專利名稱：：減少毛發(fā)生長(zhǎng)的制作方法減少毛發(fā)生長(zhǎng)
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及減少哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)，尤其是為了美容的目的。哺乳動(dòng)物毛發(fā)的主要功能是提供環(huán)境保護(hù)。然而，人類已經(jīng)在很大程度上喪失了那種功能。對(duì)人類來(lái)說(shuō)，保留毛發(fā)或從身體的多個(gè)部位去除毛發(fā)基本上是出于美容的原因。例如，通常優(yōu)選在頭皮上留有毛發(fā)，而不在臉上蓄有毛發(fā)。人們已經(jīng)使用了多種方法來(lái)移除多余的毛發(fā)，這些方法包括剃刮、電蝕除毛、脫毛青或洗劑、熱蠟、拔除和使用治療性的抗雄激素。這些常規(guī)方法通常具有相關(guān)缺點(diǎn)。例如，剃刮會(huì)引起割傷和切口，并且會(huì)產(chǎn)生毛發(fā)再生速度增大的感覺(jué)。剃刮也會(huì)留下令人不悅的硬茬。另一方面，電蝕除毛會(huì)使已處理區(qū)域在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有毛發(fā)，但是電蝕除毛不僅會(huì)^艮昂貴和痛苦，而且有時(shí)還會(huì)留下疤痕。脫毛骨盡管^艮有效，但是由于它們具有高的潛在刺激性，因此典型地不建議頻繁使用。用熱蠟除去毛發(fā)和拔除毛發(fā)會(huì)引起疼痛和不適，并且對(duì)短毛發(fā)的脫除效果較差。最后，已用于治療女性多毛癥的抗雄激素會(huì)產(chǎn)生有害的副作用。先前已經(jīng)公開(kāi)通過(guò)將某些酶的抑制劑涂敷到皮膚上來(lái)改變毛發(fā)生長(zhǎng)的速度和特征。這些抑制劑包括抑制劑5-ct還原酶(參見(jiàn)例如Breuer等人的美國(guó)專利4,885,289)、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(參見(jiàn)例如Shander的美國(guó)專利4,720,489)、S-腺苷曱硫氨酸脫羧酶(參見(jiàn)例如Shander的美國(guó)專利5,132,293);腺苷酸琥珀酸合酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia的美國(guó)專利5,095,007);天冬氨酸鹽轉(zhuǎn)氨曱酰酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia的美國(guó)專利5，095，007);y-谷酰基轉(zhuǎn)肽酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利5,096,911);谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(參見(jiàn)例如Shander等人的美國(guó)專利5,143,925);L-天冬酰胺合成酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia的美國(guó)專利5，444，090);5-脂氧合酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利6,239,170);環(huán)加氧酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利6,248,751);—氧化一氮合酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利5,468,476);鳥(niǎo)氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(參見(jiàn)例如Shander等人的美國(guó)專利5,474,763)半胱氨酸合成路徑酶，包括L-曱疏氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶。L-巰基丁氨酸S-甲基轉(zhuǎn)移酶、S-腺苷巰基丁氨酸水解酶、丙氨酸丁氨酸硫醚合酶和胱硫醚酶(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利5,455,234);膽固醇合成路徑酶包括HMGCoA還原酶和角篁烯合成酶(參見(jiàn)例如Henry等人的美國(guó)專利5840752);蛋白質(zhì)激酶C(參見(jiàn)例如Ahluwalia等人的美國(guó)專利5，554，608);精氨酸酶(參見(jiàn)例如Shander等人的美國(guó)專利5，728,736);基質(zhì)金屬蛋白酶(參見(jiàn)例如Styczynski等人的美國(guó)專利5,962,466);DNA拓樸異構(gòu)酶(參見(jiàn)例如Styczynski等人的美國(guó)專利6,037,326);氨酰-tRNA合成酶(參見(jiàn)例如Henry等人的美國(guó)專利5，939，458);羧腐胺賴氨酸生物合成路徑酶包括脫氧羧腐胺賴氨酸合酶和脫氧羧腐胺賴氨酸羥化酶(參見(jiàn)例如Styczynski等人的美國(guó)專利6,060,471);堿性磷酸酶(參見(jiàn)例如Styczynski等人的美國(guó)專利6,020,006);和蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(參見(jiàn)例如Henry等人的美國(guó)專利6，121,269)。美國(guó)專利5,908,867(Henry等人)描述了通過(guò)抑制糖蛋白、蛋白聚糖或糖胺聚糖的形成來(lái)減少哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)的方法，例如通過(guò)使用N-乙?；咸前?焦磷?；?多萜基、軟骨素疏酸根、角蛋白硫酸根、皮膚素硫酸根、類肝素疏酸根、肝素、透明質(zhì)酸合成抑制劑，Glc3Man9-(GlcNAch-PP-多辟醇或糖胺聚糖透明質(zhì)酸形成抑制劑，Glc3Man9-(GlcNAc)2轉(zhuǎn)移抑制劑，葡糖苷酶I、葡糖苷酶II、甘露糖苷酶I、甘露糖苷酶II，和半乳糖苷酶酶抑制劑以及影響蛋白聚糖胞泌作用的化合物。美國(guó)專利5,652,273、5,824,665和6，218，435(均授予Henry等人)描述了通過(guò)抑制用于將葡萄糖轉(zhuǎn)變成乙?；?Co-A的代謝途徑來(lái)減少哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)的多種方法。這可通過(guò)特別是抑制己糖激酶、果糖磷酸激酶、醛縮酶、磷酸甘油酸酯激酶、烯醇酶、丙酮酸激酶或丙酮酸脫氫酶或通過(guò)葡萄糖傳送的抑制劑起作用。合物的使用，例如Styczynski等人在美國(guó)專利5，958，946中所述；增加細(xì)胞神經(jīng)酰胺含量化合物的使用，例如Styczynski等人在美國(guó)專利6,235,737中所述；非甾族血管形成抑制劑的使用，例如Ahluwalia在美國(guó)專利6,093,748中所述；兒茶素化合物的使用，例如在美國(guó)專利5，674,477和5，776，4"(Ahluwalia)中所述；巰基反應(yīng)性化合物的4吏用，例如Shander等人在美國(guó)專利5,411,991中所述；以及泛酸或其類似物的使用，例如Ahluwalia等人在美國(guó)專利5,364,885中所述。PCT公布WO03G86331(Ahliwalia等人)公開(kāi)了哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)可通過(guò)局部應(yīng)用脂肪酸代謝抑制劑而減少。PCT公布W02005/051335(Hwang等人)描述了使用前列腺素DP受體激動(dòng)劑用于減少毛發(fā)生長(zhǎng)。法尼酯X受體(也稱為"FXR"、"RIP14"、"膽汁酸受體"、"BAR"、"HRR1"和"NR1H4")是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子家族中的一元，所述轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到它們目標(biāo)基因的啟動(dòng)子上的具體的順式作用調(diào)節(jié)單元并調(diào)節(jié)對(duì)配體相應(yīng)的基因表達(dá)。一些這些受體以由相同受體的兩個(gè)分子組成的二聚體(同型二聚體)結(jié)合到它們目標(biāo)基因上，而其它的受體以由兩個(gè)不同的受體每分子一個(gè)組成的二聚體(異型二聚體)結(jié)合到它們目標(biāo)基因上。法尼酯X受體與所述類視色素X受體(RXR)形成異型二聚體并在其目標(biāo)基因啟動(dòng)子中結(jié)合到被一種核苷酸間隔的反向六核苷酸重復(fù)序列上。法尼酯X受體通過(guò)與配體如法尼酯和膽汁酸交互作用被活化。此外，在所述配體活化的法尼酯X受體和所述基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄工具之間橋接，和/或改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的共激活劑(DRIP205/TRAP220、SRC-1和PGC-lalpha)，可提高法尼酯X受體的轉(zhuǎn)錄活性。法尼酯X受體通過(guò)調(diào)節(jié)涉及膽汁酸合成和傳送的基因表達(dá)將有助于保持膽汁酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)。膽汁酸是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物。膽汁酸的合成是分泌過(guò)剩膽固醇的主要機(jī)理。人體內(nèi)大多數(shù)膽汁酸是鵝去氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、膽烷和石膽酸。當(dāng)膽汁酸含量增加時(shí)，法尼酯X受體凈皮激活，并增量調(diào)節(jié)膽汁鹽輸出泵的表達(dá)，所述輸出泵是形成膽汁酸分泌的原因。除了膽汁酸分泌，膽汁酸活化的法尼酯X受體抑制膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)的轉(zhuǎn)錄，其是在膽汁酸生物合成途徑中的限速酶。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種減少哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)多余的毛發(fā)生長(zhǎng)的方法(典型為美容方法)。該方法通過(guò)向皮膚施用有效量的法尼酯X受體激動(dòng)劑來(lái)減少毛發(fā)生長(zhǎng)。優(yōu)選地，所述激動(dòng)劑與法尼酯X受體強(qiáng)烈地相互作用。從美容觀點(diǎn)上看，多余的毛發(fā)生長(zhǎng)是不受歡迎的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向所述皮膚上涂敷選自由膽汁酸、發(fā)生長(zhǎng)的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向所述皮膚上涂敷選自由法尼酯、法尼酯類似物和法尼酯衍生物組成的組的化合物來(lái)減少哺乳動(dòng)物多余的毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向所述皮膚上涂敷增加FXR-RXR異型二聚體的形成，增加法尼酯X受體表達(dá)，或促進(jìn)共激活劑補(bǔ)充并且促進(jìn)與FXR-RXR異型二聚體交互作用的化合物，來(lái)減少哺乳動(dòng)物多余的毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種通過(guò)施用任何上述激動(dòng)劑/化合物來(lái)提供脫皮有益效果的方法。在上述方法的實(shí)施中，所述激動(dòng)劑/化合物通常連同皮膚病學(xué)或美容上可接受的載體一起被包含在局部用組合物中。因此，本發(fā)明還涉及包含皮膚病學(xué)或美容上可接受的栽體和法尼酯X受體激動(dòng)劑的局部用組合物。本發(fā)明還涉及局部用組合物，所述組合物包含皮膚病學(xué)或美容上可接受的栽體和(a)選自由下列組成的組的化合物膽汁酸、膽汁酸類似物或衍生物；(b)選自由下列組成的組的化合物法尼酯、法尼酯類似物或衍生物；和/或(c)增加FXR-RXR異型二聚體的形成，增加法尼酯X受體表達(dá)，或促進(jìn)共激活劑補(bǔ)充并且促進(jìn)與FXR-RXR異型二聚體交互作用的化合物。此外，本發(fā)明涉及使用法尼酯X受體激動(dòng)劑來(lái)制備用于減少毛發(fā)生長(zhǎng)的治療性局部用組合物。此外，本發(fā)明涉及使用化合物來(lái)制備用于減少毛發(fā)生長(zhǎng)的治療性局部用組合物，其中所述化合物是(a)選自由下列組成的組的化合物膽汁酸、膽汁酸類似物或衍生物；(b)選自由下列組成的組的化合物法尼酯、法尼酯類似物或衍生物；和/或(c)增加FXR-RXR異型二聚體的形成，增加法尼酯X受體表達(dá)，或促進(jìn)共激活劑補(bǔ)充并且促進(jìn)與FXR-RXR異型二聚體交互作用的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述激動(dòng)劑/化合物不是f-二氟曱基鳥(niǎo)氨酸的氨基甲酸鹽或酯。6-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸的氨基甲酸鹽、酯和其它綴合物描述于U.S.S.N.10/397,132,其提交于2003年3月26日，由與本申請(qǐng)相同的所有者所擁有，并因此以引用的方式并入本文中。如本文所用的"法尼酯X受體激動(dòng)劑"的意思是活化法尼酯X受體的化合物。與所述法尼酯X受體"強(qiáng)烈相互作用"的激動(dòng)劑是用上述親和力結(jié)合所述受體的那個(gè)。它引起響應(yīng)，所述響應(yīng)至少大約與由法尼酯引起的相當(dāng)(在大小上)。具體的化合物包括化合物本身和所述化合物在藥理學(xué)上可接受的鹽。通過(guò)閱讀發(fā)明詳述和所述的權(quán)利要求，本發(fā)明其它的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明詳述優(yōu)選的組合物的實(shí)例包括至少一種在美容和/或皮膚病學(xué)可接受的載體中的法尼酯X受體激動(dòng)劑。所述組合物可以為固體、半固體或液體。所述組合物可以為例如油骨劑、洗劑、泡沫、霜骨、凝膠或溶液形式的美容的和皮膚病學(xué)的產(chǎn)品。所述組合物也可是剃須制品、須后水或止汗劑的形式。載體本身可以是惰性的，或者它可以擁有它自己的美容、生理學(xué)和/或制藥學(xué)有益效果。法尼酯X受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括膽汁酸、法尼酯、它們的類似物和衍生物、以及其它化合物。膽汁酸的衍生物和類似物是已知的。例如，J.Med.Chem.(2004年)，第47巻，第4559至4569頁(yè)描述了膽汁酸衍生物。J.Biol.Chem.(2004年)，第279(10)巻，第8856至8861頁(yè)描述了不同的膽汁酸。法尼酯的衍生物和類似物是已知的。例如，美國(guó)專利6187814描述了法尼酯衍生物。法尼酯X受體激動(dòng)劑的其它實(shí)例描述于WO2004007521、WO03015771、W02004048349、WO03076418、WO2004046162、WO03060078、W002072598、WO03080803、WO2003086303、W02004046068、美國(guó)專利20030187042、美國(guó)專利0040176426、美國(guó)專利20040180942、美國(guó)專利6452032、美國(guó)專利2003203939、美國(guó)專利2005004165、J.med.Chem.(2000年)，第43(6)巻，2971至2974頁(yè)，Mol.Gen.Met.(2004年)，第83巻,第184至187頁(yè)、Drugsforthefuture(1999年)，第24(4)巻,第431至438頁(yè)，CurrentPharmaceuticalDesign(2001年)，第7巻，第231至259頁(yè)。包含在FXR-RXR異型二聚體中的共激活劑的實(shí)例描述于Genes&Dev.(2004年)，第18巻，第157至169頁(yè)和J.Biol.Chem.(2004年)，第279(35)巻，第36184至36191頁(yè)。所有這些文獻(xiàn)均以引用的方式并入本文中。法尼酯X受體激動(dòng)劑具體的實(shí)例提供于表I中。表I:法尼酯X受體激動(dòng)劑實(shí)例_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>所述組合物可包含不止一種法尼酯X受體激動(dòng)劑。此外，所述組合物可包括一種或多種其它類型的毛發(fā)生長(zhǎng)減少劑，例如在美國(guó)專利4,885,289、美國(guó)專利4,720,489、美國(guó)專利5,132,293、美國(guó)專利5,096,911、美國(guó)專利5，095，007、美國(guó)專利5,143,925、美國(guó)專利5，328，686、美國(guó)專利5,440,090、美國(guó)專利5,364,885、美國(guó)專利5，411，991、美國(guó)專利5,648,394、美國(guó)專利5，468，476、美國(guó)專利5,475,763、美國(guó)專利5,554,608、美國(guó)專利5,674,477、美國(guó)專利5,728,736、美國(guó)專利5,652,2.73、W094/27586、WO94/27563和WO98/03149中所描述的那些，這些專利均以引用的方式并入本文中。組合物中激動(dòng)劑的濃度可以在最大為飽和溶液的寬范圍內(nèi)變化，按重量計(jì)優(yōu)選為0.1%至30%，或甚至更多；毛發(fā)生長(zhǎng)的減少隨著每單位面積皮膚上所應(yīng)用的激動(dòng)劑量的增加而增大。有效應(yīng)用的最大量?jī)H受到激動(dòng)劑滲入皮膚的速度的限制。有效量可以在例如每平方厘米皮膚10至3000微克或更多的范圍內(nèi)變化。栽體可以是惰性的，或者它可以擁有它自己的美容、生理學(xué)和/或制藥學(xué)有益效果。載體可以與液體或固體潤(rùn)膚劑、溶劑、增稠劑、濕潤(rùn)劑和/或粉末一起配制。潤(rùn)膚劑包括硬脂醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、月桂酸異丙酯、聚乙二醇、石油凝膠、棕櫚酸、油酸和肉豆蔻酸十四烷基酯。溶劑包括乙醇、異丙醇、丙酮、二甘醇、乙二醇、二甲基亞砜和二曱基甲酰胺。所述組合物任選地可包括增強(qiáng)激動(dòng)劑滲透入皮膚和/或滲透至作用位置的組分。滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括脲、聚氧乙烯醚(例如，Brij-30和月桂基聚氧乙烯醚-4)、3-羥基-3，7，11-三曱基-1，6，10-十二碳三烯、萜烯、順式脂肪酸(例如，油酸、棕櫚油酸)、丙酮、月桂氮卓酮、二甲基亞砜、2-吡咯烷酮、油醇、3-硬脂酸甘油酯、2-丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、膽固醇和丙二醇。可以例如按重量計(jì)0.1%至20%或0.5%至5%的濃度添加滲透增強(qiáng)劑。也可以配制所述組合物以提供皮膚表面內(nèi)或上的貯存器，來(lái)為激動(dòng)劑持續(xù)不斷的緩慢釋放做準(zhǔn)備。也可以將所述組合物配制成從皮膚上慢慢地蒸發(fā)，從而使激動(dòng)劑有額外的時(shí)間來(lái)滲入皮膚。包含法尼酯X受體激動(dòng)劑的局部用霜膏組合物可通過(guò)將水和所有水溶性組分在混合容器A中混合在一起制得。將所述pH調(diào)節(jié)到約3.5至8.0的所需范圍。為了獲得成分完全溶解，所述容器溫度可升至最高45。C。pH和溫度的選擇將取決于激動(dòng)劑。將除防腐劑和芳香劑以外的油溶性成分在另一個(gè)容器(B)中混合，并加熱至最多70。C至熔融，并混合所述組分。在快速攪拌下，將容器B中加熱后的內(nèi)容物倒入水相(容器A)中。繼續(xù)攪拌約20分鐘。在約4(TC的溫度下加入防腐劑組分。繼續(xù)攪拌直至溫度達(dá)到約25溫度以產(chǎn)生一種軟霜膏，該軟霜骨具有8Pa.s(8，000cps)至12Pa.s(12，OOOcps)的粘度或所需的粘度。在仍混合所述內(nèi)容物并且粘度還未增大至所需范圍內(nèi)的時(shí)候，在約25'C至30'C加入芳香劑組分。如果想要增大所得乳液的粘度，可使用常規(guī)的勻化器(例如具有方孔高剪切篩網(wǎng)的SilverscmL4R勻化器)施加剪切?？赏ㄟ^(guò)在制劑制備期間向水相中加入激動(dòng)劑或可在制劑(栽體)制備完成后加入激動(dòng)劑，加工所述局部用組合物。還可在栽體制備的任何步驟期間加入激動(dòng)劑。以下實(shí)施例描述了所述霜骨制劑的組分。實(shí)施例#1(霜膏)<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a聚季銨鹽-51(CollaborativeLabs,NY);b甘油和水和PCA鈉和尿素和海藻糖和聚季銨鹽-51和透明質(zhì)酸鈉(CollaborativeLabs,NY)實(shí)施例#2(霜膏)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將法尼酯X受體激動(dòng)劑添加至所述實(shí)施例4制劑中并混合至溶解。實(shí)施例5(霜膏)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將法尼酯X受體激動(dòng)劑添加至所述實(shí)施例5制劑中并混合至溶解。實(shí)施例6(霜膏)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將法尼酯X受體激動(dòng)劑添加至所述實(shí)施例6制劑中并混合至溶解。實(shí)施例7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將法尼酯X受體激動(dòng)劑添加至所述實(shí)施例8制劑中并混合至溶解。包含法尼酯X受體激動(dòng)劑的水醇的制劑通過(guò)在混合容器中混合所述制劑組分制得。將所述制劑的pH調(diào)節(jié)至在3.5至8.0范圍內(nèi)所需的值。也可進(jìn)行所述pH調(diào)節(jié)以促使所述制劑成分完全溶解。此外，可應(yīng)用加熱至最高45'C,或甚至最高70。C(取決于激動(dòng)劑的穩(wěn)定性)以使制劑成分達(dá)到完全溶解。兩種水醇的制劑的組分列于下文。實(shí)施例#9(水醇的)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例#10(水醇的)I<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例#11(水醇的)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將法尼酯X受體激動(dòng)劑添加至所述實(shí)施例11制劑中并混合至溶解。如，可將所述組合物施用至臉部，尤其是施用至臉部有胡須的區(qū)域，即面頰、脖子、上嘴唇和下巴。所述組合物還可用作其它毛發(fā)脫除方法的輔助，所述其它方法包括剃刮、用熱蠟除去毛發(fā)、機(jī)械拔除、化學(xué)脫毛和電蝕除毛和激光輔助毛發(fā)脫除。其它使其概念顯現(xiàn)的作用是除了毛發(fā)減少以外同時(shí)的皮膚有益效果。所述組合物還可涂敷到腿部、手臂、軀千或腋窩。所述組合物適用于例如減少女性身上多余毛發(fā)的生長(zhǎng)。對(duì)人類而言，應(yīng)每天一次或兩次、或甚至更頻繁地施用該組合物，以達(dá)到可察覺(jué)的毛發(fā)生長(zhǎng)的減少。毛發(fā)生長(zhǎng)減少的感覺(jué)可以早在使用后24小時(shí)或48小時(shí)(例如，在正常的剃刮間隔之間)發(fā)生，或可能在長(zhǎng)達(dá)例如三個(gè)月后察覺(jué)到。毛發(fā)生長(zhǎng)的減少的指示標(biāo)記是例如毛發(fā)生長(zhǎng)速度減慢、減少了移除的必要、受試者感覺(jué)被處理區(qū)域上具有較少毛發(fā)，或定量地，脫除的毛發(fā)重量(即，毛發(fā)團(tuán))減少。人類毛嚢生長(zhǎng)檢測(cè)分析在解剖鏡下使用解剖刀和表匠用的鑷子，由整形組織(得自整形外科醫(yī)生)分離出生長(zhǎng)階段(生長(zhǎng)期)的人類毛嚢。將皮膚切成外露2至3排易于剝離的毛嚢的細(xì)條。將毛嚢放入0.5mLWilliamE介質(zhì)(LifeTechnologies,Gaithersburg，MD.)中。補(bǔ)充以2mML-谷氨酰胺、10jug/mL胰島素、10ng/mL氫化可的松、100單位的青霉素、0.lmg/mL鏈霉素和0.25Mg/mL兩性霍素B。在5%C02和95%空氣的大氣條件下，于37'C在24孔培養(yǎng)板(1個(gè)毛嚢/孔)中培養(yǎng)毛嚢。將化合物溶解于二曱基亞砜形成100倍儲(chǔ)備溶液。用不含前列腺素的二甲基亞砜處理對(duì)照毛嚢。在解剖鏡下，以10倍的倍率為24孔培養(yǎng)板中的毛嚢照相。典型地，在第0天(將毛嚢放入培養(yǎng)器中的那天)記錄圖像，并且在第7天再記錄。使用圖象分析軟件體系評(píng)估毛嚢的長(zhǎng)度。通過(guò)將第7天測(cè)定的毛嚢長(zhǎng)度減去第0天的毛嚢長(zhǎng)度來(lái)計(jì)算毛發(fā)纖維的生長(zhǎng)。倉(cāng)鼠毛發(fā)團(tuán)試樣定。，I、，、法尼酯X受體激動(dòng)劑顯示顯著的人毛發(fā)毛嚢生長(zhǎng)的減少。所測(cè)試的所有六個(gè)法尼酯X受體激動(dòng)劑顯著減少毛發(fā)生長(zhǎng)。表II中列出了這些結(jié)果。發(fā)現(xiàn)依據(jù)所述法尼酯X受體激動(dòng)劑的所述毛發(fā)生長(zhǎng)抑制特征圖是倚賴劑量的。表III中列出了這些結(jié)果。表II。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>此外，測(cè)試法尼酯X受體激動(dòng)劑用于所述倉(cāng)鼠毛發(fā)團(tuán)試樣。所述激動(dòng)劑減少體內(nèi)毛發(fā)團(tuán)如表IV中所示。表IV。依據(jù)所述法尼酯X受體激動(dòng)劑的倉(cāng)鼠毛發(fā)團(tuán)的減少<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*所述載體包含90%乙醇和10%丙二醇。因此，其它實(shí)施方案在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種減少哺乳動(dòng)物毛發(fā)生長(zhǎng)的美容方法，所述方法包括選擇希望減少毛發(fā)生長(zhǎng)的皮膚區(qū)域；并向所述皮膚區(qū)域施用皮膚病學(xué)可接受的組合物，所述組合物包含可有效減少毛發(fā)生長(zhǎng)的量的法尼酯X受體激動(dòng)劑，其中所述激動(dòng)劑不是id="icf0001"file="S2006800188989C00011.gif"wi="2"he="4"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸和金合歡醇的氨基甲酸鹽或酯。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膽汁酸。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膽汁酸類似物。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膽汁酸衍生物。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑與所述法尼酯X受體強(qiáng)烈相互作用。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑選自石膽酸、膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、6-a-乙基-鵝脫氧膽酸或它們中的兩種或更多種的混合物。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為法尼酯。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為法尼酯類似物。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為法尼酯衍生物。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑選自金合歡醇、金合歡醛、乙酸法尼酯、麝油酸、甲基法尼基醚、麝油酸曱酯、乙基法尼基醚、麝油酸乙酯、或它們中的兩種或更多種的混合物。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為7-甲基-9-(3，3-二曱基環(huán)氧乙烷基)-3-曱基-2，6-壬二烯酸甲酯(保幼激素III)。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為7-甲基-9-(3，3-二曱基環(huán)氧乙烷基)-3-甲基-2，6-壬二烯酸乙酯。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為3a，7oc-二羥基-6oc-乙基-5p-膽烷-24-酸。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為3ct，7oc-二羥基-6oc-丙基-5p-膽烷-24-酸。15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為3a，7oc-二羥基-6ot-烯丙基-5p-膽烷-24-酸。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為苯磺酰胺，N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2，2，2-三氟-l-羥基-l-(三氟甲基)乙基]苯基]-。17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為苯甲酸，3-[2-[2-氯-4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1-曱基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]-。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膦酸，[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞乙烯基]二乙酯、四乙酯。19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膦酸，[2-[3，5-雙(1，1-二曱基乙基)"-羥基苯基]亞乙基]二(l-曱基乙基)酯、四(1-曱基乙基)酯。20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膦酸，[2-[3，5-雙(1,l-二曱基乙基)-4-羥基苯基]亞乙基]二乙酯、四乙酯。21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激動(dòng)劑為膦酸，[[3，5-雙(1,l-二曱基乙基)-4_羥基苯基]亞乙烯基]二(1-甲基乙基)酯、四(1-甲基乙基)酯。22.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述激動(dòng)劑在所述組合物中的濃度介于0.1°/。和30%之間。23.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)在人的毛發(fā)毛嚢試樣中測(cè)試時(shí)，所述組合物減少至少30%的毛發(fā)生長(zhǎng)，24.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述激動(dòng)劑在所述皮膚上的涂敷量為每平方厘米皮膚10至3000微克所述激動(dòng)劑。25.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域位于人的臉部。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中在剃刮的同時(shí)將所述組合物施用到所述皮膚區(qū)域。27.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域位于人的腿部或臂部。28.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域位于人的腋窩處。29.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域位于人的軀干上。30.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述毛發(fā)生長(zhǎng)包括雄性激素刺激的毛發(fā)生長(zhǎng)。31.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物還包含同樣引起毛發(fā)生長(zhǎng)減少的第二組分。32.—種減少哺乳動(dòng)物毛發(fā)生長(zhǎng)的美容方法，所述方法包括選擇希望減少毛發(fā)生長(zhǎng)的包含毛嚢的皮膚區(qū)域；和向所述皮膚區(qū)域施用皮膚病學(xué)可接受的組合物，所述組合物包含可有效地減少毛發(fā)生長(zhǎng)的量的化合物，所述化合物選自由下列組成的組膽汁酸、膽汁酸類似物、以及膽汁酸衍生物。33.—種減少哺乳動(dòng)物毛發(fā)生長(zhǎng)的美容方法，所述方法包括選擇希望減少毛發(fā)生長(zhǎng)的包含毛嚢的皮膚區(qū)域；和向所述皮膚區(qū)域施用可有效減少毛發(fā)生長(zhǎng)的量的皮膚病學(xué)可接受的組合物，所述組合物包含不同于6-二氟曱基鳥(niǎo)氨酸和金合歡醇的氨基曱酸鹽或酯的化合物，所述化合物選自由下列組成的組增加FXR-RXR異型二聚體的形成的化合物、促進(jìn)共激活劑補(bǔ)充并且促進(jìn)與FXR-RXR交互作用的化合物、以及增加法尼酯X受體表達(dá)的化合物。34.—種處理皮膚剝落區(qū)域的方法，所述方法包括向所述皮膚剝落區(qū)域施用法尼酯X受體激動(dòng)劑。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述皮膚剝落區(qū)域在施用法尼酯X受體激動(dòng)劑之前已被剃刮。36.法尼酯X受體激動(dòng)劑在制備用于抑制涂敷了藥物的區(qū)域內(nèi)的毛發(fā)生長(zhǎng)的所述藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)施用法尼酯X受體激動(dòng)劑來(lái)減少哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)。文檔編號(hào)A61Q7/02GK101184532SQ200680018898公開(kāi)日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年5月15日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者C·S·黃申請(qǐng)人:吉萊特公司