專利名稱：：抗菌組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及(1)抗菌組合物，(2)殺滅和/或抑制微生物生長的方法，(3)用抗菌組合物保存產(chǎn)品的方法，(4)增強抗菌組合物的方法。
背景技術：
：天然產(chǎn)品雖然安全，但一般昂貴，對廣譜生物體如革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌及真菌沒有殺生物效果。大多數(shù)天然產(chǎn)品在相對高濃度下僅對革蘭氏陽性細菌有效，而對革蘭氏陰性細菌或真菌無效。肉桂醛是一種天然產(chǎn)品，一直用作(1)矯味劑，(2)用于防腐劑系統(tǒng)，(3)控制昆蟲和蜘蛛的繁群。參見美國專利4，525，480、5，306，707、5，536，501、5，676，958和5，839，224。因此，仍需要對廣譜微生物有效的低成本且安全的防腐劑系統(tǒng)。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種抗菌組合物，包含抗菌有效量(如防腐、殺菌和/或殺真菌有效量)的混合物，該混合物包含至少兩種選自下列的組分(a)檸檬草油(b)肉桂醛，肉桂油，中國肉桂，肉桂提取物，肉桂葉油，3，4-二羥基肉桂酸或其鹽，或它們的混合物；(c)山梨酸，或其鹽，(d)異抗壞血酸，或其鹽，(e)苯甲酸，或其鹽，(f)阿拉伯半乳聚糖，半乳阿拉伯聚糖(galactoarabinan)，或它們的混合物，(g)六氫_異_a_酸，四氫_異_a_酸，或它們的混合物，(h)芳香蓍草(Achilleafragrantissima)油，檀香(Santolinafragrantissima)油，F(xiàn)orssk油，棉熏衣草油；(i)葡糖酸A內酯。本發(fā)明混合物包括抗菌(如防腐、殺菌和/或殺真菌)協(xié)同有效量的上述組分較好。優(yōu)選本發(fā)明混合物包括但不限于在下表中列出的那些。肉掛E.檸様草油.阿拉伯豐乳聚箱.豐乳阿拉伯聚箱.或它們n塌合物■__由(achUleao:Ll).阿拉伯豐乳聚箱.豐乳阿拉伯聚箱.或它們n塌合物阿拉伯豐乳聚箱.豐乳阿拉伯聚箱.或它們n塌合物苯甲酸或其鹽(如苯甲酸鈉)_異抗壞血酸或其鹽俊或其鹽I異抗壞血酸或其鹽肉掛E.苯甲酸或其鹽(如苯甲酸鈉).或山梨酸或其鹽在所有上述包含異抗壞血酸(或其鹽)或葡糖酸A內酯的混合物中，異抗壞血酸(或其鹽)或葡糖酸A內酯增強混合物中防腐劑(如山梨酸或苯甲酸)的抗菌效果。另一個實施方案是通過在基質或產(chǎn)品上施用有效量的本發(fā)明抗菌組合物，來殺滅和/或抑制微生物在基質或在產(chǎn)品中生長的方法。另一個實施方案是增強包含山梨酸、苯甲酸、或其鹽的抗菌組合物抗菌效果的方法，通過在抗菌組合物中加入或包含異抗壞血酸或其鹽，或葡糖酸A內酯。又一個實施方案中是一種產(chǎn)品，包含抗菌、防腐、殺菌和/或殺真菌有效量的本發(fā)明抗菌組合物。產(chǎn)品可以是固體或液體。本發(fā)明抗菌組合物作為個人護理產(chǎn)品的防腐劑特別有效。又一個實施方案是保存產(chǎn)品(如個人護理產(chǎn)品)的方法，通過在該產(chǎn)品中加入防腐有效量的本發(fā)明的抗菌組合物。又一個實施方案是殺滅和/或抑制樹或植物(如樹)上其他植物真菌的方法，通過在植物和/或植物周圍土壤中施用有效量的本發(fā)明抗菌組合物。又一個實施方案是一種產(chǎn)品(較好除食品、藥物或化妝品外的產(chǎn)品)，包含防腐有效量的肉桂醛或異抗壞血酸或其鹽(如異抗壞血酸鈉)。產(chǎn)品基本上不含含完全不含對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯)。產(chǎn)品可以是例如家用(如個人護理)、工業(yè)、或社團產(chǎn)品。較好的個人護理產(chǎn)品包括但不限于洗發(fā)劑，洗劑(如爽身水)，調理劑和肥皂。合適的家用產(chǎn)品包括但不限于織物柔軟劑，洗滌除垢劑和硬表面清潔劑。根據(jù)一個實施方案，以產(chǎn)品總重量為100%計，產(chǎn)品含有小于約1、0.5、0.4、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01重量%的對羥基苯甲酸酯。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，產(chǎn)品含有小于嗅覺有效量的肉桂醛。產(chǎn)品較好含有大于0.01、0.03、0.05、0.07、0.09或0.1重量％的肉桂醛。產(chǎn)品較好基本上不含或完全不含肉桂油。根據(jù)一個實施方案，產(chǎn)品不含防腐有效量的肉桂醛或異抗壞血酸或其鹽之外的防腐劑。根據(jù)另一個實施方案，產(chǎn)品中僅有的防腐劑是肉桂醛或異抗壞血酸或其鹽。又一個實施方案是殺滅和/或抑制產(chǎn)品(如除食物，藥物或化妝品以外的其他產(chǎn)品)中的微生物生長的方法，包括向產(chǎn)品施用有效量的肉桂醛。產(chǎn)品較好基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯。又一個實施方案是保存產(chǎn)品(較好除食物、藥物或化妝品以外的產(chǎn)品)，包括向產(chǎn)品施用有效量的肉桂醛。產(chǎn)品基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯。又一個實施方案是殺滅和/或抑制產(chǎn)品(如(i)除食物之外的產(chǎn)品，或(ii)除食物，藥物或化妝品以外的產(chǎn)品)中的微生物生長的方法，包括向產(chǎn)品施用有效量的異抗壞血酸或其鹽。又一個實施方案是保存產(chǎn)品(較好(i)除食物以外的產(chǎn)品，或(ii)除食物，藥物或化妝品以外的產(chǎn)品)的方法，包括向產(chǎn)品施用有效量的異抗壞血酸或其鹽。產(chǎn)品基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯。又有一個實施方案是殺滅和/或抑制基質上的微生物生長的方法，通過施用抗菌有效量或防腐有效量的肉桂醛或異抗壞血酸或其鹽。(較好不施用任何羥基苯甲酸酯)。又一個實施方案是防腐制劑，包含一種抗菌協(xié)同混合物，包含肉桂醛和至少一種常規(guī)個人護理防腐劑，如異噻唑啉酮，苯并噻唑啉酮和/或甲醛供體，如鏈烷醇取代的二烷基乙內酰脲。鏈烷醇取代的二烷基乙內酰脲是下式(V)的化合物較好(V)其中，&和R2各自獨立地是氫或(CH2)0H，條件是&和R2都不是氫時，R3和R4各自獨立地是甲基，乙基，丙基或芳基。優(yōu)選的鏈烷醇取代的二烷基乙內酰脲包括但不限于1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內酰脲(DMDMH)和單羥甲基二甲基乙內酰脲(匪D腿)。防腐制劑包含防腐有效量的協(xié)同混合物較好。根據(jù)一個實施方案，防腐制劑包含殺菌和/或殺真菌有效量的協(xié)同混合物。防腐制劑包含小于嗅覺有效量的肉桂醛。較好的，防腐制劑基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯，防腐制劑可加到一種產(chǎn)品中，如此申請中討論的那些。又一個實施方案是是殺滅和/或抑制產(chǎn)品(如除食物，藥物或化妝品以外的產(chǎn)品)中的微生物生長的方法，包括向產(chǎn)品施用有效量的上述防腐制劑。根據(jù)一個實施方案，產(chǎn)品基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯。本發(fā)明的又一個實施方案是殺滅和/或抑制基材上的微生物生長的方法，通過施用抗菌有效量或防腐有效量的本發(fā)明防腐制劑。又有一個實施方案是殺滅和/或抑制基材上的真菌生長的方法，包括向產(chǎn)品施用有效量的上述防腐制劑。根據(jù)一個實施方案，產(chǎn)品基本上不含或完全不含對羥基苯甲酸酯。本發(fā)明的制劑和產(chǎn)品的pH宜小于10、9、8.5或8。圖1是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含0.5重量％檸檬草油的洗發(fā)劑，(c)含1.2重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑和(d)含0.5重量％擰檬草油和0.3重量％山梨酸鉀在21天后的穩(wěn)定性(根據(jù)細菌計數(shù))的直方圖。圖2是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含0.05重量％肉桂醛的洗發(fā)劑，(c)含1.2重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑，(d)含0.05重量％肉桂醛和0.5重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑和(e)含O.1%肉桂醛+0.5%山梨酸鉀的洗發(fā)劑在21天后的穩(wěn)定性(根據(jù)細菌計數(shù))的直方圖。圖3是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含0.05重量％肉桂醛的洗發(fā)劑，(c)含1.0重量％蓍草油的洗發(fā)劑和(d)含0.05重量％肉桂醛和0.75重量％蓍草油的洗發(fā)劑在21天后的穩(wěn)定性(根據(jù)細菌計數(shù))的直方圖。圖4是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含O.1重量X肉桂醛的洗發(fā)齊IJ，(c)含1.0重量％HexahopGold的洗發(fā)劑和(d)含0.1重量％肉桂醛和0.4重量％HexahopGold的洗發(fā)劑在7天后的穩(wěn)定性(根據(jù)真菌計數(shù))的直方圖。圖5是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含1.0重量％Larex"1(阿拉伯半乳聚糖)的洗發(fā)齊U，(c)含0.6重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑和(d)含0.5重量％Larex和0.5重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑在14天后的穩(wěn)定性(根據(jù)真菌計數(shù))的直方圖。圖6是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含0.25重量％檸檬草油的洗發(fā)劑，(c)含0.6重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑和(d)含0.1重量％擰檬草油和0.5重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑在7天后的穩(wěn)定性(根據(jù)真菌計數(shù))的直方圖。圖7是(a)未防腐的洗發(fā)劑，(b)含HexahopGold的洗發(fā)劑，(c)含0.6重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑和(d)含0.1重量％肉桂醛，(e)含0.3重量％HexahopGolcT，O.1重量％肉桂醛和0.6重量％山梨酸鉀的洗發(fā)劑在7天后的穩(wěn)定性的直方圖。具體實施方式定義術語"微生物"包括但不限于細菌，真菌，酵母，藻類，昆蟲和害蟲。術語"約"或"大約"指在由本領域技術人員決定的對特定值的可接受的誤差范圍，部分取決于值的測定方式，即測定系統(tǒng)的局限性。例如，按本領域實踐，"約"可指在1或大于l的標準偏差內?；蛘撸?約"可指在給定值的多達20%，較好多達10%，更好多達5%，最好多達1%的范圍?；蛘撸瑢ι锵到y(tǒng)或方法，該術語指在一個值的一個數(shù)量級內，較好在5倍內，更好在2倍內。在本申請和權利要求書中描述具體值時，除非另有說明，"約"指對特定值術語應假定在可接受的誤差范圍。術語"個人護理產(chǎn)品"指旨在施用于人體，如施用于皮膚、頭發(fā)、和指甲的產(chǎn)品，包括但不限于洗發(fā)劑，調理劑，乳霜，洗劑(如爽身水)，化妝品和肥皂。術語"嗅覺有效量"指在產(chǎn)品中加入足夠量的試劑，以提供產(chǎn)品氣味。術語"增強"指化合物或組合物增強或增加抗菌化合物或組合物的作用的能力。組合混合物的效力大于成分的附加作用較好。山梨酸，異抗壞血酸和苯甲酸的合適鹽包括但不限于，堿金屬或堿土金屬鹽，如鉀和鈉。混合物的組分任何來源的肉桂醛都可用于本發(fā)明。例如，肉桂醛可來自肉桂樹皮提取物(如從樹皮和樹葉)，肉桂葉油，中國肉桂，肉桂油，亞肉桂基(cinnamal)，肉桂醇，以及它們的混合物。較好的山梨酸鹽是山梨鉀。較好的異抗壞血酸鹽是異抗壞血酸鈉。較好的苯甲酸鹽是苯甲酸鈉。阿拉伯半乳聚糖，半乳阿拉伯聚糖來自Larex樹。阿拉伯半乳聚糖以LarexUFTM購自LarexInc.ofWhiteBearLake,MN。優(yōu)選的六氫-異-ci-酸和四氫-異-ci-酸是從酒花提取物獲得的那些，如HezxahopGold(在此也稱為Hexahop)，可從JohnI.Haas，Inc.ofWashington,D.C購得。較好的芳香蓍草油是蓍屬油。根據(jù)具體實施方案，抗菌組合物包含至少0.1%的山梨酸及其鹽，如山梨酸鉀。優(yōu)選混合物的例子6(i)肉桂醛和山梨酸、異抗壞血酸，或它們的鹽優(yōu)選的混合物是肉桂醛和山梨酸或其鹽，如山梨酸鉀。另一種優(yōu)選的混合物是肉桂醛和異抗壞血酸或其鹽，如異抗壞血酸鈉。肉桂醛與(i)山梨酸或其鹽，或(ii)異抗壞血酸或其鹽的重量優(yōu)選為約io:i至約o.i:1，更優(yōu)選約5:i至約o.2:i。混合物的濃縮液優(yōu)選包括約2-40重量％肉桂醛和約10-60重量％山梨酸、異抗壞血酸，或它們的鹽，在水中，有或沒有羥基助溶劑(如甘油或乙醇，它們能增加肉桂醛在混合物中的溶解度和穩(wěn)定性)。較好地，包含(i)肉桂醛和(ii)山梨酸、異抗壞血酸，或它們的鹽的混合物的制劑的pH小于10、9、8.5或8。pH小于9時，制劑提高了顏色穩(wěn)定性。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，含肉桂醛、山梨酸、異抗壞血酸，或它們的鹽的混合物的制劑，其pH可用鹽酸來降低。較好地，制劑中包含足夠量的鹽酸，以降低其pH至小于9、8.5或8。優(yōu)選的防腐制劑包含約5-20重量％肉桂醛，20-50重量％山梨酸鉀、乙醇和水。更好的防腐制劑包含約15重量％肉桂醛，約40重量％山梨酸鉀，10%乙醇和35%水。(ii)異抗壞血酸或其鹽，檸檬酸或其鹽，葡糖酸A內酯，苯甲酸或其鹽，山梨酸，EDTA或其鹽的組合另一種優(yōu)選的混合物是(a)異抗壞血酸或其鹽(如異抗壞血酸鈉)和(b)—種或多種(i)檸檬酸或其鹽，(ii)葡糖酸A內酯，(iii)苯甲酸或其鹽(如苯甲酸鈉)，(iv)山梨酸或其鹽，或(v)乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽。另一種優(yōu)選的混合物是(a)苯甲酸或其鹽(如苯甲酸鈉)和(b)—種或多種(i)檸檬酸或其鹽，(ii)葡糖酸A內酯，(iii)山梨酸或其鹽，或(iv)乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽。異抗壞血酸和其鹽通常在制劑如在洗發(fā)劑中是顏色不穩(wěn)定的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些混合物是顏色穩(wěn)定的。還驚奇地發(fā)現(xiàn)，異抗壞血酸和其鹽和葡糖酸A內酯能增強檸檬酸、苯甲酸、EDTA和其鹽的殺菌效果。優(yōu)選的混合物包括但不限于下表列出的那些。表中還列出了較好和更好的重量比。混合物組分(a)組分(b)較好重量比更好重量比1苯甲酸或其鹽異抗壞血酸或其鹽約0.1:l至約20i約0.21至約512山梨酸或其鹽異抗壞血酸或其鹽約0.1:l至約20i約0.21至約513苯甲酸或其鹽葡糖酸A內酯約0.1:l至約20i約0.21至約514葡糖酸A內酯異抗壞血酸或其鹽約0.1:l至約20i約0.21至約515葡糖酸A內酯苯甲酸或其鹽約0.1:l至約20i約0.21至約51更好的混合物包括但不限于下表列出的那些?；旌衔锝M分(a)組分(b)較好重量比更好重量比1苯甲酸鈉異抗壞血酸鈉約i:l至約5:i約3:i2山梨酸鉀異抗壞血酸鈉約i:l至約5:i約3:i3苯甲酸鈉葡糖酸A內酯約i:l至約5:i約3:i4葡糖酸A內酯異抗壞血酸鈉約i:l至約5:i約3:i5葡糖酸A內酯苯甲酸鈉約o.i:i至約5:i約3:i抗菌組合物7本發(fā)明抗菌組合物可用作抗菌劑、殺真菌劑和殺細菌劑(如抗過敏原，樹和植物真菌，以及植物和樹的細菌)，用作造紙、紡織、農(nóng)業(yè)、涂料工業(yè)和個人護理、家用、工業(yè)和社團產(chǎn)品的防腐劑?？咕M合物可加入到易受微生物生長影響的基質上進行保存。例如，防腐體系可加入到個人護理產(chǎn)品，如洗發(fā)劑、調理劑、乳霜、洗劑(如沐浴液)、化妝品或肥皂；家用產(chǎn)品，如織物柔軟劑、洗滌除垢劑或硬表面清潔劑；或工業(yè)產(chǎn)品，如油漆、涂料、木材、紡織品、粘合劑、密封劑、皮革、繩、紙、紙漿、紙板、石膏灰膠紙夾板(sheetrock)、天花板磁磚、塑料、燃料、石油、油、橡膠工作液體、金屬工作液體、淀粉(如寵物食品淀粉)，或礦物漿液，如粘土漿，碳酸鈣或氧化鈦(Ti02)。產(chǎn)品一般含有抗菌、防腐、殺細菌，和/或殺真菌有效量的抗菌組合物。根據(jù)一個實施方案，以產(chǎn)品總重量為基準計，產(chǎn)品含有約O.1_2.0重量％抗菌組合物的每個組分。根據(jù)另一個實施方案，以產(chǎn)品總重量為基準計，產(chǎn)品含有約0.1-1或2.0重量％抗菌組合物。肉桂醛防腐劑體系肉桂醛和(i)肉桂醛(ii)鏈烷醇二烷基乙內酰脲、異噻唑酮(isothiazolone)和苯并異噻唑酮(benzisothiazolone)中至少一種的混合物(下面稱為"防腐劑體系")用作抗菌劑，殺真菌和殺細菌劑(如抗過敏原，樹真菌，以及樹細菌)，和作為造紙、織物、農(nóng)業(yè)、和涂料中的防腐劑，以及個人護理、家用、工業(yè)和社團產(chǎn)品中的防腐劑。防腐劑體系可加入到易受微生物生長影響的基質上，以保存基質。例如，防腐劑體系可加入到個人護理產(chǎn)品，如洗發(fā)劑、調理劑、乳霜、洗劑(如爽身水)、化妝品或肥皂；家用產(chǎn)品，如織物柔軟劑、洗滌除垢劑或硬表面清潔劑；或工業(yè)產(chǎn)品，如油漆、涂料、木材、紡織品、粘合劑、密封劑、皮革、繩、紙、紙漿、紙板、石膏灰膠紙夾板、天花板磁磚、塑料、燃料、石油、油、橡膠工作液體、金屬工作液體、淀粉(如寵物食品淀粉)，或礦物漿液，如粘土漿，碳酸鈣或氧化鈦(Ti03)。本發(fā)明的抗菌組合物和防腐劑體系一般作用迅速(如在1小時內通常減少微生物(如細菌和/或真菌)計數(shù)95，99，99.9或99.99%)，并能長時間(如至少7，10，14或28天)保持有效(如保持小于10cfu/g)。術語"防腐劑有效量"指保持微生物計數(shù)小于1000，100或10cfu/g達至少1，4，7，10，14或28天的防腐劑體系的量。抗菌組合物和防腐劑體系可包含溶劑如水和水可混溶溶劑，包括但不限于醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇)，二醇(如甘油、雙甘油、丁二醇、丁氧二醇、丙二醇和雙丙二醇)，酯類、醚類、聚醚，以及它們的任意組合。例如，溶劑可包含水和一種或多種二醇和/或一種或多種醇，如甘油、苯氧乙醇、芐醇或乙醇。一種特定溶劑體系包含水和一種醇如乙醇。本領域技術人員皆知，在抗菌組合物和防腐劑體系中可包含其他輔助劑。合適的輔助劑包括但不限于防腐劑；增溶劑；螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽和沸石；表面活性劑如陽離子、陰離子、非離子和兩性表面活性劑；抗氧化劑如丁基化羥基苯甲醚(BHA)和丁基羥基甲苯(BHT);氧化胺；叔胺；鋅化合物；水溶助長劑；氟化物；鎂鹽；鈣鹽；羧酸；磷酸鹽；磷酸酯；甲醛供體；甘油聚氧乙烯(7)醚(glycereth-7);豆蔻酸豆蔻酯；戊二醛；雙縮胍；天然產(chǎn)品如香葉醇，地衣酸和茶樹油；以及上述物質的任意組合。合適的防腐劑包括但不限于，氯化季銨；碳酸季銨；苯扎氯銨；含碘化合物如3_碘_2_丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC);乙內酰胺如二甲基乙內酰胺和鹵化乙內酰胺；異噻唑啉酮；對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯；脫氫乙酸及其鹽；異草定(isocil);氯二甲苯酚；苯氧基乙醇；節(jié)醇；苯乙醇；苯甲酸及其鹽如苯甲酸鈉；氯丁醇；山梨酸及其鹽；三氯生；三氯二苯脲；以及上述物質的任意組合?？咕M合物和防腐劑體系可加入到水基或油基體系或乳液中。對油基體系合適的溶劑是苯氧基乙醇和/或芐醇?？咕M合物可以是液體或固體。當增效混合物僅含有兩種選自上述的組分時，第一組分與第二組分的重量比通常在約o.oi:ioo至約ioo:o.oi范圍，較好約o.i:20至約20:o.i，更好約o.i:10至約io:1。當增效混合物含有三種組分時，第三組分可以是任何量，但通常第三組分與第一或第二組分的重量比為約o.01:100至約100:0.01。為制備含本發(fā)明產(chǎn)品的制劑，一般首先制備抗菌組合物和防腐劑體系的濃縮液。以濃縮物總重量為100%計，濃縮液包含約o.oi-ioo重量％的抗菌組合物和防腐劑體系，較好包含約5-80重量％的抗菌組合物和防腐劑體系。對兩組分的抗菌組合物，濃縮液包含約0.01-99.9重量％第一組分和約99.99-0.01重量％第二組分(以濃縮液總重量100%為基準計)。當防腐劑體系是肉桂醛時，以濃縮液總重量％為基準計，濃縮液可包含約0.01-100重量％肉桂醛，較好包含約5-80重量％肉桂醛。表A列出肉桂醛/烷醇取代的二烷基乙內酰脲混合物的典型濃縮液中的組分及組分的范圍(以濃縮液總重量100%為基準計)。表A范圍肉桂醛烷醇取代的二烷基乙內酰脲、異噻唑酮、苯并異噻唑酮寬范圍約0.01-99.9%約99.99-0.01%較好約5-95%約95-5%使用之前，較好將濃縮液較好用和濃縮液中使用的相同溶劑稀釋，和/或加入到一種產(chǎn)品中。使用組合物的稀釋液通常包含抗菌、防腐、殺真菌或殺細菌有效量的抗菌組合物或防腐劑體系。使用的稀釋液一般含有約0.0001重量％或0.01重量％至約2重量％的濃縮液。根據(jù)一個較好的實施方案，使用的稀釋液包含約O.1重量％的濃縮液。更好的實施方案中，使用的稀釋液含有O.2，0.25或0.30重量％的濃縮液。以使用的稀釋液總重量100%為基準計，使用的稀釋液一般含有約0.01-2.0重量％的各抗菌劑組分。根據(jù)較好的實施方案，抗菌組合物含有約0.001-10重量％，較好約0.01-1重量％，更好約0.05-0.5重量％的各抗菌劑組分(如肉桂醛)。當防腐劑體系是肉桂醛時，以使用的稀釋液總重量為基準計，使用的稀釋液含有約0.OOl，O.005，0.Ol，O.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09或0.1重量％至約l，O.5，0.4，0.3，0.25，0.2，0.15，0.l，O.09，0.08，0.07，0.06，0.05，0.04，0.03，0.02或0.01重量％肉桂醛。表B列出在使用的稀釋液中的組分及其含量范圍(使用的稀釋液總重量100%為基準計)。表B范圍肉桂醛烷醇取代的二烷基乙內酰脲、異噻唑酮、苯并異噻唑酮寬范圍約0.001-10重量％約0.001-10重量％較好約0.01-1重量％約0.01-1重量％更好約0.05-0.5重量％約0.05-0.5重量％根據(jù)另一個實施方案，在一產(chǎn)品中加入上述防腐劑體系，其濃度為按產(chǎn)品總重量100%為基準計為約0.1-1重量％或2重量％。本發(fā)明的另一個實施方案是抑制微生物、細菌(如金黃色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC恥538)，綠膿桿菌(P.aeruginosa)(ATCC#9027)和大腸桿菌(E.coli)(ATCC#8739))、和/或真菌(包括植物真菌和樹真菌)(如白色念珠菌，黑曲霉和拉姆羅疫菌(Phytophthoraramrum))在基質上生長的方法，具體是在基質上施用抗菌、防腐、殺細菌或殺真菌有效量的抗菌組合物或防腐劑體系?？咕M合物或防腐劑可通過本領域已知的任何方法施用，包括但不限于，刷涂、浸涂、浸泡、真空浸漬和加壓處理。一個具體的實施方案是一種抑制樹真菌拉姆羅疫菌生長的方法，為在樹霉菌或樹霉菌生長的基質(如樹)上施用殺真菌有效量的本發(fā)明的抗菌組合物或防腐劑體系。拉姆羅疫菌會引起橡樹猝死(SuddenOfoiDeEith)。本發(fā)明的抗菌組合物還可以通過混合抗菌劑組分，和任選的溶劑和輔助劑來制備?；旌衔锟梢约訜岷?或攪拌來加速混合。實施例下面的實施例說明本發(fā)明，但不構成限制。除非另有指出，所有的份和百分數(shù)均按重量給出。實施例1按照下面所述測試圖1-3中的各陰離子洗發(fā)劑樣品。按照下面步驟制備標準化混合細菌溶液。將三個金黑色葡萄球菌(ATCC恥538)，綠膿桿菌(ATCC#9027)和大腸桿菌(ATCC#8739)的瓊脂穿剌分別在約35。C培養(yǎng)約24小時。然后，各穿剌用3mL0.85%無菌鹽水溶液洗滌。將三個穿剌的洗液集中在一起形成生物體混合物。通過加入鹽水將該生物體混合物在530nm的吸光度調節(jié)至約1.00。用鹽水空白校正光譜儀。將該生物體混合物的5mL等分液混合在一起，制得標準化混合細菌溶液。然后，在各洗發(fā)劑的40克樣品中接種0.2mL標準化混合細菌溶液并混合。取1克該混合物加到滅菌的20X150mm螺帽試管中。在該試管中加入9mL滅菌D/E中和劑肉湯，混合形成10—1稀釋。用磷酸鹽緩沖的水稀釋至10—6，制得系列稀釋液。將系列稀釋液放在胰蛋白酶大豆瓊脂上，在約35t:培養(yǎng)2天。21天后，進行細菌計數(shù)。陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物包含35重量％的十二烷基醚硫酸鈉；25重量％十二烷基硫酸三乙醇胺；3重量％椰子二乙醇酰胺(cocamideDEA);1重量％水解膠原，可以Polypro500()TM從HormelFoodsofAustin,MN購得；和36重量％去離子水。混合適量的抗菌劑組分與上述陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物，并將該混合物加熱至約5(TC，約15分鐘，制備含樣品的抗菌組合物。結果示于圖1-3。實施例2按照下面所述測試圖4-7中的各陰離子洗發(fā)劑樣品。按照下面步驟制備標準化混合細菌溶液。將兩個白色念珠菌瓊脂穿剌和四個黑曲霉瓊脂斜面分別在約25t:培養(yǎng)約48小時和7天。然后，各穿剌用3mL0.85%無菌鹽水溶液沖洗，收集后在組織研磨器中浸軟。在各穿剌上加入足夠量的0.85%鹽水溶液，在顯微鏡下用NeubauerHemocytometer肉眼10計數(shù)白色念珠菌和黑曲霉的各接種物。將白色念珠菌和黑曲霉的各標準化接種物等體積混合在一起，形成標準化混合真菌溶液。在各洗發(fā)劑的40克樣品中接種0.4mL標準化混合真菌溶液并混合。取1克該混合物加到滅菌的20X150mm螺帽試管中。在該試管中加入9mL滅菌D/E中和劑肉湯，混合形成10—1稀釋。用磷酸鹽緩沖的水稀釋至10-6，制得系列稀釋液。將系列稀釋液放在沙氏葡萄糖瓊脂上，在約25t:培養(yǎng)5天。在0，7和/或14天后，進行真菌計數(shù)。陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物是實施例1中所述的。混合適量的抗菌劑組分與陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物，并將該混合物加熱至約5(TC，約15分鐘，制備洗發(fā)劑樣品。結果示于圖4-7。實施例3用下表1中列出的防腐制劑重復實施例1所述的方法。將洗發(fā)劑pH調節(jié)至6.5。結果也列于表l。表l^含75M山梨酸評和25M昇坑tKft,^含75M苯甲酸鈉和25M昇坑tKft,未防頃的洗發(fā)劑采用C.E.Kull等的"季銨化合物和長鏈脂肪酸的混合物作為抗真菌劑(MixturesofQuaternaryAmmoniumCompoundsandLongchainFattyAcidsasAntifungalAgents)",AppliedMicrobiology,9:538-541(1961)中所述的方法，由表1計算(1)山梨酸鉀(75%)和異抗壞血酸鈉(25%)的3%稀釋液以及(2)苯甲酸鈉(75%)和異抗壞血酸鈉(25%)的0.3%稀釋液對洗發(fā)劑中混合細菌的協(xié)同作用。測定協(xié)同值(QA/Qa+QB/Qb)。QA是混合物中山梨酸鉀或苯甲酸鈉的濃度(重量％)，7天后產(chǎn)生100%的細菌抑制，即早板計數(shù)<10cfu/g。93是僅山梨酸鉀或苯甲酸鈉產(chǎn)生100%細菌抑制所需的濃度(重量％)。Qe是混合物中異抗壞血酸鈉濃度(重量％)，產(chǎn)生100%細菌抑制。Qb是僅異抗壞血酸鈉產(chǎn)生100%細菌抑制所需的濃度(重量％)。當(QA/Qa+QB/Qb)的值小于1時，該混合物為協(xié)同作用。(QA/Qa+QB/Qb)的值為1和更大時，分別代表附加作用和拮抗作用。結果列于下表2。表2防腐劑混合物Q*QBQb線+線75%山梨酸鉀和25%昇抗壞血酸鈉0.225%0.075%0.45%0.45%0.67(<1)75%苯甲酸鈉和25%昇抗壞血酸鈉0.225%0.075%0.45%0.45%0.67實施例4按照下面所述測試表3中的各陰離子洗發(fā)劑樣品。按照下面步驟制備標準化的混合細菌溶液。將三個金黃色葡萄球菌(ATCC恥538)，綠膿桿菌(ATCC#9027)和大腸桿菌(ATCC#8739)的瓊脂穿剌分別在約35。C培養(yǎng)約24小時。然后，各穿剌用3mL0.85%無菌鹽水溶液洗滌。將三個穿剌的洗液集中在一起形成生物體混合物。通過加入鹽水將該生物體混合物在530nm的吸光度調節(jié)至約1.00。用鹽水空白校正光譜儀。將該生物體混合物的5mL等分液混合在一起，制得標準化混合細菌溶液。然后，在各洗發(fā)劑的40克樣品中接種0.2mL標準化混合細菌溶液并混合。取1克該混合物加到滅菌的20X150mm螺帽試管中。在該試管中加入9mL滅菌D/E中和劑肉湯，混合形成10—1稀釋。用磷酸鹽緩沖的水稀釋至10—6，制得系列稀釋液。將系列稀釋液放在胰蛋白酶大豆瓊脂上，在約35t:培養(yǎng)2天。在0，7和14天后，進行細菌計數(shù)。結果示于表l。陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物包含35重量％的十二烷基醚硫酸鈉；25重量％十二烷基硫酸三乙醇胺；3重量％椰子二乙醇酰胺(cocamideDEA);1重量％水解膠原，可以Polypro500()TM從HormelFoodsofAustin,MN購得；和36重量％去離子水。制備含肉桂醛和其他防腐劑的樣品，方法是混合適量的防腐劑與上述陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物，并將該混合物加熱至約5(TC，約15分鐘。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*-LiqUaParOptima是苯氧基乙醇(和)對羥基苯甲酸甲酯(和)對羥基苯甲酸異丙酯(和)對羥基苯甲酸異丁酯(和)對羥基苯甲酸丁酯，可從ISPLabsofWayne，NJ購得。表3中的所有百分數(shù)是以洗發(fā)劑總重量為100%計的重量％。實施例5按照下面所述測試下表4中的各陰離子洗發(fā)劑樣品。按照下面步驟制備標準化的混合細菌溶液。將兩個白色念珠菌和四個黑曲霉瓊脂斜面分別在約25t:培養(yǎng)約48小時和7天。然后，各斜面用3mL0.85%無菌鹽水溶液洗滌，收集并在組織研磨器中浸軟。在各斜面上加入足夠量的0.85%鹽水溶液，在顯微鏡下用NeubauerHemocytometer肉眼計數(shù)白色念珠菌和黑曲霉的各接種物。將白色念珠菌和黑曲霉的各標準化接種物等體積量混合在一起，形成標準化混合真菌溶液。在各洗發(fā)劑的40克樣品中接種0.4mL標準化混合真菌溶液并混合。取1克該混合物加到滅菌的20X150mm螺帽試管中。在該試管中加入9mL滅菌D/E中和劑肉湯，混合形成10—工稀釋。用磷酸鹽緩沖的水稀釋至10—6，制得系列稀釋液。將系列稀釋液放在沙氏葡萄糖瓊脂上，在約25t:培養(yǎng)5天。在0和14天后，進行真菌計數(shù)。結果列于表9。陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物是實施例4中所述的?；旌线m量的抗菌劑組分與陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物，并將該混合物加熱至約5(TC，約15分鐘，制備洗發(fā)劑樣品。表4洗發(fā)劑真菌板計數(shù)(cfu/g)o天7天14天未防腐的陰離子蛋白質洗發(fā)劑組合物1.0X1054.5X1048.5X1040.20肉桂醛1.0X105<10<100.10%肉桂醛1.0X1053.0X101<100.05%肉桂醛1.0X1058.0X103<101.0%節(jié)醇1.0X1056.0X1036.0X1041.0%LiquaParOptima1.0X1054.0X1043.0X104實施例6按照實施例1所述的方法測試下表5中的各乳霜樣品。按照下面所述制備表3列出的單硬脂酸甘油酯(GMS)乳霜。在第一個容器內混合聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六/十八醇(cearylalcohol)和丙酸豆蔻酯，并加熱至60°C。在第二容器內混合甘油和滅菌的去離子水并加熱至6(TC。將第一容器中的溶液倒入第二容器。第二容器在6(TC保持10分鐘。冷卻第二容器內的溶液。用氫氧化鈉將該溶液pH調節(jié)至7，制得GMS乳霜。表513<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>Zb下表6列出的乳霜樣品，方法是混合適量的防腐劑與GMS，并將該混合物加熱至約5(TC，10-15分鐘。結果列于下表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>下表7列出的乳霜樣品的制備為，混合適量的防腐劑與GMS，并將該混合物加熱至約50。C，10-15分鐘。結果列于下表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例7用下表8中列出的洗發(fā)劑樣品，重復實施例4所述的方法。結果列于表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*-Glydant2000是乙內酰脲類物質的70%溶液，包括約36%二羥甲基二甲基乙內酰脲(DMDMH)，約29%單羥甲基二甲基乙內酰脲(匪DMH)和約5%二甲基乙內酰脲(DMH);禾P30X水?？蓮腖onzaInc.ofFairLawn，NJ購得。采用C.E.Kull等的"季銨化合物和長鏈脂肪酸的混合物作為抗真菌劑"，AppliedMicrobiology,9:538-541(1961)中所述的方法，計算表8中肉桂醛/Glydant2000溶液對金黃色葡萄球菌，綠膿桿菌和大腸桿菌的協(xié)同作用。測定表7中的協(xié)同作用值(QA/Qa+QB/Qb)。Qa是混合物中肉桂酸的欲度(重量％)，14天后產(chǎn)生100%的細菌抑制，即平板計數(shù)<10cfu/g。Qa是僅肉桂醛達到100%細菌抑制所需的濃度(重量％)。Qb是混合物中Glydant2000濃度(重量％)，產(chǎn)生100%細菌抑制。Qb是僅Glydant2000"產(chǎn)生100%細菌抑制所需的濃度(重量％)。當(QA/Qa+QB/Qb)的值小于1時，該混合物有協(xié)同作用。(QA/Qa+QB/Qb)的值為1和大于1時，分別代表附加作用和拮抗作用。結果列于下表9和10。表9對7天防腐劑'展臺物<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表10對14天<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例8測試防腐劑混合物的最小抑制濃度(MIC)。MIC是一種組分抑制微生物生長的最低濃度。該研究采用HamiltonMicroLabATPlusAutodilutorLiquid處理系統(tǒng)進行。自動稀釋器程序基于Lonza的標準應用方法SAPMft412-01-1。使用HamiltonAutodilutor,用96孔微滴定板中的營養(yǎng)素肉湯，將防腐劑組合的初始濃度稀釋50%，并在測試樣品中接種微生物。測試的防腐劑是Is0Cil(甲基異噻唑酮和甲基-氯-異噻唑酮的混合物)，Benzocil(苯并異噻唑酮)和LonzagarcT(氯化節(jié)乙氧銨)(均購自LonzaInc.ofFairLawn，NJ)以不同濃度與肉桂醛的組合物。在每一測試平板上還包括對照組。各防腐劑混合物對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌(ATCC#8739)，各防腐劑混合物加倍進行測試。測試平板通過HamiltonAutodilutor進行稀釋，然后用試驗細菌接種，獲得約106菌落形成單位/克測試樣品(cfu/g)。然后，平板在32t:培養(yǎng)72小時。通過檢測每平板上測試樣品中生長與對照孔(肉眼檢查孔中混濁度)來確定結果。下表11中所示的MIC為沒有顯示生長的防腐劑或防腐劑混合物的最低測試水平。7.5卯m(活性)BenZ0CilTM和25卯m肉桂醛的混合物有效抑制生長。0.47卯m(活性)Isocil和6.3ppm肉桂醛的混合物也有效抑制生長。表ll測試物質對S.Aureus的MIC肉桂醛125ppmIS0CilTM(異噻唑酮)0.585ppm(活性)Benzocil(苯并異噻唑酮)9.375ppm(活性)采用上面Kull，上文中所述的方法，由表11列出的MIC值計算Isocil/肉桂醛和Benzocil/肉桂醛組合物的協(xié)同作用值，并列于下表12和13。表12防腐劑混合物Q,Q,/Q,+QA0.585ppm(活性)Isoci111--0.弧--125ppm肉桂醛----0.47ppm(活性)Is。cil0和6.3ppm肉桂醛0.476.30.85表13防腐劑混合物Q,Q,/Q,+QA9.375ppm(活性)Benzoci111-->9.375--125ppm肉桂醛----7.5ppm(活性)Benzociln和25ppm肉桂醛7.525<1.0實施例9采用Gardner顏色試驗，測試肉桂醛/山梨酸鉀混合物的顏色穩(wěn)定性。加入鹽酸，調節(jié)制劑的pH至所指定的pH。結果列于下表。穩(wěn)定劑無鹽酸溫度初始室溫37。C,室溫37。C初始pH10.6010.6010.608.968.96顏色610-1114-157-811-12水33.934.234.134.034.4山梨酸鉀41.542.342.344.043.4肉桂醛14.815.114.915.515.6最終pH9.919.839.828.678.67氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺上述所有專利、申請、文章、出版物和測試方法均參考結合于此。16本領域的技術人員根據(jù)上面的詳細描述能提出許多變動。這樣明顯的變動是在附加權利要求書的全部范圍之內。權利要求一種抗菌組合物，包含抗菌有效量的混合物，所述混合物包含下列的組分(a)苯甲酸，或其鹽；和(b)葡糖酸Δ內酯；以及任選的一種或多種如下組分(c)檸檬草油，(d)肉桂醛，肉桂油，中國肉桂，肉桂提取物，肉桂葉油，3，4-二羥基肉桂酸或其鹽，或它們的混合物，(e)山梨酸，或其鹽，(f)異抗壞血酸，或其鹽，(g)阿拉伯半乳聚糖，半乳阿拉伯聚糖，或它們的混合物，(h)六氫-異-α-酸，四氫-異-α-酸，或它們的混合物；(i)芳香蓍草油，檀香油，F(xiàn)orssk油，棉熏衣草油。2.如權利要求1所述的抗菌組合物，其特征在于，苯甲酸鹽是苯甲酸鈉。3.如權利要求1所述的抗菌組合物，所述組合物還包含一種溶劑。4.如權利要求3所述的抗菌組合物，其特征在于，所述溶劑選自水、二醇、醇，以及它們的混合物。5.如權利要求4所述的抗菌組合物，其特征在于，所述溶劑是水和二醇的混合物。6.如權利要求5所述的抗菌組合物，其特征在于，所述二醇是甘油。7.如權利要求4所述的抗菌組合物，其特征在于，所述溶劑是水和醇的混合物。8.如權利要求7所述的抗菌組合物，其特征在于，所述醇是乙醇。9.如權利要求1所述的抗菌組合物，其特征在于，所述組合物的混合物濃度，以組合物總重量100%為基準計，約為0.01-2重量％。10.—種殺滅和/或抑制微生物在基質上生長的方法，包括在基質上施用有效量的權利要求l所述的抗菌組合物。11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述微生物選自金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌、黑曲霉和拉姆羅疫菌。全文摘要本發(fā)明提供一種抗菌組合物，包含抗菌有效量(如防腐、殺菌和/或殺真菌有效量)的一種混合物，所述混合物包含至少兩種選自下列的組分(a)檸檬草油；(b)肉桂醛，肉桂油，中國肉桂，肉桂提取物，肉桂葉油，3，4-二羥基肉桂酸或其鹽，或它們的混合物；(c)山梨酸，或其鹽；(d)異抗壞血酸，或其鹽；(e)苯甲酸，或其鹽；(f)阿拉伯半乳聚糖，半乳阿拉伯聚糖，或它們的混合物；(g)六氫-異-α-酸，四氫-異-α-酸，或它們的混合物；(h)芳香蓍草油，檀香油，F(xiàn)orssk油，棉熏衣草油；(i)葡糖酸Δ內酯。本發(fā)明還提供了包含防腐劑有效量的肉桂醛或肉桂醛與一種或多種烷醇-二烷基乙內酰脲的產(chǎn)品(優(yōu)選除食品、藥物或化妝品之外的產(chǎn)品)。文檔編號C11D3/48GK101703047SQ20091017825公開日2010年5月12日申請日期2003年8月12日優(yōu)先權日2002年8月12日發(fā)明者O·伯洛克霍夫,P·J·盧茨,S·阿布拉漢申請人:隆薩股份有限公司