專利名稱：：新的dha衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的化合物(I)以及它們作為藥物的用途，特別是治療2型糖尿病及其前期中的用途，也涉及含有式(I)化合物的藥物組合物，以及含有式(I)化合物的脂肪酸組合物。發(fā)明背景全世界范圍內(nèi)的2型糖尿病發(fā)病率增加對(duì)成功預(yù)防和治療策略的執(zhí)行引起了巨大的公共健康和醫(yī)療方面的挑戰(zhàn)。與2型糖尿病緊密相關(guān)的超重癥和肥胖癥的并發(fā)妨礙了糖尿病的治療，并增加了高血壓、血脂代謝障礙和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的可能。2型糖尿病形成的前期的病理生理病癥與胰島素對(duì)外周組織的作用降低相關(guān)，稱之為胰島素抵抗。這些組織主要為肌肉、脂肪和肝。肌肉組織為與在2型糖尿病中的胰島素抵抗相關(guān)的主要組織。以胰島素抵抗、高血壓、血脂代謝障礙和全身促炎癥反應(yīng)狀態(tài)為特征的綜合癥稱為代謝綜合癥。在發(fā)達(dá)國家成人人群中代謝綜合癥的發(fā)病率為22-39%(Meighs2003)。最近最有希望的減輕和阻止代謝綜合癥的途徑為用重量降低、消耗飽和脂肪的減少、體力活動(dòng)的增加的生活方式干涉和合適的藥物療法的結(jié)合。阻止能量過量攝入的健康飲食包括單或多不飽和脂肪酸對(duì)飽和脂肪的替換。特別是來自于多脂肪魚的長鏈co-3脂肪酸，亦即二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)已經(jīng)被證明在預(yù)防2型糖尿病中是有益的。EPA和DHA對(duì)多種影響正常健康和慢性疾病的生理過程具有作用，如血脂水平的調(diào)節(jié)、心血管和免疫功能、胰島素作用和神經(jīng)發(fā)育和視覺功能。已有有力的證據(jù)表明它們?cè)陬A(yù)防和治療冠心病、血脂代謝障礙、2型糖尿病、胰島素抵抗和高血壓中起有益的作用(SimonopouIos1999;Geleijnse2002;Storlien1998)。最近的研究表明co-3脂肪酸作為基因表達(dá)的重要的介體，其通過核受體如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)控制在脂質(zhì)和葡萄糖代謝和脂肪細(xì)胞形成中涉及的基因的表達(dá)起作用(Jump2002)。PPARs是核脂肪酸受體，其在肥胖相關(guān)的代謝性疾病如高脂血癥、胰島素抵抗和冠心病中起重要作用。三種亞型a、Y和5具有不同的表達(dá)模式，進(jìn)化為不同脂蛋白的感覺成分并且根據(jù)特定組織的需要調(diào)節(jié)脂質(zhì)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。PPARa加強(qiáng)脂肪酸在肝臟內(nèi)分解代謝并且其是降脂貝特類(fibrates)的分子靶點(diǎn)。在另一方面PPARy對(duì)脂肪細(xì)胞分化是至關(guān)重要的，且其調(diào)節(jié)胰島素-敏感的噻唑烷二酮類(格列酮類)的活性，其機(jī)理并沒有完全搞清楚(Chih-Hao2003;Yki-Hrvinen2004)。近來，已經(jīng)有用作為PPARy受體的配體的藥物被引入到2型糖尿病的治療中(Yki-Jarvinen2004)。這些化合物稱為噻唑烷二酮類或格列酮類的化合物是逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的藥物，其中胰島素抵抗是代謝綜合癥和2型糖尿病的形成的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。這些化合物，其中羅格列酮和吡格列酮已經(jīng)被用作藥物，降低禁食和餐后葡萄糖濃度(其表現(xiàn)為病理葡萄糖耐量測試)、血漿胰島素以及游離脂肪酸的濃度。在此方面，格列酮類用作胰島素敏化物。然而，這些改善通常伴隨著重量增加和皮下脂肪-組織質(zhì)量的增加(Adams1997)。噻唑烷二酮類的使用不僅關(guān)聯(lián)到重量增加，而且一小部分患者具有流體滯留和血漿容量擴(kuò)充，從而導(dǎo)致外周水腫。體重和水腫的增多與心力衰竭發(fā)生率的增加相關(guān)聯(lián)，這也就是為什么食品藥物管理局在羅格列酮(由Avandia提供)和吡格列酮(由Takeda提供)的說明信息中包含一份警告的原因。這些不良反應(yīng)限制了格列酮類特別在有冠心病患者中的應(yīng)用。明顯地，對(duì)新藥來說其需要具有對(duì)胰島素抵抗的正反應(yīng)、同時(shí)具有重量降低的活性以及沒有流體滯留的傾向的潛力。多不飽和脂肪酸(PUFAs)對(duì)PPARs的作用不僅是其脂肪酸的結(jié)構(gòu)和對(duì)受體的親和性。有益于細(xì)胞內(nèi)非-酯化脂肪酸(NEFA)程度的組成的因素也是至關(guān)重要的。此類NEFA庫受到進(jìn)入細(xì)胞的外源脂肪酸的濃度和內(nèi)在合成的脂肪酸的量的影響，它們的除去可以通過結(jié)合到脂質(zhì)以及它們的氧化途徑來完成(Pawar2003)。盡管co-3脂肪酸是弱的PPARs激動(dòng)劑，但是當(dāng)與藥理學(xué)的激動(dòng)劑如p塞唑烷二酮類比較來說的話，這些脂肪酸已經(jīng)證明了在葡萄糖吸收和胰島素敏感性具有改善作用(Storlien1987)。已有報(bào)道當(dāng)在々大食中增加多不飽和的與飽和的脂肪酸的比例時(shí)，脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素更加每文感且傳送更多的葡萄糖(Field1990)?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明20-和22-碳的脂肪酸，稱為EPA和DHA能夠在胰島素抵抗的形成中起到預(yù)防的作用。由于體內(nèi)有限的穩(wěn)定性和缺少生物特異性，PUFAs并沒有作為治療劑得到廣泛的應(yīng)用。為了改變或增加它們的代謝效果，化學(xué)改良的n-3多不飽和脂肪酸已在幾個(gè)研究小組中進(jìn)行。例如，EPA的降脂作用通過在EPA的a-或P-位引入甲基或乙基得到加強(qiáng)(Vaagenes1999)。當(dāng)在EPAEE沒有效果時(shí)該化合物也可減少血漿游離脂肪酸。在最近L.Larsen出版的著作中(Larsen2005)，作者公開了相比于EPA/DHA,EPA和DHA的a-曱基書t生物增加了核受體PPARa的活性，并因此增加L-FABP的表達(dá)。在a-位具有乙基的EPA對(duì)PPARa的活化強(qiáng)度等同于a-曱基EPA。作者認(rèn)為由于在線粒體中導(dǎo)致過氧化物酶體氧化作用的(3-氧化的減少，延遲這些a-甲基EPA的分解代謝可有助于它們作用增加。相比于EPA,a-曱基EPA在體外(Larsen1998)和體內(nèi)(Willumsen1998)都已經(jīng)表明為較強(qiáng)的血小板聚集抑制劑。公開號(hào)為05-00974的日本專利摘要公開了在a-位被OH-基取代的DHA,然而其僅僅是作為中間體。并沒有公開對(duì)該化合物的可能的藥物療效的測試。LaxdaleLimited已經(jīng)公開了EPA的a取代衍生物在治療精神病或中樞神經(jīng)障礙中的用途(US6689812)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A)a-曱基EPA然而這些改進(jìn)的脂肪酸沒有一個(gè)顯示出了令人滿意的藥物活性，并且沒有一個(gè)進(jìn)入藥物市場。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供新的具有治療活性的DHA-衍生物?；诒景l(fā)明，在權(quán)利要求中存在很多方面，其中一些為；1.新穎化合物，即，一些a-取代的多不飽和脂肪酸衍生物。2.用作藥物和在治療中使用的新穎的化合物。3.含有新穎化合物的脂肪酸組合物或藥物組合物。4.用作藥物和在治療中使用的含有新穎化合物的脂肪酸組合物。5.新穎化合物在制備用于預(yù)防和/或治療在人或動(dòng)物中的糖尿病的藥物中的用途。6.新穎化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的藥物中的用途。7.新穎化合物在制備用于控制體重降低和/或預(yù)防體重增加的藥物中的用途。8.新穎化合物在制備用于治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的藥物中的用途。9.新穎化合物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素的藥物中的用途。10.殺:wr萬與兒w刻抓ot初,s約肝嫂化to大日'、」卞風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的用途。11.一種專用治療糖尿病，優(yōu)選2型糖尿病的方法。12.—種控制體重降低、預(yù)防體重增加和/或治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的方法。13.—種治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的方法。14.一種治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素的方法。作的方法。16.制備根據(jù)本發(fā)明新穎脂肪酸類似物的方法。本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中-R,和R2是相同的或不同的，且可選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、烷基、卣素原子、垸氧基、酰氧基、酰基、鏈烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；以及-X4、表欺酉交基(carboxylicacidgroup)、疑酉交酉旨基(carboxylategroup)或象酰胺基(carboxamidegroup),或其任何可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥，條件是■式(I)化合物不是(全-Z)-4，7，10，13，16,19-二十二碳六烯酸(DHA)、a-曱基DHA、a-曱基DHA曱酯、a-曱基DHA乙酯或a-羥基DHA乙酯。所述條件對(duì)應(yīng)于下面的情況■當(dāng)R,是氬原子，則R2不是氫原子；■當(dāng)R2是氫原子，則R,不是氫原子；■當(dāng)R,是曱基，則R2不是氬原子，且X不是羧酸基、曱酯基(metyhlcarboxylate)或乙酉旨基；■當(dāng)R2是曱基，則R,不是氫原子，且X不是羧酸基，甲酯基或乙酯基；■當(dāng)R,是羥基，則R2不是氫原子，且X不是乙酯基；以及■當(dāng)R2是羥基，則&不是氫原子，且X不是乙酯基。本發(fā)明的化合物中，所述烷基可選自下面的基團(tuán)曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、正己基和千基；所述鹵素原子可選自下面的基團(tuán)氟、氯、溴和石典；所述烷氧基可選自下面的基團(tuán)曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、芐氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3;所述酰氧基可選自乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；所述鏈烯基可選自下面的基團(tuán)烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基；所述炔基可選自下面的基團(tuán)炔丙基、2-丁炔基、和3-己炔基；所述芳基是苯基；所述烷硫基可選自下面的基團(tuán)甲硫基、乙硫基、異丙硫基和苯硫基；所述烷氧基羰基可選自下面的基團(tuán)曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基；所述烷基亞磺?；蛇x自下面的基團(tuán)曱基亞磺?；⒁一鶃喕酋；彤惐鶃喕酋；?；所述烷基磺酰基可選自下面的基團(tuán)曱基磺?；⒁一酋；彤惐酋；?；所述烷基氨基可選自下面的基團(tuán)甲基氨基、二曱基氨基、乙基氨基和二乙基氨基；所述酯基可選自下面的基團(tuán)乙酯基、曱酯基、正丙基酯基、異丙基酯基、正丁基酯基、仲丁基酯基和正己基酯基；所述羧酰胺基可選自下面的基團(tuán)伯羧酰胺基(primarycarboxamide)、N-曱基羧酰胺基(N-methylcarboxamide)、N,N-二甲基羧酰胺基、N-乙基羧酰胺基和N，N-二乙基羧酰胺基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R!和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、烷基、卣素原子、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R，和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、C,-C7烷基、卣素原子、C,-C7烷氧基、C廣C7烷硫基、C廣C7烷基亞磺?；,-C7烷基磺?；被蚫-C7烷基氨基。另外，所述d-C7烷基可為曱基、乙基、或芐基；所述鹵素原子可為氟或碘；所述C廣C7烷氧基可為曱氧基或乙氧基；所述C,-Q烷硫基可為曱硫基、乙硫基或苯硫基；所述C,-C7烷基亞磺?；蔀橐一鶃喕酋；?；所述C廣C7烷基磺?；蔀橐一酋；?；所述C,-C7烷基氨基可為乙基氨基或二乙基氨基；以及X可代表乙酯基或羧酰胺基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R,和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、C2-C7烷基、卣素原子、C!-C7烷氧基、d-C7烷硫基、C廠C7烷基亞磺?；?、d-C7烷基磺酰基、氨基和C,-C7烷基氨基；以及X代表羧酸酯基。另外，所述C2-C7烷基可為乙基或千基；所述卣素原子可為氟或碘；所述C廣C7烷氧基可為曱氧基或乙氧基；所述Q-C7烷硫基可為曱硫基、乙硫基或苯硫基；所述C廣C7烷基亞磺?；蔀橐一鶃喕酋；?；所述C廣C烷基磺酰基可為乙基磺?；凰鰀-C7烷基氨基可為乙基氨基或二乙基氨基；以及X代表乙酯基。根據(jù)本發(fā)明式(I)的化合物中，Rt和R2可以是相同的或不同的。當(dāng)它們不同時(shí)，式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有旋光異構(gòu)體和包含外消旋體的混合物。因此，當(dāng)R,與R2不相同時(shí)，本發(fā)明包括式(I)化合物，其為外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體純的形式，(S)或(R)對(duì)映異構(gòu)體。因此，當(dāng)R,與112不相同時(shí)，本發(fā)明包括式(I)化合物，其為外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體純的形式，(S)或(R)對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體如前所定義。此外，本發(fā)明的DHA衍生物的對(duì)映異構(gòu)體可以為羧酸的形式，或其可藥用鹽、任何酯、酸酐或酰胺(伯、仲和^又)。酸衍生物可以以磷脂或三-、二-或單酸甘油脂。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R！和R2中的一個(gè)代表C2-C7烷基例如乙基或千基，且另一個(gè)代表氫原子。優(yōu)選地，烷基是乙基。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri和R2中的一個(gè)代表烷氧基例如乙氧基或甲氧基，且另一個(gè)代表氬原子。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R和R2中的一個(gè)代表卣素原子例如氟或碘，且另一個(gè)代表氫原子。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，&和R2中的一個(gè)代表烷硫基例如乙硫基、曱硫基或笨硫基，且另一個(gè)代表氫原子。優(yōu)選地，烷硫基是乙辟^基。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R!和R2中的一個(gè)代表烷基磺?；缫一酋；?，且另一個(gè)代表氫原子。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R，和R2中的一個(gè)代表氨基，且另一個(gè)代表氳原子。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R,和R2中的一個(gè)代表烷基-氨基例如乙基-氨基或二乙基-氨基，且另一個(gè)代表氫原子。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的另一實(shí)施方案中，R!和R2是相同的，且代表C,-C7-烷基，優(yōu)選曱基或乙基。式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X是羧酸酯基例如乙酯基。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以磷脂，三-、二-或單酸甘油酯(monoglyceride)或游離酸的形式存在。根據(jù)本發(fā)明的a-取代的DHA-衍生物驚人地顯示出了的良好的藥學(xué)活性。特別地，根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸衍生物在治療和/或預(yù)防糖尿病和其前期的使用中具有巨大的潛力。本發(fā)明的另一方面涉及用作藥物的式(I)化合物。本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法。例如，式(I)化合物可以從(全-2)-4,7，10，13，16,19-二十二碳六烯酸(0區(qū))制備。DHA可以例如從蔬菜、微生物和/或動(dòng)物源如海洋魚油中得到。式(I)化合物的另一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)是其脂肪酸類似物可以從(全-Z)-4,7，10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)直接制備。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的脂肪酸類似物從DHA制備，其中所述DHA從至少一種蔬菜、微生物和動(dòng)物源，或其組合得到。因此本發(fā)明包括從微生物源中含有DHA的油中制備的衍生物。合適地，所述DHA從海洋動(dòng)物油，例如魚油中生產(chǎn)。本發(fā)明的另一方面涉及含有式(I)化合物作為活性組分的藥物組合物。該藥物組合物可進(jìn)一步包含可藥用載體。合適地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物配制成口服給藥形式，如以膠嚢或嚢劑(sachet)形式。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的合適的日劑量為10mg-10g,特別地100mg-lg的所述化合物。另外，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的脂肪酸組合物。該脂肪酸組合物的至少60%或至少90重量。/。由所述化合物組成。該脂肪酸組合物可進(jìn)一步包含(全-Z)-5，8,ll,14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)和/或(全-Z)-7，10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)。脂肪酸可以以衍生物的形式存在。根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸組合物可進(jìn)一步包含可藥用抗氧化劑如生育酚。上面描述的用作藥物的脂肪酸組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備控制體重減少和/或預(yù)防體重增加的藥物中的用途；其在制備治療和/或預(yù)防肥胖癥和超重癥(overweight)的藥物中的用途；其在制備預(yù)防和/或治療動(dòng)物中糖尿病，特別是2型糖尿病藥物中的用途；其在制備治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的藥物中的用途；其在制備治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素，優(yōu)選用于治療血脂升短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及控制體重降低和/或預(yù)防體重增加的方法；治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的方法；預(yù)防和/或治療糖尿病特別是2型糖尿病的方法；治療和/或預(yù)防淀;盼樣變性相關(guān)的疾病的方法；治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素的方法；預(yù)防與幾種動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥物有效量的式(I)化合物。適合地，式(I)化合物通過口服給藥人或動(dòng)物。附圖簡要說明圖1是游離脂肪酸庫理論的示意圖。圖2表示為了說明本發(fā)明使用的模型和方法對(duì)代謝綜合癥和2型糖尿病的作用的示意圖。圖3描述了本發(fā)明不同化合物在動(dòng)物肝組織.中的游離脂肪酸濃度，其中這些化合物以總脂肪含量的1.5%的濃度給予該動(dòng)物。圖4描述動(dòng)物肝組織中的DHA的細(xì)胞內(nèi)濃度，其中本發(fā)明的不同化合物以總脂肪含量的1.5%的濃度給予該動(dòng)物。圖5描述本發(fā)明的不同化合物對(duì)PPARy受體的結(jié)合親和性。圖6描述本發(fā)明的不同化合物對(duì)核受體PPARa的結(jié)合親和性。圖7描述本發(fā)明的不同化合物對(duì)核受體RXRa的結(jié)合親和性。圖9表示第4組實(shí)驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。圖10表示經(jīng)過8周HF飲食后的在2周內(nèi)的飲食干涉期內(nèi)的體重變化。圖11表示熒光素酶活性(即內(nèi)生PPARy-活性)得到的結(jié)果。圖12表示內(nèi)生熒光素酶在本發(fā)明不同化合物中和DHA中的比較。圖13表示在給予具有胰島素抵抗的動(dòng)物化合物之前和之后的典型的血圖14、15和16表示本發(fā)明DHA衍生物對(duì)代謝綜合癥和胰島素抵抗的不同效果。發(fā)明詳述在本發(fā)明的最近工作中，制備了新的DHA-衍生物，其顯示出了優(yōu)良的藥物活性。脂肪酸被動(dòng)地進(jìn)入細(xì)胞或韌性(trough)G-蛋白偶聯(lián)運(yùn)輸子系統(tǒng)如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中。它們通過結(jié)合蛋白(脂肪酸結(jié)合蛋白，F(xiàn)ABP)在細(xì)胞內(nèi)很好地暫時(shí)結(jié)合，對(duì)于代謝和基因表達(dá)其在導(dǎo)引脂肪酸到不同的細(xì)胞內(nèi)區(qū)室起著重要的作用(Pawar&Jump2003)(圖1肝細(xì)胞)。脂肪酸酯化成甘油三酯，極性脂質(zhì)和膽固醇酯以及它們的P-氧化形式(線粒體和過氧化物酶體的)需要脂肪酸轉(zhuǎn)化為?；鵆oA硫代酯(thioesters)。其它的途徑，如微粒體NADPH-依賴的單-氧化形式和類花生酸合成，利用非-酯化的脂肪酸作為底物。所有這些反應(yīng)都有可能影響游離脂肪酸(非-酯化的)的細(xì)胞水平并因此影響能夠用作核受體配體的脂肪酸的數(shù)量和種類。由于已知PPARs結(jié)合非-酯化的脂肪酸，因此期望游離脂肪酸庫的組合物在控制PPAR活性中是重要的決定因素也是合理的。游離脂肪酸庫的組合物受到進(jìn)入細(xì)胞的外源脂肪酸濃度和它們通過上面所列途徑除去的速度的影響。由于短鏈和中等長度鏈的脂肪酸被有放地補(bǔ)充到這些途徑，實(shí)際中只有長鏈多不飽和脂肪酸能夠配位到核受體。另外，脂肪酸結(jié)構(gòu)也是重要的決定因素。即使在一系列的顯示出對(duì)PPARa受體親和性的單和多不飽和脂肪酸中，在使用大鼠肝細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，EPA和DHA表現(xiàn)出了最高的結(jié)合能力(？&31&Jump2003)。尋找可得的脂肪酸候選物用來通過與核受體如PPARs的相互作用來對(duì)蛋白進(jìn)行基因修飾，最重要的就是確證各自的脂肪酸將會(huì)在游離脂肪酸庫中富集。進(jìn)入細(xì)胞的DHA快速地轉(zhuǎn)化為脂肪酸酰基-CoA硫代酯并結(jié)合至磷脂中，由于這些，細(xì)胞內(nèi)DHA水平是相對(duì)較低的。這些DHA-CoA也是主要在過氧化物酶體中的(3-氧化的底物，這導(dǎo)致了DHA逆轉(zhuǎn)化為EPA，參見圖1。由于快速結(jié)合至中性脂，因此在氧化途徑DHA在游離脂肪酸庫中并不會(huì)持續(xù)太長時(shí)間。由此，DHA對(duì)基因表達(dá)的作用可能為有限的。本發(fā)明目的在于在游離脂肪酸庫中得到脂肪酸衍生物的積累，而不是結(jié)合至磷脂中。本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了在DHA的a-位中51入至少一種取代基將導(dǎo)致氧化速率減緩以及結(jié)合至中性脂的減少。由于DHA衍生物將會(huì)在組織特別是在肝臟、肌肉和脂肪細(xì)胞中積聚并且引起局部核受體活性到達(dá)比于DHA更大的程度，這將會(huì)增加對(duì)基因表達(dá)的影響。根據(jù)本發(fā)明的不同取代基會(huì)造成衍生物對(duì)脂肪酸結(jié)合受體的親和性變化。也有可能改變對(duì)脂肪酸結(jié)合蛋白的親和性從而改變這些式(I)的a-取代的DHA衍生物的生物活性?？傊?，相比于DHA,這些改變導(dǎo)致了根據(jù)本發(fā)明的DHA書f生物增加的治療效果。EPA(全-Z)-5,8,11,14，17-二十碳五烯酸以前曽被在a-和(3-位烷基化用來抑制線粒體的(3-氧化。DHA在線粒體中不被氧化，但被結(jié)合至磷脂中。盡管在過氧化物酶體中一些DHA凈皮逆轉(zhuǎn)化成EPA。由此，EPA和DHA的a-位中的取代基會(huì)影響不同的代謝途徑。早期已有報(bào)道a-曱基EPA和p-甲基EPA被結(jié)合至磷脂和甘油三酸酯而a-乙基EPA則沒有(Larsen1998)。在此研究中，該衍生物作為在類花生酸級(jí)聯(lián)中涉及的底物和/或酶的抑制劑來進(jìn)行測試的。對(duì)于這些酶來說，由于大多數(shù)的底物是從磷脂中釋放出來的脂肪酸，因此期望這些衍生物能被結(jié)合至磷脂中。與此相反的是，如前面所提到的，我們需要的衍生物不結(jié)合至脂質(zhì)中，而是在NEFA庫中累積。整個(gè)說明書中，縮寫"PRB-x",其中X為整數(shù)，將在描述根據(jù)本發(fā)明的特定的化合物時(shí)使用。下面列出了這些化合物的每個(gè)結(jié)構(gòu)式和俗名。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PRB-4a-氟二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PRB-5a,a-二曱基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PRB-6oc-曱硫基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PRB-7a-乙硫基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>PRB-8a,a-二乙基二十二碳六烯酸乙基酯OEtPRB-9ot-千基二十二碳六菱乙基酯OEtPRB-10a-乙基亞磺?；剂┧嵋一EtPRB-lla-苯Ai基二十二碳六烯酸乙基酯OEtPRB-12a-羥基二十二碳六烯酸乙基酯0PRB-13a-曱基二十二碳六烯酸酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>PRB-14a-曱氧基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>PRB-15a-石典二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>PRB-17a-氨基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>PRB-18(4R,5S)-3-二十二碳六烯?；?4-曱基-5-苯基-嚼、唑烷-2-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>PRB-19(4R,5S)-3-[(S)-a-乙基二十二碳六烯酰基]-4-曱基-5-苯基-隨唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>PRB-20(S)-(+)-ot-乙基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>PRB-21(4S,5R)-3-二十二碳六烯?；?4-曱基-5-苯基-瞎唑烷-2-酉同PRB-22(4S,5R)-3-[(R)-cc-乙基二十二碳六烯?；鵠-4-曱基-5-苯基-嚼哇烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>PRB-23(R)-(-)-a-乙基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>PRB-242-(1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲。朱-2-基)-二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>PRB-25a-乙基-氨基二十二碳六烯酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>PRB-26ot-二乙基-氨基二十二碳六烯酸乙基酯PRB-1對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是曱基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-2對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R!或R2是乙基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-3對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是乙氧基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-4對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是氟，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-5對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,以及R2是曱基，以及X是乙酯基。PRB-6對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是曱硫基，以及X是乙酯基。PRB-7對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是乙硫基，且另一個(gè)是氬，以及X是乙酯基。PRB-8對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R!以及R2是乙基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-9對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是千基，且另一個(gè)是氪，以及X是乙酯基。PRB-10對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R!或R2是乙基亞磺?；伊硪粋€(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-ll對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是苯硫基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-12對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R，或R2是羥基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-13對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是甲基，且另一個(gè)是氫，以及X是伯羧酰胺基。PRB-14對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中Ri或R2是曱氧基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-15對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是碘，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-17對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是氨基，且另一個(gè)是氳，以及X是乙酯基。PRB-20對(duì)應(yīng)于式(I)化合物的(S)立體異構(gòu)體，其中Ri或R2是乙基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-23對(duì)應(yīng)于式(I)化合物的(R)立體異構(gòu)體，其中R,或R2是乙基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-24對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R,或R2是N-鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimide)，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。PRB-25對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中Ri或R2是乙基-氨基，且另一個(gè)是氫，以及X是伯羧酰胺基。PRB-26對(duì)應(yīng)于式(I)化合物，其中R!或R2是二乙基-氨基，且另一個(gè)是氫，以及X是乙酯基。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為PRB-2。本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物為PRB-5、PRB-7和PRB-8。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的任何可能的可藥用的鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥。"前藥，，為可具有或不可具有藥理學(xué)活性的實(shí)體，但其可通過給藥(例如口服或腸胃外給藥)之后在體內(nèi)受到生物活化作用從而形成藥理學(xué)活性的本發(fā)明藥物。當(dāng)X為羧酸時(shí)，本發(fā)明也包括該羧酸的鹽。適宜的可藥用羧酸的鹽包括金屬鹽如鋁鹽，；威金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，；威土金屬鹽如4丐或4美鹽，以及銨鹽或取代的銨鹽。"治療有效量"指的是有效達(dá)到其預(yù)期目的治療劑的量。然而個(gè)體患者所需的可以變化，每個(gè)氧化氮加合物的有效量的最佳范圍的確定在本領(lǐng)域是熟知的。使用本發(fā)明的化合物和/或組合物用來治療病癥的通常的給藥方案根據(jù)多種因素來選擇，包括患者的類型、年齡、性別、飲食和醫(yī)療條件。"藥物"指的是根據(jù)式(I)的化合物，其為適合于醫(yī)療目的的任何形式例如藥用產(chǎn)品的形式/組合物制劑或產(chǎn)品、飲食產(chǎn)品、食物原料或食物補(bǔ)充物。本發(fā)明說明書的上下文中，術(shù)語"治療"包括"預(yù)防"除非有相反的特別i兌明，也因此構(gòu)建了術(shù)語"治療的"和"治療地"。治療包括對(duì)人或非人的動(dòng)物有益的任何治療應(yīng)用。特別優(yōu)選哺乳動(dòng)物的治療。人和獸類的治療都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。治療針對(duì)可以是已存在的病癥或預(yù)防性的治療。其可在成人、青少年、嬰兒、胎兒或前述的任何一部分(例如器官、組織、細(xì)胞或核酸分子)中。"長期性治療"指的是治療持續(xù)數(shù)周或數(shù)年。"治療和藥物有效量，，指的是能夠?qū)е滤璧乃幚韺W(xué)和/或治療效果的量。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以例如被包括在食物原料、食物補(bǔ)充物、營養(yǎng)補(bǔ)充物或飲食產(chǎn)品中。a-取代的DHA衍生物和EPA(或關(guān)于此的DHA)能夠結(jié)合起來并且通過酯化過程結(jié)合至甘油三酸酯上，此過程在由Novozym435(—種可從Candidaantarctica可購得的固定形式的脂肪酶)催化的a-衍生物、EPA和甘油之間反應(yīng)。式(I)化合物作為藥物具有活性，特別是作為受體活性的引發(fā)劑。因此，本發(fā)明也涉及如前所定義的式(I)化合物、其可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥，其用作藥物和/或在治療中使用。優(yōu)選地，可以使用本發(fā)明的新的化合物或其其可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥-用來預(yù)防和/或治療人或動(dòng)物中的糖尿??；-用來控制體重降低和/或預(yù)防體重增加；-用來預(yù)防和/或治療人或動(dòng)物中的肥胖癥或超重癥；-用來治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾??；-用來治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素；-用來治療TBC或HIV。有兩類主要的糖尿病一類為l型糖尿病，已知為胰島素依賴性糖尿病(IDDM),另一類為2型糖尿病，已知為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病與肥胖癥/超重癥和缺少鍛煉相關(guān)，通常在成人中逐漸發(fā)生，并且是由胰島素敏感性的降低引起的，因此稱為外周胰島素抵抗。這導(dǎo)致了在胰島素生成中補(bǔ)償?shù)脑黾印Ｔ谕耆纬?型糖尿病之前的這個(gè)階段稱之為代謝綜合癥，并且其以高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、血脂代謝障礙、高凝血病(hypercoagulopathia)、血脂代謝障礙和炎癥，經(jīng)常導(dǎo)致動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化為特征。當(dāng)胰島素生成停止后，2型糖尿病形成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)式(I)的化合物可以用來治療2型糖尿病。根據(jù)式(I)的化合物也可用來治療其它選自下面類型的糖尿病代謝綜合癥，繼發(fā)性糖尿病，如胰腺、胰腺外/內(nèi)分泌或藥物-誘導(dǎo)的糖尿病、或其它例外形式的糖尿病，如脂肪萎縮型糖尿病、肌張力缺乏(myatonic)糖尿病或由于胰島素受體紊亂造成的疾病。本發(fā)明也包括2型糖尿病的治療。適合地，如前面所定義的式(I)化合物可以活化核受體，優(yōu)選PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)a和/或y。式(I)化合物也可用來治療和/或預(yù)防肥胖癥。肥胖癥通常與胰島素抵抗增加相關(guān)聯(lián)，肥胖者冒著形成2型糖尿病的很高的危險(xiǎn)，其又是形成心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。肥胖癥是一種在西方社會(huì)中折磨著正在增加的一部分人群的慢性病，其不僅與社會(huì)特征有關(guān)，還與壽命的降低和很多問題，如糖尿病、胰島素抵抗和高血壓有關(guān)。因此本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了長期對(duì)藥物的需要，該藥物會(huì)降低總體重或脂肪組織的量，優(yōu)選肥胖者脂肪組織的量，針對(duì)他們的標(biāo)準(zhǔn)體重而沒有明顯的有害副作用。根據(jù)式(I)的化合物也可以用于預(yù)防和/或治療淀粉樣變性相關(guān)的疾病。與淀粉樣的沉積有關(guān)的淀粉樣變性相關(guān)病癥或疾病，優(yōu)選作為原纖維或血小板形成的結(jié)果，包括阿爾茨海默氏病或癡呆、帕金森癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、海綿狀腦病，如克雅氏病、嚢性纖維化、原發(fā)性或繼發(fā)性腎淀粉樣變性、IgA腎病、和動(dòng)脈、心月幾和中性組織中淀4分樣沉淀。這些疾病可以為散發(fā)的、遺傳的或甚至與感染如TBC或HIV相關(guān)的，即使遺傳形式可出現(xiàn)在較早期，但它們通常出現(xiàn)在老年。每種疾病都與特定的蛋白或這些蛋白的聚集物相關(guān)，這些蛋白被認(rèn)為是與該疾病相關(guān)聯(lián)的病理情況的直接來源。淀粉樣變性-相關(guān)的疾病的治療可以為或短期的(acutely)或長期的(chronically)。式(I)化合物也可以用來治療由于淀粉樣聚集減少的疾病、預(yù)防可導(dǎo)致稱為原纖維或血小板形成的蛋白錯(cuò)折疊、治療由于前體蛋白如A(3-蛋白(淀粉樣卩蛋白)的生成的減少的疾病，以及預(yù)防和/或治療由于抑制或降低蛋白原纖維、聚集體或血小板的形成的疾病。通過給藥如前所定義的式(I)化合物來預(yù)防原纖維的聚集或形成也包括在本發(fā)明中。在一個(gè)實(shí)施方案中，如前所定義的新穎化合物、其可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥用來治療TBC(結(jié)核病)或HIV(人體免疫缺陷病毒)。此外，式(I)化合物可^^給藥具有供應(yīng)大腦的動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣^t化例如中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作癥狀的患者，以減少進(jìn)一步的可能致命的發(fā)作。式(I)化合物也可用來治療人中的高血脂癥。另外，如前所定義的式(I)化合物在治療和/或預(yù)防心血管疾病已知的多重危險(xiǎn)因素也是很有價(jià)值的，此類危險(xiǎn)因素如高血壓、高甘油三酯血癥和高凝血因子VII磷脂復(fù)合物活性。優(yōu)選地，式(I)化合物是用來治療人中的高血脂癥。式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑合物、前藥或復(fù)合物可以單獨(dú)使用，但一般以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物(活性成分)與可藥用助劑、稀釋劑或載體組合使用。因此本發(fā)明也提供含有治療有效量的本發(fā)明的式(I)化合物和可藥用載體、助劑或賦形劑(包括其組合)的藥物組合物。此為包含或包括(comprisesorconsists)治療有效量的藥物活性劑的組合物。其優(yōu)選含有可藥用載體、稀釋劑或賦形劑(包括其組合)。用作治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥物領(lǐng)域是熟知的。藥物載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可根據(jù)需要的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐來進(jìn)行。該藥物組合物可包含如-或添加-載體、賦形劑或稀釋劑、任何合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增;容劑。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物可包括一種或多種下面的添加劑防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、除臭劑、(本發(fā)明化合物鹽本身可以以可藥用鹽形式提供)、緩沖溶液、包衣劑、抗氧化劑、懸浮劑、助劑、賦形劑和稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選配制成口服給藥人或動(dòng)物的制劑。該藥物組合物也可配制成活性成分可被有效吸收和利用的經(jīng)任何其他途徑給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸給藥、陰道內(nèi)給藥或者局部給藥的制劑。本發(fā)明的特別實(shí)施方案，該藥物組合物制成膠嚢形式，其也可以為產(chǎn)生粉末或香粉的微膠嚢。該膠嚢可以為帶香味的。此實(shí)施方案也包含膠嚢和包入的本發(fā)明的脂肪酸組合物都是帶香味的膠嚢。帶香味的膠嚢對(duì)使用者來說更具有吸引力。對(duì)于上面提到的治療用途，給藥的劑量當(dāng)然是隨著使用的化合物、給藥方式、需要的治療和指出的病癥而變化的。該藥物組合物可配制成4是供日劑量為10mg至10g。優(yōu)選地，該藥物組合物配制成提供日劑量在50mg和5g之間的所述組合物。最優(yōu)選地，該藥物組合物配制成提供日劑量在100mg和lg之間的所述組合物。日劑量的意義為每24小時(shí)的劑量。當(dāng)然，給藥的劑量會(huì)隨著所使用的化合物、給藥方式、所需的治療以及指出的病癥而變化的。一般而言，主治醫(yī)師將決定單個(gè)患者的最適合的實(shí)際劑量。具體的劑量水平和劑量頻率對(duì)任何特定的患者來說可以是變化的，其將取決于多種因素，包括所使用的特定化合物的活性、此化合物活性的代謝穩(wěn)定性和持續(xù)時(shí)間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、日常飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄的速率、藥物的組合、特定病癥的嚴(yán)重程度以及單個(gè)進(jìn)行的治療。本發(fā)明的藥劑和/或藥物組合物可以根據(jù)每天l-10次方案給藥，如每天一次或兩次。對(duì)于口服和腸胃外給藥人患者的，藥劑的日劑量水平可為單一劑量或分開的劑量。本發(fā)明另一方面涉及含有式(I)化合物的脂肪酸組合物。該含有式(I)化合物的脂肪酸組合物增加了DHA的天然生物作用，其是基因表達(dá)調(diào)節(jié)的結(jié)果，并且根據(jù)本發(fā)明的衍生物將在游離脂肪酸庫中累積。該脂肪酸組合物可包含60-100重量°/。范圍的式(1)化合物，所有的重量百分比是基于脂肪酸組合物的總的重量來計(jì)算的。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該脂肪酸組合物的至少80重量％為式(1)化合物。更優(yōu)選地，該脂肪酸組合物的至少90重量％為式(1)化合物。最優(yōu)選地，式(I)化合物構(gòu)成了超過95重量％的脂肪酸組合物。該脂肪酸組合物可進(jìn)一步包含至少一種脂肪酸(全-Z)-5,S,ll,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4，7,10,13,16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)和(全-Z)-7，10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPAn-3)、(全-Z)-8,ll,14,17-二十碳四烯酸(ETAn-3)或其組合。另夕卜，該脂肪酸組合物可包含(全-Z)-4，7，10,13，16-二十二碳五烯酸(DPAn-6)和/或(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸(ARA)或其衍生物。該脂肪酸組合物也可包含至少衍生物形式的這些脂肪酸或其組合。該衍生物以與如前所定義的式(I)的DHA衍生物相同的方式適合地取代。根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸組合物可包含(全-Z0>3)-6,9，12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)或其衍生物，其量為至少1%的重量或1-4%的重量。此外，根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸組合物可包含co-3脂肪酸或其衍生物而不是具有20、21或22個(gè)碳原子的EPA和DHA,其量位至少1.5重量％或至少3%的重量。本發(fā)明的特別實(shí)施方案中，該脂肪酸組合物為藥物組合物、營養(yǎng)組合物或飲食組合物。該脂肪酸組合物可進(jìn)一步包含有效量的可藥用抗氧化劑。優(yōu)選地，該抗氧化劑是生育酚或生育酚類的混合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該脂肪酸組合物進(jìn)一步包含其量為每克脂肪酸組合物至多4mg的生育酚或生育酚類的混合物。優(yōu)選地，該脂肪酸組合物基于組合物的總重量包含每克組合物0.2-0.4mg的生育酚。本發(fā)明的另一方面提供含有如前所定義的式(I)化合物的脂肪酸組合物或其任何可藥用鹽、溶劑合物、前藥或復(fù)合物，復(fù)合物其用作藥物和/或用在治療中。此類脂肪酸組合物可被用來預(yù)防和/或治療如上面式(I)化合物所列出來的相同的病癥。當(dāng)該脂肪酸組合物被用作藥物時(shí)，其以治療或藥物活性的量給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該脂肪酸組合物口服給藥人或動(dòng)物。本發(fā)明也提供如前所定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物、前藥或復(fù)合物的用途，其在制備控制體重降低和/或預(yù)防體重增加的藥物中的用途；其在制備治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的藥物中的用途；其在制備預(yù)防和/或治療人或動(dòng)物中糖尿病的藥物中的用途；其在制備治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的藥物中的用途；其在制備治療和預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素如高血壓、高甘油三酯血癥和高凝血因子VII磷脂復(fù)合物活性的藥物中的用途；其在制備治療TBC或HIV藥物中的用途；其在制備預(yù)防與幾種動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的用途；其在制備降低哺乳動(dòng)物血液中的甘油三酯和/或在人患者血清中升高HDL膽固醇水平的藥物中的用途；其在制備治療和/或預(yù)防稱為"代謝綜合癥"的多重代謝綜合癥的藥物中的用途。所有的這些實(shí)施方案也包括含有如前所定義的用于制備藥物的式(I)化合物的脂肪酸組合物的用途。本發(fā)明另外涉及a-羥基-DHA在制備如上所列的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及控制體重降低和預(yù)防體重增加的方法，其中含有如前所定義的至少式(I)化合物的該脂肪酸組合物給藥人或動(dòng)物。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的方法，其中含有如前所定義的至少式(I)化合物的該脂肪酸組合物給藥人或動(dòng)物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療糖尿病的方法，其中含有如前所定義的至少式(I)化合物的該脂肪酸組合物給藥人或動(dòng)物。優(yōu)選地，糖尿病是2型糖尿病。本發(fā)明的其它方面涉及；-治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的方法；-治療和/或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素的方法；-預(yù)防與幾種動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的方法；其中含有如前所定義的至少式(I)化合物的該脂肪酸的組合物給藥人或動(dòng)物。式(I)的脂肪酸衍生物可以從DHA最有效地制備。如起始原料是不純的DHA(即不是100%的DHA),則最終的脂肪酸組合物將會(huì)含有如前面所限定的DHA衍生物的混合物，以及一定量的脂肪酸而不是DHA，其中這些脂肪酸以與式(I)的新穎的脂肪酸類似物相同的方式取代。本發(fā)明也包括此類實(shí)施方案。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物從(全-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)制備，其中所述DHA從植物、微生物和/或動(dòng)物源或它們的組合獲得。優(yōu)選地，所述DHA來源于海洋動(dòng)物油，如魚油。組合物中的脂肪酸也可從植物、微生物和/或動(dòng)物源或它們的組合獲得。因此，本發(fā)明也包括從微生物油中制備的脂肪酸組合物。本發(fā)明提供制備如前所定義的新的式(I)的脂肪酸類似物的方法。DHA從生物源如海洋、微生物或植物脂肪中生產(chǎn)。所有的可能的原材料為脂肪酸甘油三酯形式的混合物，其中DHA僅僅構(gòu)成了脂肪酸的一部分。通常在微生物脂肪中DHA的濃度為40%，在海洋動(dòng)物脂肪中為10-25%。含有DHA的植物脂肪正在開發(fā)，以及含高DHA濃度的脂肪期望在將來出現(xiàn)。第一步通常為甘油三酯轉(zhuǎn)化為游離的脂肪酸或單酯。優(yōu)選酯為曱酯或乙酯，但是也可以為其它酯。以此方式，結(jié)合在甘油三酯上的脂肪酸以三個(gè)、三個(gè)地彼此分離出來，因而使得分離成為可能。從其它脂肪酸中分離DHA可使用幾種方法，其中最通用的方法是根據(jù)揮發(fā)性用短程蒸餾分離脂肪酸以及根據(jù)不飽合度利用脲素沉淀法分離脂肪酸。其它的已報(bào)道的方法有根據(jù)不飽和度使用硝酸銀復(fù)合物作用分離、通過脂肪酸選擇性脂肪酶催化的酯化反應(yīng)聯(lián)用短程蒸餾分離和使用超臨界二氧化碳的逆流萃取的方法。純的DHA的生產(chǎn)相關(guān)的最重要的挑戰(zhàn)就是將其從所有可得來源中存在的其它C20-22高度不飽和脂肪酸中分離出來。這些脂肪酸具有與DHA相似的性質(zhì)，以致于沒有一種上面提到的方法提供充分程度的分離。對(duì)某些微生物高度DHA脂肪，其具有非常低的C20-22高度不飽和脂肪酸含量，單獨(dú)短程蒸餾或提到的其它方法聯(lián)用可以提供大于90%的純度。大多數(shù)含有脂肪的DHA也含有相當(dāng)量的C20-22高度不飽和脂肪酸，例如EPA(20:5n-3)、n-3DPA(22:5n-3)、HPA(21:5n-3)和其它不飽和脂肪酸。把DHA從此類脂肪酸中分離僅有的可用方法是制備型的高效液相色譜，其固定相為硅膠或硝酸銀浸漬的硅膠，流動(dòng)相選自有機(jī)溶劑或超臨界二氧化碳。使用此方法可得到超過97。/。純度的DHA。然而，應(yīng)當(dāng)注意生產(chǎn)成本隨著濃度急劇增加，如97。/。的DHA的成本比90o/o的DHA的成本高出5倍多。具有純度為90、95eller97。/。的DHA含有少量的其它脂肪酸。例如，純度為97Q/o的DHA含有n-3DPA(22:5n-3)，也有長鏈脂肪酸，例如EPA(20:5n-3)、HPA(21:5n-3)和其它的脂肪酸。然而，該其它脂肪酸將會(huì)以類似于DHA的方式反應(yīng)，從而提供a-取代的衍生物。由于DHA和n-6DPA(22:5n-6—般以非常低的濃度存在)是已知的僅有的能通過使用第一雙鍵來環(huán)化提供？內(nèi)酯的脂肪酸，因此有機(jī)合成可提供純化方法。純化之后的內(nèi)酯化作用和水解可能返回到DHA的方法也可使用，但是此路徑比HPLC成本更高。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中R,(或R2)為氫的式(I)化合物按照下面的方法制備(方案1)。經(jīng)過適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，這些方法也能用于制備其中R,和R2都為例如d-C7烷基、芐基、卣素、芐基、鏈烯基、或炔基的通式(I)所代表的化合物。其中R,為氫和R2為C,-C7烷基、芐基、面素、芐基、鏈烯基、或炔基的通式(I)所代表的化合物通過DHA酯與強(qiáng)的非親核性堿如二異丙基氨基鋰或六曱基二曱硅烷基氨基鉀/鈉在溶劑如四氫呋喃、乙醚在-60至-78。C的溫度下反應(yīng)制備，得到酯的烯醇形式(步驟1)。(方案1)此酯的烯醇式與親電試劑如烷基卣如碘乙烷、氯千，酰卣如乙酰氯、笨曱酖溴，酸酐如乙酸酐或親電囟化試劑如N-氟代苯磺酰胺(NFSI)等反應(yīng)，得到單取代的衍生物(步驟1)。得到的酯在15-40。C的溫度，在溶劑如乙醇或曱醇中，通過加入^6咸如氫氧化鋰或氫氧化鈉的水溶液進(jìn)一步水解得到羧酸衍生物。當(dāng)用強(qiáng)堿處理DHAEE時(shí)，DHAEE發(fā)生克萊森縮合。此縮合產(chǎn)物具有令人感興趣的生物活性。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案也揭示了上面提到的縮合產(chǎn)物(中間體)以及根據(jù)本發(fā)明此產(chǎn)物用來治療和/或預(yù)防疾病的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)所代表的化合物通過下面的方法合成(方案2)。(方案2)第5步其中R,為氫和R2代表羥基、烷氧基、酰氧基的通式(I)代表的化合物通過DHA酯與強(qiáng)非親核堿如二異丙基氨基鋰或六甲基二曱硅烷基氨基鉀/鈉在溶劑如四氫呋喃、乙醚中，在-60至-:78。C的溫度下反應(yīng)得到酯的烯醇形式(步驟4)。該酯的烯醇式與氧源如二曱基二氧雜丙環(huán)(dioxirane)、2-(苯基磺?；?-3-苯基氧氮雜丙啶(oxaziridine)、分子氧，與不同的添加劑如亞磷酸三曱酯或不同的催化劑如Ni(II)復(fù)合物反應(yīng)，得到a-羥基DHA酯(步驟5)。仲醇與堿如氫化鈉在溶劑如THF或DMF中的反應(yīng)產(chǎn)生醇鹽(alkoxide),其與不同的親電試劑如烷基碘如碘曱烷、碘乙烷、溴千或酰囟如乙酰氯、苯曱酰溴反應(yīng)(步驟6)。在15-40°C的溫度下，酯在溶劑如乙醇或曱醇中，通過加入堿如氫氧化鋰或氬氧化鈉的水溶液水解得到羧酸衍生物(步驟7)。在本發(fā)明的a-位引入其它官能團(tuán)中，該羥基-DHA酯為有用的中間體。在與不同的親核試劑如氨、胺、硫醇等反應(yīng)前，該羥基官能團(tuán)能夠通過轉(zhuǎn)化為卣化物或曱苯磺酸酯來活化。同樣可以利用Mitsunobu反應(yīng)來把羥基轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán)(Mitsunobu，O，Synthesis,1981,1)。如前所定義的通式(I)所代表的化合物也能夠通過前面描述的不同方法的組合來合成。本發(fā)明包括上面所提到的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，其包含至少如上面所定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥，與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。對(duì)映異構(gòu)體純的化合物能通過如上面定義的式(I)化合物的外消旋體的拆分來制備。式(I)化合物的拆分可利用已知的拆分方法來進(jìn)行，如通過式(I)化合物與對(duì)映異構(gòu)體純的助劑反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其可以通從已分離的非對(duì)映異構(gòu)體中重新得到?？赡芡ㄟ^使用化學(xué)計(jì)量的手性輔劑來進(jìn)行如上面所定義的取代基在DHA的a-位的不對(duì)稱引入。已經(jīng)證明使用手性嗯唑烷-2-酮是特別有效的方法。從手性iV-?；胚蛲檠苌南┐蓟锬苡枚喾N親電試劑以高的立體控制方式猝滅(Ager，Prakash，Schaad1996)。實(shí)施例本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例更加詳細(xì)地描述，其并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在實(shí)施例中結(jié)構(gòu)通過質(zhì)譜(MS)確證。應(yīng)當(dāng)指出的是脂肪酸衍生物可用含有低含量和中等含量(即約40-60重量％的DHA)的DHA的起始物料來制備。合成方案a-甲基DHAEE(PRB-1)的制備在N2和0°C下，將丁基鋰(228ml，0.37mol，1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌的二異丙基胺(59.5ml,0.42mol)的無水THF(800ml)溶液中，得到的溶液在0°C下攪拌30分鐘，冷卻到-78。C并再攪拌30分鐘，然后在2小時(shí)內(nèi)滴加DHAEE(100g,0.28mol)的無水THF(500ml)溶液。墨綠色溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然后加入Mel(28ml,0.45mol)。將溶液在1.5小時(shí)內(nèi)升至-20。C，然后倒入水(1.51)中，并用庚烷萃取(2x800ml)。合并的有機(jī)相用1MHC1(1l)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)。產(chǎn)物使用硅力交無水快速層析法純化，用庚烷/EtOAc(99:1)洗脫，得到50g(48%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油；'H-薩R(200MHz,CDC13)S1.02(t,J7.5Hz，3H)，1.20(d，J6.8Hz,3H),1.29(t，J7.1Hz,3H),2.0-2.6(m,5H)，2.8-3.0(m,10H),4.17(t,J7.1Hz，2H),5.3-5.5(m,12H);MS(電噴霧)393[M+Na]。a-乙基DHAEE(PRB-2)的制備在N2和0。C下，將丁基鋰(440ml,0.67mol,1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌的二異丙基胺(lllml,0.78mol)的無水THF(750ml)溶液中，將得到的溶液在-78。C下攪拌45分鐘，然后滴加DHAEE(200g，0.56mol)的無7KTHF(1.6l)溶液。在4小時(shí)內(nèi)酯的滴加完畢。將墨綠色溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然后加入Mel(65ml,0.81mol)。將溶液升溫至-40。C，然后再加入Etl(5ml，0.06mo1)，最后升至-15。C(從-78。C用時(shí)3小時(shí))，然后將混合物倒入水中并用己烷萃取(2x)。合并的有機(jī)相用1MHC1和水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)。產(chǎn)物使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(99:1接著50:1)洗脫，得到42.2g(20。/。)標(biāo)題化合物，為黃色油；'H-NMR(200MHz，CDC13)S0.8-1.0(m,6H)，1.2-1.4(m,4H),1.5-1.7(m,2H),2.12(m,2H)，2.3-2.5(m，2H)，2,8-3.0(m,10H),4.18(t,/7.1Hz,2H),5.3-5.6(m,12H);MS(電噴霧)407[M+Na]。a-乙氣基DHA乙酯(PRB-3)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>NaH,CH3CH2I//=//=\^/=>^/1^0曰THF,-78。C-室溫V^A^/x^/^t！在N2和-78。C下，向60%的NaH(84.1mg，2.1mmol)的THF(5mL)的懸浮液中滴加a-羥基-DHA乙酯(PRB-12)(372mg,1.00mmol)的THF(5mL)的溶液，得到的混合物在-78。C下攪拌20分鐘，然后滴加石典乙烷(0.24mL,3.01mmol)。反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫過夜。加入飽和NH4C1水溶液(15mL)并用乙醚萃取混合物(25mLx2)，有機(jī)相用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，真空下蒸發(fā)并使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(95:5)洗脫，得到68mg(17。/。)產(chǎn)物，為黃色液體。麗R(200MHz，CDC13)50.94(t,>/=7.5Hz,3H),1.16-1.29(m,6H),2.05(quint,J=7.2Hz,2H),2.50(m,2H),2.76-2.84(m,IOH)，3.33-3.48(m,1H)，3.53-3.71(m,1H),3.83(dd,J=6.8Hz,/=6.2Hz，1H),4.18(q，J=7.1Hz,2H),5,31-5.45(m,12H);13C麗R(50MHz,CDC13)514.2，15.1,20.5,25.5，25.6,25.7,31.0,60.8,66.0，78.7,124.1,127.0,127.8,127.9,128.0(2個(gè)信號(hào))，128.2(2個(gè)信號(hào))，128.5，130.7,132.0,172.5(3個(gè)信號(hào)隱藏)MS(電噴霧)423[M+Na]+。a-氟DHAEE(PRB-4)的制備在n2和-78。C下，在15分鐘內(nèi),將LDA(2.1ml,4.2mol,2M的THF/庚烷/乙基苯;容液)的無水THF(10ml)溶液滴加到DHAEE(1g，2.8mmol)的無水THF(30ml)溶液中。然后加入NFSi(1.06g,3.4mmol)。將溶液升溫至室溫并攪拌70小時(shí)?；旌衔锏谷胨胁⒂眉和?2x)萃取。合并的有機(jī)相用1MHC1和水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)；MS(電噴霧)397[M+Na]。a,a-二曱基DHAEE(TRB-5)的制備在N2和0。C下,將丁基鋰(100ml,0.17mol,1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌的二異丙基胺(28ml,0.20mol)的無水THF(100ml)溶液中。將得到的溶液在0°C下攪拌30分鐘，冷卻到-78。C并滴加DHAEE(50g,0.14mol)的無水THF(200ml)溶液。將得到的墨綠色的溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然后加入Mel(17ml,0.28mol)。將該溶液升溫至-10。C，然后倒入水中并用己烷(2x)萃取。合并的有機(jī)相用1MHC1洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在真空下蒸發(fā)。重復(fù)上述步驟，但是使用a-曱基DHAEE粗產(chǎn)物，而不是DHAEE。產(chǎn)物使用硅膠無水快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(99:l接著98:2)洗脫，得到31.6g(59。/。)標(biāo)題化合物，為淺黃色油；'H-雨R(200MHz,CDC13)51.01(t，J7.5Hz,3H),1.21(s，6H),1.28(t，/7.1Hz，3H)，2.08(m,2H),2.34(d,J6.8Hz，2H),2.8-3.0(m,10H),4,15(q,/7.5Hz，2H)，5.3-5.6(m,12H);13C-NMR(50MHz,CDC13)514.7,21.0,25.3，26.0，26.1,38.3,42.8,60.7，125.8,127.4,128.3，128.5，128.6，128.7，129.0，130.7,132.4,177.9;MS(電噴霧)385[M+H]。a-曱硫基DHA(TRB-6)的制備在N2和0°C下，將a-碘DHAEE(0.5g,1.04mmol)溶于20mLTHF中。加入MeSNa(80mg,1.14mmol)，反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘，然后用庚烷稀釋。有機(jī)相用水(2x)洗滌、干燥(Na2S04)并在真空下蒸發(fā)。所需產(chǎn)物使用快速層析法(庚烷/EtOAc(30:1))分離，得到a-甲硫基DHAEE，為淺黃色油狀物。將a-曱硫基DHAEE溶于10mLEtOH和10mLTHF中。向該溶液加入溶于5mL水中的LiOH(0.39g,9.2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水和庚烷稀釋。有機(jī)部分用1MLiOH(2x)萃取，且將合并的水相用5MHC1酸化后用乙醚萃取(2x)。合并的有^L相用鹽水和水洗滌，干燥(Na2S04)并在真空下蒸發(fā)，得到183mg(47。/。)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物；'H-雨R(200MHz,CDC13)5.0.98(t,J6.6Hz,3H)，1.95-2.65(m,7H),2.72-3.05(m,10H)，3.12-3.43(m,1H),5.20-5.70(m,12H),10.65(brs,1H);13H-NMR(50MHz,CDC13)S14.7,21.0,25.9,26.0,26.2,28.8,125.4，127,4，128.1，128.3，128.4，128.7,128.9，129.0,131.6，132.4,177.0。a-乙硫基DHAEE(PRB-7)的制備在N2和0。C下，將a-碘DHAEE(1lg,23mmol)溶于100mLTHF中。加入EtSNa(2.1g,25mmol)到該溶液中，然后在0。C下攪拌1小日于。反應(yīng)用1MHC1猝滅，然后用庚烷稀釋。有機(jī)相用水(2x)洗涂，干燥(Na2S04)并在真空下蒸發(fā)。所需產(chǎn)物使用快速層析法(庚烷/EtOAc(30:l)分離，得到7.3g(76%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物；'H-畫R(200固z,CDC13)^1.1-1.3(m，9H),2.05(m,2H),2.3-2.7(m,4H),2.7-2.9(m,10H),3.25(m，1H)，4.17(q,/7.1Hz，2H),5.3-5.5(m,12H);MS(電噴霧)439[M+Na]。a,a-二乙基DHAEE(PRB-8)的制備在N2和0。C下，將丁基鋰(38.6ml,0.62mol,1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌的二異丙基胺(9.1ml，0.65mol)的無水THF(200ml)溶液中。得到的溶液在0。C下攪拌30分鐘，冷卻到-78。C并滴加DHAEE(20.0g,0.56mol)的無水THF(100ml)溶液。將得到的墨綠色溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然后加入Etl(6.8ml，0.84mol)。將該溶液升溫至-10。C，然后倒入水中并用己烷(2x)萃取。合并的有機(jī)相用1MHC1洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在真空下蒸發(fā)。重復(fù)上述步驟，但是使用a-乙基DHAEE粗產(chǎn)物，而不是DHAEE。加完Etl后，將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。產(chǎn)物使用硅膠無水快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(":1接著98:2)洗脫，得到10.0g(43%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油；'H-麗R(200MHz，CDC13)50.83(t,J7.4Hz，6H)，0.94(t,J5.8Hz,3H),1.28(t,J7.1Hz,3H)，1.63(q，/7.4Hz,4H)，2.10(m,2H),2.34(d,J6,9Hz，2H),2.8-3.0(m，IOH)，4.15(q,Hz,2H),5.3-5.6(m，12H);13C-NMR(50MHz,CDC13)58.9，14.7,21.0，23.1，25.9，26.0,26.2,27.4,31.2，50.1，60.6,125.5，127.4,128.3,128.6,128.9，130.5，132.4,177.1;MS(電噴霧)413.3[M+H]，435.3[M+Na]。a-節(jié)基DHAEE(PRB-9)的制備保持在0°C下，在惰性氣氛下向攪拌的二異丙基胺(0.91mL,6.46mmol)的無水THF(20mL)溶液滴力。n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3.86mL,6.18mmol)?；旌衔镌?°C下攪拌30分鐘，降至-78。C并在此溫度下攪拌5分鐘。滴加DHAEE(2.0g,5.62mmol)的無水THF(10mL)溶液，并將該混合物在-78°C下攪拌20分鐘，然后加入溴千(0.80mL,6.74mmol)。將得到的溶液在3小時(shí)內(nèi)升溫至0°C,并分配在水(100mL)和庚烷(100mL)中。水層用庚烷(50mL)萃取，合并的有機(jī)層用1MHCl洗滌并干燥(Na2S04)。并在減壓下濃縮并用快速層析法純化(庚烷EtOAc99:1),得到.05g(42%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物；'H-畫R(200MHz,CDC13):50.99(t,3H),U8(t,3H),2.08-2.16(m，2H),2.35-2.42(m，2H)，2.74-2.98(m,13H),4.09(q,4H),5.38-5.50(m,10H),7.19-7.36(m,5H);nC-NMR(50MHz,CDC13):514.61,14.71,20.99，25.98,26.07，30.07,38.32,48.02,60.88,126.75,126.83,127.46,128.31,128.45,128.53,128.58,128.86,128.77,129.01,129.35，130.55,132.46，138.89，175.39。MS(電噴霧)447.3[M+H],469.3[M+Na]。a-乙基亞磺?；鵇HAEE(TRB-IO)的制備保持在-20。C下，在惰性氣氛下向a-乙硫基DHAEE(0.5g,1.3mmol)的15mLCHC13溶液加入MCPBA(0.22g，1.3mmol)的10mLCHC13溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌2小時(shí)，過濾并用飽和NaHC〇3水溶液洗滌。水相用CHCl3萃取2次，并將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過快速層析法(使用己烷EtOAc8:2洗脫)從殘留物中分離，得到0.35g(70%)標(biāo)題化合物。'H薩R(200MHz,CDC13):50.99(t,3H),1.27-1.45(m,6H),2.09(m,2H),2.79-2.94(m,14H)，3.55(m,IH)，4.25(q,2H)，5.37-5.59(m,12H)。13C雇R(50MHz,CDC13):57.97,14.58,14.68，20.95,23.68,25.17，25.93，26.04,44.20，45.15，62.30,64.08,123.91,124.47,127.41,127.86,128.26,128.40,128.44,128.72,128.72,128.96,129.12,132.42,132.47,174.55。MS(電噴霧)455.3[M+Na]。a-苯硫基DHA乙酯(PRB-11)的制備向a-碘-DHA乙酯(PRB-15)(3.40g，7.05mmol)的丙酮(20mL)溶液滴加苯硫酚鈉(sodiumphenylsulfide)(1.039g,7.86mmol)的丙酮(IIOmL)溶液。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌一個(gè)半小時(shí)，真空下蒸發(fā)并使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc200:1-95:5洗脫，得到2.35g(72%)產(chǎn)物,為黃色液體。麗R(200MHz,CDC13)50.97(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t，《/=7.1Hz,3H)2.09(quint,>/=7.1Hz,2H)，2.54-2.66(m,2H)，2.83-2.86(m,10H),3.67(dd，J=6.8Hz,J=8,3Hz，1H)，4.12(q，/=7.1Hz,2H)，5.24-5.49(m,12H)，7.28-7.33(m,3H),7.46-7.50(m,2H)。13CNMR(50MHz,CDC13)514.0,14.2，20.5，25.5，25.6，25.7，29.4，50,6，61.1,125.1，127.0,127.7,127.9,128.0,128.3，128.42,128.45,128.9,131.2,132.0,133.0，133.2，174.1(5個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)465[M+H]+,487[M+Na]+。HRMS(EI)計(jì)算值C30H40O2S:464.2749,實(shí)測值464.2741。a-羥基-DHA乙酯(TRB-12)的制備、N-\,BuLi,P(OEt〉3,02H~"丁HF,-78。C-室溫~~OEt在N2氣氛和-78。C下，向二異丙基胺(19.76mL,140mmol)的無水THF(40mL)溶液滴加1.6MBuLi的己烷(87.5mL,140mmol)溶液。將得到的混合物在-78。C下攪拌15分鐘，然后滴加DHA乙酯(24.99g,70,1mmol)的THF(80mL)溶液。將得到的墨綠色反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌1小時(shí)，然后滴加亞磷酸三乙酯(12.2mL,70.1mmol),用02通過反應(yīng)混合物鼓泡過夜，同時(shí)保持反應(yīng)混合物在-78。C下5小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫。加入飽和NaHCO3(100mL)水溶液，混合物用乙醚(200mLx2)萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)，使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc99:1-95:5洗脫，得到4.52g(17%)產(chǎn)物，為黃色液體。'H畫R(200MHz,CDC13)S0.92(t,/=7.5Hz,3H)，1.24(t,J=7.1Hz,3H):2.02(quint，J=7.1Hz，2H)，2.44-2.54(m,2H),2.74-2.87(m,10H),4.13-4.24(m:3H)，5.25-5.94(m,12H)。13CNMR(50MHz,CDC13)S14.0,14.1,20.4，25.4,25.5，25.6，32.0,61.5,69.9,123.3，126.9，127.7，127.9,128.08,128.1,128.2,128.4,131.3，131.8,174.4(4個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)395[M+Na]+。HRMS(ES)計(jì)算值C24H3603Na:395.2556，實(shí)測值395.2543。a一甲基-DHA酰胺(PRB-13)的制備向a-曱基-DHA(PRB-1FA)(3.13g,9.1mmol)和草酰氯(8.0mL,94.5mmol)的曱苯(90mL)溶液中加入DMF(0.1mL)，將得到的混合物在環(huán)境溫度和氮?dú)夥障聰嚢?5.5小時(shí)。然后將混合物在真空下蒸發(fā)，殘余物溶于THF(100mL)，冷卻到0。C并滴加NH3水溶液(20mL)。除去冰浴并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，加入水(50mL)，水相用乙醚(2xl00mL)萃取。有機(jī)相用飽和NH4C1水溶液(50mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在真空下蒸發(fā)，使用硅膠快速層析法純化，使用CH2C12/2MNH3的MeOH溶液97.5:2.5洗脫，得到2.51g(80。/。)產(chǎn)物，為黃色液體。'H麗R(200MHz,CDC13)50.91(t，J=7.5Hz,3H)，1.10(d，J=9.8Hz,3H),1.94-2.11(m,3H),2.19-2.35(m，2H)，2.76-2.77(m，10H)，5.18-5.45(m,12H)，6.03(s，1H),6.72(s,1H)。13C函R(50MHz,CDC13)S14.6,17.6,20.8,25.8,25.9，32,0，41.0,127,3，128.1,128.4,128.6,128.8,130.1,132.2,179.6(8個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)342[M+H]+,364[M+Na]+。HRMS(EI)計(jì)算值C23H35NO:341.2719,實(shí)測值341.2707。a-曱氧基-DHA乙酯(TRB-14)的制備THF,-78。C-室溫關(guān)，CH:在N2氣氛和-78。C下，向60%NaH(61.1mg,1.53mmol)的THF(5mL)溶液滴加a-羥基-DHA乙酯(PRB-12)(373mg,1.00mmol)的THF(5mL)溶液，得到的混合物在-78。C下攪拌20分鐘，然后滴加碘曱烷(0.13mL,2.09mmol)。5小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。加入飽和NH4C1水溶液(l5mL)并混合物用乙醚(25mLx2)萃取，有機(jī)相用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2S04)過濾，真空下蒸發(fā)并使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc99:1-4:1洗脫，得到136mg(35%)產(chǎn)物，為黃色液體。麗R(200MHz,CDC13)50.92(t,J=7,5Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H):2.03(quint,J=7.3Hz，2H),2.48(t,J=5.7Hz,2H),2.73-2.82(m,10H),3.34(s,3H)，3.74(t,J=6.2Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),5.24-5.43(m,12H)。13CNMR(50MHz,CDC13)S14.1,20.4,25.4，25.5,25.7，30.6，57.9，60.9,80.8，123.7,126.9，127.71,127.73,127.92，127.94,128.07,128.1,128.2,128.4,130.7,131.8，171.9(3個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)409[M+Na]+。HRMS(ES)計(jì)算值C25H3803Na:409.2713,實(shí)測值409.2711。a-碘DHAEE(PRB-15)的制備在N2和-20。C下，將二異丙基胺(20mL,140mmol)溶于150mLTHF中，向該混合物中滴加w-BuLi(88mL，140mmol，1.6M),然后將溶液冷卻到-78。C。將DHAEE(50g,140mmol)的THF(250mL)溶液滴加到上面的溶液中，并反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在-78。C和N2下，將得到的混合物滴加到I2(42.8g,169mmol)的THF(400mL)溶液中。反應(yīng)用1MHC1猝滅并用庚烷稀釋。有機(jī)相用10%的Na2S203(2x)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)。所需產(chǎn)物使用快速層析法(庚烷/EtOAc(100:l))分離，得到11.0g("。/。)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物；MS(電噴霧)505[M+Na]。a-碘-DHA乙酯(PRB-15〗的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在-78。C和氮?dú)夥障?，向二異丙基?42mL，298mmol)的無水THF(150mL)溶液中滴加1.6MBuLi的己烷(158mL，253mmol)溶液。將得到的混合物在-78。C下攪拌35分鐘，然后滴加DHA乙酯(75.05g,210mmol)的THF(300mL)溶液。將得到的墨綠色反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌30分鐘，然后滴加12(91.06g,359mmol)的THF(200mL)溶液。反應(yīng)混合物在-78°C下攪拌20分鐘，然后用水(200mL)猝滅反應(yīng)，并用庚烷(300mL)萃取。將有^4目用1MHCl(150mL)和水(200mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(100:1)洗脫，得到26.14g(26。/。)產(chǎn)物，為黃色液體。'H麗R(200MHz,CDC13)50.94(t,7=7.5Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),2.04(quint,7=7.1Hz,2H)，2.69-2.84(m，12H)，4.17(q,J=7,lHz,2H),4.22(t,J=7.9Hz,IH)，5.24-5.49(m,12H)。13C薩R(50MHz,CDC13)513.7,14.2,25.5,26.0(2個(gè)信號(hào))，25.8，34.0,61.7,126.1，127.0，127.4,127.8,127.9,128.0,128.2，128.5,128.5，131.6，131.9,170.9(4個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)505[M+Na]+。a-氨基-DHA乙酯(TRB-17)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向a-鄰苯二曱酰亞胺基-DHA乙酯(313.5mg,0.62mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入水合肼(46ial，0.95mmo1)，將得到的混合物在氮?dú)夥障禄亓?5.5小時(shí)，接著在真空下蒸發(fā)，并使用硅膠快速層析法純化，使用CH2C12:7MNH3的曱醇溶液(99:1-95:1)洗脫，得到149mg(64%)產(chǎn)物，為黃色液體。'H畫R(200MHz,CDC13)S0.91(t,7=7.5Hz,3H)，1.22(t，J=7.1Hz，3H)1.72(bs，2H)，2.02(quint.,/=7.2Hz，2H),2.39-2.46(m，2H)，2.73-2.82(m,10H),3.47(bs,1H),4.13(q，2H),5.23-5.56(m,12H)。13C雇R(50MHz,CDC13)514.1，20.4，25.4，25.5，25.6，54.1,60.8,124.4，126.9,127.7(2個(gè)信號(hào))，127.9,128.2，128.3,128.4,131.4,131.9,189.3(6個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)372[M+H]+。(S)—〖+Vtx-乙基DHAEE(PRB-20)的制備中間體PRB-18的合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>保持在0°C和惰性氣氛下，將DHA(3.00g，18.3mmol)溶于無水CH2C12(120mL)中,加入DMAP(2.45g,20.1mmol)和DCC(3.96g,19.2mmol)。將混合物在0。C下攪拌20分鐘，加入(4R,5S)-(+)-4-曱基-5-苯基-2-嚼、唑烷酮(3.24g,18.3mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。過濾且使用快速層析法純化(庚烷EtOAc6:l)，得到3.00g(34%)中間體PRB-18,為無色油狀物。'H-雨R(200MHz，CDC13):50.93-1.05(t+d,6H),2.11(m,2H),2.51(m,2H),2.80-3.00(m,IOH)，3.05(m,2H),4.77(m，1H),5.34-5.68(m,12H),5.70(d,1H),7.28.7.32(m,2H)，7.37-7.47(m,3H)。中間體PRB-19的合成:保持在—78。C和惰性氣氛下，將PRB-18(1.80g,3.70mmol)的無水THF(10mL)溶液滴加到LiHMDS(1M的THF溶液，4.00mL,4,00mmol)的無水THF(15mL)溶液中。將混合物在-78。C下攪拌30分鐘，加入Etl(0.89mL，11.1mmol)并在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至0。C。然后將該混合物在0。C下攪拌18小時(shí)，并分配在々包和NH4C1(50mL)溶液和乙醚(50mL)中。水層用乙醚(50mL)萃取，并將合并的有機(jī)層用0.1MHC1(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥(Na2S04)并使用快速層析法純化(庚烷EtOAc95:5)，得到0.52g(27%)中間體PRB-19,為無色油狀物。'H-麗R(200MHz,CDC13):S0.88-1.01(m,9H),1.64-1.78(ni,2H),2.08(m,2H),2.31(m,1H)，2.48(m,1H),2.87(m,10H),3,87(m,1H),4.75(m,1H),5.32(m,12H),5.63(d，《/7.1Hz,1H)，7.32(m，2H),7.42(m,3H)。13C-NMR(50MHz,CDC13):57.26,11.75,14.67，14.98,20.95,25.57,25.93,26.04,29.93，44.59,55.31，79.10,125.21,126.01,127.17,127.42,128.27,128.50,128.55,128.67,128.95，129.09，130.35，132.42,133.80,153.18，176.25。MS(電噴霧)538.2[M+Na]。在0°C和惰性氣氛下，將PRB-19(0.25g,0.485mmol)溶于無水EtOH(5mL)中。加入NaOEt(1M的EtOH溶液，0.54mL,0.54mmol)并將該混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后分配在水和庚烷中。水層用庚烷萃取，合并的有機(jī)層用0.1MHC1洗滌并干燥。-使用快速層析法純化，得到0.025g(13%)標(biāo)題化合物PRB-20,為無色油狀物。iH隱畫R(200MHz,CDC13)50.8-1.0(m，6H)，1.2-1.4(m,4H),1.5-1.7(m,2H),2.12(m,2H)，2.3-2.5(m,2H),2.8-3.0(m,10H),4.18(t,2H),5.3-5.6(m，12H)。MS(電噴霧)407[M+Na]。[a]D+1.7°(c=1.5,乙醇)。aiV(-)-a-乙基DHAEE(PRB-23)的制備中間體PRB-21的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>CH2C120。C-室溫保持在0°C和惰性氣氛下，將DHA(l.OOg,3.05mmol)溶于無水CH2C12(20mL)中，加入DMAP(0.41g，3.35mmol)和DCC(0.66g，3.20mmol)。將混合物在0°C下攪拌20分鐘，加入(4S,5R)-(-)-4-曱基-5-苯基-2-嗯唑烷酮(0.54g，3.05mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。過濾且使用快速層析法純化(庚烷:EtOAc6:l),得到1.08g(73。/。)中間體PRB-21，為無色油狀物。'H-麗R(200MHz，CDC13):50.93-1.05(t+d,6H),2.11(m，2H),2.51(m,2H)，2.80-3.00(m，10H),3.05(m，2H),4.77(m,1H)，5.34-5.68(m,12H)，5.70(d，1H)，7.28.7.32(m,2H),7.37-7.47(m,3H)。中間體PRB-22的合成在-78。C和惰性氣氛下，將PRB-21(3.25g，6.67mmol)的無水THF(15mL)溶液滴加到LiHMDS(1M的THF溶液，7.34mL,7，34mmol)的無水THF(35mL)溶液中，混合物在-78。C下攪拌30分鐘，加入Etl(1.6mL，20.0mmol)且在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至0°C。然后將該混合物在0°C下攪拌18小時(shí)，且分配在NH4C1(50mL)和乙醚(50mL)中。水層用乙醚(50mL)萃取，合并的有機(jī)層用0.1MHCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S04),并4吏用快速層析法純化(庚烷EtOAc95:5)，得到1.50g(44%)中間體PRB-22,為無色油狀物。'H-薩R(200MHz,CDC13):S0.88-1.01(m，9H),1.64-1.78(m,2H),2.08(m,2H)，2.31(m,1H),2.48(m,1H)，2.87(m，10H),3.87(m,1H)，4.75(m，1H),5.32(m,12H),5.63(d,/7.1Hz，1H),7.32(m,2H),7.42(m,3H)。13C-NMR(50MHz,CDC13):57.26，11.75,14.67,14.98，20.95，25.57,25.93,26.04,29.93，44.59，55.31,79.10,125.21,126.01,127.17,127.42,128.27,128.50,128.55,128.67,128.95,129.09，130.35,132.42,133.80，153.18,176.25。MS(電噴霧)538.2[M+Na]。在惰性氣氛和0°C將PRB-22(0.25g，0.485mmol)溶于無水EtOH(5mL)中。加入NaOEt(1M的EtOH溶液，0.54mL,0.54mmol),將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后分配在水和庚烷中。水層用庚烷萃取，合并的有機(jī)層用0.1MHCl洗滌并干燥。使用快速層析法純化，得到0.025g(13%)標(biāo)題化合物PRB-23，為無色油狀物。'H-麗R(200MHz,CDC13)50.8-1.0(m,6H),1.2-1.4(m,4H)，1.5-1.7(m，2H),2.12(m,2H),2.3-2.5(m,2H),2.8-3.0(m,10H),4.18(t,2H)，5.3-5.6(m,12H);MS(電噴霧)407[M+Na]。[a]D-1.3。(c=1.00,乙醇)。a-鄰苯二曱酰亞胺基(。htalimide)-DHA乙酯(PRB-24)的制備在N2氣氛下，將a-羥基-DHA乙酯(PRB陽12)(373.5mg，1,00mmol),鄰苯二曱酰亞胺(178mg，1.21mmoI)和三苯基膦(313.9mg,1.20mmol)混合物的THF(10mL)溶液冷卻到0。C，然后滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.24mL,1.24mmo1)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)，并使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷/EtOAc(99:l-95:l)洗脫，得到323mg(64%)產(chǎn)物，為黃色液體。'H鹿R(200MHz,CDC13)50.95(t,J=7.5Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz，3H)2.05(m,2H),2.72-2.84(m,11H),3.02-3.22(IH)，4.20(q，J=7.1Hz,2H),4.87(dd，>11Hz,/=4.9Hz,1H),5.17-5.40(m,12H),7.68-7.75(m,2H),7.79-7.85(m,2H)。13CNMR(50MHz,CDC13)514.0，14.1,20.4,25.4，25.4,25.5,27.0,51.8,61.7，123.8,124.3,126.9,127.5,127.7，127.9,127.9,128.1,128.1,128.3,128.4，131.6,131.8，131.8,134.0,167.3,168.7(2個(gè)信號(hào)隱藏)。MS(電噴霧)502[M+H]+,524[M+Na]+。a-乙基氨基-DHA乙酯〖PRB-25)和a-二乙基氨基-DHA乙酯(PRB-26)的制備向a-氨基陽DHA乙酯(PRB-17)(746.5mg，2.01mmol)、LiOH.H20(171.6mg,4.09mmol)和4A分子篩(599mg)混合物的DMF(4mL)溶液加入溴乙烷(3.0ml,40.2mmol),并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌71小時(shí)?；旌衔镉靡颐?IOOmL)稀釋并過濾。有機(jī)相用1MNaOH(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空下蒸發(fā)，使用硅膠快速層析法純化，使用庚烷EtOAc(95:5)-CH2C12:2MNH3的MeOH溶液(99:l)洗脫，得到458mg(53%)的PRB-26，為黃色液體，以及152mg(19。/。)的PRB-25,為黃色液體。PRB-26:'HNMR(200MHz,CDC13)S0.89(t,J=7.5Hz,3H)，1.03(t，3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H)，2.05(quint,J=7.1Hz，2H),2.52(m,4H),2.76-2.85(m，12H),3.35(t,1H)，4.13(q,/=7.1Hz,2H),5.28-5,44(m,12H)。13CNMR(75MHz,CDC13)S14.1,14.3,14.4，20.5，22.6,25.5，25.6,25,7，31.9,44,4,60.1,62,9，127.0,127.8,128.05,128.13,128.17,128.22,128.5,132.0,173.3(5個(gè)信號(hào)隱藏)。實(shí)施例圖2中示出了本發(fā)明中使用的模型和方法用來論證對(duì)代謝綜合癥和2型糖尿病的影響的示意圖。進(jìn)行了5組實(shí)驗(yàn)來說明DHA衍生物對(duì)胰島素抵抗的降低和/或減輕代謝綜合癥的影響。本發(fā)明并不限于所示的實(shí)施方案和實(shí)施例。實(shí)施例1:肝細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸(非-酯化脂肪酸)分析(圖2中第1組)扭旦S'7、在第一組實(shí)驗(yàn)中(圖2)，分析來自于給予PRB-l、2、5和7動(dòng)物的肝組織中的游離的未酯化脂肪酸。這些動(dòng)物是由第五組實(shí)驗(yàn)(DHA衍生物在代謝綜合癥的動(dòng)物模型中的藥物動(dòng)力學(xué)影響)中轉(zhuǎn)移的。已經(jīng)給予這些動(dòng)物DHA(15%脂肪含量的飲食)或DHA-衍生物(在它們飲食中，1.5%的脂肪含量)8周，并假定處于具有細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定水平的DHA和DHA-衍生物的穩(wěn)定態(tài)。由于在肝中代謝的速率是非?？斓?，因此選取肝組織。方法將肝樣品在冷的PBS緩沖液中均質(zhì)化，立即用含有0.2mM的丁基化羥基曱苯(butylatedhydroxytolune，BHT)的氯仿曱醇(2:l)溶液萃取，使用順式-lO-十七碳烯酸作為內(nèi)標(biāo)。為了進(jìn)行RP-HPLCMS/MS分析，將有機(jī)相在氮?dú)庀赂稍铮褂煤?.1%乙酸和lOpMBHT的乙腈重新溶解?？偟鞍缀吭诰|(zhì)化后使用Bio-Rad方法測定。反相柱葉吏用Agilent1100系統(tǒng)(SupelcoAscentisC18柱，25cmx4.6mm,內(nèi)徑5pm)在22分鐘內(nèi)分離DHA和它的PRB衍生物。流動(dòng)相為等梯度的含有0.1%乙酸的乙腈-1120(87+13,v/v)。柱爐溫設(shè)定在35。C。柱洗脫物在陰才及電噴霧電離中確定和量化，其使用三極串聯(lián)式四極質(zhì)i普儀(ABIQtrap-4000)中的多反應(yīng)4全測模式。在單位分辨率下母子離子對(duì)分別為327.3/327.3(DHA)、341.3/341.3(PRB-1)、355.3/355.3(PRB-2和PRB-5)、387.3/387.3(PRB-7)、267.2/267.2(I.S.FA17:1)。信號(hào)收集滯留時(shí)間都為100msec,除了FA17:1的設(shè)定為200msec。異構(gòu)體PRB化合物的精確確證通過保留時(shí)間和特征質(zhì)/荷比的組合來進(jìn)行。在內(nèi)標(biāo)校正后用二次回歸標(biāo)準(zhǔn)曲線來量化。結(jié)果以pg/g肝細(xì)胞中蛋白的總量，給出了不同DHA-衍生物的濃度和DHA的濃度。圖3描述了來自于動(dòng)物的不同PRBs的濃度，以在高脂肪飲食中的1.5%的總脂肪含量給予這些動(dòng)物PRB-1、2、5和7。對(duì)于PRB-2，得到了最高的PRBs的細(xì)胞內(nèi)濃度。盡管并沒有達(dá)到PRB-2的程度，但PRB-5也是細(xì)胞內(nèi)富集的。此發(fā)現(xiàn)是出乎意料的。圖4描述了來自于給予不同PRBs的動(dòng)物肝組織中的DHA的細(xì)胞內(nèi)濃度。相比于其它3個(gè)DHA-衍生物，給予PRB-7的動(dòng)物中DHA達(dá)到了明顯的較高水平。給予PRB-2的動(dòng)物中具有最低的DHA濃度。PRB-7似乎在一定程度上轉(zhuǎn)化回到了DHA。PRB-2達(dá)到了最高的細(xì)胞內(nèi)濃度。這意味著PRB-2作為核受體的配體更加可用，是一種在處理血糖和血脂中可以轉(zhuǎn)換到治療作用的模式。實(shí)施例2:計(jì)算機(jī)輔助親和性測試(圖2中的第2組)背景核受體已經(jīng)排序，且對(duì)于在葡萄糖和脂肪的基因控制中使用的PPARs和其它相關(guān)受體，其氨基酸序列是已知的。PPAR的X-射線晶體結(jié)構(gòu)和NMR波譜是可以得到的，因此可以用脂肪酸結(jié)合至受體的計(jì)算化親和性測試來評(píng)估結(jié)合動(dòng)力學(xué)。結(jié)合幾何學(xué)，通常稱為結(jié)合模式或姿勢，既包括相對(duì)于受體的配體的位置也包括配體和受體的構(gòu)象狀態(tài)，因此可以分析有效的配體對(duì)接。配體對(duì)受體的親和性由兩個(gè)不同的參數(shù)來定義配體(DHA衍生物)對(duì)接到受體的結(jié)合部位和受體的特定氨基酸和脂肪酸前部中的羰基或側(cè)鏈之間的靜電鍵合(Krumrine)。如前面已知的，PPARa受體相比于PPARy更加混雜，意味著PPARa比PPARy會(huì)接受更多的作為配體的脂肪酸。然而，由于具有代謝綜合癥或2型糖尿病的患者通常為肥胖的或超重的并且具有病態(tài)血脂，主要為高的甘油三酯和低的高-密度膽固醇(HDL-chol)，因此PPARa受體的活化很重要。治療代謝綜合癥或2型糖尿病的理想藥物應(yīng)當(dāng)對(duì)這些受體起配體的作用，優(yōu)選對(duì)PPARy受體具有最高的親和性。方法根據(jù)它們的結(jié)合親和性計(jì)算不同DHA-衍生物的等級(jí)(Ranking)，并以最低結(jié)合親和性(LBA)和平均結(jié)合親和性(ABE)給出。^吏用計(jì)算片幾對(duì)4妻方法(computerizeddockingmethod)測試了總共15個(gè)DHA衍生物(PRB-1到PRB-15)。一些衍生物如PRB-1、PRB-2、PRB-7、PRB-9、PRB-IO、PRB-ll、PRB-12、PRB-13、PRB-14和PRB-15以r和s對(duì)映異構(gòu)體表示，在此情況下對(duì)兩者都進(jìn)行了測試。PPARy配體羅格列酮和吡格列酉同，都呈r和s構(gòu)型，為了比較也都進(jìn)行了測試。這些化合物為注冊(cè)的治療糖尿病的藥物。結(jié)果結(jié)果顯示在表l中，表示參數(shù)測試化合物的單一構(gòu)象(confirmation)的最低結(jié)合能(LBE),校正的位姿(posed)構(gòu)象的平均結(jié)合能(ABE)和校正的位姿(posed)構(gòu)象對(duì)ICM-保存的20個(gè)最低能量構(gòu)象的分?jǐn)?shù)(fbound)。以同樣的設(shè)定測定對(duì)RXRa的親和性。該RXRa受體與PPAR受體相互作用通過結(jié)合脂肪酸形成了異二聚體。圖5描述了PPARy受體的結(jié)合親和性，該受體主要參與在血糖處理中所結(jié)合的蛋白的轉(zhuǎn)錄。明顯地PRB-2的r和s立體異構(gòu)體形式對(duì)PPARy受體都具有好的親和性。PRB-5值有點(diǎn)偏低，而PRB-8具有最高的ABE值。這些發(fā)現(xiàn)是很出乎意料的且能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楦髯訮PAR丫活化的基因的更加有效的轉(zhuǎn)錄，其中該基因決定對(duì)血糖的處理。圖6描述了對(duì)核受體PPARa的結(jié)合親和性，該核受體PPARa是脂肪代謝、血脂、脂肪組織生理學(xué)和重量控制的主要原因。幾個(gè)DHA-衍生物具有高的結(jié)合親和性，但PRB8的為最高的。這同樣也是非常出乎意料的。圖7描述了對(duì)核受體RXRa的結(jié)合親和性。結(jié)合至RXRa受體的生理學(xué)結(jié)果并沒有牢固的建立起來?，F(xiàn)已知RXR結(jié)合至PPAR受體上因此形成異二聚體，其隨后開始了限定基因的轉(zhuǎn)錄。表1PPARaPPARyRXRaLBEABELBEABELBEABEDHA-16.14-13.29(0.47)0.60-11.34-10.51(0.21)0.35-12.15-10.72(0.29)0.40cr-PRBl-16.29-14.25(0.53)0.50-2.96-11.820.30-)5.68-14.25(0.35)0.30cs-PRBl-15.97-14.01(0.30)0.80-12.74-10.24(0.48)0.65-17.17-14.48(0.44)0.50cr扁PRB2-16.00-14,02(0.54)0.50-13.72-12.17(0.54)0.25-14.81-12.80(1.56)0.20cs-PRB2-16.86-14.48(0.27)0.85-13.34-12.05(0.30)0.60-15.57-12.39(2.20)0.20PRB5-16.54-14.37(0.40)0.65-13.16-11.88(0.30)0.50-18.21-15.028.03)0.30cr-PRB7-17.06-15.09(0.32)0-80-12.52-8.34(2.30)0.50-1635-13.72(0.96)0.30cs扁PRB7-6.3-14.72(0.37)0-65-〗4,00-10.84(0.400.55-14.63-12.52(0.84)030PRB8-18.45-16.41(0.57)0.45-13.39-13.04(0.35)0.10-17.31-15.79(0.57)0.30sROSI-9.47-9.01(0.17)0.20sROSI-iaos-7.89(0.9)0.20rPlONDsPIO-7.59-7.590.05cr扁PRB9-17.15-15.120.35-15.14-12.840.25-17.56-14.300.15cs-PRB9-15.66-14.060,45-13.50-13.500.05-16.63-15.200.15cr-PRB10-14.88-13.460.25-7.31-7.310.05-15.59-15.580.10"-PRB10-J5.7-12.900.50-11.78-9,640.20-14.75-13.050.30crPRBll-16.50-12.760.30NDNDND-15.26-13.560.10cs-PRBll-7.77-13.660.20NDNDND-4.48-3.480.20cr-PRB12-13.23-11.610.65-11.II-8.610.30-14.73-13.130.35cs扁PRB12-15.0-10.600-55-9.64-8.200.45-14.08-8.670.60cr-PRB13NDND—NDNDND-13.20-10.950.25cs扁PRB13-6.89-6.890.05NDNDND-11.84-13.100.50cr扁PRB14-14.96-11.990.60-9.50-8.720.20-15.84-14.770.20cs-PRB14-15.42-11.890.40-11.29-10.870.20-15.22-12.770.30cr-PRB15-14.62-11.880.45-12.49-11.050.45-17.01-13.730.45cs-PRB15匿5.卯-12.900.40-12.15-10.550.50-16.93-13.270.60ND二無對(duì)接，0=為全反式形式的雙鍵。^R對(duì)映異構(gòu)體，s二S對(duì)映異構(gòu)體。ROSI-羅格列酮，PIO吡格列酮與母體化合物DHA比較，幾個(gè)PRBs甚至對(duì)PPARa和PPARy受體具有較高的LBE和ABE值，對(duì)于PPARy受體羅格列酮和吡格列酮(為r和s構(gòu)型)也具有較高的值。這個(gè)有趣的現(xiàn)象表明這幾個(gè)PRBs可以作為已經(jīng)確立的抗-糖尿病藥羅格列酮吡格列酮的有希望的竟?fàn)幷摺Ｏ嗤舅岬腶位的乙基衍生物，為r和s構(gòu)型，并沒有改善親和性，特別是對(duì)PPARY受體。如前面提到的，PPARa受體是較混雜的因此能結(jié)合較廣系列的脂肪酸?？傊?，許多測試的DHA-衍生物顯示出了對(duì)PPARa和PPARy受體令人感興趣的親和性，其結(jié)合親和性要比羅格列酮和吡格列酮好。實(shí)施例3:轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的親和性測試(圖2中的第3組)咎旦目'7、熒光素酶的釋放與基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。配體對(duì)核受體如PPARy的結(jié)合誘導(dǎo)了各自基因的轉(zhuǎn)錄，因而釋放焚光素酶。因此該技術(shù)提供了一種測量對(duì)受體的配體親和性以及響應(yīng)基因的活4匕的方法。方法如由Graham和vanderEb(Graham)描述得那樣將COS-1細(xì)胞的在6-孔板中進(jìn)行暫時(shí)轉(zhuǎn)染。為了全長PPAR轉(zhuǎn)染研究，每個(gè)孔接受5嗎的報(bào)道基因構(gòu)建物(construct),2.5嗎的pSV-卩-半乳糖苷酶作為內(nèi)在對(duì)照、0.4(ig的PSG5-PPARy2。在72小時(shí)后收集細(xì)胞，根據(jù)方案(Promega)測量熒光素酶活性。熒光素酶活性根據(jù)P-半乳糖苷酶活性歸一化。使用16)Lll的脂轉(zhuǎn)染胺Plus試劑、,1的脂轉(zhuǎn)染胺(LifeTechnologiesInc,)、0.2嗎的pSG5-PPARy和100ng的pTKRenilla熒光素酶作為轉(zhuǎn)染率(afficiency)的對(duì)照，將脂肪細(xì)胞在分化(differentiation)的Dll上轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后3小時(shí)，將細(xì)胞在含有血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)并在同樣的含有適當(dāng)?shù)脑噭┑呐囵B(yǎng)基中溫育48小時(shí)。按照供應(yīng)商推薦的方法測量熒光素酶活性(雙熒光素酶測試，Promega)。所有的轉(zhuǎn)染進(jìn)行3次。脂肪酸(BRL或DHA)和PRBs(貯備溶液)在DMSO中增溶至0.1M的最終濃度。然后，在DMSO中脂肪增溶至10mM并儲(chǔ)存在1.5ml的用氮?dú)鉀_洗的試管(均聚物，塑料試管)中，在-20。C下儲(chǔ)存。轉(zhuǎn)染后5小時(shí)，將10pM的PRBs或脂肪酸和DMSO(對(duì)照)力。入至培養(yǎng)基。在由報(bào)道基因裂解緩沖液裂解之前，將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞保持24小時(shí)。PRBs或脂肪酸與PPAR的LBD的結(jié)合活化了GAL4與UAS結(jié)合，其也刺激tk啟動(dòng)子來驅(qū)使焚光素酶表達(dá)。使用發(fā)光計(jì)(TD-20/20發(fā)光計(jì)；TurnerDesigns,Sunnycvale,CA)測量萸光素酶活性，并根據(jù)蛋白含量規(guī)一化。結(jié)果圖8描迷了從用不同PRBs處理的轉(zhuǎn)染細(xì)胞的熒光素酶的釋放。結(jié)果顯示PRB-1、2、6、7和14比PRB-3、5、9、10、11、12和16具有較高的焚光素酶釋放值。實(shí)施例4:在具有代謝綜合癥的脂肪易感(prone)動(dòng)物中的親和性測試(圖2中的第4塊)沙旦巧'7、使用C57BL/6J系的脂肪易感的小鼠的代謝綜合癥的動(dòng)物模型通過測量來自于這些動(dòng)物中的脂肪細(xì)胞中釋放的熒光素酶來測試PRB-2、5和8的親和性，與97%DHA和抗糖尿病的化合物羅格列酮對(duì)PPARy的親和性相比較。給予這些動(dòng)物(每組中n-8)高脂肪飲食(脂肪構(gòu)成了60%的總卡路里，同第5組實(shí)驗(yàn)中使用相同的飲食)8周。此后給予這些動(dòng)物PRBs另外2個(gè)星期，其劑量為1.5%的飲食的脂肪含量。羅格列酮組以100mg/KG飲食的量喂養(yǎng)。對(duì)照組繼續(xù)給予僅高脂肪飲食或普通飲食(standardchow)。圖9顯示研究設(shè)計(jì)。方法動(dòng)物處死后，將脂肪組織(附睪和皮下)從其它組織中清除出來，并切成毫米大小的塊。將脂肪組織用0.9%的NaCl淋洗，并在37°C下在搖動(dòng)的水浴中，在5mL含有Hepes、無脂肪酸牛血清白蛋白、200nM的腺苷、2nM的葡萄糖和260U/mL的膠原酶的Krebs-Ringer溶液中消化1.5小時(shí)。在膠原酶消化后，將脂肪細(xì)胞通過過濾從組織碎片中分離出來。然后將細(xì)胞用含有Hepes、無脂肪酸牛血清白蛋白、200nM的腺苷和2nM的葡萄糖的Krebs-Ringer溶液洗滌，并在37°C下保持在搖動(dòng)的水浴中最多30分鐘直到電穿孔。將分離的初生(primary)脂肪細(xì)胞通過電穿孔轉(zhuǎn)染來測定特定的PPARy應(yīng)答因子(PPRE)活性。在此情況下，在從?；鵆oA氧化酶(acyl-CoA-oxidase)基因的PPRE控制下，我們混入質(zhì)粒編碼的螢火蟲熒光素酶cDNA。將細(xì)胞用含Renilla焚光素酶cDNA的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，其由組成性活性啟動(dòng)子控制。PPRE誘導(dǎo)的螢火蟲熒光素酶活性根據(jù)Renilla萸光素酶來歸一化，因此校正在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞數(shù)量上可能的差異。我們使用Dual-Luciferase⑧報(bào)道基因檢測系統(tǒng)(Promega,USA)來測定萸光素酶信號(hào)。為了復(fù)制，積聚足夠的附睪(epidydimal)脂肪組織來分離脂肪細(xì)胞。每一組在分開的2天中處死，并且對(duì)每個(gè)飲食組來說，得到了4個(gè)獨(dú)立的轉(zhuǎn)染。結(jié)果相比于給予普通飲食(chowdiet)(4.5%w/w)的對(duì)照組小鼠來說，在前8周期間給予HF飲食(33.7。/。的脂肪，w/w)的小鼠體重逐漸增加。在后2周給予實(shí)驗(yàn)飲食高脂肪飲食和給予高脂肪飲食并結(jié)合羅格列酮的動(dòng)物重量持續(xù)增加，與前面的速度幾乎相同。在富含HF飲食的PRB-8和PRB-5情況下，重量增加減少。然而，在PRB-2和DHA(5。/c)w/w)飲食情況下完全停止了重量增加甚至還造成了重量降低(圖10)。隨機(jī)記錄(4x)攝入食物量。在HF和干涉之間沒有差別。在高脂肪并結(jié)合羅格列酮的情況下，PPARy的內(nèi)在活性比其它所有的飲食組高將近2倍(圖11)。此外，這些脂肪細(xì)胞相比于HF飲食自身(l,S-倍刺激)變得對(duì)額外的體外用5uM羅格列酮的刺激(5，12-倍刺激)更加敏感。此類羅格列酮-敏感性影響在PRB-2和PRB-5飲食組(2,6-倍刺激)中也觀察到了。從此研究得到的數(shù)據(jù)清楚地表明了核PPAR受體的活性，特別是在對(duì)重量的影響上給予PRB-2的組是最顯著的。即使給予PRB-5和PRB-8的動(dòng)物如給予高脂肪飲食組一樣在重量上沒有增加。令人興趣的是給予羅格列酮的動(dòng)物在重量上增加的程度與只給予高脂肪々欠食的動(dòng)物動(dòng)物相同。這清楚地說明了僅僅給予PPARy配體如格列酮類，即使其能降低胰島素抵抗，但有重量增加的危險(xiǎn)。然而，當(dāng)考慮到如格列酮類在此實(shí)驗(yàn)中的熒光素酶活性測試那樣測試的PPARy活性，羅格列酮比任何PRBs的值都高。在PRB組中，PRB-2和PRB-5僅比PRB-8和DHA的值高(圖12)。實(shí)施例5:代謝綜合癥的動(dòng)物模型中的DHA衍生物的藥物動(dòng)力學(xué)作用(圖2中第5組)些旦5'7、使用C57BL/6J系的脂肪易感的小鼠的代謝綜合癥的動(dòng)物模型來證明對(duì)代謝綜合癥常見的典型實(shí)驗(yàn)室和病理解剖學(xué)特征的影響。當(dāng)喂養(yǎng)含有60%的脂肪的高脂肪飲食時(shí)，該動(dòng)物變得肥胖，發(fā)展為高胰島素血清水平、病理葡萄糖耐量測試、高血清甘油三酯和非-酯化脂肪酸以及脂肪肝。實(shí)施例5a:飲食干預(yù)4個(gè)月期間DHA衍生物在脂肪易感的小鼠中的作用方法所有的實(shí)驗(yàn)是在雄性C57BL/6小鼠，或者亞系C57BL/N(供應(yīng)商CharlesRiver,Germany,n=160,實(shí)驗(yàn)A-C,參見下面)，或亞系C57BL/6J(供應(yīng)商theJacksonlaboratory,BarHarbor,ME,USA,n=32，實(shí)驗(yàn)D)上進(jìn)行的。為了挑選，使用的動(dòng)物的總的數(shù)量較大(n分別^170和36)。在后面的情況中，在生理研究所繁殖幾代動(dòng)物(<20)。在治療開始時(shí)，動(dòng)物為14-周齡以及它們的體重范圍在23.6-27.1g。在研究開始前的一周，將動(dòng)物根據(jù)它們的體重分類并指定到相同平均體重的小組中(n=8)。此方法允許挑選大約5-10%的分別表現(xiàn)最小和最大的體重的動(dòng)物。在此階段從該研究中排除的動(dòng)物通過頸部移位將其處死。由供應(yīng)商CharlesRiver對(duì)這些小鼠進(jìn)行完全性健康檢查，在研究開始前用ANLAB(Prague,CzechRepublic)進(jìn)行血清學(xué)檢查。另夕卜，在動(dòng)物房中進(jìn)行常規(guī)的健康檢查，以3個(gè)月的間隔使用哨崗小鼠和血清學(xué)檢查(ANLAB)。在所有的測試中，動(dòng)物遠(yuǎn)離特定的病原體。飲食動(dòng)物被喂養(yǎng)3種實(shí)驗(yàn)飲食(i)普通飲食(Chowdiet)(ssniffR/M-HfromSSNIFFSpezialdietenGmbh,Soest,Germany;seealsohttp:〃ssniff.de),具有蛋白、脂肪和碳水化合物，分別形成33、9和58%能量(ii)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)制備的高-脂肪飲食(highfatdiet)(cHF飲食)，其具有蛋白、脂肪和碳水化合物，分別形成15、59和26%能量，和良好特性的脂肪酸組合物(具有來源于玉米油的大部分脂質(zhì)；seeRuzickova2004)(iii)cHF^t食，其中0.15、0.5和1.5。/。的脂肪(特定的玉米油組分)被各種PRB爿匕合4勿，艮卩PRB1、PRB2、PRB5、PRB7詳口PRB8一務(wù)^義，或^皮DHA—#代。所有的這些化合物為乙酯形式，由PronovaBiocarea.s.在密封容器中提供。PRB-化合物的化學(xué)組成對(duì)進(jìn)行試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室(InstituteofPhysiology,AcademyofSciencesPrague,CzechRepublic)來i兌是未^口的。到貨后，將該P(yáng)RB-化合物以原有容器貯藏在冰箱中。只在制備實(shí)驗(yàn)飲食前才打開該容器。飲食保存在充滿氮?dú)獾乃芰洗?，并?70。C下儲(chǔ)存，以小份的足夠喂養(yǎng)動(dòng)物一個(gè)星期的量。以2天的間隔或每天給予新鮮的比例。研究概要研究基于4個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，測試了不同的PRB-化合物(或DHA，分別地)，其混合至cHF飲食以3個(gè)不同的濃度(脂肪含量的0.15、0.5和1.5%)。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，包括一小組平常cHF飲食-喂養(yǎng)的小鼠作為對(duì)照。將小鼠分4組籠養(yǎng)并且喂養(yǎng)普通飲食直至3個(gè)月齡，隨機(jī)地給定動(dòng)物(n=8-13)以不同的測試飲食。在給予此新的飲食的2個(gè)月后(5個(gè)月齡)，動(dòng)物^皮禁食過夜并在早晨進(jìn)行腹膜內(nèi)葡萄糖耐量測試(GTT)。在給予實(shí)驗(yàn)飲食4個(gè)月后，7個(gè)月齡的時(shí)候處死動(dòng)物，進(jìn)行最后結(jié)果分析。研究參數(shù)研究中的參數(shù)為體重增加(克)、從腹膜內(nèi)葡萄糖耐量測試(mMolx180min)的曲線下面積(AUC)、血漿胰島素(ng/ml)、血清甘油三酯(TAGs,mmo1/1)和非-酯化脂肪酸(NEFA,mmo1/1)。圖13表示在給予具有胰島素抵抗的動(dòng)物具有降低胰島素抵抗的效果的化合物之前和之后，典型的血糖消除曲線。在曲線下面面積的減少意p未著由于胰島素抵抗的減少血糖更加有效地被消除了。結(jié)果結(jié)果顯示在下列表2、3和4中。(*=相比于HF飲食顯著的差別(P<0.05》表2顯示出了相比于給予普通飲食(STD)、組合高脂肪飲食(cHF)或97%DHA,給予1.5%濃度的PRB測試化合物動(dòng)物中的影響。相比于給予高脂肪飲食(cHF)的動(dòng)物，體重增加在給予PRB-2的動(dòng)物中顯著地降低。在此組中攝入的食物有一定程度的降低。在相同的組，甚至在給予PRB-1的動(dòng)物中觀察到了葡萄糖耐量測試中的AUC最顯著的降低。相比于cHF對(duì)照組，在PRB-2組中血漿胰島素顯著地降低，即使PRB-1和PRB-5治療的動(dòng)物也顯示出了對(duì)此參數(shù)的一些影響。PRB-2組顯示甘油三S旨(TAGs)和非-酯化脂肪酸(NEFA)的最大降低量。表3示出了相比于給予普通飲食(STD)、組合高脂肪飲食(cHF)或97%DHA,給予動(dòng)物較低濃度(0.5°/。)的PRB測試化合物的影響。在給予PRB-2和PRB-5的動(dòng)物中體重增加有一定程度的降低。然而，葡萄糖耐量測試的AUC以及血漿胰島素只有在PRB-2組中顯著地降低。表4示出了給予最低PRB濃度(0.15。/。)的結(jié)果。此處，差別是很小的。在PRB-1和PRB-2組中重量增加有一定程度降低，而AUC只在PRB-2組中顯著的降低。血漿胰島素在PRB-1、2和7中降低。表2:用1.5%濃度治療4個(gè)月后PRB衍生物的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表4:飲食干涉(0.15%濃度)的4個(gè)月后的PRB衍生物的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>總之，4個(gè)月內(nèi)，PBR-1、2、5和7在具有胰島素抵抗和代謝綜合癥的脂肪易感動(dòng)物中顯示清楚且毫無疑問的測試PRB影響，特別是DHA-衍生物PBR-2,在胰島素抵抗和代謝綜合癥的癥狀如重量降低、腹膜內(nèi)葡萄糖耐量測試中的AUC的降低、較低的胰島素/血漿水平以及降低的甘油三酯和非-酯化脂肪酸。在1.5%以及0.5%的劑量組中觀察到此影響。有些影響甚至在最低劑量(0.15%)的組中也是明顯的。PRB-8化合物的測試開始較遲，因此只給出了三組劑量(1.5%、0.5%和0.15%)2個(gè)月干涉的數(shù)據(jù)。在給與1.5%的組中，相比于對(duì)照組的29.6±0.9，體重(BW)為28.0士0.7克，AUC為1031士104,相比于1074士91。這些區(qū)別是小的但是其趨勢是令人感興趣的。對(duì)較低劑量0.5%和0.15%而言，干涉與對(duì)照組沒有差另ll。從2個(gè)月藥物治療的PRB-8相關(guān)數(shù)據(jù)表明其重量降低和AUC的趨勢。實(shí)施例5b:DHA衍生物對(duì)已確證的代謝綜合癥和胰島素抵抗的影響方法在另外的實(shí)驗(yàn)中，在相同品種的動(dòng)物中測試PRB-2、PRB-5和PRB-7。在此實(shí)驗(yàn)中，起初給予動(dòng)物高脂肪飲食(與前面的實(shí)驗(yàn)5a相同)8周，以形成胰島素抵抗和代謝綜合癥，然后給予PRBs。開始的劑量為將脂肪含量的15%替換為PRBs，但是這些動(dòng)物承受不了此劑量。經(jīng)過另外2周的時(shí)間后，給予動(dòng)物1.5%的PRB-2、5%和1.5%的PRB-5和1.5%和0.5%的PRB-7。結(jié)果給予PRB-2的動(dòng)物中重量降低非常良好。即使給予PRB-5的動(dòng)物中也顯示了一些重量降低，除了在較高的5%劑量中。相比于給予復(fù)合高脂肪飲食的對(duì)照動(dòng)物，使用所有的測試衍生物的動(dòng)物中甘油三酯降低。使用PRB-2和PRB-5的非-酯化脂肪酸的減少是最明顯的，然而是用不同的劑量(參見圖14)。在給予PRB-2和PRB-5的動(dòng)物中血膽固醇降低。由于這些動(dòng)物處于前期-糖尿病階段，由于高胰島素的產(chǎn)生具有正常的葡萄糖，因此其血糖并不受影響。然而，比較重要的是，在PRB-2組中血漿胰島素顯著地降低了，以相比于第二組中最好的DHA-衍生物PRB-5濃度低很多。即使PRB-7顯示出了對(duì)胰島素濃度的一些影響(參見圖15)。相比于基線值，PRB-2在曲線的所有的時(shí)間點(diǎn)上都顯示出了統(tǒng)計(jì)意義上的顯著的AUC血糖的降低。這意味著經(jīng)過1.5%的PRB-2的治療后，血糖有效地被除去了。PBR-5和PBR-7也顯示了一些效果但并沒有達(dá)到相同的程度(參見圖16)。這些效果是很意想不到的并且與代謝綜合癥和2型糖尿病中正的影響非常相關(guān)。這些患者大多數(shù)都是超重的或肥胖的，藥物對(duì)重量降低的效果是很確定的。現(xiàn)在最常用的治療2型糖尿病的藥物，p塞唑烷二酮類，其為有效的PPARY配體因而減少胰島素抵抗，通常導(dǎo)致重量增加，其為在這類患者中的高度副作用(Yki-jarvinen2004)。血清甘油三酯的降低是另一個(gè)非常重要的影響，其在實(shí)驗(yàn)中表明。具有代謝綜合癥和2型糖尿病的患者通常具有高的甘油三酯。DHA-衍生物的甘油三酯的降低作用是一個(gè)積極的發(fā)現(xiàn)，并且PRB-2也顯示出了使用最低劑量最有效的影響。在血漿胰島素和葡萄糖耐受性測試的很確定的效果是非常有希望的和完全意想不到的。綜合考慮使用DHA-衍生物，特別是PRB-2得到的效果，是非常有希望的，其構(gòu)成抗糖尿病藥物的開發(fā)的良好基礎(chǔ)。實(shí)施例5c:在肝脂肪上的DHA衍生物的測試方法將來自于實(shí)驗(yàn)中使用DHA衍生物的動(dòng)物的組織樣本進(jìn)行組織學(xué)分析。在石蠟切片(paraffmation)后，來自于肝臟、脂肪組織、骨骼肌肉、胰腺和腎的組織才羊本用^f尹紅-蘇木^青(eosin-hematoxylin)染色。結(jié)杲除了來自肝臟的組織，檢測的組織并沒有病理的發(fā)現(xiàn)。給予高脂肪々欠食的對(duì)照動(dòng)物已經(jīng)形成脂肪肝(脂肪變性)。肝臟中的脂肪滴與正常的肝細(xì)胞很容易區(qū)分很不同。經(jīng)過RB-1、5和7治療的動(dòng)物具有低程度的脂肪肝。然而，經(jīng)過1.5%的PRB-2治療的動(dòng)物肝細(xì)胞完全正常，沒有一點(diǎn)的脂肪變性。這是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，并且跟治療具有胰島素抵抗、肥胖癥和2型糖尿病的患者非常相關(guān)。肝脂肪變性在這些患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，其通常跟脂肪酸和甘油三酯過量相關(guān)，其為胰島素抵抗和代謝綜合癥的形成中存在的生物學(xué)標(biāo)記。DHA-衍生物減少了肝脂肪變性，并且PRB-2為在顯示此效果的最有效的化合物。討i侖和結(jié)^侖本發(fā)明清楚地確定了一類新的活化核受體，特別是PPARy和PPARa的化合物，因此在胰島素抵抗、代謝綜合癥、2型糖尿病、心血管疾病和其它動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病治療中提供了一系列的治療效果。這類中的成員為在分子的a位中具有不同種類的側(cè)鏈的DHA衍生物。測試了大量的a-取代的DHA衍生物并且用純的DHA和EPA作為對(duì)照進(jìn)行比較。證明了測試化合物中的幾個(gè)具有潛在的抗-糖尿病藥物相關(guān)的令人感興趣的生物學(xué)效果。令人感興趣的并且是預(yù)先不能想到的，在測試組中，a-乙基DHA乙酯(PRB-2)是值得注意的更加有效的，該測試用來說明與胰島素抵抗相關(guān)的作用，以及因此主要由此病理生理癥狀導(dǎo)致的疾病如代謝綜合癥、2型糖尿病、心血管疾病和其它動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病。a-乙基DHA乙酯富集在動(dòng)物的肝組織中，該動(dòng)物;波給予不同DHA測試^"生物(1區(qū))，表明了該化合物沒有被用來合成甘油三酯、類花生酸(eikosanoids)或者其它代謝中間體。間接地這意味著a-乙基DHA能夠用來結(jié)合到核受體如PPARs。在使用計(jì)算機(jī)對(duì)接技術(shù)測試對(duì)PPARy和PPARct的親和性中，大量的DHA-衍生物顯示出了對(duì)兩個(gè)受體尤其PPARy的親合性，PPARy可能是參與血糖代謝的基因活化的最重要的核受體。特別是a-乙基DHA(PRB-2)以及ct-二乙基DHA(PBR-8)對(duì)這些核受體具有出色的親和性。相比于a-二乙基DHA，a-乙基DHA具有兩種立體異構(gòu)體，r和s構(gòu)型。使用對(duì)接技術(shù)兩種立體異構(gòu)體對(duì)于pPARy和PPARa具有大約相同的親和性，這意味著r或s構(gòu)型比外消旋體都沒有效益。事實(shí)上該外消旋體要比每種立體異構(gòu)體可能更有效益。當(dāng)在攜帶有核受體和隨后的DNA響應(yīng)因子的轉(zhuǎn)染細(xì)胞中測試親和性時(shí)，幾個(gè)PRBs顯示出了良好的親和性，該親和性以熒光素酶的釋放來測量的。a-乙基DHA(PRB-2)和PRB-6、7和14都顯示出了最好的效果。5個(gè)DHA衍生物在的C57BL/6小鼠模型中大范圍地測試，給予該小鼠高脂肪飲食時(shí)發(fā)展為胰島素抵抗和代謝綜合癥。a-乙基DHA(PRB-2)經(jīng)過3個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中測試，而PRB-1、5和7在2個(gè)中測試，a-二乙基DHA(PRB-8)在l個(gè)實(shí)驗(yàn)中測試。所有的衍生物顯示了意義重大的生物學(xué)作用。然而，a-乙基DHA(PRB-2)顯示了對(duì)下面方面的最有希望的一致的作用體重的降低、腹膜內(nèi)葡萄糖耐量測試中的AUC降低、血漿胰島素以及血清甘油三酯和非-酯化脂肪酸降低。劑量1.5和0.5%獲得治療效果。最低測試劑量0.150/o沒有獲得信服的結(jié)果。以1.5%劑量的a-乙基DHA(PRB-2)也顯示了脂肪肝的正常化，是在具有胰島素抵抗和代謝綜合癥的人和動(dòng)物中一個(gè)重要的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。與純的DHA相比，a-乙基DHA(PRB-2)似乎具有10-30倍的效力。所有的這些發(fā)現(xiàn)以及相比于母體分子DHA的效力都是不可預(yù)測的和完全出乎意料的。由于a-乙基DHA(PRB-2)看來通過同時(shí)結(jié)合核受體PPARa和PPARy來作用的，因此該化合物不僅對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，尤其在具有胰島素抵抗、代謝綜合癥和2型糖尿病的患者中具有令人感興趣的治療效果，而且具有重量降低以及普遍的抗炎效果。直接或通過正面千涉危險(xiǎn)因子，a-乙基DHA(PRB-2)具有對(duì)形成心血管疾病如心肌梗死和和腦中風(fēng)的預(yù)防作用以及預(yù)防心血管病死亡的作用。作為PPARy配體的醫(yī)藥品已經(jīng)上市了，但是即使這些化合物具有對(duì)葡萄糖代謝具有正的效果，但是他們被如增高的甘油三酯、重量的增加和水腫的副作用阻礙。本申請(qǐng)中提出的a-取4、的DHA衍生物具有組合的PPARy和PPARa效果，其可能是相關(guān)的并且對(duì)具有胰島素抵抗、代謝綜合癥和2型糖尿病的患者具有效益。此外，這些組合作用對(duì)血脂、炎性癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化，以及由此的心血管疾病中也具有重要的作用。本發(fā)明并不限制在所示的實(shí)施方案和實(shí)施例。參考文獻(xiàn)SimonopoulosAP.Essentialfattyacidsinhealthandchronicdisease.AmJClinNutr1999;70(Suppl):560S-569SGeleijnseJM，GiltayEJ,GrobbeeDE，etal.Bloodpressureresponsetofishoilsupplementation:metaregressionanalysisofrandomizedtrials.JHypertension2002;20:1493-1499StorlienLH，HulbertAJ,andElsePL.Polyunsaturatedfattyacids,membraneflmctionandmetabolicsyndromesuchasdiabetesandobesity.CurrOpinClinNutrMetabCare1998;1:559-563JumpDB.Thebiochemistryofn-3polyunsaturatedfattyacids.JBiolChem2002;277:8755-8758PawarAandJumpD.Unsaturatedfattyacidregulationofperoxisomesproliferator-activatedreceptoralfaactivityinratprimaryhepatocytes.JBiolChem2003;278:35931-35939MeigsJB,WilsonPWF,NathanDM,etal.PrevalenceandcharacteristicsofthemetabolicsyndromeintheSanAntonioHeartandFraminghamoffspringstudies.Diabetes2003;52:2160-2167StorlienLH,KraegenWE,ChisholmDJ,etal.Fishoilpreventsindulinresistanceinducedbyhighfatfeedinginrats.Science1987;237:885-888FieldCJ，RyanEA,ThomsonABR,etal.Dietfatcompositionaltersmembranephospholipidcomposition,insulinbindingandglucosemetabolisminadipocytesfromcontrolanddiabeticanimals.JBiolChemistry1990;265:11143-11150Yki-J汪rvinen,H.Thiazolidinediones.NEJM2004;351:1106-1118AdamsM,MontagueCT,PrinsJB,etal.Activatorsofperoxisomesproliferator-activatedreceptorgammahavedepot-specificeffectsonhumanpreadipocytedifferentiation.JClinInvest1997;100:3149-3153Ruzickovaj,RossmeislM,PrazakT,etal.Omega-3PUFAofmarineoriginlimitdiet-inducedobesityinmicebyreducingcellularityofadiposetissue,Lipids2004;39:1177-1185VaagenesH，MadsenL,DyrayE，etal.ThehypolipidaemiceffectofEPAispotentiatedby2-and3-methylatkm,BiochimPharmacol1999;58:1133-1143LarsenL，GranslundL,HolmeideAK,etal.Sulfor-substitutedanda-methylatedfattyacidsasperoxisomeproliferator-activatedreceptoractivators.Lipids2005;40:49-57LarsenL,H0rvikK，S0rensenHIN,etal.Polyunsaturatedthia-andoxa-fattyacids:incorporationintocell-lipidsandtheireffectsonarachidonicacid-andeikosanoidssynthesis.BiochimetBiophysActa1997;1348:346-354Larsen,et.alBiochemicalPharmacology1998;55,405Chih-HaoL,OlsonP,andEvansRM.Lipidmetabolism,metabolicdiseases,andperoxisome.Endocrinology2003;144:2201-2207WillumsenN,WaagenesH，HolmsenH,etal.Ontheeffectof2-deuterium-and2-methyl-eicosapentaenoicacidderivativesontriglycerides,peroxisomalbeta-oxidationandplateletaggregationinrats.BiochimBiophysActa1998;1369:193-203MitsunobuO,Synthesis1981;1AgerDJ,PrakashI,andSchaadDR.1,2-aminoalcoholsandtheirheterocyclicderivativesaschiralauxiliariesinasymmetricsynthesisChemRev1996;96:835-87權(quán)利要求1.式(I)化合物其中R1和R2是相同的或不同的，且可選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、酰氧基、?；?、鏈烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；以及X代表羧酸基、羧酸酯基或羧酰胺基，或其任何可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥；條件是式(I)化合物不是(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、α-甲基DHA、α-甲基DHA甲酯、α-甲基DHA乙酯或α-羥基DHA乙酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷基選自下列的基團(tuán)曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正己基和芐基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述面素原子選自下列的基團(tuán)氟、氯、溴和碘。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷氧基選自下列的基團(tuán)曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、芐氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鏈烯基選自下列的基團(tuán)烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述炔基選自下列的基團(tuán)炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳基是苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷硫基選自下列的基團(tuán)曱硫基、乙硫基、異丙硫基和苯硫基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷氧基羰基選自下列的基團(tuán)曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷基亞磺?；x自下列的基團(tuán)曱基亞磺酰基、乙基亞磺酰基和異丙基亞磺?；?1.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷基磺?；x自下列的基團(tuán)甲基磺?；⒁一酋；彤惐酋；?。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述烷基氨基選自下列的基團(tuán)曱基氨基、二曱基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述羧酸酯基選自下列的基團(tuán)乙酯基、曱酯基、正丙基酯基、異丙基酯基、正丁基酯基、仲丁基酯基和正己基酯基。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述羧酰胺基選自下列的基團(tuán)伯羧酰胺基、N-曱基羧酰胺基、N，N-二曱基羧酰胺基、N-乙基羧酰胺基和N,N-二乙基羧酰胺基。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、烷基、囟素原子、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基和烷基氨基。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、C,-C7烷基、鹵素原子、C廣C7烷氧基、C-C烷硫基、C廣C7烷基亞磺?；?、C廣C7烷基磺?；?、氨基和d-C7烷基氨基。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中所述d-C7烷基是曱基、乙基或,基；所述卣素原子是氟或石與所述C，-C7烷氧基是曱氧基或乙氧基；所述d-(37烷硫基是曱硫基、乙硫基或苯硫基；所述C「C7烷基亞磺酰基是乙基亞磺?；?；所述d-C7烷基磺?；且一酋；?；所述CrC7烷基氨基是乙基氨基或二乙基氨基；以及X代表乙酯基或羧酰胺基。18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R,和R2選自下列的基團(tuán)氫原子、CVC7烷基、卣素原子、d-C7烷氧基、C廣C7烷硫基、C,-C7烷基亞磺酰基、C,-C7烷基磺?；被虲,-C7烷基氨基；以及X代表羧酸酯基。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述C2-C7烷基是乙基或千基；所述卣素原子是氟或碘；所述C,-C7烷氧基是曱氧基或乙氧基；所述d-C7烷硫基是甲硫基，乙石克基或苯硫基；所述C,-C7烷基亞磺?；且一鶃喕酋；凰鯟rC7烷基磺?；且一酋；?；所述C,-C7烷基氨基是乙基氨基或二乙基氨基；以及X代表乙酯基。20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2是不相同的。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其為外消旋體形式。22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其為R立體異構(gòu)體形式。23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其為S立體異構(gòu)體形式。24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2中的一個(gè)代表C2-C7烷基，且另一個(gè)代表氬原子。25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述烷基是乙基。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其為外消旋體形式。27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其為R立體異構(gòu)體形式。28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其為S立體異構(gòu)體形式。29.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述烷基是芐基。30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2中的一個(gè)代表烷氧基，且另一個(gè)代表氫原子。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中所述烷氧基是乙氧基或曱氧基。32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2中的一個(gè)代表卣素原子，且另一個(gè)代表氬原子。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中所述鹵素原子是氟或碘。34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2中的一個(gè)代表烷硫基，且另一個(gè)代表氫原子。35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中所述烷硫基是乙硫基。36.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中所述烷硫基是曱硫基或苯硫基。37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2中的一個(gè)代表烷基磺?；?，且另一個(gè)代表氫原子。38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中所述烷基磺酰基是乙基磺?；?9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R!和R2中的一個(gè)代表氨基，且另一個(gè)代表氫原子。40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ri和R2中的一個(gè)代表烷基-氨基，且另一個(gè)代表氫原子。41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中所述烷基-氨基是乙基-氨基或二乙基-氨基。42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,和R2代表C,-C7-烷基。43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中所述烷基是曱基。44.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中所述烷基是乙基。45.根據(jù)權(quán)利要求20-44中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是乙酯基。46.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任何一項(xiàng)的化合物，其為磷脂，三-、二-或單酸甘油酯或游離酸的形式。47.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。48.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物的方法。49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述化合物是從(全-2)-4,7,10，13,16,19-二十二碳六烯酸(0區(qū))制備的。50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述DHA是從植物、微生物和/或動(dòng)物源制備的。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述DHA是從海洋動(dòng)物油制備的。52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述海洋動(dòng)物油是魚油。53.含有根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物作為活性成分的藥物組合物。54.根據(jù)權(quán)利要求53的藥物組合物，其進(jìn)一步包含可藥用的載體。55.根據(jù)權(quán)利要求54的藥物組合物，其配制為口服給藥的形式。56.根據(jù)權(quán)利要求55的藥物組合物，其為膠嚢或嚢劑形式。57.根據(jù)權(quán)利要求53-56中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其配制為提供10mg至10g日計(jì)量所述化合物。58.根據(jù)權(quán)利要求57的藥物組合物，其配制為提供100mg至lg日計(jì)量所述化合物。59.包含根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物的脂肪酸組合物。60.根據(jù)權(quán)利要求59的脂肪酸組合物，其中該脂肪酸組合物的至少60重量％由所述化合物組成。61.根據(jù)權(quán)利要求60的脂肪酸組合物，其中該脂肪酸組合物的至少90重量％由所述化合物組成。62.根據(jù)權(quán)利要求59-61中任何一項(xiàng)的脂肪酸組合物，其進(jìn)一步包含選自下面的脂肪酸(全-Z)-5,8,l1,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-2)-4,7，10,13,16,19-二十二碳六烯酸(0進(jìn))、(全-Z卜6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)和/或(全-Z)-7，10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)。63.根據(jù)權(quán)利要求62的脂肪酸組合物，其中所述脂肪酸以衍生物的形式存在。64.根據(jù)權(quán)利要求59-63中任何一項(xiàng)的脂肪酸組合物，其進(jìn)一步包含可藥用抗氧化劑。65.根據(jù)權(quán)利要求64的脂肪酸組合物，其中所述抗氧化劑為生育酚。66.根據(jù)權(quán)利要求中59-65中任何一項(xiàng)的脂肪酸組合物，其用作藥物。67.根據(jù)權(quán)利要求中1-46中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于控制體重降低和/或預(yù)防體重增加的藥物中的用途。68.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重癥的藥物中的用途。69.根據(jù)權(quán)利要求中1-46任何一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物中糖尿病的藥物中的用途。70.根據(jù)權(quán)利要求69的用途，其中糖尿病為2型糖尿病。71.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的藥物中的用途。72.根據(jù)權(quán)利要求中1-46中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素，優(yōu)選治療高血脂癥的藥物中的用途。73.根據(jù)權(quán)利要求中1-46中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防與幾種動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的用途。74.—種控制體重降^[氐和/或預(yù)防體重增加的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的化合物。75.—種治療和/或/預(yù)防肥胖癥或超重癥的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的式(I)化合物。76.—種預(yù)防和/或治療糖尿病的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的式(I)化合物。77.根據(jù)權(quán)利要求76的方法，其中糖尿病為2型糖尿病。78.—種治療和/或預(yù)防淀粉樣變性相關(guān)的疾病的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的式(I)化合物。79.—種治療或預(yù)防心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的式(I)化合物。作的方法，其中給藥人或動(dòng)物藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求I-47中任一項(xiàng)的式(I)化合物。80.根據(jù)權(quán)利要求74-80中任何一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物以口服給藥人或者動(dòng)物。全文摘要公開了式(I)化合物，其中R₁和R₂是相同的或不同的，且可選自下列的基團(tuán)氫原子、羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、酰氧基、?；?、鏈烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被屯榛被?；以及X代表羧酸基、羧酸酯基或羧酰胺基；或其任何可藥用鹽、溶劑合物、復(fù)合物或前藥；條件是式(I)化合物不為(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、α-甲基DHA、α-甲基DHA甲酯、α-甲基DHA乙酯或α-羥基DHA乙酯。也公開了含有此類化合物的脂肪酸組合物和藥物組合物。也公開了此類化合物作為藥物特別是治療2型糖尿病的藥物中的用途。文檔編號(hào)C11C3/00GK101213281SQ200680024064公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年5月4日優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日發(fā)明者安妮·K·霍爾梅德,簡·科佩基,莫滕·布賴恩申請(qǐng)人:普羅諾瓦生物醫(yī)藥挪威公司