專利名稱：毛發(fā)病癥用新型組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新的組合物， 所述組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種優(yōu)選來自天然 來源的藥物作為活性劑，和至少一種載體，任選地具有一種或多種其
它賦形劑。所述活性劑優(yōu)選提取自植物斑鳩菊(Vernoniasp.)。本發(fā)明還 描述了提取毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑的方法以及包括這種活性劑的組合物的制 備方法。本發(fā)明另外提供這種組合物的用法。所述新的組合物是口服 制劑形式，例如片劑或膠囊，或者是局部用制劑形式，例如液體溶液 或懸浮液、霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗液、或噴霧劑。所述組合物對(duì)于毛發(fā)病 癥和/或其它相關(guān)病癥特別有用，特別是用于應(yīng)對(duì)睪酮(testosterone)誘導(dǎo) 的雄激素性脫發(fā)。本發(fā)明的組合物可用作藥物或作為美容產(chǎn)品或印度 草醫(yī)學(xué)(ayurvedic)產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
草藥制品的藥用效益對(duì)于地球上幾乎每種生物都有重要作用。草 藥曾被非洲、亞洲、歐洲、和美洲的古代人利用。最近增加的草藥制 品的應(yīng)用與以下認(rèn)識(shí)有關(guān)，即藥草可以提供一些優(yōu)于對(duì)癥治療藥物的 益處并且使得使用者覺得他們?cè)谶x擇藥物方面有一些主動(dòng)性。特別地， 在印度，印度草醫(yī)學(xué)是長(zhǎng)期存在的傳統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例，其為預(yù)防和/或治 療各種人類疾病的方法提供了獨(dú)特見解。這些草藥制品相對(duì)于對(duì)癥治 療藥物來說是安全的。
驅(qū)蟲斑鳩菊(ver"om'fl a"^e/m/""ca)植物由斯里蘭卡人種植，并且 在很大程度上被認(rèn)為是治療藥(remedy)，如其名稱所示的。在斯里蘭卡， 這種植物的苦味的、惡心的、黑色種子以50到60粒的劑量作為驅(qū)蟲 藥并且通常用于驅(qū)除人蛔蟲(A^car" /wm6n'cwWe力，以及作為殺蠕蟲藥。粉碎的種子的成人用劑量為0.5到1德拉克姆。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生通常將其以
浸液(infusion)的形式作為補(bǔ)藥開藥。驅(qū)蟲斑鳩菊的斯里蘭卡名稱和泰 米爾名稱分別是^""e wa，M和Aac/o-semgflm。斑鳩菊植物是在整個(gè)印 度都可以找到的小藥草并且其粉碎的種子特別是與蜂蜜混合用于驅(qū)除 腸內(nèi)蠕蟲、治療咳嗽和消化不良。其通常還被稱為紫苑草(Iron weed) 并且在西部各州是非常常見的植物，生長(zhǎng)在森林和大草原中，沿著河 流，并且在七月到九月開花。所使用的部分是根部，是苦味的，并且 將其性能傳遞給水或醇。紫苑草是苦味的補(bǔ)藥、通便劑和體質(zhì)改善藥。 作為粉末或煎劑，所述根部可用于閉經(jīng)、痛經(jīng)、白帶、和月經(jīng)過多。 煎劑或浸透的酊劑推薦用于間歇性、張弛性和膽汁質(zhì)的發(fā)燒。據(jù)說其 還可用于淋巴結(jié)結(jié)核和某些皮膚病。煎劑的劑量通常是1到2流體盎 司；酊劑的劑量通常是1到2流體德拉克姆。泥敷劑形式的葉子和粉 碎的根可作為優(yōu)異的腫瘤消散藥。植物斑鳩菊的幾個(gè)物種例如清西斑 雞菊(^r"om'a "ove6orace"化)、獨(dú)行菜(Willdenow)、及其變種開紫色花 的西藏斑鳩菊(K praea"a)、和絨毛鳩菊(F. "me^wa)與某些其它物種 具有與驅(qū)蟲斑鳩菊相似的藥用性能。產(chǎn)于西非的Oliver的黑斑鳩菊(K m'gn力'flmO的根在塞內(nèi)甘比亞被稱為batiatior，用作解熱藥。其包含稱 為斑菊素的糖苷(Heckel和Schlagdenhauffen, Amer. Jour. Pharm., 1889， p.40)。
斑力鳥菊屬于菊科。其倍半萜內(nèi)酯已經(jīng)被證明具有抗腫瘤活性，并 且木髓的斑鳩菊化學(xué)品(斑鳩菊苷)已經(jīng)被證明對(duì)于抗藥性瘧原蟲有效， 這在這種植物的范圍內(nèi)是非常常見的。斑鳩菊作為坦桑尼亞民間醫(yī)藥 的一部分已經(jīng)有幾百年歷史。WaTongwe傳統(tǒng)地將斑鳩菊用于胃痛和幾 種寄生蟲感染。已經(jīng)報(bào)道闊葉斑雞菊可通過誘導(dǎo)凝塊形成而止血。葉 子由當(dāng)?shù)厝藢⑵湓谒薪覆⑶遗胝{(diào)之后用于湯和燉菜，作為增加力 量的補(bǔ)藥。他們還廣泛地使用斑鳩菊治療他們自己和他們的家畜的寄 生蟲和其它疾病，表明對(duì)于其它國(guó)家可能用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用。另外，還有 記載說斑鳩菊在當(dāng)?shù)乇挥米鳉⑾x劑。已經(jīng)進(jìn)行了研究來評(píng)價(jià)扁桃斑雞菊(Fer"om'" am_ygc/a//Ma， VA)的 新的水溶性葉提取物對(duì)人類乳癌細(xì)胞DNA合成的影響。在這項(xiàng)研究中 使用MCF-7細(xì)胞系，其被認(rèn)為是適合的模型。在有或者沒有血清的存 在下，用生理學(xué)相關(guān)濃度的水溶性VA提取物處理細(xì)胞以濃度依賴性的 方式有效地抑制DNA合成。這項(xiàng)研究證明了 VA的水溶性葉提取物的 粗品和級(jí)分的抗癌活性。較早的研究者已經(jīng)表明VA的氯仿提取物的純 化級(jí)分對(duì)人類鼻咽癌產(chǎn)生抗癌作用。所述方法始于用氯仿提取VA干 葉，以產(chǎn)生級(jí)分A和B。將A在10%含水甲醇和石油醚之間進(jìn)行純化， 得到含水甲醇級(jí)分D。分餾物D用硅酸色譜法分級(jí)，得到稱為F和H 的兩個(gè)細(xì)胞毒性級(jí)分。分餾物H的進(jìn)一步色譜分離生產(chǎn)被稱為斑鳩菊 堿(vernodaline)的無色油狀物，而細(xì)胞毒性級(jí)分F的再次色譜純化得到 兩個(gè)相似的結(jié)晶化合物斑鳩菊內(nèi)酯(vernolide)和vernomygdine。這三種 純的級(jí)分對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，IC5o值分別是1.8、 2.0、 和1.5|ug/ml。研究人員作出結(jié)論，這三種化合物的活性依賴于它們具有 a-甲基—7-內(nèi)酯基團(tuán)作為其結(jié)構(gòu)部分。jisaka及其合作者還表明斑鳩菊堿
和斑雞菊內(nèi)酯在白血病細(xì)胞P-388和L-1210中產(chǎn)生抗腫瘤作用，斑鳩 菊堿的ICm)分別是0.11和0.17嗎/ml，斑鳩菊內(nèi)酯的IC5o分別是0.13 和0.11ng/ml。
在馬哈勒從已知被黑猩猩食用的單株植物收集的扁桃斑鳩菊樣品 的植物化學(xué)分析顯示，存在有兩個(gè)主要的生物活性化合物類。已經(jīng)分 離多種已知的倍半萜內(nèi)酯和13種新的豆甾垸型類固醇糖苷和它們的游 離存在的糖苷配基(Ohigashi等人，1991, Jisaka等人，1992a, 1992b, 1993a, 1993b)。存在于扁桃斑鳩菊中的倍半萜內(nèi)酯在白鷺草斑鳩菊 (K.c^^ra^)和許多其它斑鳩菊物種中也有發(fā)現(xiàn)。己知它們具有驅(qū)蟲、 抗阿米巴、抗腫瘤、和抗生素性能(Toubiana和Gaudemer 1967; Kupchan 等人，1969; Asaka等人，1977; Gasquet等人，1985; Jisaka等人， 1992a, 1993b)。葉子的粗甲醇提取物表現(xiàn)出免疫抑制活性并且表現(xiàn)出對(duì) 啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)第一階段的過程的抑制(Koshimizu等人，1993)。發(fā) 現(xiàn)細(xì)胞毒性的倍半萜內(nèi)酯在葉子和樹皮中含量最高。因此將斑鳩菊葉用于治療胃痛和寄生蟲感染，并且植物還用作殺蟲劑、力量增強(qiáng)劑
(strength giver)、和血液凝固齊U(McGraw Hill, 2000)。此外，印度傳統(tǒng)醫(yī) 學(xué)的常規(guī)報(bào)告已經(jīng)發(fā)現(xiàn)熱帶植物驅(qū)蟲斑鳩菊種子既是抗炎藥又是細(xì)胞毒素。
脫發(fā)是指以前生長(zhǎng)毛發(fā)的身體表面的毛發(fā)不再生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢。 其可能是由于對(duì)毛發(fā)本身或?qū)γ业奈锢頁p壞引起的，但是最經(jīng)常的 是由于毛發(fā)的自然生長(zhǎng)周期改變的結(jié)果。在一些類型的脫發(fā)中，生長(zhǎng) 周期由于某些臨時(shí)情況例如化學(xué)失調(diào)或應(yīng)激而被破壞。然而，大多數(shù) (95%)的毛發(fā)損失病例都是遺傳來源的，無論男性(男性型禿發(fā))還是女 性(女性彌散性禿發(fā))。在皮膚表面以下的是毛根，其被包圍在毛囊內(nèi)。 毛囊的底部是真皮乳頭(或乳頭)。真皮乳頭由攜帶營(yíng)養(yǎng)的血流供應(yīng)，以 產(chǎn)生新的毛發(fā)。真皮乳頭對(duì)于毛發(fā)生長(zhǎng)來說是非常主要的結(jié)構(gòu)，因?yàn)?其包含雄性激素和雄激素的受體。雄激素調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)，并且在頭皮 毛發(fā)中，雄激素可以引起毛囊逐漸變小和有助于脫發(fā)形成(Hoffmann, 2001)。
毛發(fā)損失的原因不同。毛發(fā)損失有六個(gè)主要類型，即斑禿、雄激 素性脫發(fā)、生長(zhǎng)期脫發(fā)(癌治療的毛發(fā)損失)、自誘導(dǎo)的毛發(fā)損失、靜止 期脫發(fā)和疤痕性禿發(fā)。毛發(fā)損失的其它類型包括梅毒性禿發(fā)(通常為二 期梅毒的一種表現(xiàn))、硬皮病(引起纖維化的疾病，即皮膚硬化和拉緊， 妨礙毛囊的正常功能和毛發(fā)生長(zhǎng))、和頭癬(其通過消化毛發(fā)的角蛋白而 引起毛發(fā)損失)。斑禿被認(rèn)為是毛發(fā)的自免疫性疾病，最初作為橫穿頭 皮的約一英寸的圓形禿塊出現(xiàn)。斑禿同樣地影響男性和女性，并且經(jīng) 常首先在兒童期發(fā)生。雄激素性禿發(fā)占所有毛發(fā)損失的95%。其可既 以影響男性又可以影響女性，但是男性發(fā)生程度更大得多的損失。在 發(fā)生雄激素性禿發(fā)時(shí)，特定表面的較大的活性毛囊變?yōu)檩^小的活性較 低的毛囊，隨每個(gè)新的生長(zhǎng)周期而略收縮。睪酮5a-還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化 為5a-DHT。 5a-DHT引起發(fā)干變窄，引起毛發(fā)隨每個(gè)新的生長(zhǎng)周期進(jìn) 行性地變細(xì)，最終毛發(fā)變得透明并且停止萌生。因此這種雄性激素5a-DHT有助于在遺傳上易感的個(gè)體中引起雄激素性禿發(fā)。需要指出的 是，睪酮5a-還原酶缺乏的那些個(gè)體不發(fā)生雄激素性禿發(fā)。這是因?yàn)樯?體不能將睪酮轉(zhuǎn)化為5a-DHT(Hoffmann等人，2000; Hibberts等人， 1998)。生長(zhǎng)期脫發(fā)是作為化學(xué)品或輻射的結(jié)果而發(fā)生的突然的毛發(fā)損 失，例如在某些類型的化學(xué)治療或輻射治療過程中產(chǎn)生的毛發(fā)損失。 毛發(fā)損失通常在暴露于化學(xué)品或輻射之后的1到3周突然發(fā)生。在一 些情況中毛發(fā)的損害是自我傷害，有時(shí)是有意識(shí)的或無意識(shí)的。自誘 導(dǎo)毛發(fā)損失的兩個(gè)主要類型是拔毛發(fā)癖(由連續(xù)拉扯或抓拔毛發(fā)引起的) 和牽引性脫發(fā)(通常由各種型式的發(fā)型對(duì)毛發(fā)的過度牽拉所引起)。靜止 期脫發(fā)在突然的或嚴(yán)重的應(yīng)激時(shí)發(fā)生，引起毛發(fā)脫落增加(Brajac等人， 2003)。疤痕性禿發(fā)在感染引起毛囊炎癥時(shí)發(fā)生。嚴(yán)重的疤痕性禿發(fā)容 易識(shí)別，因?yàn)樵陬^皮表面上會(huì)有由小血管和結(jié)締組織構(gòu)成的粗糙的片 塊。疤痕性禿發(fā)主要由盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬、布羅克假斑禿、先 天性皮膚發(fā)育不全或先天性無毛癥引起。
有若千種藥物可用于治療禿發(fā)，例如5a-DHT抑制劑(抗雄激素)、 SOD(超氧化物歧化酶)模擬物、血管擴(kuò)張劑、PGHS-I(前列腺素-H合酶 -l)的活化和鉀通道開放劑(PCO)。
毛發(fā)損失的主要原因是5a-DHT結(jié)合于雄激素受體。術(shù)語 "5oc-DHT抑制劑"是指如下的物質(zhì)，其抑制負(fù)責(zé)產(chǎn)生5a-DHT的酶例 如睪酮5a-還原酶，或者通過結(jié)合于5a-DHT從而將其滅活和/或結(jié)合 于5a-DHT受體以其它方式阻斷或掩蓋5a-DHT活性。用于治療禿發(fā) 的5a-DHT抑制劑為灌叢棕櫚提取物、蕁麻根提取物、壬二酸和白果 (G滅go飾6a) (Hiipakka等人，2002: Kaufman, 2002)。超氧化物歧 化酶是破壞超氧化物自由基的酶，所述超氧化物自由基是重要的生物 學(xué)介質(zhì)。在許多系統(tǒng)中，超氧化物對(duì)抗另一種遍在的信使物質(zhì)一氧化 氮的作用。 一氧化氮是天然的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激因子。SOD模擬物包括醋 肽酮和結(jié)合銅的肽。TEMPOL(4-羥基-2,2,6，6-四甲基哌啶氧化物或4-羥基TEMPO)是另一種SOD模擬物。血管擴(kuò)張劑通過增加毛囊的血液流量起作用。局部用米諾地爾最初是抗高血壓藥，并且因?yàn)槭茄軘U(kuò) 張劑，現(xiàn)在最廣泛推薦用于雄激素性禿發(fā)的治療。最近的研究表明， 局部用米諾地爾不引起最初被認(rèn)為是米諾地爾作用機(jī)理的皮膚血流增 加。己經(jīng)進(jìn)行的研究提示，米諾地爾通過活化PGHS-1起作用，所述
PGHS-1幫助促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)(Messenger等人，2004)。胞內(nèi)鉀通道的開放 是一組抗高血壓藥的共用作用機(jī)理，包括毛發(fā)生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑米諾地爾。 最近的研究提示PCO也影響毛發(fā)生長(zhǎng)。
斑禿的治療涉及使用皮質(zhì)類固醇(局部施用)、地蒽酚、維A酸(維 甲酸類)、局部用米諾地爾(Regaine, Rogaine或Headway的商標(biāo))和鋅 (Alabdulkareen等人，1998; Meidan等人，2001)，或者系統(tǒng)給予可的 松、PUVA治療、或者使用刺激劑。雄激素性禿發(fā)特別是男性型禿發(fā) 的治療包括米諾地爾(最廣泛使用的)、保法止(propecia)(非那雄胺)、維 A酸(維甲酸類)、鋅和思麗安(skinoren)/壬二酸(Kaufman等人，1999)， 和對(duì)于女性型禿發(fā)的治療包括達(dá)英35(diane 35)(乙酸賽普龍與乙炔雌 二醇)、西瞇替丁、乙酸賽普龍、螺內(nèi)酯、仁山利舒(Nizoral) /酮康唑。 拔毛發(fā)癖的治療經(jīng)常涉及勸告或精神病學(xué)幫助；然而，在一些情況中， 可以處方抗抑郁藥。通常，對(duì)于治療牽引性禿發(fā)，改變發(fā)型以減少對(duì) 毛發(fā)和毛囊的牽引就足夠了。靜止期脫發(fā)是由分娩、妊娠終止、開始 或者停止服用避孕丸藥藥物療法、嚴(yán)重的情緒應(yīng)激等引起的毛發(fā)損失， 其通常是臨時(shí)性的，在大多數(shù)情況下，在毛發(fā)脫落不久以后通常會(huì)生 長(zhǎng)回來。疤痕性禿發(fā)的治療包括使用局部用皮質(zhì)類固醇軟膏例如曲安 奈德、抗瘧藥例如羥氯喹、類固醇洗液等等。對(duì)于梅毒性禿發(fā)，通常 給予青霉素進(jìn)行治療。頭癬是由癬感染引起的毛發(fā)損失，其治療涉及 使用通常用于癬的治療方法，例如抗真菌藥，例如仁山利舒洗發(fā)水(酮 康唑2%)。
治療禿發(fā)的天然產(chǎn)品包括蘆薈(美國(guó)翠葉蘆薈04/oe 6flAWe"w'力)、 牛蒡(小牛蒡04rc"謂)、 辣椒(菜椒(Ca戸'c麵a"""應(yīng)丄))、姜 (ZZ"gz力er oj^c/""/e)、白果(銀杏(G/"&go Z7〃o6a))、綠茶(山茶(Came〃Za57."w's》、薔薇(犬薔薇(i osa cam'"a))、熏衣草(丄a兩油/a Oj^ c/wa/e)、歐 蓍草(洋蓍草04c/n7/ea m!'〃e/o/^w))、洋蔥(玉蔥(j〃^m c印a))、臀果木(非 洲刺李(尸少gewm q/Hcwwm))、紫藤樹(」r"e&a s; ,)、紅辣椒(Cap/scww a/7"ww)、 迷迭香(7 c^flwar/wwi1 o^c/wa/k)、 會(huì)工花、油(CarZAamws "M"on'otw)、灌叢棕櫚(鋸葉棕櫚(&MMoa r印ew力)、小蕁麻(異株蕁麻 (LW/ca Woz.ca))禾口茶樹油(Me/a/eKca a/ emzyb//fl)。
美國(guó)翠葉蘆薈包含一種稱為過氧化物歧化酶的酶，并且在患有男 性型禿發(fā)的患者中活化剌激毛發(fā)再生長(zhǎng)的一氧化氮的產(chǎn)生。潤(rùn)膚劑性 能也防止對(duì)頭皮和毛發(fā)的損害。小牛蒡提取物幫助逆轉(zhuǎn)由于禿發(fā)引起 的頭皮狀況并且促進(jìn)頭皮刺激的恢復(fù)。它還通過其天然的植物甾醇和 必需脂肪酸促進(jìn)改善毛發(fā)強(qiáng)度、光澤和形體。菜椒刺激毛發(fā)生長(zhǎng)50% 并且增加頭皮的血流以及增加組胺釋放以刺激細(xì)胞分裂。其在促進(jìn)新 的毛發(fā)生長(zhǎng)方面有出色的作用。姜具有刺激毛囊生長(zhǎng)周期的循環(huán)劑。 另外，姜富含被推薦用于毛發(fā)損失、和毛干變細(xì)的脂肪酸。銀杏提取 物具有5a-DHT抑制活性，因此具有毛發(fā)生長(zhǎng)刺激活性。它還增強(qiáng)發(fā) 根的微循環(huán)，并且由此刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。認(rèn)為在綠茶中發(fā)現(xiàn)的稱為兒茶 素的天然化學(xué)品可以抑制將睪酮轉(zhuǎn)化為5a-DHT的I型酶睪酮5a-還原 酶。因此，綠茶被認(rèn)為有效預(yù)防和治療男性型禿發(fā)。薔薇果提取物富 含維生素C、 Bl、 B2、焦磷酸鹽P、 K、和E、丹寧酸、果膠、和水果 酸。維生素B1參與皮膚水分平衡并且對(duì)于正常皮膚功能是必不可少的。 維生素B2減少皮脂分泌并且防止毛發(fā)損失。其改善局部環(huán)境，由此刺 激毛發(fā)生長(zhǎng)和滋養(yǎng)皮膚。熏衣草具有非常強(qiáng)的抗炎性能，以幫助對(duì)抗 禿發(fā)。其為毛發(fā)提供光澤、體積和提升直立而不脫除毛發(fā)顏色。洋蓍 草提取物包含精油、丹寧酸和有機(jī)酸。該提取物具有愈合、抗炎和平 滑作用并且刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。小蕁麻由于阻斷5a-DHT而已經(jīng)被用于治 療禿發(fā)。洋蔥提取物具有高的硫含量，其被認(rèn)為是愈合毛發(fā)的無機(jī)物。 非洲刺李提取物抑制I型酶睪酮5a-還原酶。其廣泛用于預(yù)防男性型禿 發(fā)。紫藤屬植物的根提取物得到稱為紫草素的萘醌化合物。紫草素是 睪酮5a-還原酶抑制劑，并且由此提出具有毛發(fā)脫落預(yù)防活性。紅辣椒提取物作為皮膚刺激劑起作用，用于為頭皮吸引血液和養(yǎng)分，并且還 促進(jìn)刺激細(xì)胞分裂和毛發(fā)再生長(zhǎng)的組胺的釋放。迷迭香已經(jīng)表明促進(jìn) 增加循環(huán)以及幫助除去頭皮上的頭皮屑和皮脂積聚。紅花油提取物作 為擴(kuò)張血管的血管擴(kuò)張劑起作用。這使得允許更多血液為毛囊遞送養(yǎng)
分。鋸葉棕櫚提取物對(duì)于阻斷5a-DHT形成非常有效并且似乎是阻斷 毛囊中發(fā)現(xiàn)的雄激素受體。其既阻斷1型睪酮5oc-還原酶又阻斷2型睪 酮5a-還原酶。異株蕁麻提取物被認(rèn)為是阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為5a-DHT。茶 樹的精油提取物已經(jīng)表明殺死負(fù)責(zé)引起頭皮屑的酵母菌(卵狀糠疹癬 菌)。這種酵母菌感染頭皮，引起導(dǎo)致毛發(fā)損失的炎癥和發(fā)癢。茶樹油 滲透皮膚并且殺死該酵母菌，使得毛發(fā)沒有頭皮屑，并且由此減少毛 發(fā)損失。來自松葉和牛蒡根的生理活性組分；丹寧酸(橡樹和柳樹皮)； 生物類黃酮(柳樹皮、松葉和谷殼)和維生素B1、 B6和B7(谷殼和松葉) 已經(jīng)表現(xiàn)出具有毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)活性。
本領(lǐng)域中公知某些不希望有的生理表現(xiàn)例如尋常痤瘡、皮脂溢、 女性多毛癥、男性型禿發(fā)、和良性前列腺肥大是由于代謝系統(tǒng)中睪酮 或類似雄激素過度積聚引起的雄激素過多刺激的結(jié)果。毛發(fā)生長(zhǎng)依賴 毛囊的不同細(xì)胞群體的密切相互作用。在身體的某些區(qū)域，雄激素以 尚未被了解的方式妨礙這種高度受調(diào)節(jié)的合作。毛囊對(duì)雄激素的響應(yīng) 可以分類為雄激素依賴性的例如在胡須中，雄激素敏感性的例如在受 影響的個(gè)體的額部頭皮，或者雄激素獨(dú)立性的例如在枕骨頭皮中。在 靶細(xì)胞水平，5a-還原酶、ne-羥基類固醇-脫氫酶(17e-HSD)和3a-羥基類固醇脫氫酶(3a-HSD)之間的平衡產(chǎn)生具有不同雄激素性潛力的 代謝物。提供化療劑來對(duì)抗雄激素過多的不希望的結(jié)果的早期嘗試導(dǎo) 致發(fā)現(xiàn)了幾種本身具有不希望的激素活性的類固醇抗雄激素。例如， 雌激素不僅抵抗雄激素的作用而且還具有雌性化作用。還已經(jīng)開發(fā)了 非類固醇抗雄激素，例如4'-硝基-3，-三氟甲基異丁酰苯胺。然而，盡 管缺少激素作用，但是這些產(chǎn)品是外周活性的，與天然的雄激素競(jìng)爭(zhēng) 受體部位，并且由此具有使雄性宿主或雌性宿主的雄性胎兒雌性化的 傾向。本領(lǐng)域中最近已知的是， 一些靶器官中雄激素性活性的主要介質(zhì)是5a-二氫睪丸酮，并且其在睪酮-5a-還原酶的作用下在靶器官中局 部形成。因此，已經(jīng)假定并且證明了睪酮-5a-還原酶的抑制劑可用于預(yù) 防或減少雄激素過多刺激的癥狀。
非那雄胺(Propecia)是一種特異性II型5-a還原酶抑制劑。也就是 說，其抑制負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪丸酮(DHT)的酶。通過降低頭皮 中的DHT水平，該藥物減少DHT對(duì)毛囊的影響，逆轉(zhuǎn)毛發(fā)損失的進(jìn) 程。非那雄胺抑制酶5-a還原酶的表達(dá)，所述酶調(diào)節(jié)二氫睪丸酮(DHT) 的產(chǎn)生。通過降低頭皮中的DHT水平，其減少DHT對(duì)毛囊的有害影 響。非那雄胺使血清和頭皮中的DHT濃度分別降低最多70%和60%。
最近，對(duì)于使用天然療法治療疾病狀態(tài)的興趣有所增加。已經(jīng)證 明許多草藥提取物可用于治療良性前列腺增生。這種草藥提取物之一 為灌叢棕櫚的漿果的提取物。灌叢棕櫚是小型棕櫚樹，具有大的葉子 和大的深紅黑色漿果。灌叢棕櫚漿果包含一種具有多種脂肪酸和植物 甾醇的油。灌叢棕櫚漿果的脂溶性提取物已經(jīng)表現(xiàn)出抑制睪酮的轉(zhuǎn)化， 所述轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是負(fù)責(zé)毛發(fā)衰竭的擴(kuò)大。另外，灌叢棕櫚提取物抑制 DHT結(jié)合于受體，從而阻斷DHT的作用并且促進(jìn)有效化合物的破壞。 使用的另一種草藥提取物是非洲臀木果。臀木果是在南部非洲更高的 高原生長(zhǎng)的大的常青樹。加工該樹的樹皮以生產(chǎn)脂溶性級(jí)分，其包含 植物留醇、五環(huán)三萜類化合物、和長(zhǎng)鏈脂肪酸的阿魏酸酯。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 非洲臀木果提取物在雙盲臨床試驗(yàn)中有效治療各種前列腺肥大。臀木
果提取物的攝入引起癥狀的顯著改善、前列腺大小減小和膀胱頸尿道 阻塞的清除。刺蕁麻提取物是在全世界生長(zhǎng)的多年生植物的提取物， 已經(jīng)在給予高劑量蕁麻根提取物的小鼠中證明其降低前列腺的生長(zhǎng)潛 勢(shì)。刺蕁麻還在傳統(tǒng)上已知為毛發(fā)和皮膚補(bǔ)劑、刺激毛發(fā)生長(zhǎng)、改善 毛發(fā)和皮膚狀況和治療頭皮屑。仍需要用于治療雄激素性禿發(fā)的天然 的毛發(fā)生長(zhǎng)刺激物，并且與合成的藥用化合物相比副作用和毒性風(fēng)險(xiǎn) 降低。睪酮(T)通過酶5-a還原酶(5AR)轉(zhuǎn)化為二氫睪丸酮(DHT)有助于 毛發(fā)損失。
14沒有發(fā)現(xiàn)涉及使用斑鳩菊提取物治療毛發(fā)損失的文獻(xiàn)。仍需要繼 續(xù)研究可用于防止毛發(fā)損失和/或使毛發(fā)再生而沒有任何有毒影響、并 且優(yōu)選幫助修復(fù)毛發(fā)的新的天然產(chǎn)物。本發(fā)明不僅提供上述問題的新 穎的解決方案，而且還描述了藥物組合物，所述藥物組合物包括對(duì)于 治療這種毛發(fā)相關(guān)病癥高度有效的天然產(chǎn)物的提取物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新 的組合物，所述組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種來 自天然來源或合成來源或半合成來源的藥物作為活性劑，和任選的一 種或多種賦形劑。
本發(fā)明的目的是提供用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新 的組合物，其包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的得自植物斑鳩菊的提 取物作為活性劑和任選的一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的目的是提供用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新 的組合物，所述組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種得 自植物驅(qū)蟲斑鳩菊的提取物作為活性劑，和任選的一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供從天然來源或合成來源或半合成來源 制備或提取防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備包括防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛 發(fā)生長(zhǎng)的活性劑的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這種新的組合物的方法，其包括 以下步驟
i)將防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑與一種或多種賦形劑混合，和
ii)將混合物配制為適合的劑型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種新型的防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn) 毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物或包括這種藥物的藥物組合物的用法，所述用法包括 對(duì)有需要的受試者給予有效量的這種藥物或其組合物。
本發(fā)明的新的組合物優(yōu)選是口服或局部用制劑的形式，更優(yōu)選為 局部用制劑的形式，例如液體、霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗液或噴霧劑。所述 組合物可用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，優(yōu)選用于治療睪酮誘 導(dǎo)的雄激素性禿發(fā)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新型的組合 物，所述組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種來自天然 來源或合成來源或半合成來源的藥物作為活性劑，和任選的一種或多 種賦形劑。
優(yōu)選地，所述防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物來源于天然 來源。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用作藥物或美容產(chǎn)品或 印度草醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于防止毛發(fā)損失和/ 或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新的組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的得自 植物斑鳩菊的提取物作為活性劑和任選的一種或多種賦形劑。在本發(fā) 明的優(yōu)選實(shí)施方案中，用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新的組 合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種得自植物驅(qū)蟲斑鳩菊 的提取物作為活性劑，和任選的一種或多種賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，用于制備提取物的植物部分可以是植物的任何部分或不同部分 的混合物或者整個(gè)植物。使用的部分優(yōu)選選自地上部分例如葉、開花 的頂部(floweringtops)、花、種子、果實(shí)和莖，或者這種部分的組合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供從天然來源或合成來源或半合成來 源或這種來源的組合制備或提取防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥 物的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提取防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生 長(zhǎng)的藥物的方法包括以下步驟
i) 用非極性溶劑或其混合物提取干燥的和粉狀的植物或植物部分，
ii) 蒸餾提取物以除去溶劑，
iii) 任選地，另外用極性溶劑或其混合物提取殘余物，
iv) 任選地，蒸餾提取物以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為 粉末。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，從斑雞菊物種提取防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn) 毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物包括以下步驟
l)用極性溶劑或其混合物提取干燥的和粉狀的植物或植物部分，
ii) 任選地，將提取物蒸餾/濃縮，以除去/減少溶劑，
iii) 任選地干燥提取物以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為粉末。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，從斑鳩菊物種提取防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn) 毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的方法包括以下步驟
i) 壓榨新鮮植物或植物部分的漿汁，任選地加入極性溶劑或其混合
物，
ii) 將漿汁過濾，
iU)任選地，將提取物蒸餾/濃縮以除去/減少溶劑，
iv) 任選地干燥提取物以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為粉末。
用于本發(fā)明的極性溶劑選自但不限于單獨(dú)使用或以組合使用的丙 酮、甲醇、乙醇、異丙醇例如2-丙醇、丁醇、水等。用于本發(fā)明的非極性溶劑選自但不限于戊烷、己烷、庚垸、乙醚、石油醚、氯仿、二 氯甲烷、二氯乙烷、或其混合物。用于本發(fā)明的干燥方式選自本領(lǐng)域 已知的方法，包括但不限于單獨(dú)或組合使用的托盤干燥、真空托盤干 燥、攪拌的真空托盤干燥、噴霧干燥、冷凍干燥、凍干等。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供制備包括防止毛發(fā)損失和/或 促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的新的組合物的方法，其包括以下步驟
i) 將防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑與一種或多種賦形 劑混合，和
ii) 將混合物配制為適合的劑型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物包括 一種或多種植物甾醇。植物甾醇提取自天然來源例如得自斑鳩菊屬， 或者通過本領(lǐng)域己知的合成技術(shù)組合而合成。做為選擇，植物甾醇可 以半合成得到。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā) 生長(zhǎng)的提取物還包括一種或多種組分，例如脂肪酸或脂肪酸酯、類胡 蘿卜素等、或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，斑鳩菊提取物可以經(jīng)過 柱色譜純化以分離植物化學(xué)組分。驅(qū)蟲斑鳩菊提取物可以使用中性氧 化鋁作為固定相和含15%氯仿的己垸作為流動(dòng)相進(jìn)行柱色譜分離。可 以將得到的級(jí)分合并并且干燥。合并的級(jí)分可以使用硅膠(100-200)作 為固定相和己烷作為流動(dòng)相再次進(jìn)行柱色譜分離。流動(dòng)相的極性可以
增加到含7%氯仿的己烷?？梢詫⑹褂眠@種流動(dòng)相得到的級(jí)分合并并且 真空干燥；并且使用適合的溶劑使合并的級(jí)分結(jié)晶以得到純化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取 物包括得自植物斑鳩菊的幾個(gè)物種的一種或多種提取物，所述物種例 如但不限于清西斑鳩菊、西藏斑鳩菊、絨毛斑鳩菊、驅(qū)蟲斑鳩菊、扁 桃斑雞菊、小花斑鳩菊等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，得自植物斑鳩菊的本發(fā)明的新的提取物與得自天然來源的至少一種其它提取物合并，所述天然來源包括但不限于 蘆薈(美國(guó)翠葉蘆薈(j/oe ^rk^e"^力)、牛蒡(小牛蒡04rc"wm mZ"w力)、 辣本釵(菜本奴(Cop^S7'cwm a""K"m丄))、姜(Zz'"gz'Z er oj^c/"fl/e)、 白果(銀杏 (G/"Ago W/oZ a))、綠茶(山茶(Cawe〃/a w'"ea力)、薔薇(犬薔薇CRosfl c函'冊(cè)》、熏衣草(丄av^(iw/a c;/^"."a/e)、 歐蓍草(洋蓍草(Jc/z/〃efl mz'〃q/b//wm》、尊麻(異株尊麻(L/r"ca c//oz'caX)、 f羊^!(玉^;0i〃/wm ce; a))、 臀果木(非洲刺李(尸ygewm q/H，謹(jǐn)))、紫藤樹04r"e&fl ，)、紅辣椒
"w"o〃'o"力、灌叢棕櫚(鋸葉棕櫚(&rewoa repe"s))和茶樹油(Me/a/ewca a/Zerm/o/Za)。。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng) 的藥物或包括該藥物的藥物組合物的用法，所述用法包括對(duì)有需要的 受試者給予有效量的這種藥物或其組合物。本發(fā)明的組合物可用于應(yīng) 對(duì)毛發(fā)疾病/病癥，包括預(yù)防、改善或治療這種毛發(fā)疾病/病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物或 其組合物可用于幾種毛發(fā)病癥中的一種或多種，包括但不限于斑禿、 雄激素性禿發(fā)、生長(zhǎng)期脫發(fā)(癌治療的毛發(fā)損失)、自誘導(dǎo)的毛發(fā)損失、 靜止期脫發(fā)、疤痕性禿發(fā)、梅毒性禿發(fā)、硬皮病和頭癬。在一個(gè)實(shí)施 方案中，防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑優(yōu)選通過阻斷或抑 制負(fù)責(zé)使睪酮轉(zhuǎn)化為5a-DHT的睪酮5a-還原酶而起作用。5a-DHT引 起發(fā)干變窄，產(chǎn)生毛發(fā)隨每個(gè)新的生長(zhǎng)周期進(jìn)行性地變細(xì)，直到毛發(fā) 變得透明并且停止萌生。因此，這種雄性激素5a-DHT主要有助于在 遺傳性易感染的那些患者的雄激素性禿發(fā)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng) 的活性劑另外與可用于治療由于不同病理學(xué)條件引起的禿發(fā)的一種或 多種對(duì)癥治療藥物組合，例如5a-DHT抑制劑(抗雄激素)、SOD(超氧 化物歧化酶)模擬物、血管擴(kuò)張劑、PGHS-l(前列腺素-H合酶-l)的活化和鉀通道開放劑(PCO)。優(yōu)選地，這種組合產(chǎn)生相加的、加強(qiáng)的或協(xié)同 的作用并且可能引起所使用的對(duì)癥治療藥物劑量降低，從而使與這種 藥物相關(guān)的劑量依賴性不良影響減到最小。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明的防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑另外與一種或多種對(duì) 癥治療藥物組合，所述對(duì)癥治療藥物選自但不限于皮質(zhì)類固醇、地蒽 酚、維A酸(維甲酸類)、米諾地爾、鋅、刺激劑、非那雄胺、思麗安/
壬二酸、乙酸賽普龍與乙炔雌二醇、西瞇替丁、乙酸賽普龍、螺內(nèi)酯、 酮康唑、抗抑郁藥、曲安奈德、抗瘧藥例如羥氯喹、青霉素等、或其 混合物。本領(lǐng)域已知可用于治療毛發(fā)病癥或由于毛發(fā)損失引起的其它 相關(guān)病癥例如抑郁癥或者焦慮癥的任何其它適合的藥物都可以與本發(fā) 明的防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑組合。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的新的組合物配制為本領(lǐng)域 中已知的美容、草藥、印度草醫(yī)學(xué)或藥學(xué)劑型，優(yōu)選為口服制劑的形 式，例如片劑或膠囊，或?yàn)榫植坑弥苿┑男问?，例如液體、霜?jiǎng)?、?膠劑、洗液或噴霧劑，用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，優(yōu)選用 于治療睪酮誘導(dǎo)的雄激素性禿發(fā)。組合物還可以是可局部應(yīng)用于期望
位置的洗發(fā)水或調(diào)理劑或發(fā)油形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的 防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的活性劑的優(yōu)選劑量為組合物的約
0.01%到約15.0% w/w，優(yōu)選為組合物的約0.1%到約5.0% w/w。 藥理學(xué)研究
研究了驅(qū)蟲斑鳩菊提取物(根據(jù)如下所述的實(shí)施例-l制備)對(duì)倉鼠 的睪酮誘導(dǎo)的禿發(fā)的效力。將得自Panacea Biotec Ltd.的中心動(dòng)物房的 體重90-120 g的雄性倉鼠(11=6/組)用于研究。用于誘導(dǎo)禿發(fā)的藥物是睪 酮肌肉儲(chǔ)庫注射(丙酸睪酮)；批號(hào)K1007， German Remedies Limited;
其每毫升包含庚酸睪酮USP 250 mg，余量為花生油IP。霜?jiǎng)┙M合物的 給藥途徑是局部給藥，研究的持續(xù)時(shí)間是22天。倉鼠被分成兩個(gè)不同 的組， 一個(gè)是驅(qū)蟲斑鳩菊提取物治療組，另一個(gè)是睪酮對(duì)照組。在研 究的第0天，用電動(dòng)剪毛刀將斜腺上和周圍的毛剪短。不同的治療總結(jié)在表-1中。
表-l:治療方案的概述 組別 治療
I 睪酮(25mg，在第0、 7和14天以33.3^1的分
開量給予)+95。/。v/v乙醇(100iia/位置)
II 驅(qū)蟲斑鳩菊提取物(100pl/位置)
睪酮以分開的劑量肌內(nèi)注射給予，而驅(qū)蟲斑鳩菊提取物每天兩次 局部施用，持續(xù)21天。在第7天，將斜腺周圍的毛再次剪短。在第22 天，將生長(zhǎng)在斜腺周圍區(qū)域上的毛發(fā)量視覺評(píng)級(jí)為0-3級(jí)(0=光禿的皮 膚，1=輕微的毛發(fā)生長(zhǎng)，2=中等的毛發(fā)生長(zhǎng)和3=完全的毛發(fā)生長(zhǎng))。在 第0和22天進(jìn)行斜腺照相。在第22天，與正常組相比，睪酮治療的 倉鼠表現(xiàn)出顯著的毛發(fā)損失(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分睪酮治療組=0.58±0.15， 對(duì)照組=2.0)。用驅(qū)蟲斑鳩菊提取物治療(局部，10(^1/位置)顯著地逆轉(zhuǎn) 倉鼠的睪酮誘導(dǎo)的毛發(fā)損失(圖-l)。得自不同組的代表性的照片表示在
圖-2中。"對(duì)照"組表示第22天的正常毛發(fā)生長(zhǎng)，其被睪酮處理阻止。 此外，用驅(qū)蟲斑鳩菊提取物處理22天逆轉(zhuǎn)睪酮誘導(dǎo)的毛發(fā)損失。
在倉鼠中進(jìn)行另一項(xiàng)研究以證明驅(qū)蟲斑鳩菊提取物(根據(jù)以下所 述的實(shí)施例-2制備)在雄激素誘導(dǎo)的禿發(fā)中與非那雄胺相比的效力。倉 鼠被分成五不同的組， 一個(gè)正常對(duì)照組，三個(gè)藥物治療組和一個(gè)睪酮 對(duì)照組。在研究的第0天，用電動(dòng)剪毛刀將斜腺上和周圍的毛剪短。 對(duì)睪酮對(duì)照組和正常對(duì)照組局部施用95%乙醇(100|^1/位置)，每天兩次， 持續(xù)21天。局部施用灌叢棕櫚霜?jiǎng)?IOO mg/位置)每天兩次，持續(xù)21 天。局部施用100nl/位置的驅(qū)蟲斑鳩菊提取物的2%溶液，每天兩次， 持續(xù)21天。非那雄胺(0.6mg/kg)每天兩次口服給予，持續(xù)21天。除正 常對(duì)照組之外的不同組在給藥后1小時(shí)給予睪酮(25 mg，在第O、 7、 和14天以33.3nl的分開劑量給予)。在第7天，將斜腺周圍的毛再次 剪短。以一周的間隔將生長(zhǎng)在斜腺周圍區(qū)域上的毛發(fā)量視覺分為0-3級(jí)(0=光禿的皮膚，1=輕微的毛發(fā)生長(zhǎng)，2=中等的毛發(fā)生長(zhǎng)和3=完全的
毛發(fā)生長(zhǎng))。結(jié)果存在于表-2中并且在圖-3中用圖表示。不同治療組倉 鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)的代表性照片表示在圖-4中。對(duì)照組表示被睪酮處理阻 止的正常毛發(fā)生長(zhǎng)。此外，在第22天，與對(duì)照組相比，非那雄胺或驅(qū) 蟲斑鳩菊提取物組合物而非灌叢棕櫚顯著地逆轉(zhuǎn)睪酮誘導(dǎo)的毛發(fā)損 失。這項(xiàng)研究表明，驅(qū)蟲斑鳩菊提取物在治療睪酮誘導(dǎo)的雄激素性禿 發(fā)方面顯著比非那雄胺更有效。
表-2:驅(qū)蟲斑雞菊提取物與非那雄胺相比的毛發(fā)生長(zhǎng)特征
組別 治療
1. 對(duì)照
2. 睪酮(33.3nl)
3. 灌叢棕櫚(100mg)
4. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物2% w/v(100 pl)
5. 非那雄胺(0.6 mg/kg) *毛發(fā)生長(zhǎng)分為0-3級(jí)(0=光禿的皮膚，1=輕微的毛發(fā)生長(zhǎng)，2=中
等的毛發(fā)生長(zhǎng)和3=完全的毛發(fā)生長(zhǎng))。
平均+ 土SEM 2.75±0.171 1.33±0.211 1.58±0.201 2.83±0.167 2.20±0.339
進(jìn)行另一項(xiàng)研究以便測(cè)定在倉鼠的睪酮誘導(dǎo)的禿發(fā)中表現(xiàn)出毛發(fā) 生長(zhǎng)促進(jìn)作用的包括驅(qū)蟲斑鳩菊提取物的局部用組合物的強(qiáng)度，特別 是斑鳩菊的霜?jiǎng)┬问健?br> 使用得自Panacea Biotec Ltd.的中心動(dòng)物房的體重80-卯g的雄性 倉鼠(11=6/組)。用于誘導(dǎo)禿發(fā)的藥物是睪酮肌肉儲(chǔ)庫注射(丙酸睪酮)； 批號(hào)Kl， German Remedies Limited;其每毫升包含庚酸睪酮USP 250 mg，余量為花生油IP。使用不同強(qiáng)度的斑鳩菊霜?jiǎng)┑乃膫€(gè)批次進(jìn)行研 究，即，根據(jù)以下所述實(shí)施例-3和實(shí)施例-4制備的批號(hào)0629/010A(2% w/w)、批號(hào)0629/010C(0.2% w/w)、批號(hào)0629/014A(2% w/w)和批號(hào) 0629/014C(0.2% w/w)。霜?jiǎng)┙M合物的給藥途徑是局部給藥，研究的持 續(xù)時(shí)間是22天。用電動(dòng)剪毛刀將斜腺上和周圍的毛剪短。倉鼠被分成四個(gè)不同的組并且配給不同的治療。不同的治療的概述表示在表-3中。
表-3:治療方案的概述
組別 治療
I 對(duì)照
II 睪酮(25mg，在第0、 7和14天以33.3pl的分開的量給予)
III 批號(hào)0629/010A, 2% w/w; 100 mg,每天兩次
IV 批號(hào)0629/010C, 0.2% w/w; 100 mg,每天兩次
V 批號(hào)0629/014A, 2% w/w; 100 mg，每天兩次
VI 批號(hào)0629/014C, 0.2% w/w; 100 mg，每天兩次
睪酮以分開的劑量肌內(nèi)注射給予，而斑鳩菊霜?jiǎng)?100 mg)每天兩次 局部施用。所有的治療持續(xù)21天。在第7天，將斜腺周圍的毛再次剪 短。在第22天將生長(zhǎng)在斜腺周圍區(qū)域上的毛發(fā)量視覺分為0-3級(jí)(0= 光禿的皮膚，1=輕微的毛發(fā)生長(zhǎng)，2=中等的毛發(fā)生長(zhǎng)和3=完全的毛發(fā) 生長(zhǎng))。在任何治療之前和在第22天為每個(gè)治療拍斜腺照片，以研究毛 發(fā)生長(zhǎng)變化，所述照片表示在圖-5中。通過單因素ANOVA分析作為 平均值提供的毛發(fā)生長(zhǎng)，隨后進(jìn)行Student-Newman-Keuls多范圍檢驗(yàn)。 將P〈0.05作為顯著差異水平。在第22天，與正常組相比，睪酮治療 的倉鼠表現(xiàn)出顯著的毛發(fā)損失(圖-5(a)和5(b))(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分睪酮治療 組=0.13，正常對(duì)照組=3)。與睪酮組(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分0.13)相比，局部施 用斑鳩菊霜?jiǎng)?% w/w(批號(hào)0629/010A)21天顯著阻止睪酮誘導(dǎo)的倉鼠 毛發(fā)損失(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分2.08)(分別為圖-5(b)和5(c))。在用其它斑鳩菊 霜?jiǎng)?批號(hào)0629細(xì)C、批號(hào)0629/014A和批號(hào)0629/014C)治療的倉鼠 中觀察到相對(duì)較少的毛發(fā)生長(zhǎng)。與睪酮組的0.13相比，批號(hào)0629/010C 的毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分為0.67，批號(hào)0629/014A的毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分為0.33，批 號(hào)0629/014C的毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分為0.17(分別為圖-5(b)、5(d)、5(e)和5(f))。 用批號(hào)0629/014A和批號(hào)0629/014C和它們各自的安慰劑處理的倉鼠 在施用區(qū)域形成鱗片(分別為圖-5(e)、 5(f)和5(g))。在用斑鳩菊霜?jiǎng)┡?號(hào)0629/010A和批號(hào)0629/010C或它們的安慰劑治療的倉鼠中沒有觀察到施用位置的鱗片形成(分別為圖-5(C)、 5(d)和5(h))。對(duì)照組表現(xiàn)出
被睪酮治療阻止的正常毛發(fā)生長(zhǎng)。此外，與睪酮組相比，斑鳩菊霜?jiǎng)?2% w/w,批號(hào)0629/10A)顯著阻止睪酮誘導(dǎo)的毛發(fā)損失。然而，斑鳩菊霜 劑的其它霜?jiǎng)┲苿┮暂^小程度阻止睪酮誘導(dǎo)的毛發(fā)損失。本研究的結(jié) 果提示，與研究的其它組合物相比，斑鳩菊霜?jiǎng)┡?hào)0629/010A，即 2%強(qiáng)度的組合物在促進(jìn)睪酮攻擊的倉鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)方面相對(duì)更有效。
進(jìn)行另一項(xiàng)研究以研究斑鳩菊提取物凝膠劑的劑量-反應(yīng)并且將 其毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)作用與斑鳩菊凍干漿汁凝膠劑相比。斑鳩菊提取物凝 膠劑的制備通過形成斑鳩菊的有機(jī)溶劑提取物并且將其配制為凝膠劑 組合物。斑鳩菊凍干漿汁凝膠劑的制備是通過從斑鳩菊的新鮮的葉子 和開花的頂部壓榨漿汁，隨后冷凍干燥并且配制為凝膠劑組合物。使 用得自Panacea Biotec Ltd.的中心動(dòng)物房的體重80-90 g的雄性倉鼠 0=6-8/組)。用于誘導(dǎo)禿發(fā)的藥物是睪酮肌肉儲(chǔ)庫注射(丙酸睪酮)；批 號(hào)K1007, German Remedies Limited;其每毫升包含庚酸睪酮USP 250 mg，余量為花生油IP。使用以下物質(zhì)進(jìn)行研究，即，斑鳩菊提取物凝 膠劑批號(hào)0629/030A(0.5% w/w)、批號(hào)0629/030B(l% w/w)和批號(hào) 0629/030C(2% w/w);和斑雞菊凍干漿汁凝膠劑批號(hào)0629/026A(1.25% w/w)和批號(hào)0629/026B(2.5% w/w)(根據(jù)以下所述實(shí)施例-5和實(shí)施例-6 制備)。組合物的給藥途徑是局部給藥，研究的持續(xù)時(shí)間是22天。用電 動(dòng)剪毛刀將倉鼠斜腺上周圍的毛剪短。倉鼠被分成四各不同的組并 且指定不同的治療。不同的治療的概述表示在表-4中。
表-4:治療方案的概述
組別 治療
I 對(duì)照
II 睪酮(25mg，在第0、 7和14天以33.3|_il的分開的量給予)
III 批號(hào)0629/030A, 0.5% w/w; 100 mg,每天兩次
IV 批號(hào)0629/030B, 1% w/w; 100 mg，每天兩次
V 批號(hào)0629/030C, 2% w/w; 100 mg,每天兩次VI 批號(hào)0629/026A 1.25% w/w; 100 mg,每天兩次
VII 批號(hào)0629/026B 2.5% w/w; 100 mg,每天兩次
睪酮以分開的劑量肌內(nèi)注射給予，而斑鳩菊霜?jiǎng)?IOO mg)每天兩次 局部施用。所有的治療持續(xù)21天。在第7天，將斜腺周圍的毛再次剪 短。在第22天將生長(zhǎng)在斜腺周圍區(qū)域上的毛發(fā)量視覺分為0-3級(jí)(0= 光禿的皮膚，1=輕微的毛發(fā)生長(zhǎng)，2=中等的毛發(fā)生長(zhǎng)和3=完全的毛發(fā) 生長(zhǎng))。在任何治療之前和在第22天拍斜腺的照片，以研究毛發(fā)生長(zhǎng)改 變。通過單因素ANOVA分析表示為平均值的毛發(fā)生長(zhǎng)，隨后進(jìn)行 Student-Newman-Keuls多范圍檢驗(yàn)。將P<0.05作為顯著差異水平。倉 鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)的評(píng)分和代表性照片分別表示在圖-6和圖-7中。在第22 天，與正常組相比，睪酮處理的倉鼠表現(xiàn)出完全的毛發(fā)損失(毛發(fā)生長(zhǎng) 評(píng)分分別為睪酮處理組=0，正常對(duì)照組-1.31土0.18)(圖-7(b)和(d))。 對(duì)照組的動(dòng)物表現(xiàn)出正常的毛發(fā)生長(zhǎng)(圖-6(b))。與睪酮組相比，斑鳩菊 提取物凝膠劑的局部施用(100mg,每天兩次)(0.5, 1和2% w/w)21天顯 著地阻止睪酮誘導(dǎo)的倉鼠毛發(fā)損失(圖-6，圖-7(e)、 (f)和(g))。發(fā)現(xiàn)該作 用是劑量依賴性的。此外，發(fā)現(xiàn)斑雞菊提取物凝膠劑(l和2% w/w)誘 導(dǎo)的毛發(fā)生長(zhǎng)(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分)比對(duì)照組的正常毛發(fā)生長(zhǎng)更強(qiáng)烈。(圖-6)。 同樣地，斑鳩菊凍干漿汁凝膠劑(1.25和2.5% w/w )也在睪酮攻擊的倉 鼠中顯著地促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)(圖-6，圖-7(h)和(i))。發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)是劑量依 賴性的，但仍顯著低于所有提取物凝膠劑組的那些以及正常對(duì)照組(圖 -6)。研究的結(jié)果證明了在用斑鳩菊提取物凝膠劑(0.5—2% w/w)治療的
倉鼠中的劑量依賴性的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)作用，所述作用在劑量水平1%和 2% w/w比正常毛發(fā)生長(zhǎng)更強(qiáng)烈。同樣地，斑雞菊凍干槳汁提取物(1.25% 和2.5% w/w)也表現(xiàn)出對(duì)倉鼠毛發(fā)生長(zhǎng)的劑量依賴性影響，但是低于提 取物凝膠劑的那些或正常的毛發(fā)生長(zhǎng)。


圖-l:驅(qū)蟲斑鳩菊提取物(局部用，100^/位置)對(duì)睪酮誘導(dǎo)的倉鼠 毛發(fā)損失的作用。數(shù)據(jù)表示為平均值士S.E.M.。與睪酮治療組相比，P<0.05。
圖-2:倉鼠毛發(fā)生長(zhǎng)的代表性照片(a)對(duì)照組(第0天)，(b)對(duì)照組， 第22天，(c)睪酮治療組(第22天)和(d)驅(qū)蟲斑鳩菊提取物治療組。
表-3:驅(qū)蟲斑鳩菊提取物與非那雄胺相比的毛發(fā)生長(zhǎng)特征
圖-4:倉鼠毛發(fā)生長(zhǎng)的代表性照片(a)對(duì)照組，第0天，(b)對(duì)照 組，第22天，(c)睪酮治療組，第22天，(d)灌叢棕櫚，第22天，(e) 紫草，第22天，(f)驅(qū)蟲斑鳩菊，第22天，和(g)非那雄胺，第22天。
圖-5:第22天的倉鼠毛發(fā)生長(zhǎng)的代表性照片(a)對(duì)照組，(b)睪酮 治療組，(c)用斑鳩菊霜?jiǎng)?% w/w(批號(hào)0629/10A)治療組(d)用斑鳩菊霜 劑0.2% w/w(批號(hào)0629/10C)治療組(e)用斑鳩菊霜?jiǎng)?.2% w/w(批號(hào) 0629/14A)治療組，和(f)用斑鳩菊霜?jiǎng)?.2% w/w(批號(hào)0629/14C)治療組。
圖-6:用斑鳩菊提取物凝膠劑(0.5-2% w/w)或斑雞菊凍干漿汁凝膠 齊1」(1.25和2.5% w/w)治療的倉鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分的相關(guān)特征(i^6-8)。
圖-7:倉鼠毛發(fā)生長(zhǎng)的代表性照片(a)對(duì)照組(第0天)，(b)對(duì)照 組(第22天)，(c)睪酮治療組(第0天)，(d)睪酮治療組(第22天)，(e)2% w/w(批號(hào)0629/30C)， (f)l% w/w(批號(hào)0629/30B)， (g)0.5% w/w(批號(hào) 0629/30A) ， (h)2,5% w/w(批號(hào)0629/26B)和(i)1.25% w/w(批號(hào) 0629/26A)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的載體選自但不限于單糖、二 糖、多糖、糖醇、聚乳酸、環(huán)糊精、乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、 木糖醇、阿糖、右旋糖酐、拉克替醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘
露醇和淀粉等，或其混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物另外包括一種或多種 藥學(xué)可接受的賦形劑，其選自但不限于稀釋劑、崩解劑、粘合劑、抗 粘著劑、助流劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、包覆劑、溶 劑、增粘劑、蠟、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、媒介 物、防腐劑、表面活性劑、除臭劑、著色劑、等等。本發(fā)明的藥物組合物的制備可以通過將斑鳩菊提取物溶解或分散 在本領(lǐng)域中已知的基質(zhì)/載體中?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)的賦形劑 和技術(shù)將藥物組合物配制為不同的劑型。本發(fā)明的藥物劑型可以是霜 劑、軟膏、凝膠劑、泡沫、溶液、懸浮液、含藥墊片、粉劑、氣霧劑、 噴霧劑、膜劑、和薄片。組合物可以配制為立即釋放劑型或調(diào)節(jié)釋放 劑型(持續(xù)釋放、延長(zhǎng)釋放、延遲釋放、延時(shí)釋放、定時(shí)釋放、脈沖釋 放等)或?yàn)檫@種劑型的組合。本發(fā)明的藥物組合物包括占組合物約0.01
重量％到約99重量％的斑鳩菊提取物，以及約1重量°/。到約99.99重量 %的一種或多種載體，任選地包括一種或多種賦形劑。
包括植物斑鳩菊提取物的霜?jiǎng)┙M合物通過將包括約0.1-10% w/w、 優(yōu)選約0.2-5% w/w提取物的水相與適合的油相一起乳化而制備。其它 備選方案可以如下制備將提取物以約0.1-10% w/w與吸收基質(zhì)配制為
親水軟膏USP;或與水溶性基質(zhì)例如聚乙二醇軟膏USNF —起配制； 或與吸水基質(zhì)例如親水凡士林USP、羊毛脂USP—起配制；或配制在
烴基質(zhì)例如白凡士林USP中?？墒褂玫钠渌杷曰蛴H水性基質(zhì)包括
可可脂、甘油膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物、聚 氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基 吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、化學(xué)改性的淀粉或這些物質(zhì)的組合。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，烴基質(zhì)包括石蠟、蠟、石油膏、羊毛脂等、或其混合 物。泡沫和/或噴霧劑基質(zhì)包括一種或多種含水和非水溶劑、發(fā)射劑、 表面活性劑、助懸劑和穩(wěn)定劑。
含藥墊片包括以下的一種或多種水、甘油、丙二醇、乙醇和北
美金縷梅水(Hamamelis water)等等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括吸濕性增濕劑(濕 潤(rùn)劑)例如多元醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉(NaPCA)、氨基酸和衍生物、 胍；羥基乙酸和羥乙酸鹽(例如銨鹽和季烷基銨鹽)；乳酸和乳酸鹽(例 如銨鹽和季垸基銨鹽)；其它a醇酸例如蘋果酸、任何變體形式的庫拉索蘆薈(例如庫拉索蘆薈凝膠劑)；透明質(zhì)酸、其前體和衍生物(例如氨 基葡萄糖和鹽衍生物例如透明質(zhì)酸鈉)；乳酰胺單乙醇胺；乙酰胺單乙 醇胺；脲；及其混合物。用于本文的優(yōu)選的閉塞性增濕劑是石蠟油、 異十六烷、異壬酸異壬基酯、異硬脂酸甲基酯、異硬脂酸異丙基酯、 及其混合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可用于本發(fā)明的具有足夠的機(jī)械性 能、生理學(xué)性能、和釋放性能的膠凝劑或成膠劑優(yōu)選為多糖，例如藻 酸鹽、果膠、角叉菜膠或黃原膠、淀粉和淀粉衍生物、樹膠如黃蓍膠 或黃原膠、膠原、明膠、半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物、脫乙 酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物、糖蛋白、蛋白多糖、葡糖胺聚糖、 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、高 分子量聚乙二醇和/或高分子量聚丙二醇、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚 物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯、聚交酯、聚乙交酯 和聚氨基酸、和纖維素衍生物。特別優(yōu)選的膠凝劑選自纖維素衍生物， 特別是纖維素醚化合物，如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維 素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酞纖維素、 鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、醋酸琥珀酸纖維素和琥珀酸乙基纖維素。 載體可以包含一種或多種另外的賦形劑，如糖、糖醇、表面活性劑、 氨基酸、抗氧化劑、聚乙二醇等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，載體可以是植物油或礦物油或兩者的結(jié)合。 在一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的植物油選自但不限于葵花油、豆 油、亞麻子油、棉子油、橄欖油、棕櫚油、椰子油、芝麻油、紅花油 等、或其混合物?？梢詫⒘硗獾奈镔|(zhì)例如育亨賓(用于局部血管舒張的 選擇性競(jìng)爭(zhēng)性a2-腎上腺素能受體拮抗劑)、丁香油(溫和的興奮劑和局 部麻醉劑)、精氨酸(毛細(xì)血管血液循環(huán)增強(qiáng)劑)等或其混合物加入到制 劑中。
可用于配制本發(fā)明的組合物的其它可接受的載體優(yōu)選為潤(rùn)滑劑例 如羧甲基纖維素、藻酸鈉、EDTA、天然植物油、丙二醇、甘油、低熔 點(diǎn)的甘油三酯、礦物油、高分子量聚環(huán)氧乙烷的水溶液等、或其混合物?？梢詫⒕酆衔锢缢苄岳w維素衍生物(例如甲基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽)或其它水溶性聚合物例如 藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、或氧化乙烯的聚合物等用于 本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明的其它任選的物質(zhì)包括抗感染藥例如對(duì)羥基苯 甲酸酯類、氯己定、苯甲醇等。
此外，可用于本發(fā)明的組合物的可接受的常規(guī)賦形劑選自但不限 于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的賦形劑，例如填料；粘合劑；潤(rùn)滑劑； 著色劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；螯合劑；媒介物；增量劑；親水聚合物； 溶解度增強(qiáng)劑例如甘油、不同等級(jí)的聚環(huán)氧乙烷、卡必醇和四氫呋喃 聚乙二醇醚；張力調(diào)節(jié)劑；局麻劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧化劑；滲透劑； 螯合劑；增粘劑；潤(rùn)濕劑；乳化劑；酸；糖醇；還原糖；單獨(dú)使用或 組合使用的非還原糖等，例如稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、淀 粉、微晶纖維素、木糖醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸二鈣、硫酸鈣； 增量劑和有機(jī)酸。用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑包括但不限于單獨(dú)使用或組合 使用的滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。適合 用于本發(fā)明的媒介物可以選自但不限于二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 和二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、苯甲酸芐酯、苯甲醇、油酸乙酯、聚 氧乙烯乙醇酸蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油⑧EL)、聚乙二醇MW 200到 6000、丙二醇、已二醇、丁二醇、和二醇衍生物例如聚乙二醇660羥 基硬脂酸酯(作為Solutrol HS15購得)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案 中，組合物可以另外包括抗微生物防腐劑例如苯甲醇，優(yōu)選濃度為組 合物的約2.0。/。v/v。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以另外包括 通常已知的抗氧化劑例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴香醚、二丁基羥 基甲苯、沒食子酸丙酯和a-生育酚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將另外的 表面活性劑包括離子型和非離子型表面活性劑、山梨糖醇酐酯例如三 油酸山梨醇酐酯、單油酸山梨醇酐酯、單月桂酸山梨醇酐酯、聚氧化 乙烯山梨糖醇酐酯例如聚氧化乙烯單月桂酸山梨醇酐酯、聚氧化乙烯 單油酸山梨醇酐酯、泊洛沙姆、氟化和非氟化的表面活性劑、羧酸類、 多聚羥乙基酸、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯醚、硬脂基聚氧乙烯醚、十二烷基聚氧乙烯醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、合成的卵 磷脂、二甘醇二油酸脂、油酸四氫糠醌、油酸乙酯、甘油單油酸酯、 聚乙二醇400和單月桂酸甘油酯等或其混合物用于組合物中。本發(fā)明 的局部用組合物可包括多種另外的任選的組分，條件是這種任選的組 分與本文中所述的必需組分在物理上和化學(xué)上相容，并且不會(huì)過度地 削弱與本發(fā)明的組合物有關(guān)的穩(wěn)定性、效力或其它使用益處。
本發(fā)明的組合物和使用斑鳩菊提取物治療毛發(fā)病癥或其它相關(guān)病 癥的方法提供長(zhǎng)期有效性、高速率的毛發(fā)再生和/或低速率毛發(fā)損失。 所述治療包括給予有效量的包括斑雞菊提取物和載體的組合物，優(yōu)選 作為期望作用位置的局部應(yīng)用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于局部噴霧的氣霧劑被制備為包 括優(yōu)選為微粉化形式的斑鳩菊提取物作為活性劑，以及適合的媒介物 或推進(jìn)劑體系，優(yōu)選通過壓力填充技術(shù)將其分配在用計(jì)量閥密封的鋁 制容器中。用于霧化的可噴霧分散體或溶液通過將活性劑均勻地分散 在水醇溶劑系統(tǒng)例如乙醇-純水混合物中而制備。局部施用的懸浮液如
下制備用潤(rùn)濕劑例如表面活性劑將活性劑潤(rùn)濕，隨后加入任選的其 它賦形劑，將物料填充在無菌容器中，例如單位劑量容器，例如適當(dāng) 地用熱塑性塑料模制而成的容器。
以下給出的實(shí)施例用于說明本發(fā)明的實(shí)施方案。然而，它們不打 算用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例-l:
從植物斑鳩菊制備用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取 物包括以下步驟
1. 將2kg的干燥和粉狀的植物加入到燒瓶中的5L氯仿中。
2. 將混合物在回流冷凝器下沸騰1小時(shí)。3. 將混合物冷卻并且過濾。將濾液放在一旁。
4. 用殘余物重復(fù)步驟1到3，再進(jìn)行三次。
5. 將合并的濾液蒸餾，以除去己烷。
實(shí)施例-2:
從植物斑雞菊制備用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取 物包括以下步驟
1. 將1 kg的干燥和粉狀的葉子加入到燒瓶中的6L己烷中。
2. 將混合物在回流冷凝器下沸騰1小時(shí)。
3. 將混合物冷卻并且過濾。將濾液放在一旁。
4. 用殘余物重復(fù)步驟1到3，再進(jìn)行三次。
5. 將合并的濾液蒸餾，以除去己烷。
6. 將己烷提取物與500 ml95。/。乙醇攪拌30分鐘。
7. 將乙醇混合物過濾。將濾液放在一旁。
8. 用殘余物重復(fù)步驟6和7。
9. 將合并的乙醇萃取物蒸餾以除去乙醇
實(shí)施例-3:
從植物斑鳩菊制備用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取 物包括以下步驟
1. 將2kg的干燥和粉狀的植物加入到5L水中。
2. 將混合物在回流冷凝器下沸騰1小時(shí)。
3. 將混合物冷卻并且過濾。將濾液放在一旁。
4. 用殘余物重復(fù)步驟1到3，再進(jìn)行一次。
5. 將合并的濾液濃縮并且噴霧干燥。
實(shí)施例-4:
從植物斑鳩菊制備用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取
物包括以下步驟
1.將2kg的干燥和粉狀的植物加入到IOL乙醇中。2. 將混合物在回流冷凝器下沸騰1小時(shí)。
3. 將混合物冷卻并且過濾。將濾液放在一旁。
4. 用殘余物重復(fù)步驟1到3，再進(jìn)行三次。
5. 將合并的濾液濃縮并且在攪拌的真空干燥器中干燥。
實(shí)施例-5:
從植物斑鳩菊制備用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的提取
物包括以下步驟
1. 將5kg的新鮮植物粉碎在混合器/粉碎機(jī)中，同時(shí)加入1L水。
2. 將混合物的漿汁壓榨出來并且過濾。
3. 將濾液冷凍干燥。
在以下所述的包括本發(fā)明的用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生 長(zhǎng)的新的提取物的組合物的實(shí)施例中，基于期望的預(yù)防或改善或治療 作用、和組合物的類型，所述的量可不同。
實(shí)施例-6:斑鳩菊霜?jiǎng)?br> 組別成分%w/w
0629/010A 0629/010C1.驅(qū)蟲斑雞菊提取物2.00.22.卡波姆9400.60.63.純水62.163.94.卡必醇⑧(二乙二醇單乙醚)20.0020.005.乙醇10.0010.006.薄荷月畝0.300.307.丙二醇5.005.008.三乙醇胺適量適量
方法
i) 將卡波姆940分散在純水中并且攪拌，直到其完全溶解d
ii) 將薄荷腦溶解在乙醇和卡必醇⑧的混合物中。向其中加入丙二醇 和驅(qū)蟲斑鳩菊提取物并且混合。
m)將步驟(ii)的物料加入到步驟(i)的物料中并且混合。iv)將三乙醇胺滴加到步驟(iii)的物料中，直到pH為5.5-7.0，并且
得到半固體凝膠。
實(shí)施例-7:斑鳩菊霜?jiǎng)?br> 組別成分%w/w
0629/014A0629/014C
1，驅(qū)蟲斑雞菊提取物2.00.22.卡波姆9400.600.603.純水56.3558.154.卡必醇⑧(二乙二醇單乙醚)20.0020.005.乙醇10.0010.006.薄荷月囟0.300.307.芳香劑適量適量8.三乙醇胺適量適量9.油酸5.505.5010.聚氧乙烯(2)十八垸基醚(Brij⑧72)1.001.0011.十六垸醇0.750.7512.維生素E乙酸酯0.500.5013.肉豆蔻酸異丙基酯3.003.00
方法
i) 將卡波姆940分散在純水中并且攪拌，直到其完全溶解。
ii) 將薄荷腦溶解在乙醇和卡必醇⑧的混合物中。
iii) 將步驟(ii)的物料加入到步驟(i)的物料中并且混合。
iv) 在單獨(dú)的燒杯中加入油酸、Brij 72、十六垸醇、維生素E乙 酸酯和驅(qū)蟲斑鳩菊提取物并且混合。
v) 分別在60-70 °C加熱步驟(iii)和(iv)的物料。
vi) 在恒定的攪拌下將步驟(iv)的油相加入到步驟(iii)的水相中。
vii) 將三乙醇胺滴加到步驟(vi)的物料中，直到pH為6.0-7.0，并且
得到半固體霜?jiǎng)?br> viii) 將芳香劑加入到半固體霜?jiǎng)┲胁⑶一旌希缘玫狡谕漠a(chǎn)品。
實(shí)施例-8:斑鳩菊冷凍干燥漿汁凝膠劑
組別 成分 ％w/w萬法
i) 將卡波姆940分散在純水中并且攪拌，直到其完全溶解。
ii) 將驅(qū)蟲斑鳩菊提取物粉末溶解在部分純水中，并且將其加入到
步驟(i)的物料中。
iii) 將薄荷腦溶解在乙醇和卡必醇⑧的混合物中。向其中加入丙二
醇和并且混合。
iv) 將步驟(iii)的物料加入到步驟(ii)的物料中并且混合。
v) 將三乙醇胺滴加到步驟(iv)的物料中，直到pH為5.5-7.0，并且
得到半固體凝膠。
vi) 將芳香劑加入到半固體凝膠中并且混合。
實(shí)施例-9:斑鳩菊提取物凝膠劑
組別 成分 ％w/w
0629/030A 0629/030B 062簡(jiǎn)0C
1. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物冷凍干燥粉末 0.5 1.0 2.0
2. 卡波姆940 0.75 0.75 0.75
3. 純水 63.45 62.95 61.95
4. 卡必醇⑧(二乙二醇單乙醚) 20.00 20.00 20.00
5. 乙醇 10.00 10.00 10.00
6. 薄荷腦 0.30 0.30 0.30
7. 丙二醇 5.00 5.00 5.00
8. 芳香劑 適量 適量 適量
9. 三乙醇胺 適量 適量 適量
方法
i)將卡波姆940分散在
1. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物冷凍干燥粉末
2. 卡波姆940
3. 純水
4. 卡必醇⑧(二乙二醇單乙醚)
5. 乙醇
9. 三乙醇胺
0629/026A0629/026B
1.252.50
1.501.50
61.9560.70
20.0020.00
10.0010.00
0.300.30
5.005.00
適量適量
適量適量
腦醇劑
荷二香
薄丙芳
6純水中并且攪拌，直到其完全溶解。
ii)將薄荷腦溶解在乙醇和卡必醇⑧的混合物中。向其中加入丙二醇 和驅(qū)蟲斑鳩菊提取物并且混合。
iv)將步驟(ii)的物料加入到步驟(i)的物料中并且混合。
iv) 將三乙醇胺滴加到步驟(iii)的物料中，直到pH為5.5-7.0，并且 得到半固體凝膠。
v) 將芳香劑加入到半固體凝膠中并且混合。
實(shí)施例-10:斑鳩菊霜?jiǎng)?br> 組別成分% w/w1.小花斑鳩菊提取物1.02.輕質(zhì)液狀石蠟8.003.白蜂蠟1.754.白凡士林凍3.25
單硬脂酸甘油酯3.506.硬脂酸1.007.吐溫⑧801.008.甘油5.009.丙二醇5.00
10純水71.50
11芳香劑適量
方法
i) 將小花斑鳩菊提取物、輕質(zhì)液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林、單硬
脂酸甘油酯、硬脂酸混合并且加熱到60-70°C。
ii) 將吐溫⑧80、甘油、丙二醇、和純水混合并且在60-7(TC加熱。 i")在恒定攪拌下將步驟(i)的物料加入到步驟(ii)的物料中并且使
其冷卻，
iv)加入芳香劑并且混合。
實(shí)施例-lh斑鳩菊霜?jiǎng)?br> 組別 成分 ％ w/w
1. 絨毛斑雞菊提取物 2.002.3.4.
輕質(zhì)液狀石蠟
8.00 1.75 3.25 1.00 5.00 5.00 74.006.7.8.
白蜂蠟 白凡士林 吐溫⑧80 甘油
丙二醇
羧甲基纖
維素鈉(CMC鈉(5%溶液))
方法
i) 將絨毛斑鳩菊提取物、輕液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林混合并且 加熱到60-70°C。
ii) 將吐溫⑧80、甘油、丙二醇和CMC鈉溶液混合并且在60-7(TC加熱。
iii) 在恒定攪拌下將步驟(i)的物料加入到步驟(ii)的物料中并且使 其冷卻，以獲得期望的產(chǎn)品。
實(shí)施例-12:霜?jiǎng)?br> 組別成分mg/gm9.闊葉斑雞菊提取物1.0010.美國(guó)翠葉蘆薈提取物0.5011.丙二醇50.0012.二氧化鈦10.0013.硬脂酸130.0014.十六垸醇10.0015.肉豆寇酸異丙酯60.0016.硬脂山梨坦20.0017.對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.5018.對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.3019.玉米油50.0020.甘油50,0021.山梨醇溶液30.0022.Veegum HV10.0023.羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)3.0024.吐溫8015.0025.純水適量
i)將闊葉斑鳩菊提取物、美國(guó)翠葉蘆薈提取物、對(duì)羥基苯甲酸甲酯
方法:和對(duì)羥基苯甲酸丙酯分散在丙二醇中，將混合物加熱到55-60°C，向其 中加入二氧化鈦并且充分?jǐn)嚢瑁?br> ii) 將硬脂酸、十六垸醇、肉豆寇酸異丙酯、硬脂山梨坦、和玉米
油加熱到70-75°C。
iii) 在另一個(gè)容器中，量取山梨醇溶液和吐溫80，
iv) 單獨(dú)地將Veegum HV在純水中水合，
v) 單獨(dú)地將羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)在甘油中水合，
vi) 將步驟(iv)和步驟(v)的物質(zhì)加入到步驟(iii)的物質(zhì)中并且加熱 到70-75 。C。
vii) 將步驟(ii)和步驟(vi)的物質(zhì)混合并且冷卻。
viii) 在步驟(vii)的物質(zhì)達(dá)到50-55'C的溫度時(shí)，向其中加入步驟(i) 的物質(zhì)。
ix) 將步驟(vii)的混合物冷卻到室溫，得到霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例-13:霜?jiǎng)?br> 組別成分mg/gm1.驅(qū)蟲斑雞菊提取物0.502.鋸葉棕櫚提取物0.303.丙二醇50.004.二氧化鈦10.005.單硬脂酸甘油酯卯.006.氫化羊毛脂30.007.玉米油40.008.二甲基硅油1.509.司潘⑧6020.0010.羥乙基纖維素20.0011.甘油50.0012.山梨醇30.0013.羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)1.5014.對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.3015.對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.5016.吐溫⑧8015.0017.純水適量
方法
i)將驅(qū)蟲斑雞菊提取物、鋸葉棕櫚提取物、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯分散在 丙二醇中，向其中加入二氧化鈦并且充分?jǐn)嚢琛?br> ii) 量取單硬脂酸甘油酯、氫化羊毛脂、玉米油、二甲基硅油、和 司潘⑧60，
iii) 在冷的純水中溶解羥乙基纖維素；向其中加入山梨醇和吐溫 80并且將混合物加熱到70-75°C 。
iv) 單獨(dú)地將羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)分散在甘油中并且將其加入 到步驟(iii)的物質(zhì)中。
v) 將步驟(ii)的物質(zhì)加入到步驟(iv)的物質(zhì)中并且在攪拌下使其冷
卻，
vi) 在達(dá)到50-55"C的溫度時(shí)，加入步驟(i)的物質(zhì)，攪拌，并且使其 冷卻到室溫，得到霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例-14:霜?jiǎng)?br> 組別 成分 量(mg/g)
1. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物 0.01
2. 軟石蠟 350.00
3. 液體石蠟 80.00
4. 單油酸山梨醇酐酯 50.00
5. 檸檬酸 1.00
6. 檸檬酸鈉 2.00
7. 純水 補(bǔ)足到lg
方法
i) 通過連續(xù)攪拌將軟石蠟、液狀石蠟、和單油酸山梨醇酐酯在約 45'C混合，得到均質(zhì)的分散體。
ii) 在攪拌下將驅(qū)蟲斑鳩菊提取物加入到步驟(i)的分散體中。
iii) 將檸檬酸和檸檬酸鈉溶解于一部分純水，以形成溶液。
iv) 在連續(xù)攪拌下在約45'C將步驟(iii)的物質(zhì)加入到步驟(ii)的物質(zhì) 中，隨后加入剩余部分的純水并且攪拌。
v) 將步驟(iv)的物質(zhì)冷卻到室溫，得到期望的產(chǎn)品。實(shí)施例-15:凝膠劑
組別 成分 量(mg/g)
1. 斑雞菊提取物 0.05
2. 二甲基乙酰胺 10.00
3. 乙醇 20.00
4. 丙酮 5.00
5. 鯨臘硬脂醚⑧RH40 1.00
6. 丙二醇 20.00
7. 卡波普934 1.20
8. 純水 20.00
9. 二乙基胺 0.60
方法
i) 在攪拌下將二甲基乙酰胺與乙醇和丙酮在容器中混合。
ii) 向得到的混合物中加入斑鳩菊提取物并且攪拌，
iii) 將丙二醇和鯨臘硬脂醚⑧RH40分散在水中并且在均化器中混 合。向得到的混合物中加入卡波普934并且均化，
i v)在攪拌下將步驟(ii)得到的混合物加入到步驟(iii)得到的混合物中。
v)通過在緩慢攪拌下緩慢加入二乙胺將得到的混合物中和，得到 凝膠劑。
實(shí)施例-16:可噴霧的分散體
劑斑鳩菊提取物0.06 mg、皮質(zhì)類固醇0.012 mg和丙二醇5.0 g均 勻地分散在純水10.0 g中。將所述分散體填充到適合的霧化容器例如 霧化器中。
實(shí)施例-17:霧化用溶液
將斑鳩菊提取物0.05 mg和米諾地爾0.05 mg均勻地分散在乙醇-純水混合物(分別為2.0 g和6.0g)中，將所述分散體填充在適合的容器中。
實(shí)施例-18:軟膏i) 將桉葉油和薄荷油加入到一部分液狀石蠟中并且在攪拌下混合。
ii) 通過連續(xù)攪拌在約45'C將步驟(i)的物質(zhì)與羊毛脂混合，得到均 質(zhì)的分散體。
iii) 在連續(xù)攪拌下將驅(qū)蟲斑鳩菊提取物和白果提取物加入到步驟(ii)
的分散體中。
iv) 將步驟(iii)的物質(zhì)冷卻到室溫，得到期望的產(chǎn)品。 實(shí)施例-19:發(fā)油
組別成分 量(。/。w/v)
1. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物 30.00
2. 美國(guó)翠葉盧薈提取物 3.00
3. 植物油基質(zhì) 適量
方法
i) 制備斑鳩菊提取物和美國(guó)翠葉蘆薈提取物并且將其與植物油基
質(zhì)混合。
ii) 將步驟(i)的物質(zhì)填充在適合的容器中。 實(shí)施例-20:洗發(fā)水
組別 成分 量(mg/g)
1. 斑雞菊提取物 20.00
2. 酮康唑 2.00
3. 洗發(fā)水基質(zhì) 適量
組別 成分 量(mg/g)
1. 驅(qū)蟲斑雞菊提取物 0.05
取物 0.05 脂 10.00 油 0.40 油 0.10
6. 液體石蠟 補(bǔ)足到lg
提毛葉荷
果羊桉薄
白
3 4i) 將斑鳩菊提取物和酮康唑混合在一起。
ii) 將步驟(i)的物質(zhì)并入洗發(fā)水基質(zhì)中。
實(shí)施例-21:片劑
組別1.2.3.4.6.7.8.
方法
i) 將斑雞菊提取物 糖過篩并且混合在一起，
ii) 將步驟(i)的物質(zhì)壓緊。
iii) 將步驟(ii)的壓緊物通過篩并且混合。
iv) 將滑石粉、膠體二氧化硅、和交聯(lián)羧甲纖維素鈉通過細(xì)眼篩并 且混合在一起。
v) 將步驟(iii)的物質(zhì)和步驟(iv)的混合。
vi) 將步驟(v)的物質(zhì)壓成平均重量為400mg土2。/。的片劑。
vii) 將片劑包裝在氣密包裝中。
實(shí)施例-22:膠囊
組別 成分 mg/膠囊
1. 斑雞菊提取物 25.0
2. 微晶纖維素 150.0
3. 甘露醇 65.0
4. 乳糖 50.0
41
成分 mg/片
斑雞菊提取物 50.0
微晶纖維素 100.0
甘露醇 80.0
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10.0
乳糖 60.0
滑石粉 4.0
膠體二氧化硅 10.0
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10.0
、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和乳5. 滑石粉 3.0
6. 淀粉乙醇酸鈉 17.0
7. 膠體二氧化硅 15.0
方法
l)將斑鳩菊提取物、微晶纖維素、乳糖和甘露醇過篩并且混合在一起。
li)使滑石粉、淀粉乙醇酸鈉、和膠體二氧化硅分別通過細(xì)眼篩， 然后混合在一起。
iii) 將步驟(i)和(ii)的物質(zhì)混合。
iv) 將步驟(iii)的物質(zhì)填充在空的硬膠囊中。
權(quán)利要求
1. 用于防止毛發(fā)損傷和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新的組合物，所述組合物包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的至少一種來自天然來源或合成來源或半合成來源的藥物作為活性劑，和任選的一種或多種賦形劑。
2. 權(quán)利要求1的組合物，包括單獨(dú)的或與其它活性劑組合的得自 植物斑鳩菊(remom'aw.)的提取物作為活性劑，和任選的一種或多種賦 形劑。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生 長(zhǎng)的活性劑是得自植物清西斑鳩菊(Femom'a "ove^race/we)、西藏斑鳩 菊(Kemom'a /7raea&a)、 級(jí)毛珍王雞菊(Kemom'a tome"(^sa)、馬區(qū)蟲珍王雞菊 (Femom'a a"Ae/m/n"ca)、扁桃斑雞菊(Ferwo"Za am_yg ia//"a)、小花斑雞 菊(Fer"om'fl c/"erea)的提取物或其混合物。
4. 權(quán)利要求2的組合物，包括得自植物驅(qū)蟲斑鳩菊的提取物。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生 長(zhǎng)的提取物包括選自以下的一種或多種組分植物甾醇、脂肪酸或脂 肪酸酯、類胡蘿卜素或其混合物。
6. 權(quán)利要求2的組合物，其中活性劑包括得自植物斑鳩菊的提取 物與從選自以下的天然來源得到的至少一種其它提取物或其混合物的 組合蘆薈(美國(guó)翠葉蘆薈C4/oe ^A^/e/wh))、牛蒡(小牛蒡04r"/wn W"H'ww51))、 辣椒(菜椒(Cfl/ 57.CMm 丄))、姜(ZZng7'6er Oj^cZwa/e)、 白 果(銀杏(GZigo &7o^))、綠茶(山茶(Cflme肌a W"ew'力)、薔薇(犬薔薇 (7 cwa ctm/加))、熏衣草(丄avewd"/a 。j^ c/wfl/e)、 歐蓍草(洋蓍草(yic/j〃/ea wz'〃e/o//Km))、尊麻(異株尊麻(L^"ca ^'o/ca))、 、 羊^^(玉^!(v4〃/wm ce; a))、 臀果木(非洲刺李(Pj;geMm q/h'ca"wm))、紫藤樹C4meWa ^.)、紅辣椒(Ca/ &cw附(3"肌ot)、迷迭香(7 ( "附0!/-/肌5| oj^c/"a/W、紅花油(Ca/^/m附ws "'""o"',)、灌叢棕櫚(鋸葉棕櫚0S"e層oa 和茶樹油(Me/a/隱a
7. 權(quán)利要求2的組合物，其中活性劑包括得自植物斑鳩菊的提取 物與選自以下的至少一種其它對(duì)癥治療藥物的組合5a-DHT抑制劑、 超氧化物歧化酶模擬物、血管擴(kuò)張劑、前列腺素-H合酶-l活化劑和鉀通道開放劑。
8. 權(quán)利要求2的組合物，其中活性劑包括得自植物斑鳩菊的提取 物與選自以下的至少一種其它對(duì)癥治療藥物的組合皮質(zhì)類固醇、地 蒽酚、維甲酸類、米諾地爾、鋅、刺激劑、非那雄胺、思麗安/壬二酸、 乙酸賽普龍與乙炔雌二醇、西瞇替丁、乙酸賽普龍、螺內(nèi)酯、酮康唑、 抗抑郁藥、曲安奈德、羥氯喹、青霉素、或其混合物。
9. 權(quán)利要求1的組合物，其中賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合 劑、抗粘著劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑、調(diào)味 劑、包覆劑、溶劑、滲透劑、增粘劑、蠟、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增溶劑、 穩(wěn)定劑、緩沖劑、螯合劑、媒介物、防腐劑、表面活性劑、除臭劑、 著色劑、增量劑、親水聚合物、張力調(diào)節(jié)劑、局麻劑、pH調(diào)節(jié)劑、酸、 糖醇、還原糖和非還原糖或其混合物。
10. 權(quán)利要求1的組合物，其為選自液體、霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗液 或噴霧劑的局部用制劑形式。
11. 權(quán)利要求1到10的組合物，其中所述組合物用作藥物或美容或印度草醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
12. 權(quán)利要求1到11的組合物，其用于應(yīng)對(duì)睪酮誘導(dǎo)的雄激素性禿發(fā)。
13. 從天然來源制備或提取用作權(quán)利要求1或2的活性劑的防止 毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的方法，其中所述方法包括以下步 驟l)用非極性溶劑或其混合物提取干燥和粉狀的植物或植物部分，ii) 將提取物蒸餾除去溶劑，iii) 任選地，進(jìn)一步用極性溶劑或其混合物提取殘余物，iv) 任選地將提取物蒸餾以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為 粉末。
14. 從天然來源制備或提取用作權(quán)利要求1或2的活性劑的防止 毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的方法，其中所述方法包括以下步 驟i) 用極性溶劑或其混合物提取干燥和粉狀的植物或植物部分，ii) 任選地，將提取物蒸餾/濃縮以除去/減少溶劑，m)任選地將提取物干燥以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為粉末。
15. 從天然來源制備或提取用作權(quán)利要求1或2的活性劑的防止 毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物的方法，其中所述方法包括以下步 驟o任選地在加入極性溶劑或其混合物的條件下壓榨新鮮植物或植物部分的漿汁，ii) 過濾漿汁，iii) 任選地，將提取物蒸餾/濃縮以除去/減少溶劑，iv) 任選地將提取物干燥以除去溶劑，得到所需的提取物，優(yōu)選為粉末。
16. 制備權(quán)利要求1或2的組合物的方法，其包括以下步驟 i)將防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物活性劑與一種或多種賦形劑混合，和ii)將混合物配制為適合的劑型。
17. 權(quán)利要求1或2的組合物的用法，該用法包括對(duì)有需要的受 試者給予有效量的組合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其包括權(quán)利要求1或2的組合物用于應(yīng) 對(duì)一種或多種選自以下的毛發(fā)病癥的用途斑禿、雄激素性禿發(fā)、生 長(zhǎng)期脫發(fā)(癌治療引起的毛發(fā)損失)、自誘導(dǎo)的毛發(fā)損失、靜止期脫發(fā)、 疤痕性禿發(fā)、梅毒性禿發(fā)、硬皮病和頭癬。
19. 權(quán)利要求1或2的組合物用于應(yīng)對(duì)一種或多種選自以下的毛發(fā)病癥的用途斑禿、雄激素性禿發(fā)、生長(zhǎng)期脫發(fā)(癌治療引起的毛發(fā)損失)、自誘導(dǎo)的毛發(fā)損失、靜止期脫發(fā)、疤痕性禿發(fā)、梅毒性禿發(fā)、 硬皮病和頭癬。
20. 實(shí)質(zhì)上如本文所述的并且通過實(shí)施例說明的藥物組合物和制 備藥物組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于防止毛發(fā)損失和/或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新的組合物，所述組合物至少包括單獨(dú)的或者與其它活性劑組合的優(yōu)選來自天然來源例如來源自植物斑鳩菊的活性劑，和任選的一種或多種賦形劑。還描述了提取毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑的方法以及包括這種活性劑的組合物的制備方法。所述新的組合物優(yōu)選為口服或局部用制劑的形式，例如片劑、膠囊、液體溶液或懸浮液、霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗液或噴霧劑，并且可用于抵抗毛發(fā)疾病/病癥和/或其它相關(guān)病癥，特別是應(yīng)對(duì)睪酮誘導(dǎo)的雄激素性禿發(fā)。
文檔編號(hào)A61Q7/00GK101415465SQ200780012096
公開日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2007年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者庫爾·昌德·吉恩達(dá)爾, 拉杰什·賈殷, 阿尼律陀·達(dá)特 申請(qǐng)人:萬能藥生物有限公司