部給藥。它還可適用于或適宜于局部給藥到例如鼻孔、頭皮、耳朵、眼睛、陰道和口腔的其它上皮組織，特別是鼻孔和耳朵的上皮組織。其可為洗劑、霜劑、膏劑、泡沫、糊劑或凝膠劑的形式，或者局部給藥的任何其它形式，例如包括施加到例如海綿、藥簽、刷子、組織、皮膚貼片、服飾或牙齒纖維的載體的制劑以促進其局部給藥。其可為鼻噴霧劑或滴眼劑或滴耳劑的形式。其可為了藥物應用(其包括獸醫(yī)應用)而設計，例如治療皮膚感染或作為對抗例如MRSA的感染的預防藥物，和/或用于美容或其它非醫(yī)療護理目的(例如一般保健和清潔)。包含苯醌/氬醌的載體可為適于局部施用的任何載體或載體混合物；種類選擇將取決于打算的施用方式和位置。許多這些載體為本領域熟練技術人員所7>知并且商業(yè)上容易得到。實例例如參見Williams,"TransdermalandTopicalDrugDelivery",PharmaceuticalPress,2003,以及其它類似的參考書籍。作為痤瘡治療局部給藥策略的評論的實例，還參見Date,A.A.等人,SkinPharmacol.Physiol,2006,J^(l):2-16。如上所述，載體可以為乾向苯醌/氬醌的所需纟會藥位置和時間。例如，其可以將苯醌/氫醌靶向到皮膚或毛嚢或前鼻孔(當苯醌/氫醌用作MRSA或其它葡萄球菌的預防治療時，后者特別合適)。其可在特定時間周期內延緩或者控制苯醌/氫醌的釋放。苯醌/氬醌可以微嚢密封，例如封裝在脂質體-特別是用于局部施用的合適的脂質體中，其由角質層脂質例如神經酰胺、脂肪酸或膽固醇制成。在某些情況下可以優(yōu)選極性載體。當含有苯醌/氫醌的制劑意圖在皮膚上使用時，特別是治療皮膚和皮膚結構感染時，載體可基本上無水，不過在抗痤瘡治療的情況下可使用含水載體。尤其是當其意圖用于處理表面，例如清潔器械或工作區(qū)域，特別是抗葡萄球菌時，載體可為表面活性的。在這些情況下，載體可為醇基或硅基的。該制劑可含有標準賦形劑以及在藥物或獸藥制劑，特別是局部皮膚護理制劑中已知使用的其它添加劑。實例包括潤膚劑、芳香劑、抗氧化劑、防腐劑和穩(wěn)定劑；其它可以發(fā)現(xiàn)于上述Williams,"TransdermalandTopicalDrugDelivery"中。其中還可以含有其它活性劑例如抗菌劑。其中該制劑設計用于局部施用到皮膚，特別是治療皮膚和皮膚結構感染和/或治療例如痤瘡或感染的特應性濕滲的疾病，其可另外含有一種或多種選自抗痤瘡藥、角質溶解藥(keratolyses)、消除并分刺藥物(comedolytics)、消炎藥、抗增生藥、抗生素、抗力#激素、sebostaticagents、抗瘙癢藥、免疫調節(jié)劑、促進傷口愈合的藥劑以及其混合物；其可以替代性或另外含有一種或多種選自遮光劑、保濕劑、潤膚劑及其混合物的藥劑。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的制劑可以含有一種或多種增強制劑中存在的另一活性劑的活性，或者減少這種活性劑的副作用，或改善制劑給藥時患者順應性的藥劑。其它抗菌劑可選自例如殺生物劑、消毒劑、抗菌劑、抗生素、抗微生物活性抗氧化劑以及其混合物；其優(yōu)選作為殺菌劑，特別是抗丙酸菌屬和/或葡萄球菌起作用。其還可作為抗真菌劑起作用。其可為過氧化物，特別是二?；^氧化物，例如過氧化苯甲酰。然而，優(yōu)選苯醌/氫醌作為制劑中唯一的活性劑，或者至少作為唯一的抗細菌活性劑。當根據(jù)本發(fā)明使用時，苯醌/氫醌可處于適用于，更優(yōu)選適宜用于除活體組織以外的表面的制劑中，例如處理地板或墻壁(內墻或外墻)、工作面或器械、消毒隱形眼鏡或清潔毛發(fā)或牙齒或指甲，以降低微生物水平。其可以適于施加到正在生長或收獲的作物、糧食、非生命組織(例如用作防腐劑)、被褥或衣服(例如生物凈化劑)上。在這些情況下，與苯醌/氬醌一起的賦形劑、載體和/或其它添加劑可以與局部皮膚護理制劑中的那些不同，卻可以是這些上下文中已知常用的那些。含有苯醌/氬醌的制劑可以加入到另一產品并且由此以另一產品的形式施加，另一產品例如化妝品、皮膚或毛發(fā)護理制劑、藥物(包括獸藥)制劑、盥洗用品(例如沐浴或淋浴添加劑或清潔制劑)、洗衣或其它織物處理產品或農業(yè)或園藝產品。本發(fā)明另一方面提供了用于局部治療由細菌作用，特別是葡萄球菌和/或丙酸菌屬引發(fā)、惡化或傳播的疾病的苯醌或氳醌，或含有苯醌/氫醌的制劑。疾病優(yōu)選為皮膚或皮膚結構疾病。在本發(fā)明范圍內，疾病的治療包括在人或動物特別是在皮膚中治療和預防性治療傳染性或非傳染性疾病。其由此包括使用苯醌/氫醌作為殺菌劑，最特別的對抗葡萄球菌和/或丙酸菌屬?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的皮膚和皮膚結構疾病包括痤瘡、感染的特應性濕滲、表面感染的外傷性損害、傷口、燒傷、潰瘍、毛嚢炎、真菌病，以及其它表面的原發(fā)和繼發(fā)性皮膚和皮膚結構感染。特別地，苯醌/氫醌可用于治療痤瘡或痤掩損傷(例如減少與痤瘙相關的瘢疤)。痤癡的治療包^fe治療和/或預防與痤瘡有關的損傷和/或瘢疤。痤瘡為臉部和上部軀干毛嚢皮脂腺嚢的多因素疾病，特征在于多種炎性或非炎性損傷，例如丘滲、膿瘡、小結，以及打開或關閉的粉刺。因此其治療包括所有這些癥狀的治療。通常根據(jù)本發(fā)明，苯醌/氫醌將用于直接由痤瘡引起的癥狀，而非由于使用例如抗生素的其它活性物治療痤瘡的后果所產生的感染。在本發(fā)明范圍內，"皮膚或皮膚結構疾病"在某些情況下可包括感染其它上皮組織的疾病，例如鼻孔、頭皮、陰道、眼睛、耳朵或口腔。然而在大多數(shù)情況下，皮膚或皮膚結構疾病將為直接影響皮膚或皮膚結構的疾病。苯醌/氬醌還可用于身體任何區(qū)域(特別是皮膚或鼻孔)對抗葡萄球菌的治療或預防性治療，其可另外產生例如MRSA相關的感染，或在先前存在的損傷中存在的感染，例如濕疹損傷?？筛鶕?jù)本發(fā)明第五個方面治療的疾病的其它實例包括口腔、目艮睛、耳朵、鼻子和陰道疾病。此外，這種疾病的治療包括人或動物但特別是人的感染性或非感染性疾病的治療和預防性治療。特別地，其包括身體任意區(qū)域(特別是皮膚或鼻孔)對抗微生物并且尤其是細菌感染的預防性治療。疾病的治療包括疾病的完全或部分根除、相關癥狀的除去或改善、阻止疾病的隨后發(fā)展、和/或疾病隨后發(fā)病的預防或風險的降低。本發(fā)明第三個方面提供了苯醌或氫醌在制造用于疾病特別是皮膚或皮膚結構疾病局部治療的藥物中的應用，所述疾病由細菌作用特別是葡萄球菌和/或丙酸菌屬作用引發(fā)、惡化或傳播。這種疾病例如為MRSA感染或痤疾。本發(fā)明第四個方面另外提供了苯醌或氫醌在制造用于局部應用的抗菌制劑中的應用。第五方面提供了控制細菌微生物特別是葡萄球菌或丙酸菌屬生長的方法，所述方法包括向感染區(qū)域或懷疑感染區(qū)域或能夠被微生物感染的區(qū)域局部施用苯醌或氬醌。此處微生物的"控制生長"包括完全或部分抑制或預防其生長，以及完全或部分殺死有機體的繁殖。其還包括在治療區(qū)域降低有機體隨后生長的風險。本發(fā)明方法由此可用于治療有機體的現(xiàn)有存在或預防可能的隨后出現(xiàn)。同樣，苯醌/氫醌施加的區(qū)域通常將為例如人或動物組織的表面，特別是皮膚或鼻孔，通常為活體人或動物。在這種情況下，苯醌/氫醌可以治療目的或非治療(例如單純的化妝品)目的施加。或者，其還可為非生命表面，例如醫(yī)院或食品制備區(qū)域。例如，本發(fā)明第五方面的方法可用于處理工作表面、外科或其它儀器、外科植入或修補、隱形眼4竟、食品、作物、工業(yè)設備、地板或墻面(內墻或外墻)、被褥、家具、衣服和多種其他表面。本發(fā)明第六方面提供在人或動物通常為人類患者中治療細菌(優(yōu)選葡萄球菌和/或丙酸菌屬)作用引發(fā)、惡化或傳播的疾病，所述方法包括局部施用苯醌或氬醌。此外疾病合適的為皮膚或皮膚結構疾病，優(yōu)選痤瘡。疾病可為葡萄球菌所致感染。苯醌/氫醌可施加到皮膚，或其它上皮組織例如特別為鼻孔。本發(fā)明第六方面的方法包括在人或動物患者中或表面控制細菌生長的方法，細菌通常為葡萄球菌和/或丙酸菌屬，并且生長通常在皮"夫或者例如鼻孔的其他上皮組織上被控制。治療或控制可用于預防目的進行。本發(fā)明第二和隨后方面的優(yōu)選特征可如任何其它方面所述。本發(fā)明的其它特征將由以下實施例顯而易見。一般而言，本發(fā)明擴展到說明書(包括權利要求和附圖)公開特點的任何新的方面，或任何新的組合。并且除非另有說明，此處公開的任何特點可替換為具有相同或相似目的的可供選4奪的方面。本發(fā)明實施方案將通過以下實驗性實施例iJC明。詳細i兌明試驗旨在確定本發(fā)明含有苯醌或氬醌的制劑的抗微生物作用。試驗微生物使用以下試驗微生物1.金黃色葡萄球菌一一這些研究中使用的主要葡萄球菌試驗微生物為金黃色葡萄球菌ATCC29213。該菌株為在最小抑菌濃度(MIC)測試中出于QC/QA目的由美國臨床和實驗室標準學會(USClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(前身為NCCLS)推薦的菌抹，該學會為美國食品與藥物管理局承認的團體。金黃色葡萄球菌ATCC29213對例如甲氧西林的p-內酰胺抗生素以及世界范圍內當前臨床使用的其它抗生素4文感。如以下實施例2所述，還測試了其它葡萄球菌菌抹。這些包括某些對抗生素具有抗性的葡萄球菌，例如對甲氧西林具有抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)菌抹EMRSA-15和EMRSA-16,全部得自CentralPublicHealthLaboratory(CPHL)，Colindale,UK。這些菌抹不僅對全部(3-內酰胺具有抗性，還對臨床應用的多種其它抗生素具有抗性，使其成為人體健康的嚴重威脅。其還與英國大多數(shù)(>95%)醫(yī)院所致(hospital-acquired)MRSA感染有關。金黃色葡萄球菌和其它葡萄球菌為多種皮膚、皮膚結構和創(chuàng)傷感染的共同原因。金黃色葡萄球菌本身已知還能夠惡化濕疹。2.丙酸菌屬spp.—一在這些研究中使用的主要丙酸菌屬菌株為痤^丙酸桿菌NCTC737。其為該屬的典型菌抹；其完全對抗生素^:感。由于其與痤瘡有關，丙酸菌屬在臨床上很顯箸。痤瘡為非常普遍、復雜和多因素的皮月夫疾病，其中痤掩丙酸桿菌以及其他丙酸菌屬spp.(例如顆粒丙酸桿菌)起關鍵作用。其在損傷主體中還為機會病原體。如以下實施例4所示，還測試了其它丙酸菌屬菌抹。這些包括某些對抗生素具有抗性的丙酸菌屬，例如標記為PRP-010和PRP-039的兩種痤瘡丙酸桿菌，其分別對大環(huán)內酯-林可胺類-鏈霉殺陽菌素-酮內酯類(MLSK)和大環(huán)內酯-林可胺類-鏈霉殺陽菌素(MLS)和四環(huán)素具有抗性——換句話說，PRP-010對紅霉素和氯潔霉素具有抗性，PRP-039對紅霉素、氯潔霉素和四環(huán)素具有抗性。此外，還在實施例4中測試了某些顆粒丙酸桿菌菌抹、其它在痤掩中涉及的細菌。3.化膿性鏈球菌(^取ococciw;^ow7")ATCC12344——其為才各蘭氏陽性兼性的需氧菌；其為A組(3-溶血鏈球菌的成員，其為人體中臨時上呼吸道共生物(10%兒童中，在成人中很少有共生，其主要存在是作為扁桃腺炎的作用物)。其在皮膚感染范圍內臨床有效，為蜂窩組織炎、壞死性筋膜炎、膿皰病、丹毒、創(chuàng)傷感染和猩紅熱的病原體。青霉素和紅霉素為涉及化膿性鏈球菌感染的標準療法。然而在某些情況下，最值得注意的是壞死性筋膜炎，可能不對標準抗生素治療作出應答。化膿性鏈球菌感染還為上呼吸道感染的主要原因。4.糞腸球菌(￡"fewc0Ca/aea^)ATCC29212——這是另一種屬于腸球菌的革蘭氏陽性細菌。腸球菌具有與鏈球菌類似的功能，只是差別在于其在含有膽鹽的介質例如麥康基氏瓊脂(MacConkey'sAgar)上生長的能力。其主要生長環(huán)境為哺乳動物的胃腸道。其引起多種重要的感染，包括心內膜炎、尿路感染和膿肺。在皮膚范圍內，其通常從創(chuàng)傷感染中分離。與鏈球菌不同，腸球菌對青霉素具有更廣泛的抗性。近年來，糞腸球菌和尿腸球菌(￡./"ec/wn)菌林還對例如萬古霉素的糖肽抗生素具有廣泛的抗性。對萬古霉素具有抗性的腸球菌(VRE)，主要為尿腸球菌的vanA菌抹，現(xiàn)在在美國、日本和西歐各國成為嚴重損害健康的感染危險。5.流感嗜血桿菌(T/a柳opMw""y7Me"加e)ATCC49247--嗜血桿菌屬中的一種，這些有機體為在需氧或缺氧條件下生長但需要具有實驗室培養(yǎng)的專門添加物的介質的革蘭氏陰性桿菌。流感嗜血桿菌菌林可封裝或未封裝。根據(jù)膠嚢抗原，封裝的菌抹分為血清型(標記為b、c、d、e、f)。血清型流感嗜血桿菌類型b為人體特別是幼兒中侵入感染的主要原因。未封裝菌林通常共生在上呼吸道，不過還有一些b型菌株的健康帶菌者。在皮膚和局部治療范圍內，流感嗜血桿菌可為蜂窩組織炎和中耳炎(中耳感染)的原因，在幼兒中尤為如此。大多數(shù)流感嗜血桿菌菌^^產生P-內酰胺酶并且對氨必西^木具有抗性。直到最近氯霉素才為普遍療法。然而在某些國家中，抗性逐漸增加，并且頭孢霉素抗生素頭孢瘞肝(Cefotaxime)當前用作首要治療。對這些微生物觀察到的活性通常預期為抗微生物活性的合理定性預測，特別為對皮膚和皮膚結構感染(包括痤瘡)有關的微生物的活性的合理定性預測。葡萄球菌和腸球菌在Mueller-Hinton介質(瓊脂和肉湯)中在pH7.2培養(yǎng)和維持；它們在37。C有氧培養(yǎng)24小時。丙酸菌屬spp有機體在Wilkins-Chalgren厭氧菌介質(瓊脂和肉湯)中在pH6.0培養(yǎng)和維持；培養(yǎng)物在37。C厭氧培養(yǎng)72小時?；撔枣溓蚓ㄔ贛ueller-Hinton瓊脂上使用5%v/v脫纖維蛋白的馬血培養(yǎng)，并且在添加有5%細胞溶解的馬血的Mueller-Hinton肉湯中生長(細胞溶解的馬血如NCCLSM7-A6Vol.23No.2所述制備)；培養(yǎng)物在37。C有氧培養(yǎng)24小時。流感嗜血桿菌菌抹在嗜血桿菌屬試驗介質(HTM)瓊脂/肉湯(其組成如NCCLSM7-A6Vol.23No.2中所述)上培養(yǎng)和維持；培養(yǎng)物在C02氣氛下在37。C培養(yǎng)24小時。進行以下試驗以評價對這些有機體的抗微生物活性。(a)最小抑菌濃度(MIC)測試其為定性評價化合物在液體介質中抗微生物活性的標準國際方法。所述方法使用96孔微滴定板，每個孔中能夠容納約200微升液體?？字泻幸后w培養(yǎng)介質并且相應測試化合物以二倍稀釋的濃度降低幅度(例如1000、500、250、125…微克/毫升，等等，直到下降到1.95微克/毫升)。相應測試有機體的培養(yǎng)介質如上所述。向孔中接種新生長的微生物的液體懸浮液并且在上述條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)后視覺檢驗微滴定板每個孔的混濁度(借助于光箱)，這將指示微生物的生長。以抑制微生物生長所需的測試化合物的最低濃度記錄MIC值，亦即孔中液體保持透明所需的最低濃度。測試進行一式兩份，并且包括陰性(僅僅培養(yǎng)介質)和陽性(培養(yǎng)介質、稀釋溶劑和培養(yǎng)液)對照。由于抑制無須指示微生物細胞的殺死，僅僅肉眼可見的生長被抑制，需要進行其它試驗(如下所述MBC測試)來確定殺死測試有機體所需的測試化合物的濃度。(b)最小殺菌濃度(MBC)測試該試驗通常在MIC試驗之后進行，確定對測試微生物致命的化合物的最小濃度。在進行MIC測試之后，5微升樣品從顯示陽性生長的第一微滴定孔和所有沒有顯示生長的全部隨后的孔提取。然后這些樣品分別在上述培養(yǎng)條件下在非選擇性瓊脂培養(yǎng)介質上次-培養(yǎng)。培養(yǎng)后視覺檢查細菌生長。MBC取培養(yǎng)樣品沒有顯示生長的最低測試化合物濃度。MIC與MBC的比理論上將盡可能接近1。這利于以降低選4奪次致死濃度的風險來選擇測試化合物的最低可能有效濃度，所述次致死濃度可引起抗性或被天然(即固有)抗微生物劑抗性克服。(c)圓盤擴散測試(DDA)其為定性評價化合物抗微生物活性的國際上承認的標準方法。無菌紙圓盤用測試化合物浸透并且最少30分鐘盡可能蒸發(fā)溶劑。然后將圓盤放置在已經接種測試微生物的瓊脂平板上。然后平板在上述條件下培養(yǎng)，然后視覺評價細胞生長跡象。如果測試化合物具有抗微生物活性，在圓盤周圍將會得到沒有生長的圓形區(qū)域。使用ProtoCOL自動區(qū)域分選機(Synbiosis,Cambridge,UK)測量該"抑制"區(qū)域的直徑。抑制區(qū)域的直徑和/或面積越大，通常表明相關測試化合物更大的抗微生物活性，不過例如測試化合物通過瓊脂凝膠的流動性的其它因素也可能影響結果。抑制區(qū)域的面積使用公式7T(D/2f由測量的區(qū)域直徑(D)計算。(d)添加物圓盤擴散測試DDA測試可使用添加有血液、脂質和/或鹽的瓊脂凝膠進行以模擬人體皮膚中存在的某些主要成分，并且評價這些物質是否能夠降低觀察到的測試化合物的抗微生物活性。這些條件下的性能可對局部施用提供更加可靠的活性指示。對于使用金黃色葡萄球菌菌抹的測試，添加物為脫纖維蛋白的馬血(5%v/v)、脂質(ly。v/v的TweenTM80)和氯化鈉(100mM)。對于使用丙酸菌屬spp.菌抹的測試，添加物為脂質(1%v/v的TweenTM80)和氯化鈉(100mM)。實施例1——對抗金黃色葡萄球菌ATCC29213的活性以下試驗全部使用金黃色葡萄球菌ATCC29213作為試驗有機體。如上所述的MIC、MBC和DDA測試使用不同苯醌和氬醌進;f亍。還在鹽、脂質和血的存在下進行了添加物DDA測試。對于大多數(shù)DDA測試，200微克各種化合物裝載在各個圓盤上。例外為百里醌的測試，其中僅僅使用50微克的苯醌，以及2,6-二曱氧基-對-苯醌的測試，其中使用IOO微克相應的苯醌。使用的溶劑為乙醇(對于THBQ、百里醌、四甲基對苯醌、對-氫醌、對-苯醌和百里氬醌)和DMSO(對于全部其它測試化合物)。MIC和MBC結果如下表1所示，DDA結果如表2所示。全部結果由多個試驗核對。測試化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表1和表2中的數(shù)據(jù)表明，每種醌對金黃色葡萄球菌ATCC29213具有活性，某些相當(特別是TBHQ、2,5-二溴-6-異丙基-3-甲基-對-苯醌、2,6-二曱基-對-氬醌、百里醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2,5,6-三甲基-對-氫醌、2,3-二曱基-對-氬醌、2-乙基-對-氫醌、百里氬醌、2-叔丁基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌和2,5,6-三曱基-對-氬醌——這些具有《7.8微克/毫升的MIC或在未添加的Mueller-Hinton瓊脂上具有>50毫米的區(qū)域直徑)。最可能用于對抗皮膚葡萄球菌感染的那些為在血清和鹽的存在下活性最小受到影響的苯醌/氫醌(例如，對兩者顯示<50%區(qū)域尺寸減小的那些)——這些化合物包括例如2,6-二曱基-對-氬醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2-乙基-對-氫醌、3,5-二叔丁基-兒茶酚和2-氯-對-氬醌。實施例2——對其它葡萄球菌的活性測試了烷基取代的氫醌TBHQ對其它葡萄球菌菌林的活性，包括某些已知具有抗生素抗性的。如上所述對于每個菌株進行MIC、MBC和DDA測試。對于DDA測試，200微克TBHQ負載在各個圓盤上。對于TBHQ使用的溶劑為乙醇。結果列于以下表3;全部結果由多個試驗核對。表中表明了各個試驗菌抹的抗性表型，其中部分對多種普遍使用的抗生素具有抗性。<table>complextableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[縮寫美國標準菌庫(ATCC),英國中央公共衛(wèi)生檢驗室(CPHL),NationalCollectionofTypeCultures(NCTC),甲氧西;f木(Met),萬古霉素(Van)，Teicoplanin(Tec)，未檢出(ND),流行性曱氧西林抗性金黃色葡萄球菌(EMRSA)，萬古霉素介質(intermediate)金黃色葡萄球菌(VISA),糖肽抗性金黃色葡萄球菌(GISA)]*可存在其它未表征的抗生素抗性表3表明氫醌對多種不同葡萄球菌屬菌抹具有活性，表明其可用于治療或預防葡萄球菌感染。這些結果可能對于對抗生素具有抗性的試驗菌抹具有特別的臨床價值。實施例3——對痤瘡丙酸桿菌NCTC737的活性以下實驗全部使用痤疾丙酸桿菌NCTC737作為試驗有機體。如上所述的MIC、MBC和DDA測試使用不同苯醌和氫醌進4亍。還在鹽和脂質的存在下進行了添加物DDA測試。對于大多數(shù)DDA測試，200微克各種化合物裝載在各個圓盤上。例外為2,6-二曱氧基-對-苯醌的測試，其中僅僅使用IOO微克的苯醌。使用的溶劑為乙醇(對于TBHQ、百里醌、對-苯醌和百里氫醌)和DMSO(對于全部其它測試化合物)。MIC和MBC結果如下表4所示，DDA結果如表5所示。全部結果由多個試驗核對。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表4和表5中的數(shù)據(jù)表明，每種醌對痤疾丙酸桿菌NCTC737具有活性，某些相當強(特別是TBHQ、2,5-二溴-6-異丙基-3-甲基-對-苯醌、3,S二叔丁基兒茶酚，2，3-二曱基-對-氫醌，4,6-二叔丁基間苯二酚，2-叔丁基-對-苯醌，2,5-二甲基-對-苯醌，3,5-二叔丁基-鄰-苯醌,2，3-二甲氧基-5-曱基-對-苯醌，2,5-二甲基-對-苯醌，2-曱基-對-苯醌,2-氯-5-曱基-對-苯醌，四氯-對-氫醌，對-苯醌，2-氯-對-苯醌，四氟-對-氫醌，四氟-對-苯醌，2-叔丁基-對-苯醌和2-乙基-對-氬醌——這些具有<7.8微克/毫升的MIC或在未添加的Mueller-Chalgren瓊脂上具有》30毫米的區(qū)域直徑)。在大多數(shù)情況下，該活性在鹽和脂質的存在下至少保持在某種程度上，鹽和脂質為人體皮膚環(huán)境中的重要組分。某些苯醌/氫醌看起來被脂質增強(即，其抗微生物活性在脂質的存在下增加)——這些化合物包括2-叔丁基-對-苯醌，2，5-二曱基-對-苯醌，百里醌、2,3-二曱氧基-5-曱基-對-苯醌，2-甲基-對-苯醌，對-苯醌，2-氯-對-苯醌和四氟-對-苯醌。這些化合物可能特別用于治療皮膚和皮膚結構疾病，特別是可增加皮膚脂質水平的疾病，例如痤瘉。實施例4——對抗其它丙酸菌屬的活性測試了TBHQ對其它丙酸菌屬spp菌抹的活性，包括某些具有已知抗生素抗性的。如上所述對于每個菌抹進行MIC、MBC和DDA測試。對于DDA測試，200微克TBHQ負載在各個圓盤上。對于TBHQ使用的溶劑為乙醇。結果列于以下表6;全部結果由多個試驗核對。表6還表示各個測試菌抹的抗性表型。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>[縮寫美國標準菌庫(ATCC)，NationalCollectionofTypeCultures(NCTC),丙酸菌屬面板編號(PRP)，四環(huán)素(Tet),紅霉素(Ery)，氯潔霉素(Clin)，大環(huán)內酯-林可胺類-鏈霉殺陽菌素(MLS)、大環(huán)內酉旨-林可胺類-鏈霉殺陽菌素-酉同內酯類(MLSK)]表6表明氫醌對多種不同丙酸菌屬菌抹具有活性。這表明其可用于治療或預防與這些細菌有關的感染，特別是痤瘡。這些結果可能對于對抗生素具有抗性的試驗菌抹具有特別的臨床價值。實施例5——對其他有機體的活性使用如上所述MIC、MBC和DDA測試評價了TBHQ對三種其它菌林的活性。對于DDA測試，200微克TBHQ負載在各個圓盤上，使用乙醇作為溶劑。結果列于以下表7。<table>complextableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表7表明，TBHQ可用作除了葡萄球菌和丙酸菌屬之外的菌屬的抗菌劑，特別是對抗其它革蘭氏陽性球菌的抗菌劑。實施例6——局部抗痤掩制劑實施例1-4的結果表明苯醌或氫醌可為對抗葡萄球菌和丙酸菌屬的有效抗菌劑。即便是在鹽、脂質和/或血清的存在下，活性的保留還表明這種化合物對局部應用特別是皮膚的適用性。因此其可用于制備用于治療或預防葡萄球菌和/或丙酸菌屬被認為是可能的傳染源的局部抗微生物制劑。用于治療痤瘡的局部制劑例如可通過將苯醌或氳醌特別是烷基取代的苯醌/氪醌(例如TBHQ)任選與常^L添加劑一起配制在適當?shù)牧黧w載體中制備。這種載體和添力口劑例如/>開在Williams'"TransdermalandTopicalDrugDelivery",PharmaceuticalPress，2003以及其它類4以參考文獻中，和/或RollandA等人，"Site-specificdrugdeliverytopilosebaceousstructuresusingpolymericmicrospheres",Pharm.Res.1993;10:1738-44;MordonS等人，"Site-specificmethylenebluedeliverytopilosebaceousstructuresusinghighlyporousnylonmicrospheres:anexperimentalevaluation",LasersSurg.Med2003;33:119-25;和Alvarez-RomanR等人，"Skinpenetrationanddistributionofpolymericnanoparticles，，，J.ControlledRelease2004;99:53-62。該制劑可使用已知技術制備和給藥。例如其可為霜劑、洗劑和凝膠劑的形式。其可施加到皮膚的感染部位，和/或將來易受感染的部位，施加頻率取決于疾病的性質和嚴重程度以及醌和其它活性劑在制劑中的;農度，例:^每天一次或每天兩次。苯醌/氫醌的濃度可在上述范圍之內，并且將根據(jù)制劑的預期應用、預期給藥模式以及特定選擇的醌的活性確定。實施例7——用于對抗葡萄球菌感染的局部制劑用于對抗金黃色葡萄球菌或其它葡萄球菌的制劑可通過如抗痤瘡制劑中所述類似的方式配制例如TBHQ的苯醌/氫醌制備。在這種情況下組分可以配制成噴霧劑，例如施加于工作表面或手術器械；配制成清潔凝膠劑或洗劑，例如用于手工洗滌；配制成鼻部噴劑，用于施加到前鼻孔，或配制成多種其他合適的形式。這種制劑特別可以預防性使用，用于例如降低MRSA或類似感染發(fā)作的風險。權利要求1.用于細菌作用引發(fā)、惡化或傳播的疾病的局部治療中的苯醌或氫醌。2.根據(jù)權利要求1使用的苯醌/氫醌，其中所述疾病通過葡萄球菌和/或丙酸菌屬作用引發(fā)、惡化或傳播。3.根據(jù)權利要求1或權利要求2使用的苯醌/氫醌，其中疾病為皮膚或皮膚結構疾病。4.根據(jù)權利要求3使用的苯醌/氫醌，其中所述疾病選自痤瘡、感染的特應性濕滲、表面感染的外傷性損害、創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍、毛嚢炎、真菌病和表面原發(fā)性和繼發(fā)性皮膚和皮膚結構感染。5.根據(jù)權利要求4使用的苯醌/氫醌，其中所述疾病為痤瘡。6.根據(jù)權利要求2-5中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌用于對抗葡萄球菌的預防性應用。7.根據(jù)權利要求2-6中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中所述疾病由金黃色葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌的一種或多種菌株引發(fā)、惡化或傳播。8.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌局部給藥到皮膚。9.根據(jù)權利要求1-7中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌局部給藥到鼻孔。10.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌的兩個C=0基或C-OH基^^此位于鄰位或對位。11.根據(jù)權利要求10使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌的兩個CK)基或C-OH基;f皮此位于對位。12.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌被一個或多個選自下組的取代基取代烷基、烷氧基、卣素、羥基、硝基(-N02)和胺基(-NR2，其中每個R獨立地為氫或烴基)。13.根據(jù)權利要求12使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌被單或二取代。14.根據(jù)權利要求12或權利要求13使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌至少在2位取代。15.根據(jù)權利要求12-14中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中取代基選自烷基、烷氧基和鹵基。16.根據(jù)權利要求15使用的苯醌/氫醌，其中取代基選自烷基。17.根據(jù)權利要求12-16中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中烷基選自甲基、乙基、異丙基和叔丁基。18.根據(jù)權利要求12-15或17中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中烷氧基為甲氧基。19.根據(jù)權利要求12-15、17或18中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中鹵素為氯。20.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌選自TBHQ、百里醌及其衍生物例如二百里醌和百里氬醌、2,5-二叔丁基-對-氫醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2,3-二曱氧基-5-甲基-對-苯醌、2,6-二甲氧基-對-苯醌、2-甲基-對-氫醌、2-甲基-對-苯醌、2-氯-對-氫醌、2-溴-對-氫醌、2,5-二氯-對-氫醌、2,6-二氯-對-氳醌、2,3-二氟-對-氫醌、2-乙基-對-氪醌、2,3-二甲基-對-氫醌、2,5-二曱基-對-苯醌、2,6-二甲基-對-氫醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-氯-5-甲基-對-苯醌和HTHQ。21.根據(jù)權利要求20使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌選自TBHQ、2-叔丁基-對-苯醌、2,3-二甲基-對-氫醌、百里醌和百里氫醌。22.根據(jù)權利要求21使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌為TBHQ。23.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氬醌，其中苯醌/氫醌用作對抗葡萄球菌的作用劑并且選自TBHQ、2,5-二叔丁基-對-氫醌、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、2-甲基-對-氫醌、2-氯-對-氫醌、2,6-二曱基-對-氬醌和2-乙基-對-氫醌。24.根據(jù)權利要求1-22中任意一項使用的苯醌/氫醌，其中苯S昆/氫醌用作對抗丙酸菌屬的作用劑并且選自TBHQ、3,5-二叔丁基-鄰-苯醌、百里醌、2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌、2,5-二甲基-對-苯醌、2-叔丁基-對-苯醌、2-曱基-對-苯醌、2-氯-對-苯醌和2-氯-5-甲基-對-苯醌。25.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌對一種或多種部分或全部對一種或多種抗生素具有抗性的細菌具有活性。26.根據(jù)權利要求25使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌對一種或多種紅霉素抗性、氯潔霉素抗性和/或四環(huán)素抗性的痤瘡丙酸桿菌菌林具有活性。27.根據(jù)權利要求25或權利要求26使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氬醌對一種或多種曱氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)菌林具有活性。28.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬具有50微克/毫升或更低的最小殺菌濃度(MBC)。29.根據(jù)前述任意一項權利要求使用的苯醌/氫醌，其在血清、脂質和氯化鈉至少一種的存在下至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬保持抗菌活性。30.根據(jù)權利要求29使用的苯醌/氫醌，其中苯醌/氫醌至少對葡萄球菌和/或丙酸菌屬的抗菌活性被血清、脂質和氯化鈉的至少一種增強。31.苯醌或氫醌在基本上如此處所述的細菌作用引發(fā)、惡化或傳播的疾病的局部治療中的應用。32.苯醌或氫醌在制造用于局部治療由細菌作用引發(fā)、惡化或傳播的疾病的藥物中的應用。33.根據(jù)權利要求32的應用，其中所述疾病由葡萄球菌和/或丙酸菌屬作用引發(fā)、惡化或傳播。34.根據(jù)權利要求32或權利要求33的應用，其中所述疾病為皮膚或皮膚結構疾病。35.根據(jù)權利要求34的應用，其中所述疾病為痤瘡。36.根據(jù)權利要求32-34任意一項的應用，其中所述疾病為葡萄球菌所致感染。37.根據(jù)權利要求32-36任意一項的應用，其中所述藥物包括含有濃度為0.1-2.5%w/v的苯醌/氫醌的抗菌制劑。38.根據(jù)權利要求32-37任意一項的應用，其中所述藥物包括適于局部給藥到皮膚的抗菌制劑。39.根據(jù)權利要求32-38任意一項的應用，其中所述藥物包括適于局部給藥到鼻孔的抗菌制劑。40.根據(jù)權利要求32-39任意一項的應用，其中所述藥物另外含有一種或多種選自下組的藥劑抗菌劑、抗痤瘡劑、角質溶解藥、消除粉刺藥物、消炎藥、抗增生藥、抗生素、抗雄激素、sebostaticagents、抗瘙癢藥、免疫調節(jié)劑和促進傷口愈合的藥劑。41.根據(jù)權利要求32-40任意一項的應用，其中所述藥物加入到化妝品、皮膚或毛發(fā)護理制劑、藥物(包括獸藥)制劑、盥洗用品、洗衣或其它織物處理產品或農業(yè)或園藝產品中。42.笨醌或氫醌在制備用于局部治療細菌作用所引發(fā)、惡化或傳播的疾病的藥物中的應用，所述應用基本上如此處所述。43.苯醌或氪醌在制備局部應用的抗菌制劑中的應用。44.用于控制葡萄球菌或丙酸菌屬生長的方法，所述方法包括向感染區(qū)域或懷疑將要感染的區(qū)域或能夠被細菌感染的區(qū)域施加苯醌或氫醌。45.權利要求44的方法，其中苯醌/氫醌施加到非生命表面。46.控制葡萄球菌或丙酸菌屬生長的方法，所述方法基本上如此處所述。47.在人或動物患者中治療細菌作用所引發(fā)、惡化或傳播的疾病的方法，所述方法包括向患者局部施用藥學上或獸醫(yī)學上有效量的苯醌或氫醌。48.根據(jù)權利要求47的方法，其中所述疾病通過葡萄球菌和/或丙酸菌屬作用引發(fā)、惡化或傳播。49.根據(jù)權利要求47或權利要求48的方法，其中所述疾病為皮膚或皮膚結構疾病。50.根據(jù)權利要求49的方法，其中所述疾病為痤瘡。51.根據(jù)權利要求47-49中任意一項的方法，其中所述疾病為葡萄球菌所致感染。52.苯醌或氬醌作為局部抗菌劑的應用。53.根據(jù)權利要求52的應用，其對抗葡萄球菌和/或丙酸菌屬。54.根據(jù)權利要求53的應用，其對抗丙酸菌屬。全文摘要用于細菌特別是葡萄球菌或丙酸菌屬作用引發(fā)、惡化或傳播的疾病的局部治療中的苯醌或氫醌。疾病可為皮膚或皮膚結構疾病，例如痤瘡。本發(fā)明還提供苯醌或氫醌在制造用于治療這種疾病的藥劑中的應用。文檔編號A61Q17/00GK101208071SQ200680017959公開日2008年6月25日申請日期2006年3月23日優(yōu)先權日2005年3月23日發(fā)明者D·J·費茨格拉爾德,E·A·伊迪,J·H·科夫,S·塞維爾申請人:辛托皮克斯有限公司