專利名稱：二硫戊環(huán)化合物用于皮膚光防護(hù)的用途；新型二硫戊環(huán)化合物；含有它們的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的特定二硫戊環(huán)化合物在治療或預(yù)防由氧化應(yīng)力誘發(fā)的，尤其是由太陽輻射引起的失調(diào)癥的領(lǐng)域中有用的組合物中的用途，并涉及含有它們的組合物。
背景技術(shù)：
皮膚是我們身體的最靠外器官，因此是環(huán)境應(yīng)力因素(最特別以陽光的紫外線輻射UVB和UVA為代表)的最初靶點。具體而言，急性或慢性日光暴露已知誘發(fā)對身體的有害生物和臨床效應(yīng)。
已經(jīng)廣泛研究了由UV-A或UV-B的慢性暴露(反復(fù)照射)或極性暴露(強(qiáng)照射)引起的皮膚損傷；尤其已知的是 -具有最高能波長的UV-B射線(290-300納米；總UV的5％)最尤其通過作用于DNA而影響表皮細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞)； -穿透更深的UV-A射線(320-400納米；總UV的95％)到達(dá)真皮細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞并經(jīng)由自由基的生成而間接發(fā)生作用； -此外，長期紫外線輻射暴露具有刺激膠原酶，特別是1型基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1)的表達(dá)的作用。
在細(xì)胞和分子層面上，UVB和UVA輻射的影響誘發(fā)各種反應(yīng)，包括直接和間接誘發(fā)DNA損傷。
在DNA損傷的直接誘發(fā)中，一些是紫外輻射特有的，例如嘧啶二聚體和6，4光生成。在通過專門酶系統(tǒng)修復(fù)(核苷酸切除修復(fù)NER或全面切除修復(fù)GER)過程中發(fā)生誤差的情況下，它們可能是造成突變的原因，突變本身是造成皮膚癌發(fā)展的腫瘤過程的起因。此外，在衍生自這些腫瘤的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)日光紫外線影響特有的突變的極高發(fā)生率。這些DNA損傷也是誘發(fā)表皮中的特有細(xì)胞(“曬傷細(xì)胞”)形成的細(xì)胞凋亡過程的起因。也要指出，紫外線在細(xì)胞層面上對反應(yīng)性氧類物質(zhì)的生成負(fù)責(zé)，反應(yīng)性氧類物質(zhì)本身是許多生物效應(yīng)(如氧化性DNA損傷(8-氧代鳥嘌呤)的誘發(fā)或許多基因的誘發(fā))的起因。
最后，除了主要在兩類主要皮膚細(xì)胞類型(即形成分層和分化表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞和負(fù)責(zé)真皮細(xì)胞外基質(zhì)的合成和再生的成纖維細(xì)胞)上描述的效應(yīng)外，紫外射線也對具有抗原遞呈免疫功能的朗格漢斯細(xì)胞具有影響。
紫外射線對皮膚的有害作用(紅斑、光致癌、光老化、光免疫抑制等)由紫外射線對某些細(xì)胞發(fā)色團(tuán)(如DNA)的直接作用以及由間接作用誘發(fā)。具體而言，紫外射線傳輸?shù)哪芰磕軌蚪柚婕皟?nèi)源性光敏劑(如核黃素、膽紅素、淺黑素和卟啉衍生物)的光敏反應(yīng)引發(fā)活性氧類物質(zhì)(AOS)，例如單態(tài)氧和過氧化物陰離子的形成。單態(tài)氧和過氧化物陰離子發(fā)生一系列反應(yīng)，導(dǎo)致生成其它AOS，如過氧化氫和羥基。由此生成的AOS破壞DNA、細(xì)胞膜和某些蛋白質(zhì)(酶、轉(zhuǎn)錄因子等)。
細(xì)胞具有酶促抗氧化防御(Cu-Zn和Mn過氧化物岐化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等)和非酶抗氧化防御(維生素E和C、硫醇，包括谷胱甘肽、β-胡蘿卜素、痕量元素等)，它們的作用是維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位，但在強(qiáng)氧化應(yīng)力的情況下，這種防御能力可能超負(fù)荷。
三肽谷胱甘肽(γ-L-谷氨?；?L-半胱氨酰甘氨酸或GSH)是最廣泛出現(xiàn)的并富含低分子量非蛋白質(zhì)硫醇。大部分細(xì)胞內(nèi)GSH以還原形式(GSH)存在。谷胱甘肽二硫化物(GSSG)構(gòu)成總GSH的少于0.5％。在大多數(shù)動物細(xì)胞中，GSH的濃度為1至10mM，而在血漿中為大約0.5至10μM。位于半胱氨酸殘基上的硫醇官能賦予其在氧化還原代謝現(xiàn)象中主導(dǎo)的氧化還原電位(大約-230mV)。其還原和親核性質(zhì)在防止脂肪、蛋白質(zhì)和核酸的氧化受損中起到主要作用。在氧化應(yīng)力的情況下，其保護(hù)和解毒作用主要來自其作為谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的輔酶的功能。其也與抗氧化保護(hù)系統(tǒng)的其它組分，如維生素C、維生素E和過氧化物岐化酶發(fā)生協(xié)同相互作用。
谷胱甘肽含量的降低因此影響氧化還原細(xì)胞平衡。尤其已知的是，紫外射線暴露造成細(xì)胞內(nèi)GSH含量的耗減，由此提高細(xì)胞對氧化應(yīng)力的敏感性。
可以使用防曬劑保護(hù)皮膚免受紫外線輻射的有害影響。這些產(chǎn)品含有在有害波長到達(dá)皮膚并損傷皮膚之前吸收該波長由此防止紫外射線暴露的急性和慢性效應(yīng)的分子。
但是，防曬劑沒有全面作用。盡管不存在能夠完全吸收有害波長(UVB、UVA和長UVA)的防曬劑，但以誘發(fā)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)為基礎(chǔ)的光防護(hù)策略提供有利的前景。
因此實際需要在此領(lǐng)域中找出其它解決方案以在紫外射線暴露后重建和/或保持內(nèi)源性谷胱甘肽的含量?？梢钥紤]在紫外線誘發(fā)的應(yīng)力事件后用活性劑刺激天然的內(nèi)源性細(xì)胞防御和/或修復(fù)系統(tǒng)。
硫辛酸(1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-戊酸)是廣泛存在于植物和動物中的內(nèi)源性二硫醇。其是線粒體多酶復(fù)合物(如丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶)中脂肪和碳水化合物代謝的輔酶。硫辛酸也通過再生氧化谷胱甘肽(GSSG)和提高γ-谷氨酰基半胱氨酸連接酶(控制GSH合成的酶)的活性來提高谷胱甘肽的細(xì)胞水平。
WO 2008/058 999公開了用于在紫外線誘發(fā)的耗減后提高谷胱甘肽含量的硅氧烷或硅烷二硫戊環(huán)化合物，尤其是化合物5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-N-[3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]戊酰胺和化合物5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸(三甲基-甲硅烷基)甲酯。但是，這些活性劑針對UVA日光誘發(fā)的GSH耗減提供的防護(hù)仍不完全令人滿意。
申請人:現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，下文中詳細(xì)定義的某些特定的式(I)的二硫戊環(huán)化合物與現(xiàn)有技術(shù)的二硫戊環(huán)化合物相比能夠在紫外線誘發(fā)的耗減后顯著提高谷胱甘肽含量，由此能夠增強(qiáng)和/或保持皮膚對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的天然抗氧化防護(hù)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的因此是至少一種式(I)的二硫戊環(huán)化合物在包含生理學(xué)可接受介質(zhì)的組合物中用于增強(qiáng)和/或保持皮膚的天然抗氧化防護(hù)，尤其是對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的化妝用途。
本發(fā)明的主題特別是至少一種式(I)的二硫戊環(huán)化合物在包含生理學(xué)可接受介質(zhì)的組合物中用于增強(qiáng)和/或保持賦予皮膚天然抗氧化防護(hù)的內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量的化妝用途。
術(shù)語“皮膚”是指人體的任何皮膚表面，包括皮膚、粘膜和半粘膜，因此包括嘴唇、頭皮以及皮膚覆蓋物，尤其是指甲、體毛和頭發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明，“生理學(xué)可接收介質(zhì)”是對皮膚、粘膜、指甲和/或頭發(fā)而言在化妝或制藥上可接受的介質(zhì)，或可口服介質(zhì)。
隨后在說明書剩余部分中指定本發(fā)明的其它主題。
本發(fā)明的二硫戊環(huán)化合物符合下式(I)
其中 Y是指O、NR1或S； R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20或不飽和C2-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20或不飽和C2-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基；或含有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C8烷基； R任選帶有一個或多個選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的取代基，其中 R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)或苯基； R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)；苯基；乙?；．?dāng)Y是指NR1時，R和R1可形成選自吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和氮雜
(azepine)的環(huán)； m＝0或1或2； n＝0或1或2； 及其鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明中所述的化合物的鹽包括所述化合物的傳統(tǒng)無毒鹽，如由有機(jī)或無機(jī)酸形成的那些?？商岬降膶嵗o機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸或硼酸的鹽。也可以提到可包括一個或多個羧酸、磺酸或膦酸基團(tuán)的有機(jī)酸的鹽。它們可以是線型、支化或環(huán)狀脂族酸，或芳族酸。這些酸也可以包括一個或多個選自O(shè)和N的雜原子，例如羥基形式。尤其可以提到丙酸、乙酸、對苯二甲酸、檸檬酸和酒石酸。有機(jī)或無機(jī)堿(如三乙醇胺、氨基丙二醇)的鹽，鈉或鋅鹽。
本發(fā)明中所述的化合物的可用于非治療用途的溶劑合物包括傳統(tǒng)溶劑合物，如在所述化合物制備的最終步驟中由于存在溶劑而形成的那些?？商岬降膶嵗ㄓ捎诖嬖谒蛑辨溁蛑ф湸?，如乙醇或異丙醇而形成的溶劑合物。
光學(xué)異構(gòu)體尤其是對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
優(yōu)選地，烷氧基是直鏈C1-C4基團(tuán)，更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，再更優(yōu)選為甲氧基。
優(yōu)選地，該烴-基基團(tuán)是直鏈或支鏈烷基，并且可以選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。
更優(yōu)選地，該烴-基基團(tuán)是飽和直鏈或支鏈C1-C8烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
優(yōu)選地，式(I)的化合物具有下列含義 Y是指S、O或NR1； R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C3烷氧基取代的苯基；帶有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C3烷氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C5烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C5烷基烴-基基團(tuán)，其中 R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)； R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)；苯基；乙?；?； 當(dāng)Y＝NR1時，R和R1可形成吡咯烷環(huán)； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
更優(yōu)選地，式(I)的化合物具有下列含義 Y是指O或NR1； R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個甲氧基取代的苯基；帶有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個甲氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C3烷基烴-基基團(tuán)；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中 R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)； R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
再更優(yōu)選地，式(I)的化合物具有下列含義 Y是指NR1； R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；苯基；被任選被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H和OMe的基團(tuán)取代的苯基取代的飽和直鏈C1-C4烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H、NHAc、SR2和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中R2是氫或直鏈C1-C4烷基； n＝0或1或2，m＝0或1或2； 及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
更特別地，式(I)的化合物具有下列含義 Y是指NH； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；苯基；被任選被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H和OMe的基團(tuán)取代的苯基取代的飽和直鏈C1-C4烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H、NHAc、SR2和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中R2是氫或直鏈C1-C4烷基； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
再更特別地，式(I)的化合物具有下列含義 Y是指NH； R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
優(yōu)選地，Y＝O或NR1。
更優(yōu)選地，Y＝NR1。
再更優(yōu)選地，Y＝NH。
最優(yōu)選地，R＝H或C1-C8烷基。
優(yōu)選使用的式(I)的化合物包括下列化合物
在這些化合物中，下列化合物更特別優(yōu)選
本發(fā)明的一些化合物是本身已知的。這些是下列化合物1至8
這些化合物已經(jīng)描述在專利申請WO 98/23606中并在藥理學(xué)中用作降低血脂肪或血糖的試劑。
除化合物1至8外的式(I)的化合物是新穎的并構(gòu)成本發(fā)明的另一主題。
本發(fā)明的另一主題是在生理學(xué)可接收介質(zhì)中包含除上述化合物1至8外的至少一種式(I)的化合物的化妝品或藥物組合物。
圖1、圖2和3顯示了各化合物在MCB試驗中防護(hù)效果的評測。
具體實施例方式 合成 式(I)的化合物可根據(jù)下文描述且在下列文獻(xiàn)中給出的途徑獲得 -在Lene Teuber的綜論中，Sulfur reports，9(4)，257-349，1990Naturally occurring 1，2-dithiolanes and 1，2，3-trithianes。Chemical andBiological Properties(天然生成的1，2-二硫戊環(huán)和1，2，3-三噻烷，化學(xué)和生物性質(zhì))。
-在專利申請EP 0 869 126 A1中。
以2，2-雙(羥甲基)丙酸(CAS4767-03-7)為原料，通過作為離去基X的羥基(烷基或芳基磺酸酯，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或鹵素，如碘、溴或氯)的官能化然后根據(jù)下列反應(yīng)方案引入硫
硫的這種引入可如下進(jìn)行 (i)在一個步驟中，在極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑(例如水、DMF、甲醇或乙腈)中使用金屬二硫化物(如Na2S2)或四硫代鉬酸鹽以產(chǎn)生二硫戊環(huán)； (ii)或在兩個步驟中，形成二硫醇中間體，其在氧化劑(氧、DMSO、FeCl3、I2、Br2、碘化鈉、三氟乙酸鉈、三氟甲磺酸銀、過氧化氫、碘酸鈉、高碘酸鈉、次氯酸鈉、鐵氰化鉀或氧化鉻)存在下在中性或堿性介質(zhì)中導(dǎo)致形成二硫戊環(huán)。在這種情況下，通過(在堿性或酸性介質(zhì)中)在極性或非極性溶劑中經(jīng)由硫代乙酸衍生物CH3COSH(在堿存在下)用硫脲或NaSH轉(zhuǎn)化中間體(經(jīng)由二硫代磺酸鹽(Bunte鹽)的形成)，獲得該二硫醇。
可以根據(jù)傳統(tǒng)酸活化法(如Comprehensive Organic Transformations，R.Larock，Wiley VCH Ed.，章節(jié)Interconversion of the nitriles，carboxylicacids and derivatives中所述)將羧酸COOH官能化成官能COYR。優(yōu)選地，所用方法有利于經(jīng)由?；?通過使用亞硫酰二氯或草酰氯，或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙胺)或經(jīng)由形成混合酐(使用氯甲酸烷基酯)或使用碳二亞胺或氰基磷酸二乙酯來進(jìn)行(Phosphorus in organic synthesis-XI，Amino acids and peptides-XXI，Reaction of diethylphosphorocyanidate with carboxylic acids.A new synthesis of carboxylicesters and amides，Tetrahedron，32，1976，2211-2217)。* 所用溶劑可以是極性或非極性的，質(zhì)子或非質(zhì)子的(例如，甲苯、二氯甲烷、THF、DMF、乙腈、水、甲醇或異丙醇)。
可以在-20℃至100℃的溫度下進(jìn)行所有這些反應(yīng)。
可以使用氧化劑(如氧、過氧化氫、DMSO、高碘酸鈉、有機(jī)過酸、無機(jī)過硫酸鹽或無機(jī)高錳酸鹽)在存在或不存在催化劑(例如Na2WO4、MoO2Cl2或三氯氧代雙(三苯膦)錸)的情況下根據(jù)下列反應(yīng)方案進(jìn)行式(I)的二硫戊環(huán)(m和n不是0)的硫原子的氧化產(chǎn)物的制造
各種氧化步驟取決于所用氧化劑的化學(xué)計算量。可用的溶劑可以是水、丙酮、二氯甲烷或甲醇。
這些氧化已經(jīng)描述在下列文獻(xiàn)中 -Oxidation of 1，2-Dithiolanes(1，2-二硫戊環(huán)的氧化)，Bernt Lindberg，
Bergson，Arkiv
Kemi，1965，23(31)，319-333； -Selective oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones at roomtemperature using H2O2 and an Mo(VI)salt as catalyst(使用H2O2和Mo(VI)鹽作為催化劑在室溫下將硫化物選擇性氧化成亞砜和砜)，KandasamyJeyakumar，Dillip Kumar Chand，Tetrahedron Letters 47(2006)，4573-4576； -Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides withSulfoxides(錸催化的用亞砜氧化硫醇和二硫化物)，Jeffrey B.Arterburn，Marc C.Perry，Sherry L.Nelson，Benjamin R.Dible，Mylena S.Holguin，J.Am.Soc，119，9309-9310，1997。
有利地，可以根據(jù)下列途徑以二氯特戊酸為原料，根據(jù)一罐法(以沉淀結(jié)束)獲得化合物1。
有利地，可以由化合物1，優(yōu)選使用氯甲酸異丁酯或草酰氯獲得化合物2。
申請人:已經(jīng)證實，紫外日光(simulation of average UV daylight，L’Oréal concept，Christiaens F.J.等人Standard ultraviolet daylight fornon-extreme exposure conditions，Photochem.Photobiol.，2005)導(dǎo)致HaCaT細(xì)胞(獲自體外自發(fā)無限增殖化的成人皮膚移植物的角質(zhì)形成細(xì)胞)上的細(xì)胞內(nèi)GSH含量下降。耗減在暴露后6小時達(dá)到最大(降低大約40％)并在紫外日光(UV-DL)暴露后24小時恢復(fù)基礎(chǔ)水平。
本發(fā)明的化合物可防止和/或校正GSH的這種耗減，并因此可以“增強(qiáng)”內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，以使皮膚準(zhǔn)備好更好耐受紫外線應(yīng)力和有助于其自修復(fù)。將它們的活性與已知提高GSH含量的參比化合物硫辛酸進(jìn)行比較。
申請人:因此表明，在相同條件下測量時，本發(fā)明的化合物的提高GSH含量的能力比硫辛酸高得多(參見實施例17)。
本發(fā)明的一個主題特別是至少一種選自式(I)的那些的二硫戊環(huán)化合物在包含生理學(xué)可接受介質(zhì)的組合物中用于增強(qiáng)和/或保持賦予皮膚對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的天然抗氧化防護(hù)的內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量的化妝用途。
因此，本發(fā)明的該用途可以增強(qiáng)和/或保持細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)，特別是皮膚細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)。該皮膚細(xì)胞尤其是成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞。
根據(jù)本發(fā)明的一個有利用途，通式(I)的化合物可用作皮膚光防護(hù)劑。
無論皮膚是暴露在強(qiáng)度低于最低紅斑劑量且其作用不會在皮膚上產(chǎn)生可見跡象的日光中，還是紫外射線損傷可見，例如在皮膚上出現(xiàn)發(fā)紅，這種用途都有用。
因此，損傷從簡單的不適，如皮膚的獨特可察覺的發(fā)熱感，到發(fā)紅或甚至發(fā)炎。
因此，通式(I)的化合物可用于預(yù)防和/或治療由太陽輻射，特別是UVA和/或UVB引起的紫外線應(yīng)力和/或發(fā)熱感。
通式(I)的化合物也可用于制備用于預(yù)防和/或治療由太陽輻射引起的皮膚損傷，如皮膚發(fā)紅和發(fā)炎的包含生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物。
通式(I)的化合物也可用于制備用于預(yù)防和/或治療由太陽輻射引起的DNA損傷并因此用于預(yù)防癌癥，特別是皮膚癌發(fā)展的包含生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物。
通式(I)的化合物也可用于制備用于治療由UVA和/或UVB輻照誘發(fā)的皮膚和/或粘膜失調(diào)的含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物。
太陽輻射或暴露以暴露在日光中為特征，并尤其可以是這樣的強(qiáng)輻射與天頂日光暴露或圍繞該天頂位置改變30°的太陽輻射暴露對應(yīng)，和/或在皮膚經(jīng)受能夠誘發(fā)日光性紅斑(常被稱作“曬傷”的發(fā)紅)時，并由最小紅斑劑量(MED)規(guī)定的紫外線輻射。這種劑量隨個體的表型和UVA/UVB比率而變。
本發(fā)明尤其涉及預(yù)防或降低在哺乳動物，特別是人的皮膚、粘膜和/或覆蓋物中的由短暫暴露在紅斑劑量的太陽輻射中誘發(fā)的損傷。
這些太陽暴露條件包括劑量在MED附近，特別是劑量大于或等于1MED的UVA和/或UVB射線。
如上解釋，利用它們的提高GSH含量的能力，本發(fā)明的式(I)的化合物能夠建立皮膚抗氧化防護(hù)系統(tǒng)。
因此，至少一種選自式(I)的那些的二硫戊環(huán)化合物在含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物中的根據(jù)本發(fā)明的化妝用途特別適用于使皮膚準(zhǔn)備好暴露在陽光中。
特別地，通過在日光暴露前一周，優(yōu)選兩周內(nèi)，至少在日光暴露前至少一天(6至18小時)內(nèi)，將所述化妝品組合物每天涂施到皮膚上，可以使皮膚準(zhǔn)備好暴露在陽光中。
無論它們是內(nèi)源還是外源性的，自由基會造成顯著氧化性損傷，尤其是在細(xì)胞膜(造成膜滲透性變差的脂質(zhì)過氧化作用)、細(xì)胞核(DNA破壞)和組織，特別是結(jié)締組織中(彈性蛋白和膠原纖維的降解，和多糖醛酸纖維的解聚)。這種損傷尤其造成皮膚的干燥和緊實度與彈性的損失(Grinwald等人1980，Agren等人1997)。
專家目前考慮，細(xì)胞老化的起因之一是對自由基和對它們引發(fā)的氧化現(xiàn)象(尤其是過氧化物離子的形成)的防御能力的削弱。
因此，更通常地，本發(fā)明的通式(I)的化合物可用作用于預(yù)防和/或限制自由基生成和/或用于除去細(xì)胞中存在的自由基的間接抗氧化劑化合物，并可用于由氧化應(yīng)力引起的任何皮膚失調(diào)。
這些化合物的與它們的硫醇官能相關(guān)的固有抗氧化性質(zhì)增強(qiáng)了通式(I)的化合物的這種活性。
因此，本發(fā)明的化合物的應(yīng)用能夠預(yù)防和/或治療皮膚老化的某些臨床征象。
老化是自然生理現(xiàn)象，其臨床征象可通常在皮膚上體現(xiàn)為皺紋和細(xì)紋的出現(xiàn)、皮膚和皮下組織松弛、皮膚彈性損失和皮膚紋理弛緩。皮膚的緊實度和張力的損失，例如皺紋和細(xì)紋至少部分歸因于真皮萎縮以及真皮-表皮交界的變平；該皮膚較不緊實且更松弛，且表皮厚度降低。
老化的另一臨床征象是皮膚的干燥和粗糙外觀，這基本歸因于更大的脫皮；通過衍射光線，這些鱗屑也在造成膚色的略微暗沉外觀。
這些征象中的一些更特別與固有或生理性老化，即年齡相關(guān)老化聯(lián)系在一起，而另一些更是外加老化，即一般由環(huán)境引起的老化特有的；這更特別是由暴露在陽光、光或任何其它輻射中引起的光老化或污染物的情況。
因此，本發(fā)明的主題特別適于至少一種根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物在含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物中用于預(yù)防和/或治療皮膚緊實度和/或彈性損失的化妝用途。這類用途尤其能使皮膚恢復(fù)均勻平滑的外觀。
本發(fā)明還適于至少一種根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物在含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物中用于預(yù)防和/或治療皮膚脫水的化妝用途。
本發(fā)明的主題更通常適于至少一種選自根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的那些的化合物在含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物中用于預(yù)防和/或治療表皮萎縮和/或皮膚粗糙和/或皮膚干燥的化妝用途。
本發(fā)明的另一主題涉及至少一種通式(I)的化合物在含有化妝品可接受介質(zhì)的組合物中用于預(yù)防和/或治療污染對皮膚的有害影響的化妝用途。
已知的是，大氣污染物，尤其是氣態(tài)污染物，如二氧化硫、臭氧和氮氧化物對皮膚組分(纖維、細(xì)胞和酶)和對皮膚分泌的皮脂的毒性尤其與自由基引發(fā)劑(其是在生物體中造成細(xì)胞損傷的氧化現(xiàn)象的來源)的活性相關(guān)聯(lián)。
直接和永久接觸外部環(huán)境的活細(xì)胞(尤其是皮膚、頭皮和某些粘膜)對氣態(tài)污染物的這些影響特別敏感，這尤其體現(xiàn)為皮膚的加速老化(伴隨著皺紋或細(xì)紋的早期形成)以及體現(xiàn)為頭發(fā)的活力下降和暗沉外觀。
如上解釋，皮膚中自由基存在的不利作用在于，它們造成脂質(zhì)的過氧化。隨著年齡增加(更特別從40歲開始)，這些過氧化脂質(zhì)的積聚是不合意體味，如酸腐味的原因(Haze S.等人.J.Invest.Dermatol.2001，116(4)520-4)。
本發(fā)明的主題適于至少一種根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物在含有生理學(xué)可接收介質(zhì)的組合物中用于預(yù)防和/或限制和/或消除皮膚脂質(zhì)過氧化的化妝用途。
因此，本發(fā)明的主題還可用于預(yù)防和/或限制和/或消除不合意的體味。
本發(fā)明的組合物可用于化妝和/或皮膚病學(xué)用途。它們可以是適合局部施用，特別是局部外用于皮膚、粘膜和/或覆蓋物的組合物。
根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明的組合物適合口服途徑，尤其適用于口服化妝用途。
可根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的量明顯取決于所需效果，因此可以在寬范圍內(nèi)變化。
為了給出量級，如上指定的式(I)的化合物可用于局部途徑，特別是外用局部途徑，用量為組合物總重量的0.001％至20％，優(yōu)選為組合物總重量的0.01％至10％。
對于口服途徑，可以使用如上指定的式(I)的化合物，所述化合物以每攝取劑量0.1至100毫克的量存在。
組合物的配制 優(yōu)選地，包含至少一種式(I)的化合物的本發(fā)明的組合物由化妝品可接受介質(zhì)，即具有合意顏色、氣味和觸感并且不造成任何不可接受的不適感的介質(zhì)構(gòu)成。
該組合物優(yōu)選是化妝品組合物或產(chǎn)品。術(shù)語“化妝品”尤其是指要與人體的各種表面部分(表皮、毛發(fā)和頭發(fā)系統(tǒng)、指甲、嘴唇和外生殖器)或與牙齒和口腔粘膜接觸以完全或主要用于清潔、加香、改進(jìn)它們的外觀和/或校正體味和/或保護(hù)它們或使它們保持良好狀態(tài)的任何物質(zhì)或制品(Amended Cosmetic Directive 76/768/EEC)。
本發(fā)明的組合物尤其可以是醇性、水性-醇性或油性溶液、懸浮液、分散體、W/O、O/W或多重乳狀液、水性或無水凝膠、或離子型或非離子型囊泡分散體。其可具有液體、半液體、糊狀或固體稠度。
對于局部施用，可根據(jù)本發(fā)明使用的組合物尤其可以是如下形式洗液型(lotion)或漿液型水性-醇性或油性溶液或分散體、通過將脂肪相分散在水相中(O/W)或反過來(W/O)獲得的奶液型的具有液體或半液體稠度的乳狀液，或多重乳狀液，要以未改性形式使用或要摻入生理學(xué)可接收介質(zhì)中的散裝或壓實粉末，或水性或無水膏霜或凝膠型的具有柔軟稠度的懸浮液或乳狀液，或微膠囊或微粒，或離子型和/或非離子型囊泡分散體。其因此可以是油膏、酊劑、膏霜、潤發(fā)油、粉末、貼布、浸漬墊、溶液、乳狀液或囊泡分散體、洗液、凝膠、噴霧劑、懸浮液、香波、氣溶膠或摩絲形式。其可以是無水或含水的。其也可以由組成肥皂或清潔皂條的固體制品構(gòu)成。
這些組合物根據(jù)一般方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，該組合物適合口服使用，特別是“化妝口服”使用。
對于口服使用，該組合物尤其可以為扁囊劑、凝膠膠囊、包衣片劑、顆粒、普通片劑、可咀嚼糊劑、凝膠或可飲用糖漿形式或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它形式。
可根據(jù)本發(fā)明使用的組合物的各種成分的量是所考慮的領(lǐng)域中傳統(tǒng)使用的那些。
組合 本發(fā)明的組合物也可以含有增強(qiáng)或補(bǔ)充式(I)的化合物的活性的試劑，尤其是至少一種選自抗氧化劑、抗污染劑、有機(jī)防曬劑和/或無機(jī)防曬劑和刺激DNA修復(fù)的試劑的化合物。
本發(fā)明的式(I)的化合物也可有利地與不結(jié)果、不光合的絲狀細(xì)菌，如線狀透明顫菌的提取物(總生物質(zhì)、培養(yǎng)基、核糖體成分、細(xì)胞膜成分、LPS成分、脂質(zhì)A等)或{2-(乙?；?3-三氟甲基苯基)-氨基)-3-甲基丁?；被鶀乙酸結(jié)合。
因此可以例如使用抗氧化劑，其選自 -維生素E(生育酚)及其衍生物，包括乙酸鹽、亞油酸鹽或煙酸鹽，優(yōu)選以大約0.1％至5％的濃度， -γ-阿魏酸酯(orizanol)(0.1％至5％)， -賴氨酸吡酮酸酯(pidolate)或精氨酸吡酮酸酯(0.5％至10％)， -植物提取物，如香脂草提取物(0.01％至2％)、水飛薊素提取物(0.01％至2％)、銀杏提取物(0.05％至2％)、鼠尾草提取物(0.05％至2％)、可樂果提取物(0.05％至2％)、蕓香苷提取物(0.1％至2％)或百里香提取物(0.1％至2％)，其百分比按干物質(zhì)計， -類胡蘿卜素，如α-和β-胡蘿卜素或番茄紅素，其為純化形式或在提取物中(例如番茄紅素滴定度達(dá)到10-12％至10％，更優(yōu)選10-7％至0.1％的最終番茄紅素濃度的番茄醬)， -來自松樹、山楂或葡萄的proanthocyanidol低聚物(0.1％至2％)， -二叔丁基羥基亞芐基樟腦(0.1％至2％)， -綠茶(0.1％至2％)， -咖啡因(0.1％至5％)， -甘油(2％至30％)， -甘露醇(2％至30％)， -肌肽(0.1％至2％)， -過氧化物岐化酶(100至10000IU/100g)， -鳥嘌呤核苷(0.01％至1％)， -含乙氧基喹啉的微藻類，如Hematococcus(0.005％至1％)， -氨基三亞甲基膦酸五鈉(0.001％至0.5％)， -乳過氧化物酶(0.01％至0.1％)， -維生素C及其衍生物， -乳鐵蛋白(0.01％至0.1％)， -(芐基{2-[芐基(2-異丙氧基-2-氧代-乙基)氨基]乙基}氨基)乙酸異丙酯， -根皮素， -橙皮苷， -新橙皮苷二氫查耳酮， -阿魏酸， -Eukarions(包括Proteome Systems開發(fā)的EUK-8、EUK-134和EUK-189)， -L-2-氧代-4-噻唑烷羧酸， -麥角硫因， -咖啡酸， -得斯芬， -4，4’-(2，3-二甲基丁烷-1，4-二基)二苯-1，2-二醇。
也可以使用幾種抗氧化劑的混合物。
也可以提到自由基清除劑，特別是生物類黃酮；輔酶Q10或泛醌；某些酶，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和醌還原酶；谷胱甘肽；亞芐基樟腦；benzyleyclanone；取代萘酮；吡酮酸酯；植烷三醇；木酚素；褪黑激素；羥基化查耳酮及其還原衍生物。
優(yōu)選地，抗氧化劑選自維生素C、維生素E、(芐基{2-[芐基(2-異丙氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}氨基)乙酸異丙酯、阿魏酸、根皮素、新橙皮苷二氫查耳酮和SOD。
術(shù)語“抗污染劑”是指能夠捕獲臭氧、單環(huán)或多環(huán)芳族化合物(如苯并芘)和/或重金屬(如鈷、汞、鎘和/或鎳)的任何化合物。術(shù)語“自由基清除劑”是指能夠捕獲自由基的任何化合物。
作為本發(fā)明的組合物中可用的臭氧捕獲劑，可以特別提到維生素C及其衍生物，包括抗壞血酸葡糖苷；酚和多酚，特別是鞣質(zhì)、鞣花酸和鞣酸；表沒食子兒茶素和含有其的天然提取物；橄欖樹葉提取物；茶，特別是綠茶的提取物；花色素類；迷迭香提取物；酚酸，特別是綠原酸；均二苯乙烯，特別是白藜蘆醇；含硫氨基酸衍生物，特別是S-羧基-甲基半胱氨酸；麥角硫因；N-乙?；腚装彼?；螯合劑，例如N，N′-雙(3，4，5-三甲氧基芐基)乙二胺或其鹽、金屬絡(luò)合物或酯之一；類胡蘿卜素，如藏花酸；和各種原材料，例如Laboratoires Sérobiologiques以商品名CPPLS 2633-
出售的精氨酸、組氨酸核糖核酸鹽、甘露醇、三磷酸腺苷、吡哆醇、苯基丙氨酸、酪氨酸和水解RNA的混合物、Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分、Induchem公司以UnicotrozonC-
為名出售的延胡索提取物與檸檬提取物的混合物、和Provital公司以商品名Pronalen
出售的人參、蘋果、桃、小麥和大麥的提取物混合物。
作為本發(fā)明的組合物中可用的捕獲單環(huán)或多環(huán)芳族化合物的試劑，可以特別提到鞣質(zhì)，如鞣花酸；吲哚衍生物，特別是3-吲哚甲醇；茶，特別是綠茶提取物，水風(fēng)信子或Eichornia crassipes的提取物；和Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分。
最后，作為本發(fā)明的組合物中可用的重金屬捕獲劑，可以特別提到螯合劑，如EDTA、乙二胺四亞甲基膦酸的五鈉鹽，和N，N′-雙(3，4，5-三甲氧基芐基)乙二胺或其鹽、金屬絡(luò)合物或酯之一；植酸；殼聚糖衍生物；茶，特別是綠茶的提取物；鞣質(zhì)，如鞣花酸；含硫氨基酸，如半胱氨酸；水風(fēng)信子(Eichornia crassipes)的提取物；和Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分。
有利地，本發(fā)明的組合物含有至少一種有機(jī)光保護(hù)劑和/或至少一種無機(jī)光保護(hù)劑，其在UVA和/或UVB范圍內(nèi)是活性的(吸收劑)，并且是水溶性、脂溶性或不溶于常用化妝品溶劑的。優(yōu)選使用篩出UVA輻射和UVB輻射的體系。
防曬劑是吸收UA輻射并因此防止其到達(dá)皮膚細(xì)胞的分子。它們可以根據(jù)它們的性質(zhì)主要吸收UVB或主要吸收UVA。有兩類主要防曬劑，有機(jī)或無機(jī)的(氧化鋅或二氧化鈦)。通過在化妝品組合物中聯(lián)合和足量使用它們，它們可以阻斷大比例紫外線輻射。
但是，公認(rèn)的是，為了生效，這些制劑必須在良好施用條件(足量、頻繁更新和均勻鋪展)下使用。使用者并非始終遵守這些施用條件，這提高了顯著量的紫外線輻射到達(dá)皮膚細(xì)胞并因此產(chǎn)生上述生物效應(yīng)的危險。此外，為了獲得對UVB+UVA太陽紫外光譜的所有波長的吸收，需要組合在互補(bǔ)波長范圍內(nèi)吸收的幾種分子。
附加有機(jī)防曬劑尤其選自鄰氨基苯甲酸酯/鹽；肉桂酸衍生物；水楊酸衍生物；樟腦衍生物；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；三嗪衍生物；苯并三唑衍生物；苯亞甲基丙二酸酯衍生物，尤其是專利US 5 624 663中提到的那些；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；如專利EP 669323和US 2 463 264中所述的雙-benzazolyl衍生物；對氨基苯甲酸(PABA)衍生物；如專利申請US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303549、DE 197 26 184和EP 893 119中所述的亞甲基雙-(羥基苯基苯并三唑)衍生物；如專利申請EP 0 832 642、EP 1 027 883、EP 1 300 137和DE 101 62 844中所述的苯并噁唑衍生物；遮光聚合物和遮光有機(jī)硅，尤其如專利申請WO 93/04665中所述的那些；α-烷基苯乙烯基二聚體，如專利申請DE 19855649中所述的那些；4，4-二芳基丁二烯，如專利申請EP 0 967 200、DE 197 46 654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133980和EP 133 981中所述的那些；部花青衍生物，如專利申請WO 04/006878、WO 05/058 269和WO 06/032 741中所述的那些；和它們的混合物。
作為附加有機(jī)光保護(hù)劑的實例，可以提到下文以其INCI名標(biāo)示的那些 肉桂酸衍生物 DSM Nutritional Products，Inc.特別以商品名Parsol MCX出售的甲氧基肉桂酸乙基己酯， 甲氧基肉桂酸異丙基酯， Symrise以商品名Neo Heliopan E 1000出售的甲氧基肉桂酸異戊酯， DEA甲氧基肉桂酸酯， 甲基肉桂酸二異丙酯， 乙基己酸二甲氧基肉桂酸甘油酯； 對氨基苯甲酸衍生物 PABA， 乙基PABA， 乙基二羥基丙基PABA， ISP特別以Escalol 507為名出售的乙基己基二甲基PABA， 甘油基PABA， BASF以Uvinul P25為名出售的PEG-25 PABA； 水楊酸衍生物 Rona/EM Industries以Eusolex HMS為名出售的胡莫柳酯， Symrise以Neo Heliopan OS為名出售的水楊酸乙基己酯， Scher以Dipsal為名出售的二丙二醇水楊酸酯， Symrise以Neo Heliopan TS為名出售的TEA水楊酸酯； β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物 BASF特別以商品名Uvinul N539出售的Octocrylene， BASF特別以商品名Uvinul N35出售的Etocrylene； 二苯甲酮衍生物 BASF以商品名Uvinul 400出售的二苯甲酮-1， BASF以商品名Uvinul D50出售的二苯甲酮-2， BASF以商品名Uvinul M40出售的二苯甲酮-3-或氧苯酮， BASF以商品名Uvinul MS40出售的二苯甲酮-4， 二苯甲酮-5， Norquay以商品名Helisorb 11出售的二苯甲酮-6， American Cyanamid以商品名Spectra-Sorb UV-24出售的二苯甲酮-8， BASF以商品名Uvinul DS-49出售的二苯甲酮-9， 二苯甲酮-12 BASF以商品名Uvinul A+出售的2-(4-二乙基氨基-2-羥基苯甲?；?-苯甲酸正己酯； 亞芐基樟腦衍生物 Chimex以Mexoryl SD為名制造的3-亞芐基樟腦， Merck以Eusolex 6300為名出售的4-甲基亞芐基樟腦， Chimex以Mexoryl SL為名制造的亞芐基樟腦磺酸， Chimex以Mexoryl SO為名制造的甲硫酸樟腦芐烷銨(Camphorbenzalkonium methosulfate)， Chimex以Mexoryl SX為名制造的對苯二亞甲基二樟腦磺酸， Chimex以Mexoryl SW為名制造的聚丙烯酰氨基甲基亞芐基樟腦； 苯基苯并咪唑衍生物 Merck特別以商品名Eusolex 232出售的苯基苯并咪唑磺酸， Symrise以商品名Neo Heliopan AP出售的苯基二苯并咪唑四磺酸二鈉； 苯基苯并三唑衍生物 Rhodia Chimie以Silatrizole為名出售的甲酚曲唑三硅氧烷， Fairmount Chemical以商品名MIXXIM BB/100以固體形式，或CibaSpecialty Chemicals以商品名Tinosorb M以作為水分散體的微粉化形式出售的亞甲基雙(苯并三唑基)四甲基丁基酚； 三嗪衍生物 Ciba Geigy以商品名Tinosorb S出售的雙(乙基己氧基酚)甲氧基苯基三嗪，BASF特別以商品名Uvinul T150出售的乙基己基三嗪酮， Sigma 3V以商品名Uvasorb HEB出售的二乙基己基丁酰氨基三嗪酮， 2，4，6-三(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二新戊酯)-s-三嗪， 2，4-雙(4′-氨基苯甲酸正丁酯)-6-(氨基丙基-三硅氧烷)-s-三嗪， 2，4-雙(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二新戊酯)-6-(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-s-三嗪， 專利US 6 225 467、專利申請WO 2004/085 412(參見化合物6和9)或文獻(xiàn)Symmetrical Triazine Derivatives IP.COM Journal，IP.COM INCWest Henrietta，NY，US(2004年9月20日)中所述的對稱三嗪防曬劑，尤其是也在Beiersdorf專利申請WO 06/035 000、WO 06/034 982、WO06/034 991、WO 06/035 007、WO 2006/034 992和WO 2006/034 985中提到的2，4，6-三(聯(lián)苯基)-1，3，5-三嗪(特別是2，4，6-三(聯(lián)苯-4-基-1，3，5-三嗪)和2，4，6-三(三聯(lián)苯)-1，3，5-三嗪)； 鄰氨基苯甲酸衍生物 Haarmann and Reimer以商品名Neo Heliopan MA出售的鄰氨基苯甲酸薄荷基酯； 咪唑啉衍生物 乙基己基二甲氧基亞芐基二氧代咪唑啉丙酸酯； 苯亞甲基丙二酸酯衍生物 含有苯亞甲基丙二酸酯官能的聚有機(jī)硅氧烷，例如DSM NutritionalProducts，Inc.以商品名Parsol SLX出售的Polysilicone-15； 4，4-二芳基丁二烯衍生物 1，1-二羧基(2，2’-二甲基丙基)-4，4-二苯基-丁二烯； 苯并噁唑衍生物 Sigma 3V以Uvasorb K2A為名出售的2，4-雙[5-(1-二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)-亞氨基]-6-(2-乙基己基)亞氨基-1，3，5-三嗪； 部花青衍生物 5-N，N-二乙基氨基-2-苯基磺?；?2，4-戊二烯酸辛酯； 和它們的混合物。
優(yōu)選的有機(jī)防曬劑選自 甲氧基肉桂酸乙基己基酯， 水楊酸乙基己基酯， 胡莫柳酯， 氰雙苯丙烯酸辛酯， 苯基苯并咪唑磺酸， 二苯甲酮-3， 二苯甲酮-4， 二苯甲酮-5， 2-(4-二乙基氨基-2-羥基苯甲?；?-苯甲酸正己酯， 4-甲基亞芐基樟腦， 對苯二亞甲基二樟腦磺酸， 苯基二苯并咪唑四磺酸二鈉， 亞甲基雙(苯并三唑基)四甲基丁基-酚， 雙(乙基己氧基酚)甲氧基苯基三嗪， 乙基己基三嗪酮， 二乙基己基丁酰氨基三嗪酮， 2，4，6-三(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二新戊酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪， 2，4-雙(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-6-(氨基丙基-三硅氧烷)-s-三嗪， 2，4-雙(4’-氨基苯亞甲基丙二酸二新戊酯)-6-(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(聯(lián)苯-4-基)-1，3，5-三嗪， 2，4，6-三(萜苯基)-1，3，5-三嗪， 甲酚曲唑三硅氧烷， Polysilicone-15， 1，1-二羧基(2，2’-二甲基丙基)-4，4-二苯基-丁二烯， 2，4-雙[5-1(二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)-亞氨基]-6-(2-乙基己基)亞氨基-1，3，5-三嗪， 5-N，N-二乙基氨基-2-苯基磺?；?2，4-戊二烯酸辛酯， 和它們的混合物。
本發(fā)明的有機(jī)防曬劑通常構(gòu)成組合物總重量的0.1％至30％，優(yōu)選1％至25％。
根據(jù)本發(fā)明使用的附加無機(jī)紫外防曬劑是金屬氧化物顏料。更優(yōu)選地，本發(fā)明的無機(jī)紫外防曬劑是平均基本粒子尺寸小于或等于500納米，更優(yōu)選5納米至500納米，再更優(yōu)選10納米至100納米，優(yōu)選15納米至50納米的金屬氧化物粒子。
它們尤其可選自鈦、鋅、鐵、鋯或鈰的氧化物或其混合物，更優(yōu)選氧化鈦。
這類涂布或未涂布的金屬氧化物顏料特別描述在專利申請EP-A-0518 773中?？梢蕴岬降纳虡I(yè)顏料包括Kemira、Tayca、Merck和Degussa公司出售的產(chǎn)品。
該金屬氧化物顏料可以是涂布或未涂布的。
涂布的顏料是已經(jīng)用化合物，如氨基酸、蜂蠟、脂肪酸、脂肪醇、陰離子型表面活性劑、卵磷脂、脂肪酸的鈉、鉀、鋅、鐵或鋁鹽、金屬醇鹽(鈦或鋁的醇鹽)、聚乙烯、有機(jī)硅、蛋白質(zhì)(膠原、彈性蛋白)、鏈烷醇胺、氧化硅、金屬氧化物或六偏磷酸鈉進(jìn)行一個或多個化學(xué)性、電子性、機(jī)械化學(xué)性和/或機(jī)械性表面處理的顏料。
涂布的顏料更特別是已經(jīng)用下列材料涂布的氧化鈦 -用二氧化硅涂布，如來自Ikeda公司的產(chǎn)品Sunveil， -用二氧化硅和氧化鐵涂布，如來自Ikeda公司的產(chǎn)品Sunveil F， -用二氧化硅和氧化鋁涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品Microtitanium Dioxide MT 500SA和Microtitanium Dioxide MT 100 SA，來自Tioxide公司的Tioveil， -用氧化鋁涂布，如來自Ishihara公司的產(chǎn)品Tipaque TTO-55(B)和Tipaque TTO-55(A)和來自Kemira公司的UVT 14/4， -用氧化鋁和硬脂酸鋁涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品Microtitanium Dioxide MT 100 TV、MT 100 TX、MT 100 Z和MT-01和來自Uniqema公司的產(chǎn)品Solaveil CT-10 W和Solaveil CT 100，和來自Merck公司的產(chǎn)品Eusolex T-AVO， -用二氧化硅、氧化鋁和褐藻酸涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品MT-100 AQ， -用氧化鋁和月桂酸鋁涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品Microtitanium Dioxide MT 100 S， -用氧化鐵和硬脂酸鐵涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品Microtitanium Dioxide MT 100 F， -用氧化鋅和硬脂酸鋅涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品BR 351， -用二氧化硅和氧化鋁涂布，并用有機(jī)硅處理，如來自Tayca公司的產(chǎn)品Microtitanium Dioxide MT 600 SAS、Microtitanium Dioxide MT500 SAS或Microtitanium Dioxide MT 100 SAS， -用二氧化硅、氧化鋁和硬脂酸鋁涂布，并用有機(jī)硅處理，如來自Titan Kogyo公司的產(chǎn)品STT-30-DS， -用二氧化硅涂布并用有機(jī)硅處理，如來自Kemira公司的產(chǎn)品UV-Titan X 195， -用氧化鋁涂布并用有機(jī)硅處理，如來自Ishihara公司的產(chǎn)品Tipaque TTO-55(S)或來自Kemira公司的UV Titan M 262， -用三乙醇胺涂布，如來自Titan Kogyo公司的產(chǎn)品STT-65-S， -用硬脂酸涂布，如來自Ishihara公司的產(chǎn)品Tipaque TTO-55(C)。
-用六偏磷酸鈉涂布，如來自Tayca公司的產(chǎn)品MicrotitaniumDioxide MT 150 W， -用辛基三甲基硅酸處理的TiO2，由Degussa Silices公司以商品名T 805出售， -用聚二甲基硅氧烷處理的TiO2，由Cardre公司以商品名70250Cardre UF TiO2SI3出售， -用聚二甲基氫硅氧烷處理的銳鈦礦/金紅石TiO2，由ColorTechniques公司以商品名Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic出售。
未涂布的二氧化鈦顏料例如由Tayca公司以商品名MicrotitaniumDioxide MT 500B或Microtitanium Dioxide MT 600 B，由Degussa公司以P 25為名，由Wackher公司以Transparent titanium oxide PW為名，由Miyoshi Kasei公司以UFTR為名，由Tomen公司以ITS為名和由Tioxide公司以Tioveil AQ為名出售。
未涂布的氧化鋅顏料是例如 -Sunsmart公司以Z-Cote為名出售的那些； -Elementis公司以Nanox為名出售的那些； -Nanophase Technologies公司以Nanogard WCD 2025為名出售的那些。
涂布的氧化鋅顏料是例如 -Toshibi公司以Zinc Oxide CS-5為名出售的那些(用聚甲基氫硅氧烷涂布的ZnO)； -Nanophase Technologies公司以Nanogard Zinc Oxide FN為名出售的那些(作為在Finsolv TN，苯甲酸C12-C15烷基酯中的40％分散體)； -Daito公司以Daitopersion ZN-30和Daitopersion ZN-50為名出售的那些(在環(huán)聚甲基硅氧烷/氧乙烯化聚二甲基-硅氧烷中的分散體，含有30％或50％涂有二氧化硅和聚甲基氫硅氧烷的納米氧化鋅)； -Daikin公司以NFD Ultrafine ZnO為名出售的那些(作為在環(huán)五硅氧烷中的分散體的涂有磷酸全氟烷基酯和基于全氟烷基乙基的共聚物的ZnO)； -Shin-Etsu公司以SPD-Z1為名出售的那些(分散在環(huán)二甲基硅氧烷中的涂有有機(jī)硅接枝丙烯酸聚合物的ZnO)； -ISP公司以Escalol Z100為名出售的那些(分散在甲氧基肉桂酸乙基己酯/PVP-十六烯/聚甲基硅氧烷共聚物混合物中的氧化鋁處理過的ZnO)； -Fuji Pigment公司以Fuji ZnO-SMS-10為名出售的那些(用二氧化硅和聚甲基倍半硅氧烷涂布的ZnO)； -Elementis公司以Nanox Gel TN為名出售的那些(以55％濃度分散在含羥基硬脂酸縮聚物的苯甲酸C12-C15烷基酯中的ZnO)。
未涂布的氧化鈰顏料由Rhone-Poulenc公司以Colloidal CeriumOxide為名出售。
未涂布的氧化鐵顏料例如由Arnaud公司以Nanogard WCD 2002(FE45B)、Nanogard Iron FE 45 BL AQ、Nanogard FE 45R AQ和NanogardWCD 2006(FE 45R)為名或由Mitsubishi公司以TY-220為名出售。
涂布的氧化鐵顏料例如由Arnaud公司以Nanogard WCD 2008(FE45B FN)、Nanogard WCD 2009(FE 45B 556)、Nanogard FE 45 BL 345和Nanogard FE 45 BL為名或由BASF公司以Transparent Iron Oxide為名出售。
也可以提到金屬氧化物，尤其是二氧化鈦和二氧化鈰的混合物，包括Ikeda公司以Sunveil A為名出售的二氧化鈦和二氧化鈰的用二氧化硅涂布的等重量混合物，以及二氧化鈦和二氧化鋅的用氧化鋁、二氧化硅和有機(jī)硅涂布的混合物，如Kemira公司出售的產(chǎn)品M 261，或二氧化鈦和二氧化鋅的用氧化鋁、二氧化硅和甘油涂布的混合物，如Kemira公司出售的產(chǎn)品M 211。
根據(jù)本發(fā)明，涂布或未涂布的二氧化鈦顏料特別優(yōu)選。
本發(fā)明的無機(jī)防曬劑通常構(gòu)成組合物總重量的0.5％至40％，優(yōu)選1％至30％。
無機(jī)防曬劑可以以其原生形式或以顏料糊形式，即作為如文獻(xiàn)GB-A-2 206 339中所述的與分散劑的混合物引入本發(fā)明的組合物中。
尤其可用的維生素E衍生物是維生素E乙酸酯。
刺激DNA修復(fù)的試劑尤其是促進(jìn)其修復(fù)的酶，如光裂合酶和/或核酸內(nèi)切酶T4。
該組合物也可以含有潤濕劑、NO-合成酶抑制劑、自由基清除劑或刺激表皮大分子合成和/或防止其降解的試劑。
由本領(lǐng)域技術(shù)人員會調(diào)節(jié)這些各種組分的量。
下列實施例用于舉例說明本發(fā)明。在制劑例中，組成成分的量以相對于該組合物總重量的重量百分比表示。
合成例 實施例14-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸(化合物1)的合成
將8克二氯特戊酸裝在其上裝有冷凝器和滴液漏斗的250毫升三頸燒瓶中。將該酸溶解在80毫升水中，并緩慢加入4.6克Na2CO3。逐滴加入10.7克硫代乙酸鉀溶液，并使該反應(yīng)介質(zhì)回流。加入14.9克Na2CO3，并再使該介質(zhì)回流。在原材料消失后，加入7.3毫升DMSO，然后回流。在酸化后通過沉淀和在真空下干燥固體，獲得二硫戊環(huán)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(d，2H)，2.95(d，2H)，1.53(s，3H)，ESI- [(M，H)-]＝163m/z 實施例24-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸辛酯(化合物9)的合成
使用注射器將1克酸(24)和隨后0.8毫升1-氯-N，N，2-三甲基-丙烯基胺(27)置于在100毫升三頸燒瓶中的20毫升二氯甲烷中。將該混合物攪拌1小時，然后經(jīng)由加料漏斗逐滴添加到含有1.28毫升三乙胺、0.96毫升辛醇和20毫升二氯甲烷的-5℃反應(yīng)介質(zhì)中。攪拌混合物。然后用水(3×30毫升)洗滌該反應(yīng)介質(zhì)。用3×10毫升EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相用30毫升飽和NaCl水溶液洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在真空下(500毫巴，T＝40℃)下濃縮。所得粗產(chǎn)物是黃色油(m＝1.25克)，通過在二氧化硅柱上的快速色譜法進(jìn)行提純(m SiO2＝40g，用100/0和隨后98/2庚烷/EtOAc梯度洗脫)。
在濃縮后，獲得旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上的餾分(P＝100毫巴，T＝40℃)，1.08克純預(yù)期產(chǎn)物。
黃色油；收率＝66％；Rf(酯)＝0.16(洗脫劑環(huán)己烷)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(t，2H)，3.57(d，2H)，3.02(d，2H)，1.58(m，2H)，1.40(s，3H)，1.29(m，10H)，0.86(t，3H) MS m/z(M+，277；M+23，299). 在之前所述的相同條件下在僅改變親核體的情況下進(jìn)行下列操作。
實施例34-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-硫代羧酸S-[2-(乙酰基氨基)乙基]酯(化合物13)的合成
與實施例2相同的方法所用親核體是N-乙?；腚装?0.64毫升)。
通過在二氧化硅柱上的快速色譜法進(jìn)行提純(m SiO2＝40g；用100/0和隨后98/2 DCM/MeOH的線性梯度洗脫)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮餾分后(P＝200毫巴，T＝40℃)，獲得0.32克預(yù)期產(chǎn)物與N，N，2-三甲基丙酰胺(28)的混合物。
粘稠黃色液體，收率＝10％；Rf(預(yù)期)＝0.3；洗脫劑 95/5 DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)δppm8.03(t，NH)，3.57(d，2H)，3.18(dt 2H)，3.10(d，2H)，2.96(m，2H)，1.79(s，3H)，1.43(s，3H)；MS m/z(M+，266；M+23，288). 實施例4N-(2-羥乙基)-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物14)的合成
與實施例2相同的方法所用親核體是乙醇胺(0.36毫升)。在過濾反應(yīng)介質(zhì)后，獲得粗制黃色油(m＝1.850克) 通過在二氧化硅柱上的快速色譜法進(jìn)行提純(用100/0和隨后98/2DCM/MeOH的線性梯度洗脫)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮餾分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，獲得800毫克純預(yù)期黃色油；收率＝65％。
Rf(預(yù)期)＝0.43；洗脫劑9/1 DCM/MeOH； 1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.80(t，NH)，4.64(t，OH)，3.53(d，2H)，3.40(dt，2H)，3.14(m，2H)，2.99(d，2H)，1.34(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230). 實施例54-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物2)的合成
與實施例2相同的方法(實施例5-a)所用親核體是在異丙醇中的氨(9.5毫升)。在過濾反應(yīng)介質(zhì)后，獲得粗制黃色油(m＝1.853克)。
通過在二氧化硅柱上的快速色譜法進(jìn)行提純(洗脫劑DCM)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮餾分后(P＝600毫巴，T＝40℃)，獲得500毫克純預(yù)期黃色固體。收率＝52％。
或者方法(實施例5-b)，在0℃下將1.3當(dāng)量氯甲酸異丁酯與1.2當(dāng)量三乙胺一起添加到1克化合物1在THF中的溶液中。在室溫下2小時后，將該反應(yīng)介質(zhì)添加到冷卻氨溶液(28％在水中或2N在異丙醇中)中。將該介質(zhì)在室溫下攪拌所需時間，然后在真空下濃縮。然后在甲苯中提取該粗產(chǎn)物，以在沉淀后產(chǎn)生化合物2。收率＝60％ Rf(預(yù)期)＝0.45；洗脫劑 95/5 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.38(s，NH)，7.13(s，NH)，3.53(d，2H)，2.97(d，2H)，1.34(s，3H)；ESI-[(M，H)-]＝162m/z；ESI+[(M，Na)+]＝186m/z；ESI+[(M，H)+]＝164m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝218m/z 實施例6N-(2，3-二羥基丙基)-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物15)的合成
與實施例2相同的方法所用原料酸的量為0.25克且所用親核體是二甲基dioxalanemethanamine(0.2毫升)。
獲得110毫克純預(yù)期黃色油。收率＝26％ Rf(預(yù)期)＝0.51；洗脫劑95/5DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.77(t，1HNH)，3.55(dd 4H，H3非對映異構(gòu)體)，3.5(m，4H，H7非對映異構(gòu)體)，3.20(m，2H，H8非對映異構(gòu)體)，3.05(dd，2HH9和H9’)，2.99(dd，4H，H5)，1.35(s，12H，H10+H11非對映異構(gòu)體)，0.9(d，3H，H6)；MS m/z(M+23，300)。
將70毫克以丙酮化合物形式保護(hù)的純產(chǎn)物和大約5克Dowex樹脂用在3毫升水和2毫升THF的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后在40℃下攪拌40小時。
在真空下過濾含該樹脂的反應(yīng)介質(zhì)并用3×10毫升水和然后2×10毫升EtOH洗滌。然后將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮(P＝200毫巴，T＝40℃)。獲得30毫克含有兩種非對映異構(gòu)體的黃色油。
Rf(預(yù)期)＝0.24；洗脫劑 9/1 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.80(t，1HNH)，4.73(d，OH)，4.50(t，OH)，3.55(d，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，3.1(m，2H)，2.99(d，4H)，1.35(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230). 實施例7N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物10)的合成
與實施例2相同的方法親核體是0.22毫升正庚基胺。
所得粗產(chǎn)物是黃色油(m＝0.27克)。
通過在二氧化硅柱上的快速色譜法進(jìn)行提純(m SiO2＝12克；洗脫劑99/1 DCM/MeOH) 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮餾分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，獲得0.21克純預(yù)期黃色油。收率＝54％。
Rf(預(yù)期)＝0.5；洗脫劑 99/1 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.78(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34(s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284) 實施例82-{[4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)-丁酸甲酯(化合物12)的合成
與實施例2相同的方法該親核體是L-蛋氨酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.13(d，NH)，4.4(m，1H)，3.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(m，2H)，2.5(m，2H)，2.04(s，3H)，1.96(m，2H)，1.38(s，3H)；MS m/z(M+，310；M+23，332) 實施例9N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物11)的合成
將1.1當(dāng)量三乙胺和1當(dāng)量氰基磷酸二乙酯在0℃下添加到在毫升無水THF中的1克1，2-二硫戊環(huán)-4-甲基-4-羧酸中。在0℃下加入1.1當(dāng)量正丁基胺，并在升溫至室溫的同時將該介質(zhì)攪拌1小時。在蒸發(fā)和通過萃取水性后處理后，將濃縮粗反應(yīng)產(chǎn)物在二氧化硅柱上提純(洗脫劑二氯甲烷)。蒸發(fā)出相關(guān)餾分后，獲得黃色油。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.79(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34(s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284) 1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.79(t，NH)，3.54(d，2H)，3.08(dt，2H)，2.98(d，2H)，1.40(q，2H)，1.34(s，3H)，1.27(m，4H)，0.87(t，3H)；ESI+[(M，Na)+]＝242 m/z 實施例104-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸1-氧化物(化合物23)的合成
將1當(dāng)量30％過氧化氫水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌過夜。在真空下濃縮后，作為兩種非對映異構(gòu)體的70/30混合物，以白色固體形式定性獲得硫代亞磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非對映異構(gòu)體4.38(d，1H)，3.78(q，2H)，3.11(d，1H)，1.57(s，3H) 次要非對映異構(gòu)體4.36(d，1H)，3.96(d，1H)，3.42(d，1H)，3.31(d，1H)，1.51(s，3H) 13C NMR(DMSO-d6)δppm174.95；174.63；71.96；70.85；58.98；56.73；46.53；45.03；23.77；21.96 ESI-[(M，H)-]＝179m/z 實施例114-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸1，1-二氧化物(化合物24)的合成
將2當(dāng)量30％過氧化氫水溶液和0.15當(dāng)量鎢酸鈉Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌過夜。過濾和在真空下濃縮后，在二氧化硅柱上提純粗產(chǎn)物以產(chǎn)生白色固體形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.14(d，1H)，4.05(d，1H)，3.69(d，1H)，3.66(d，1H)，1.51(s，3H)； 13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.90；65.86；50.26；44.58；23.59 ESI-[(M，H)-]＝195m/z 實施例124-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸1，1，2，2-四氧化物(化合物28)的合成
將4當(dāng)量30％過氧化氫水溶液和4當(dāng)量鎢酸鈉Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌過夜。在過濾和在真空下濃縮后，獲得白色固體形式的環(huán)狀二砜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.16(d，2H)，2.97(d，2H)，1.4(s，3H)； 13C NMR(DMSO-d6)δppm 176.31；58.06；43.76；20.62 ESI-[(M，H)-]＝227m/z 實施例134-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸乙酯(化合物4)的合成
將磺酸樹脂Dowex 50WX8(Aldrich出售)添加到在20毫升乙醇中的1克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸中。將該混合物回流24小時，然后過濾并蒸發(fā)產(chǎn)生純乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.13(q，2H)，3.58(d，2H)，3.02(d，2H)，1.40(s，3H)，1.20(t，3H) ESI+[(2M，Na)+]＝407m/z 實施例144-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸乙酯1-氧化物(化合物25)的合成
以與酸相同的方式進(jìn)行乙酯的氧化。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非對映異構(gòu)體4.4(d，1H)，4.11(q，2H)，3.8(d，1H)，3.75(d，1H)，3.17(d，1H)，1.59(s，3H)，1.53(t，3H) 次要非對映異構(gòu)體4.2(d，1H)，4.11(q，2H)，3.98(d，1H)，3.8(d，1H)，3.42(d，1H)，3.32(d，1H)，1.51(s，3H) 13C NMR(DMSO-d6)δppm 174.95，174.63，71.96，70.85，58.98，56.73，46.53，45.03，23.77，21.96 ESI+[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+[(2M，Na)+]＝439m/z ESI+[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+[(2M，Na)+]＝439m/z 實施例154-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺1-氧化物(化合物26)的合成
將1當(dāng)量30％過氧化氫水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌過夜。在真空下濃縮和在二氧化硅柱上提純后，作為兩種非對映異構(gòu)體的混合物，以白色固體形式獲得硫代亞磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非對映異構(gòu)體7.40(bd，2H)，4.31(d，1H)，3.78(bs，2H)，3.04(d，1H)，1.49(s，3H) 次要非對映異構(gòu)體7.32(bd，2H)，4.21(d，1H)，3.92(d，1H)，3.42(d，1H)，3.34(d，1H)，1.40(s，3H) ESI-[(M，H)-]＝178m/z 實施例164-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物27)的合成
將2當(dāng)量30％過氧化氫水溶液和0.15當(dāng)量鎢酸鈉Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌過夜。在過濾和在真空下濃縮后，將粗產(chǎn)物在二氧化硅柱上提純以產(chǎn)生白色固體形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.50(bd，2H)，4.21(d，1H)，4.08(d，1H)，3.66(d，1H)，3.59(d，1H)，1.49(s，3H)； ESI-[(M，H)-]＝194m/z 實施例17N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物16)的合成
將24.3毫摩爾N-羥基琥珀酰亞胺添加到溶解在冷卻至0℃(在冰浴上)的60毫升二氯甲烷中的24.3毫摩爾二硫戊環(huán)酸中。將該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌30分鐘。加入24.3毫摩爾DCC在50毫升二氯甲烷中的溶液，然后將該混合物在20℃下攪拌4小時。過濾和洗滌反應(yīng)介質(zhì)，然后將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在40℃下在真空下蒸發(fā)至干以產(chǎn)生1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)-羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(m＝7克，定量收率)。將10毫克MeTHF(3.16毫摩爾)4-(氨基甲基)-2-甲氧基酚鹽酸鹽和3.16毫摩爾三乙胺添加到1.58毫摩爾1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮中。攪拌過夜后，過濾該混合物，用MeTHF漂洗，然后蒸發(fā)。用98/2二氯甲烷/甲醇洗脫的快速色譜法產(chǎn)生黃色油形式的化合物16(84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)；3.03(d，2H)；3.56(d，2H)，3.63(s，3H，OCH3)，4.21(d，2H)，6.64(dd，1H，Ar)，6.69(d，1H，Ar)，6.80(d，1H，Ar)，8.31(t，1H，NH)，8.79(s，1H，OH) ESI+[(M，H)+]＝300m/z 實施例18N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物17)的合成
使用4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基酚鹽酸鹽，進(jìn)行與化合物16相同的方法。黃色油；收率＝64％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.31(s，3H)；2.63(t，2H)，2.97(d，2H)；3.24(m，2H，NCH2)3.53(d，2H)，3.75(s，3H，OCH3)，6.57(dd，1H，Ar)，6.67(d，1H，Ar)，6.74(d，1H，Ar)，8.86(t，1H，NH)，8.67(s，1H，OH) ESI+[(M，H)+]＝314m/z 實施例19N，N-二乙基-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物18)的合成
將5毫升無水二氯甲烷和0.1毫升無水DMF添加到2.26毫摩爾化合物1中。將該混合物冷卻至0℃并加入2.7毫摩爾草酰氯。將該混合物在20℃下攪拌然后在0℃下添加到2.26毫摩爾二乙基胺、5毫升無水二氯甲烷和6.8毫摩爾二異丙基乙胺的混合物中。將該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌3小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，該介質(zhì)在50毫升二氯甲烷中稀釋，然后用2×30毫升水和1×50毫升飽和NH4Cl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干。在快速色譜法(洗脫劑庚烷/EtOAc)中，化合物18以黃色油形式分離(48％收率)。
1H NMR(DMS0-d6)δppm 1.36(s，3H)；3.15(d，2H)；3.50(d，2H)，3.3(m，2×2H)，1.07(m，2×3H) ESI+[(M，H)+]＝220m/z 實施例202-(乙?；被?-3-{[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]硫烷基}-丙酸甲酯(化合物19)的合成
用N-乙酰基半胱氨酸甲酯進(jìn)行與實施例19中相同的方法。
黃色油；收率＝12％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)；1.84(s，3H，OCH3)；3.15(d，2H)；3.56(d，2H)，3.38-3.12(dd，2H)，3.65(s，3H，COCH3)，8.42(d，1H，NH) ESI+[(M，H)+]＝324m/z 實施例214-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-硫代羧酸S-(2-羥乙基)酯(化合物20)的合成
用硫烷基乙醇進(jìn)行與實施例19中相同的方法。黃色油；收率＝26％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.43(s，3H)；3.1(d，2H)；3.56(d，2H)，2.99(t，2HCH2S)，3.48(q，2HCH2OH) ESI+[(M，Na)+]＝247m/z 實施例22{[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]硫烷基}乙酸乙酯(化合物21)的合成
用巰基乙酸乙酯進(jìn)行與實施例17中相同的方法。
無色油；收率＝7％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.53(s，3H)；1.28(t，3H)，2.99(d，2H)；3.65(d，2H)，3.71(s，2H，SCH2)，4.20(q，2H) 實施例23[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]吡咯烷(化合物22)的合成
用吡咯烷進(jìn)行與實施例5-b相同的方法。黃色固體；收率＝38％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36(s，3H)；1.81(m，2×2H)；3.10(d，2H)；3.30(m，2×2H)；3.58(d，2H)， ESI+[(M，H)+]＝218m/z 實施例244-甲基-N-(1-甲基乙基)-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物29)的合成
用異丙基胺進(jìn)行與實施例19中相同的方法。
米色固體；收率＝54％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.06(d，2×3H)；1.33(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.56(d，2H，Ha)；3.88(m，1H)， ESI+[(M，H)+]＝206m/z 實施例254-甲基-N-苯基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物30)的合成
用苯胺進(jìn)行與實施例19中相同的方法。
黃色油；收率＝70％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.51(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.75(d，2H，Ha)，7.08(t，1H，Ar)，7.3(t，2H，Ar)，7.60(d，2H，Ar)，9.56(s，1H，NH) ESI+[(M，H)+]＝240m/z 實施例26本發(fā)明的化合物的提高GSH含量的活性的測量 此研究包括在細(xì)胞層面評測參比分子硫辛酸以及根據(jù)本發(fā)明的硫辛酸衍生物在UV-DL-誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)GSH耗減方面的防護(hù)效果。
為了實現(xiàn)這一點，使HaCaT細(xì)胞暴露在紫外日光(UV-DL)中。然后測量細(xì)胞內(nèi)GSH含量，由此以便評測通過向培養(yǎng)基中加入本發(fā)明的硫辛酸衍生物而提供的可能的防護(hù)。
紫外日光相當(dāng)于非天頂陽光的輻射并相當(dāng)于平均光譜照射其刺激個體皮膚在一天內(nèi)接受的輻射，而不僅僅相當(dāng)于天頂日光暴露。在FR 2863 356中描述了再現(xiàn)這種輻射的裝置。評測技術(shù)使用熒光探針monochlorobimane(MCB)。MCB具有特定特征，其與其它bimane化合物，如monobromobimane不同，對谷胱甘肽更具選擇反應(yīng)性測量的藍(lán)色熒光化合物(GSH-monochlorobimane)來自谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化的酶促反應(yīng)。之前在我們的角化細(xì)胞模型(HaCaT line)中證實了MCB對GSH的特異性。用參比分子硫辛酸在1mM下預(yù)處理細(xì)胞24小時對UV-DL誘發(fā)的GSH耗減提供大約100％防護(hù)(參見圖1，其顯示了在HaCaT上的MCB試驗中1mM硫辛酸的防護(hù)效果的評測在用或不用1mM硫辛酸預(yù)處理并暴露在UV-DL中的角質(zhì)形成細(xì)胞上，在UV-DL暴露后t＝0、t＝6小時和t＝24小時進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)GSH含量的測量)；這種防護(hù)在500μM下為大約83％，在100μM下為大約10％。
測試本發(fā)明的下列二硫戊環(huán)化合物 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸(化合物1) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸辛酯(化合物9) N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物10) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物2) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-硫代羧酸S-[2-(乙?；被?乙基]酯(化合物13) N-(2-羥乙基)-4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺(化合物14) 2-{[(4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-基)羰基]-氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酸甲酯(化合物12) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酸1，1-二氧化物(化合物24) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺1-氧化物(化合物26) 4-甲基-1，2-二硫戊環(huán)-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物27) 在MCB試驗中在HaCaT上進(jìn)行100μM的化合物1和30μM的化合物9、10、2、13、14、12、24、26和27的防護(hù)效果的評測也在MCB試驗中在HaCaT上進(jìn)行100μM的專利申請WO 2008/058999的甲硅烷基二硫戊環(huán)化合物的防護(hù)效果的評測化合物5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-N-[3-(三甲基甲硅烷基)丙基]戊酰胺和化合物5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯。在經(jīng)過或未經(jīng)活性劑預(yù)處理并暴露在UV-DL中的角質(zhì)形成細(xì)胞上，在UV-DL暴露后t＝6小時進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)GSH含量的測量。結(jié)果列在圖2和3中的圖中。
據(jù)看出，這些活性劑在紫外日光誘發(fā)的GSH耗減方面提供的防護(hù)高于參比分子100μM硫辛酸，在低至30μM下出現(xiàn)這種優(yōu)越性(參見圖2和3)。
實施例27在DNA損傷方面提供的防護(hù)的測量 太陽紫外線能夠在皮膚細(xì)胞中，尤其是在DNA中造成廣泛氧化性損傷。核酸吸收UVB質(zhì)子，由此直接誘發(fā)DNA損傷。盡管UVA不直接被DNA吸收，但其具有由反應(yīng)性氧類物質(zhì)介導(dǎo)的遺傳毒性作用。彗星試驗?zāi)軌蛄炕疷V誘發(fā)的DNA損傷(在這種情況下為UVA)檢測鏈斷裂和氧化性DNA損傷(在堿性條件下裂解的堿易分解位點)。該試驗的原理基于變性和裂解DNA片段在電場影響下遷移到細(xì)胞核外的能力，而受損DNA仍限定在核中。受損DNA片段形成細(xì)胞核后的尾隨物(trail)。細(xì)胞隨后呈現(xiàn)“彗星”外觀。發(fā)生的DNA損傷越高，各彗星“尾”就成比例地越大和越強(qiáng)(Alapetite C.等人，1996，Int.J.Rad.Bio.；Klaude M，等人，1996，Mut.Res.；Lehmann J.等人，1998，Mut.Res.；SinghNP.等人，1988，Exp.Cell Res.)。
該研究包括評測兩種分子對UVA誘發(fā)的DNA損傷的光防護(hù)效果。為了實現(xiàn)這一點，使正常的人成纖維細(xì)胞(NHF)與活性劑接觸24小時。然后分離細(xì)胞，包含在瓊脂糖凝膠中，然后沉積在顯微鏡載玻片上。在UVA暴露(30分鐘)后，對細(xì)胞施以細(xì)胞溶解(從而僅使遺傳物質(zhì)保持完整)、施以DNA變性步驟，然后施以電泳以使受損DNA遷移。使用與專業(yè)圖像分析軟件結(jié)合的熒光顯微鏡測量受損DNA水平。
用化合物1預(yù)處理細(xì)胞在1μM下賦予成纖維細(xì)胞20％防護(hù)并在10μM下賦予30％防護(hù)。在相同條件下評測化合物2。其在10μM下提供63％防護(hù)。這兩種化合物具有防止UV誘發(fā)的DNA降解的能力。
實施例28防曬組合物(水包油乳狀液) ■實施例1、2、9、10、12、13或14的化合物 3克 ■Tensia公司以商品名
390出售的十六十八醇與氧 3克 乙烯化十六十八醇(33個EO單元)的80/20混合物 ■ISP公司以商品名
SD出售的甘油基單-和二-硬脂 2克 酸酯混合物 ■十六烷醇1.5克 ■Dow Corning公司以DC200
為名出售的聚二甲基硅氧 1.5克 烷 ■甘油15克 ■Parleam＝NOF Corporation公司的氫化異鏈烷烴(6-8摩爾 20克 異丁烯) ■防腐劑適量 ■軟化水適量 77克 將含有該化合物的脂肪相在大約70-80℃下加熱直至完全熔化。然后在80℃下在劇烈攪拌下一次性加入水。攪拌持續(xù)10至15分鐘，然后使該混合物在適度攪拌下冷卻至大約40℃，并加入防腐劑。
實施例29防曬組合物(水包油乳狀液) ■實施例1、2、9、10、12、13或14的化合物 2克 ■Tensia公司以商品名
390出售的十六十八醇與氧 3克 乙烯化十六十八醇(33個EO單元)的80/20混合物 ■ISP公司以商品名
SD出售的甘油基單-和二-硬脂 2克 酸酯混合物 ■十六烷醇 2.5克 ■Witco以商品名Finsolv TN出售的苯甲酸C12-C15烷基酯 20克 ■Dow Corning公司以DC200
為名出售的聚二甲基硅氧1.5克 烷 ■甘油 15克 ■防腐劑適量 ■軟化水適量97克 根據(jù)制備乳狀液的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過將防曬劑溶解在含有乳化劑的脂肪相中、將該脂肪相加熱至70-80℃并在劇烈攪拌下加入加熱至相同溫度的水來制備該膏霜。攪拌持續(xù)10至15分鐘，然后使該混合物在適度攪拌下冷卻，并最后在大約40℃下加入香料和防腐劑。
權(quán)利要求
1.至少一種選自符合式(I)的那些的二硫戊環(huán)化合物、及其鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體在包含生理學(xué)可接受介質(zhì)的組合物中用于增強(qiáng)和/或保持皮膚對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的天然抗氧化防護(hù)的化妝用途
其中
Y是指O、NR1或S；
R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20或不飽和C2-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基；
R是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20或不飽和C2-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基；或含有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C8烷氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C8烷基；
R任選帶有一個或多個選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的取代基，其中
R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)或苯基；
R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)；苯基；乙?；?dāng)Y是指NR1時，R和R1可形成選自吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和氮雜
的環(huán)；
m＝0或1或2；
n＝0或1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中式(I)的化合物選自如下這些，其中
Y是指S、O或NR1；
R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；
R是指氫原子；飽和直鏈C1-C20或支鏈C3-C20烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C3烷氧基取代的苯基；帶有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個C1-C3烷氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C5烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C5烷基烴-基基團(tuán)，其中
R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5或不飽和C2-C5烴-基基團(tuán)；
R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)；苯基；乙?；?；
當(dāng)Y＝NR1時，R和R1可形成吡咯烷環(huán)；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中式(I)的化合物選自如下這些，其中
Y是指O或NR1；
R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；
R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個甲氧基取代的苯基；帶有任選被一個或多個羥基和/或被一個或多個甲氧基取代的苯基取代基的飽和C1-C3烷基烴-基基團(tuán)；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)R2、SR2、NR2R3和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中
R2是指氫原子或飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)；
R3是指氫原子；飽和直鏈C1-C5或支鏈C3-C5烴-基基團(tuán)；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中式(I)的化合物選自如下這些，其中
Y是指NR1；
R1是指氫原子；飽和直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)；
R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；苯基；被任選被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H和OMe的基團(tuán)取代的苯基取代的飽和直鏈C1-C4烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H、NHAc、SR2和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中R2是氫或直鏈C1-C4烷基；
n＝0或1或2，m＝0或1或2；
及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中式(I)的化合物選自如下這些，其中
Y是指NH；
R是指氫原子；飽和直鏈C1-C10或支鏈C3-C10烷基烴-基基團(tuán)；苯基；被任選被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H和OMe的基團(tuán)取代的苯基取代的飽和直鏈C1-C4烷基；被一個或多個相同或不同的選自O(shè)H、NHAc、SR2和COOR2的基團(tuán)取代的直鏈C1-C4烷基烴-基基團(tuán)，其中R2是氫或直鏈C1-C4烷基；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或堿式鹽、其螯合物、其溶劑合物及其光學(xué)異構(gòu)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的用途，其中式(I)的化合物選自下列化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中式(I)的化合物選自下列化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于增強(qiáng)和/或保持賦予皮膚對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的天然抗氧化防護(hù)的內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于增強(qiáng)和/或保持細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)，特別是皮膚細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于使皮膚準(zhǔn)備好暴露在陽光中。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于預(yù)防和/或限制自由基形成和/或除去細(xì)胞中存在的自由基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于預(yù)防和/或治療皮膚老化征象，尤其是
(i)皮膚的緊實度和/或彈性和/或張力的損失；
(ii)皮膚的干燥和粗糙外觀；
(iii)皮膚脫水；
(iv)表皮萎縮和/或皮膚粗糙和/或皮膚干燥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，用于預(yù)防和/或治療污染對皮膚的有害影響。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的用途，其特征在于該組合物用于局部外用或口服使用。
15.如權(quán)利要求1至7任一項中所述的式(I)的二硫戊環(huán)化合物，除下列化合物1至8外
16.根據(jù)權(quán)利要求15的二硫戊環(huán)化合物，其選自下列化合物
17.在生理學(xué)可接收介質(zhì)中包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物的組合物。
18.用于使皮膚準(zhǔn)備好接受日光的化妝方法，包括至少一個施用至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物的步驟。
全文摘要
二硫戊環(huán)化合物用于皮膚光防護(hù)的用途；新型二硫戊環(huán)化合物；含有它們的組合物。本發(fā)明涉及至少一種選自符合下式(I)的那些的二硫戊環(huán)化合物在包含生理學(xué)可接受介質(zhì)的組合物中用于增強(qiáng)和/或保持皮膚對抗尤其由紫外線輻射引起的氧化應(yīng)力的天然抗氧化防護(hù)的化妝用途。
文檔編號A61Q17/04GK101683311SQ200910178010
公開日2010年3月31日 申請日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月24日
發(fā)明者X·馬拉特, K·盧塞特-萊瓦尼爾 申請人:萊雅公司