專利名稱：番茄紅素、多酚和維生素用于護(hù)理角質(zhì)物質(zhì)的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于皮膚護(hù)理的飲食補(bǔ)充劑領(lǐng)域。因此，本發(fā)明涉及以下組合物用于口服和/或胃腸外施用的用途，所述組合物包含用于維持和/或恢復(fù)角質(zhì)物質(zhì)(例如結(jié)締組織且更特別是皮膚)生物力學(xué)性質(zhì)的活性成分組合。本發(fā)明還涉及包含所述活性成分特定組合的通過(guò)口服和/或胃腸外途徑來(lái)施用的組合物。
背景技術(shù)：
人類皮膚包含三個(gè)部分表皮、真皮和皮下組織。皮下組織主要包含專門積累和貯存脂肪的細(xì)胞(脂細(xì)胞)。皮下組織是身體的能量?jī)?chǔ)庫(kù)。天然人類表皮主要包含三種類型的細(xì)胞角蛋白細(xì)胞(構(gòu)成主體)、黑色素細(xì)胞和郎格爾漢斯細(xì)胞。這些細(xì)胞類型中的每種通過(guò)其特定功能對(duì)皮膚實(shí)施的基本功能作出貢獻(xiàn)。真皮為皮膚提供固體支撐。它也是皮膚的營(yíng)養(yǎng)元素。它主要包含成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)又主要包含膠原、彈性蛋白和被稱為基質(zhì)的物質(zhì)(這些組分由成纖維細(xì)胞合成)。還存在白細(xì)胞、肥大細(xì)胞或其它組織巨噬細(xì)胞。血管和神經(jīng)纖維也穿過(guò)它。在正常皮膚(即未病理化和瘢痕化)中，成纖維細(xì)胞呈休眠狀態(tài)，即非增殖性。膠原纖維提供真皮的固體性。膠原纖維包含原纖維，原纖維密封在一起，由此形成超過(guò)十種類型的不同結(jié)構(gòu)。真皮的固體性很大程度上是由于彼此填塞的膠原纖維在所有方向上的聯(lián)鎖。膠原纖維貢獻(xiàn)皮膚和/或粘膜的彈性和張度。膠原纖維不斷地再生，但這種再生隨年齡提高而降低，導(dǎo)致真皮變薄。這種真皮變薄也可由于病理原因，例如腎上腺皮質(zhì)激素分泌過(guò)多、某些病理學(xué)或維生素缺乏(在壞血病的情況下為維生素C)。人們還認(rèn)為，外因如紫外線輻射、煙草或某些治療(例如糖皮質(zhì)激素、維生素D和衍生物)也對(duì)皮膚和皮膚膠原水平有影響。多種因素導(dǎo)致膠原降解，對(duì)皮膚和/或粘膜的結(jié)構(gòu)和/或堅(jiān)實(shí)度產(chǎn)生可想像的所有結(jié)果。盡管非常穩(wěn)固，但膠原纖維對(duì)某些酶(被稱為膠原酶)敏感。膠原纖維的降解導(dǎo)致松弛和有皺紋的皮膚的出現(xiàn)，人類更喜歡光滑和拉緊的皮膚的出現(xiàn)，總是試圖對(duì)抗松弛和有皺紋的皮膚的出現(xiàn)。膠原酶形成被稱為金屬蛋白酶(MMP)的酶家族的一部分，金屬蛋白酶(MMP)本身是蛋白水解酶(內(nèi)蛋白酶或內(nèi)肽酶)家族的成員，蛋白水解酶(內(nèi)蛋白酶或內(nèi)肽酶)在它們的活性部位具有與3個(gè)半胱氨酸殘基配位的鋅原子和甲硫氨酸及在中性pH降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的大分子組分(膠原、彈性蛋白等)。這些酶非常廣泛地分布在活有機(jī)體中， 盡管存在，但在正常的生理狀態(tài)如器官生長(zhǎng)和組織再生中以低水平表達(dá)。它們?cè)谌梭w中的過(guò)表達(dá)和它們的活化涉及許多過(guò)程，有時(shí)是病理性的，其涉及基質(zhì)的破壞和重塑。這導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的非受控吸收，或不利地導(dǎo)致纖維化狀態(tài)的發(fā)展。
基于結(jié)構(gòu)和底物特異性的類似性，所述金屬蛋白酶家族包含幾個(gè)明確限定的組。 在這些組中，本發(fā)明的發(fā)明人可提及用于降解纖維膠原(MMP-1或間質(zhì)膠原酶、MMP-8或嗜中性粒細(xì)胞膠原酶、MMP-13或膠原酶3)的膠原酶、降解IV型膠原或任何形式的變性膠原的明膠酶(MMP-2或明膠酶A(72kDa)、MMP-9或明膠酶B(92kDa))、基質(zhì)溶素(MMP-3)(其光譜活性適用于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如糖蛋白(纖連蛋白、層粘連蛋白)、蛋白多糖等)或膜金屬蛋白酶。另外，鑒于預(yù)防衰老的負(fù)面影響和皮膚力學(xué)性能的劣化，某些蛋白多糖如屬于富含亮氨酸的小蛋白多糖(SLRP)家族的那些構(gòu)成重要靶標(biāo)。這些SLRP事實(shí)上直接涉及原纖維生成和原纖維周圍空間的水合。SLRP顯著幫助提高某些生長(zhǎng)因子如TGF-β的生物利用度在SLRP中，本發(fā)明的發(fā)明人可提及核心蛋白多糖、腔蛋白多糖、纖調(diào)蛋白多糖、雙糖鏈蛋白多糖。然而，某些免疫組織化學(xué)觀察顯示，雙糖鏈蛋白多糖積累在衰老皮膚中降低。然而，腔蛋白多糖和纖調(diào)蛋白多糖的顯著降低誘發(fā)膠原的原纖維生成的劣化及原纖維體系結(jié)構(gòu)的紊亂。因此，SLRP家族的蛋白多糖在皮膚結(jié)構(gòu)的體系結(jié)構(gòu)構(gòu)建中起著重要作用。最后，SLRP不僅對(duì)MMP的作用敏感，另外對(duì)聚集蛋白多糖酶或 ADAMTS (Disentegrin和金屬蛋白酶，具有凝血酶敏感蛋白I型重復(fù)單位)的蛋白水解作用敏感。已在皮膚中鑒別出這種新金屬蛋白酶家族的某些成員(具體地，ADAMTS 1和4，)及 ADAMTS4已知斷裂核心蛋白多糖。長(zhǎng)期暴露于紫外線輻射，尤其是暴露于A和/或B型紫外線輻射，具有刺激膠原酶 (特別是ΜΜΡ-1)表達(dá)的作用。這是光誘發(fā)的皮膚老化組分中的一種。然而，在絕經(jīng)期，影響真皮的主要變化是膠原比例和真皮厚度的降低。在絕經(jīng)后女性中，這導(dǎo)致皮膚和/或粘膜變薄。然后所述女性經(jīng)歷"紙狀皮膚"或牽拉(pull)皮膚的感覺(jué)及細(xì)皺紋和表面線(surface lines)加重。在接觸時(shí)皮膚感覺(jué)粗糙。最后皮膚柔軟性降低。最后，在超重且更特別是在重量增加中的受試者中，脂肪細(xì)胞的體積傾向于快速增加(儲(chǔ)藏增加的脂質(zhì)量)。然后脂小葉逐漸擴(kuò)張，導(dǎo)致形成彼此平行且垂直于皮膚表面的結(jié)締組織絲條。脂肪細(xì)胞在真皮上施加的強(qiáng)壓快速導(dǎo)致皮膚表面變形。至于皮膚，這種被稱為蜂窩組織的現(xiàn)象表現(xiàn)為凹陷外觀，到處顯示出"橙皮"效應(yīng)。最后，以臨床觀點(diǎn)，蜂窩組織表現(xiàn)為皮下和表面組織的紋理變化，具體特征在于總體較厚的皮膚，更結(jié)實(shí)的皮膚，更敏感，且取決于蜂窩組織進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，在接觸時(shí)可疼痛的皮膚，和/或
由于皮膚深層的粘連和內(nèi)聚的缺失，活動(dòng)性較差的皮膚組織。另外，這種現(xiàn)象在女人中更明顯可見，這是因?yàn)樗齻兙哂休^細(xì)皮膚，結(jié)締組織框架具有垂直結(jié)構(gòu)，相反地，在男人中結(jié)締組織框架具有傾斜的交叉結(jié)構(gòu)。蜂窩組織(其經(jīng)常由于超重和肥胖而惡化)尤其是位于骨盆和下肢(作為“馬褲 (jodhpurs)“或〃小丑褲(clown's trousers)“的蜂窩組織)。這些變化也可導(dǎo)致永久性疤痕化變形。脂肪組織肥大在真皮水平上伴有纖維網(wǎng)絡(luò)緊張，從而導(dǎo)致居留細(xì)胞功能改變。事實(shí)上，這種提高的張力妨礙細(xì)胞交換及通過(guò)壓縮毛細(xì)血管妨礙靜脈和淋巴循環(huán)，使所述現(xiàn)象自維持。最后，纖維變性及皮膚缺失基本結(jié)構(gòu)。在生物學(xué)上，當(dāng)成纖維細(xì)胞遭受正常組織張力時(shí)，它們主動(dòng)合成膠原、彈性蛋白和糖胺聚糖(促進(jìn)皮膚支撐組織加強(qiáng)的基本分子)。類似地，脂質(zhì)過(guò)載的脂肪細(xì)胞也在真皮上施加張力，從而導(dǎo)致膠原生產(chǎn)過(guò)剩，直到纖維化。相反地，在體重減輕期間且特別是在減肥飲食期間，脂肪細(xì)胞的快速縮減儲(chǔ)量導(dǎo)致皮下組織在支撐組織上施加的張力大量降低。因此，當(dāng)真皮不再緊張時(shí)，結(jié)締組織逐漸失去內(nèi)聚性失去成纖維細(xì)胞與膠原的連接、新膠原的量減少、彈性蛋白纖維擴(kuò)張、蛋白多糖解聚等。因此，當(dāng)成纖維細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)纖維的相互作用減少時(shí)，它們不再?gòu)沫h(huán)境接收活動(dòng)和修復(fù)的信號(hào)(其控制真皮的基本大分子的合成)。另外，當(dāng)成纖維細(xì)胞不再?gòu)乃鼈兊脑w維環(huán)境接收信號(hào)時(shí)，它們分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)(導(dǎo)致纖維結(jié)構(gòu)降解的酶)。結(jié)果，這種成纖維細(xì)胞代謝的顯著減慢和MMP導(dǎo)致的纖維變性表現(xiàn)為皮膚的粘彈性或生物力學(xué)性能劣化(缺失堅(jiān)實(shí)度、緊張性、彈性等)。通過(guò)閱讀上述內(nèi)容，本發(fā)明的發(fā)明人可理解膠原和糖胺聚糖在組織(特別是皮膚和/或粘膜)結(jié)構(gòu)中的重要性和對(duì)抗其變性以抵消皮膚粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)任何劣化 (堅(jiān)實(shí)度缺失、緊張性缺失等)的重要性，無(wú)論其是否與時(shí)間生物學(xué)皮膚老化或光誘發(fā)性皮膚老化相關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)際目的在于提供以下新穎的活性成分組合，所述新穎的活性成分組合可用于緩解和/或預(yù)防皮膚生物力學(xué)性質(zhì)的劣化且因此緩解和/或預(yù)防與所述劣化直接相關(guān)的皮膚障礙顯現(xiàn)，所述皮膚障礙為例如相關(guān)障礙、真皮變薄和/或膠原纖維變性，所述膠原纖維變性導(dǎo)致松弛和/或褶皺皮膚的出現(xiàn)，本發(fā)明實(shí)際目的在于對(duì)抗所述松弛和/或褶皺皮膚的出現(xiàn)。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)口服和/或胃腸外途徑來(lái)預(yù)防和/或治療與皮膚粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)的劣化相關(guān)的皮膚病癥。更具體地，本發(fā)明目的在于維持和/或恢復(fù)皮膚的生物力學(xué)性質(zhì)。更具體地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)口服和/或胃腸外途徑來(lái)施用番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種多酚化合物(特別是來(lái)自松樹皮(Pinebark)的多酚化合物) 的組合，由此對(duì)角質(zhì)物質(zhì)(keratinous material)且特別是真皮組分顯示出有益的活性且可對(duì)抗角質(zhì)物質(zhì)生物力學(xué)性質(zhì)的劣化和/或?qū)S持和/或恢復(fù)角質(zhì)物質(zhì)(特別是結(jié)締組織且更特別是皮膚)的生物力學(xué)性質(zhì)具有顯著有利的作用。番茄紅素是存在于成熟水果(特別是番茄)中的天然色素。它屬于類胡蘿卜素家族且它的結(jié)構(gòu)類似于胡蘿卜素的結(jié)構(gòu)。番茄紅素在水果成熟中的作用在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。番茄紅素由于其對(duì)黑色素合成的作用而用于具有曬黑活性的組合物(W0 97/47278)，由于其對(duì)5α-還原酶的活性而用于旨在處理毛發(fā)和/或痤瘡的組合物(JP-2940964)，用作抗自由基物質(zhì) (JP-A-8-283136)，或還用于旨在處理(即預(yù)防和/或治療)皮膚老化體征的組合物(EP 1090628)。多酚化合物由于其強(qiáng)抗氧化能力而是特別已知的且常用于美容品。還已描述了多酚化合物通過(guò)口服途徑來(lái)預(yù)防心血管疾病的作用。一些多酚化合物還用于旨在局部施用的組合物，例如在FR 2706478中呈酯化形式，從而使它們具有脂溶性以改善它們的抗氧化性。已知維生素C(或抗壞血酸)通過(guò)防止作為輔因子的賴氨酸羥化酶和脯氨酸羥化酶的自失活和通過(guò)增加前膠原mRNA的合成來(lái)刺激膠原的合成。已知抗壞血酸(或維生素 C)還用于刺激皮膚彈性蛋白的合成或用于治療皺紋。已提出將上述化合物在口服組合物(例如飲食補(bǔ)充劑)中與其它活性成分組合， 例如特別是旨在為接受如此治療的受試者提供良好的生理狀態(tài)，所述良好的生理狀態(tài)特別表現(xiàn)為對(duì)心臟病、風(fēng)濕病或循環(huán)系統(tǒng)疾病的較好預(yù)防(US 6, 605, 296)或皮膚在光滑度和柔軟度方面的較好外觀。維生素C和至少一種類胡蘿卜素的組合在治療皮膚老化體征中的用途在WO 02/34210中是已知的。另外，用于口服施用的組合物在WO 2006/0002 中是已知的，所述組合物可用于治療皮膚老化體征且包含維生素E、維生素C和hitcha tea提取物及任選包含從葡萄籽、 番茄、大豆和/或甘菊中提取的抗氧化劑、包含糖胺聚糖的提取物和至少一種過(guò)渡金屬。最后，Segger等人描述了包含維生素、類胡蘿卜素、硒、鋅、氨基酸、糖胺聚糖、越桔提取物和Pycnogenol 的混合物作為活性成分的口服組合物，據(jù)稱所述組合物特別用于治療皮膚粗糙和 / 或彈性缺失(Journal of Dermatological Treatment (2004)，15， 222-226)。通常，皮膚彈性缺失不僅由真皮彈性纖維網(wǎng)絡(luò)變化所致，而且由糖胺聚糖(所述糖胺聚糖控制真皮網(wǎng)絡(luò)纖維周圍的間質(zhì)液流動(dòng)性)減少所致。因此，皮膚彈性缺失不是某一人群所特有的且甚至可在非常年輕的年齡出現(xiàn)。作為本發(fā)明一部分，本發(fā)明更具體地涉及保護(hù)或甚至改善皮膚的緊張性、堅(jiān)實(shí)度、 柔軟性和/或密度。皮膚緊張性、堅(jiān)實(shí)度、柔軟性和/或密度的缺乏最通常由皮膚老化所致，但也由疲勞狀態(tài)所致。因此，這些缺乏不僅可直接導(dǎo)致皮膚老化體征例如皺紋和/或紋理的出現(xiàn)(所述皮膚老化體征就皺紋而言通常從30多歲開始顯現(xiàn))，而且可直接導(dǎo)致與年齡不直接相關(guān)但在成人中更特別遇到的皮膚體征例如眼睛下袋狀皮膚體征和環(huán)狀皮膚體征的出現(xiàn)。就生物學(xué)機(jī)制而言，皺紋由肌肉缺失或反復(fù)肌肉緊張、脂肪沉積物缺失、持久重力及面部骨骼和軟骨缺失所致。真皮和表皮之間的連接變得平坦及膠原IV的減少被認(rèn)為是影響皺紋形成的因素?；诮M織學(xué)觀點(diǎn)，表皮出現(xiàn)萎縮，這是在皮膚彈性缺失期間觀察到的皮膚組織下垂的清楚顯現(xiàn)。本發(fā)明的發(fā)明人預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)施用非常具體的組合物來(lái)有效地刺激皮膚的生物力學(xué)性質(zhì)，由此可治療這些皮膚體征(即顯著的皺紋、紋理及眼睛下的袋狀皮膚體征和環(huán)狀皮膚體征)的顯現(xiàn)。本發(fā)明的發(fā)明人已知的是，尚未披露這些化合物在以下情況下的功效所述化合物通過(guò)口服或胃腸外途徑來(lái)施用以預(yù)防和/或治療角質(zhì)物質(zhì)(更特別是真皮)組分的生物力學(xué)性質(zhì)的劣化。
另外，用于對(duì)抗與老化顯著相關(guān)的皮膚體征的局部治療是已知的。然而，所推薦的局部活性成分由于對(duì)皮膚的滲透性差而在真皮水平上不總是具有作用。另外，根據(jù)定義，局部產(chǎn)品在待治療的區(qū)域上發(fā)揮局部作用，它們可能被不均勻地分布在所述區(qū)域上且需要仔細(xì)和反復(fù)的的施用。它們?cè)谝恍┣闆r下可導(dǎo)致皮膚副作用或不適。相反地，通過(guò)快速且不是非常受限的施用方法，口服途徑具有以下優(yōu)點(diǎn)在所有皮膚上和在皮膚深層(真皮和皮下組織)中發(fā)揮全面作用。事實(shí)上，代謝物和其它活性營(yíng)養(yǎng)物通過(guò)血液循環(huán)而具體分布在真皮基質(zhì)中?？诜緩交蛸N劑施用還提供以下優(yōu)點(diǎn)快速且不是非常受限的施用方法。甚至更具體地，本發(fā)明組合可維持和/或恢復(fù)皮膚的緊張性、堅(jiān)實(shí)度、柔軟性和/ 或密度性質(zhì)。具體地，本發(fā)明涉及所述組合在預(yù)防和/或治療皮膚體征例如皺紋和紋理中和/ 或在預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征例如眼周袋狀皮膚體征(periocular bag)、眼周環(huán)狀皮膚體征(periocular ring)及皮膚暗淡和缺乏光澤中且優(yōu)選在預(yù)防和/或治療眼周袋狀皮膚體征中的用途。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合可預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征例如眼周袋狀皮膚體征、眼周環(huán)狀皮膚體征及皮膚暗淡和缺乏光澤。本發(fā)明組合也可改善指甲質(zhì)量。就維持和/或恢復(fù)絕經(jīng)后女性皮膚堅(jiān)實(shí)度的有益作用而言，該組合被證明是特別令人感興趣的。因此，已在口服施用含有該組合的口服補(bǔ)充劑后顯示出真皮細(xì)胞活性的提高、真皮細(xì)胞外基質(zhì)的質(zhì)量改善和細(xì)胞外基質(zhì)中基質(zhì)凝膠的較好水合。本發(fā)明還涉及番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為活性成分在制備用于促進(jìn)愈合且旨在口服和/或胃腸外施用的組合物中的用途。具體地，本發(fā)明組合物特別可用于維持和/或恢復(fù)皮膚的緊張性、堅(jiān)實(shí)度、柔軟性和/或密度性質(zhì)。本發(fā)明還涉及番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為活性成分在改善指甲質(zhì)量中的口服美容用途。本發(fā)明還涉及用于口服和/或胃腸外施用且包含番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為單一活性成分的組合物。本發(fā)明還涉及用于口服和/或胃腸外施用且包含番茄紅素、維生素C、維生素E 和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合的組合物，其中多酚化合物的重量含量與番茄紅素、維生素C和維生素E的總重量含量的比值為0. 05-1. 2，特別是0. 2-1，更特別是 0. 3-0. 7。有利地，所述組合物呈以下形式軟膠囊劑、包裹膠囊劑、凝膠劑、干燥乳劑或液體乳劑、片劑、用于稀釋的粉末劑或口服安瓿劑或功能性食物例如酸奶、飲料等。本發(fā)明組合物特別可用于維持和/或恢復(fù)皮膚的緊張性、堅(jiān)實(shí)度、柔軟性和/或密度性質(zhì)。具體地，番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合特別可用于制備用于口服和/或胃腸外施用且旨在預(yù)防和/或治療與上述性質(zhì)劣化相關(guān)的皮膚體征的組合物?！捌つw粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)"在本發(fā)明范圍內(nèi)是指皮膚的伸展性、緊張性、 堅(jiān)實(shí)度和/或柔軟性。“皮膚體征"不僅是指皮膚外觀的任何變化，例如皺紋(特別是眼睛周圍和唇角周圍的皺紋)、紋理、皮膚干枯、皮膚松弛、皮膚松懈、薄的皮膚、皮膚暗淡和缺乏光澤、眼睛下的袋狀皮膚體征、皮溝及皮膚彈性和/或張力的缺失(lack of skin elasticity and/ or tone)，而且是指皮膚不總是反映為外觀改變的所有內(nèi)部變化，例如皮膚(特別是膠原纖維)在暴露于紫外線輻射后的所有內(nèi)部變化?！捌つw疲勞體征"是指皮膚外觀由疲勞、睡眠不足和/或緊張生活所誘發(fā)和/或加重的任何變化，例如眼周袋狀皮膚體征、眼周環(huán)狀皮膚體征或皮膚暗淡和缺乏光澤?！坝审w重減輕或減肥飲食所誘發(fā)的皮膚障礙"是指皮膚外觀在體重減輕后較顯著或較不顯著的任何變化，例如松懈的皮膚外觀。“由蜂窩組織誘發(fā)的皮膚障礙"是指皮膚外觀的以下任何變化，其可或多或少地位于具有過(guò)度體重的區(qū)域例如大腿、臂部或腹部，例如凹陷或"橙皮"。在本發(fā)明范圍內(nèi)應(yīng)該理解的是，‘‘口服美容用途〃涵蓋產(chǎn)品通過(guò)口服途徑來(lái)施用的用途，所述產(chǎn)品例如呈飲食補(bǔ)充劑或功能性食物的形式，如以下就口服途徑的情況所描述，在美觀和舒適方面或就美麗而言對(duì)皮膚產(chǎn)生作用，例如旨在保護(hù)皮膚，維持皮膚的良好狀態(tài)，改變皮膚的外觀及對(duì)皮膚進(jìn)行顯著的修飾。在本發(fā)明范圍內(nèi)，胃腸外途徑是指肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射或通過(guò)貼劑來(lái)進(jìn)行全身施用。換言之，該定義旨在涵蓋除口服(或消化)途徑外的所有施用方法，只要活性成分通過(guò)血液循環(huán)而得以分布。作為胃腸外施用，優(yōu)選通過(guò)貼劑來(lái)進(jìn)行全身施用。本發(fā)明不包括僅具有局部作用的貼劑?！敖?jīng)皮設(shè)備"、“貼劑"或"經(jīng)皮遞送系統(tǒng)"在本發(fā)明中是指允許通過(guò)經(jīng)皮途徑而主動(dòng)或被動(dòng)釋放活性物質(zhì)(即允許活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移通過(guò)皮膚而進(jìn)到系統(tǒng)循環(huán)中)的任何系統(tǒng)。番茄紅素本發(fā)明使用的番茄紅素可為天然來(lái)源或合成來(lái)源。天然來(lái)源是指得自天然組分 (例如植物提取物且特別是番茄)的番茄紅素，其呈純狀態(tài)或溶液形式(不論其在所述溶液中的濃度)。合成來(lái)源是指得自化學(xué)合成的番茄紅素，其呈純狀態(tài)或溶液形式(不論其在所述溶液中的濃度)。當(dāng)番茄紅素為天然來(lái)源時(shí)，其可得自植物材料，所述植物材料源于體內(nèi)培養(yǎng)的完整植物或源于體外培養(yǎng)。體內(nèi)培養(yǎng)是指任何常規(guī)類型的培養(yǎng)，即在室外或溫室中的土壤中或在沒(méi)有土壤的情況下。體外培養(yǎng)是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有技術(shù)，所述技術(shù)用于人工得到植物或植物的一部分。與體內(nèi)培養(yǎng)的植物相比，在植物細(xì)胞體外生長(zhǎng)期間通過(guò)理化條件所施加的選擇壓力可得到標(biāo)準(zhǔn)化的植物材料，所述標(biāo)準(zhǔn)化的植物材料在全年中都是可得到的。優(yōu)選地，本發(fā)明使用源于體內(nèi)培養(yǎng)的植物。非常優(yōu)選地，本發(fā)明使用富含番茄紅素的番茄提取物。番茄紅素也存在于甜瓜、番石榴和葡萄柚中?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何提取方法來(lái)制備本發(fā)明使用的番茄紅素。番茄紅素可呈水性混懸液的形式。因此，可使用冷的或熱的水可分散形式，例如由 Lycored公司以Lyc-o-Mato CWD 名稱銷售的那些水可分散形式。例如，本發(fā)明可使用由Lycored公司制備且以LycOMatO 名稱銷售的富含番茄紅素的番茄提取物，其由油性樹脂提取物構(gòu)成，所述油性樹脂提取物含有例如6-10%的純番茄紅素。本發(fā)明也可使用任何其它較復(fù)雜的基于番茄紅素的成分。因此，較復(fù)雜的成分是指例如包含番茄紅素和乳清蛋白的初級(jí)組合物。該初級(jí)組合物具體參見WO 01/91588。該初級(jí)組合物也被稱為乳番茄紅素(lactolycopene)。在實(shí)施例1的飲食補(bǔ)充劑中使用了該成分。其具有以下優(yōu)點(diǎn)提高番茄紅素的生物利用度和/ 或易于配制成飲食補(bǔ)充劑(呈囊劑、膠囊劑、片劑、包衣片劑、軟膠囊劑等形式)。本發(fā)明可使用的提取物的量當(dāng)然取決于所需作用，因此可變化很大。為了給出數(shù)量級(jí)，相對(duì)于組合物的總重量，純番茄紅素的使用量可為 0. 0001-50wt. % (wt. %為重量百分比)，優(yōu)選為 0. OOl-lOwt. %，更優(yōu)選為 0. 05_0. 2wt. V0o例如，當(dāng)所述組合物更具體地用于預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征例如眼周袋狀皮膚體征、眼周環(huán)狀皮膚體征及皮膚暗淡和缺乏光澤時(shí)，相對(duì)于組合物的總重量，純番茄紅素的使用量可為0. 001-lwt. %，特別是0. 005-0. Iwt. %。當(dāng)然，若使用呈溶液形式的番茄紅素(例如植物提取物)，則本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何調(diào)整他在他的組合物中使用的溶液量，從而使番茄紅素在組合物中的最終量與如上定義的使用量一致。維生素C根據(jù)本發(fā)明，維生素C或抗壞血酸和/或其類似物可單獨(dú)使用或在任何種類的混合物中使用和以所有比例使用及可為天然來(lái)源或合成來(lái)源?？箟难嵬ǔ３蔐型，這是因?yàn)槠涮貏e以該形式存在于植物界中。本發(fā)明可使用的維生素C的量當(dāng)然取決于所需作用，因此可變化很大。為了給出數(shù)量級(jí)，在本發(fā)明組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，純維生素C的存在量可為 0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為 0. I-IOwt. %，且優(yōu)選為 3_6wt. %。例如，當(dāng)所述組合物用于預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征例如眼周袋狀皮膚體征、 眼周環(huán)狀皮膚體征及皮膚暗淡和缺乏光澤時(shí)，相對(duì)于組合物的總重量，純維生素C的存在量可為 0. 001-5wt. %，特別是 0. 05-lwt. %。當(dāng)然，若維生素C以溶液形式(例如植物提取物)存在，則本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何調(diào)節(jié)該溶液在本發(fā)明組合物中的量，從而得到維生素C的上述濃度范圍。維生素E維生素E可存在于旨在口服和/或胃腸外施用的組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，維生素E的含量為0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為0. I-IOwt. %，甚至更優(yōu)選為0. 5-2wt. %。例如，當(dāng)所述組合物用于預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征例如眼周袋狀皮膚體征、 眼周環(huán)狀皮膚體征及皮膚暗淡和缺乏光澤時(shí)，相對(duì)于組合物的總重量，維生素E的存在量可為 0. 001-5wt. %，特別是 0. 005-lwt. %。多酚化合物多酚化合物包括一大類化合物，其非常廣泛地分布于植物界中。因此，多酚化合物特別存在于植物中，從根部到果實(shí)。在各類多酚中，本發(fā)明的發(fā)明人可特別提及黃酮類化合物、原花青素類化合物、木酚素類化合物、木素類化合物、均二苯乙烯類化合物或香豆素類化合物。因此，在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的多酚化合物可呈上述所有這些形式。多酚化合物可特別源于選自以下的植物提取物綠茶提取物、葡萄提取物例如 Vitis vinifera提取物、松樹提取物且特別是松樹皮提取物、蘋果提取物、越桔提取物、阿片提取物、番石榴提取物、可可提取物或木材提取物例如栗樹提取物、櫟樹提取物、七葉樹提取物或榛樹提取物。因此，術(shù)語(yǔ)"多酚化合物"在本發(fā)明范圍內(nèi)也擴(kuò)展至富含這些多酚化合物的植物提取物本身。黃酮類化合物是多酚中的主要組群。兒茶多酚作為黃酮類化合物中的一部分而構(gòu)成了黃酮類化合物中的亞組，所述黃酮類化合物還包括二氫黃酮、黃酮、花青苷和黃酮醇。具體地，多酚化合物為如下定義的兒茶多酚。兒茶多酚中的亞組包括從植物例如可可、茶葉、葡萄藤及其衍生物、松樹(Pinus maritima)、兒茶或某些水果中常規(guī)分離且具有可變聚合度的一組化合物。基本單元(也被稱為兒茶素或兒茶酚)為3，5，7，3’，4’_五羥基-2，3_ 二氫-2-苯基色烯，其可呈順式或反式形式；表兒茶素為兒茶素的異構(gòu)體且也可按順式或反式形式存在。兒茶多酚也包括基本單元的各種異構(gòu)體(單體)及低聚物(或proanthocyanidol 類化合物)或聚合物(單寧類化合物)。更具體地，可用于本發(fā)明的兒茶多酚選自呈單體或低聚物形式的以下物質(zhì)兒茶素、表兒茶素、沒(méi)食子兒茶素、表沒(méi)食子兒茶素及它們的鹽、酯和/或衍生物。當(dāng)使用低聚物時(shí)，所述低聚物有利地包含2-14個(gè)基本單元，特別是2-10個(gè)基本單兀。優(yōu)選地，所述低聚物的聚合度小于或等于5。具體使用通常稱為proanthocyanidol類化合物或procyanidol類化合物[也被稱為花青苷前體或procyanidol低聚物(PCO)]的化合物。在通過(guò)口服和/或胃腸外途徑而被吸收后，這些低聚物將部分地降解以釋放單體。這些多酚可與糖(例如葡萄糖、半乳糖、鼠李糖或半乳糖醛酸)結(jié)合。“兒茶多酚"在本申請(qǐng)中特別是指如上定義的單體和具有2-14個(gè)單元的各種低聚物的所有比例的混合物。在廣泛分布的procyanidol類二聚物或procyanidol低聚物(所述procyanidol 類二聚物或procyanidol低聚物在本發(fā)明范圍內(nèi)的使用是特別有利的)中，本發(fā)明的發(fā)明人可提及原花青素Bi、原花青素B2、原花青素B3、原花青素B6或原花青素B7。原花青素B1、B2和B3存在于以下植物的提取物中松樹皮、可可、蘋果、越桔、七葉樹、阿片、番石榴和榛樹。因此，本發(fā)明組合物有利地包含這些植物提取物中的一種。
存在于本發(fā)明組合物中的多酚化合物來(lái)自松樹皮。所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物中酚三聚物的含量相對(duì)于多酚化合物的總重量可有利地為5_25wt. %，優(yōu)選為10_20wt. %。另外，所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物中多酚二聚物的含量相對(duì)于多酚化合物的總重量有利地為至少5wt. %，或可為5_25wt. %，優(yōu)選為至少 IOwt. %，或可為 10-20wt. %0來(lái)自松樹皮的多酚化合物還有利地含有相對(duì)于多酚化合物的總重量為2_15wt. % 例如5-lOwt. %的酚酸例如阿魏酸、對(duì)香豆酸、咖啡酸和原兒茶酸。因此，對(duì)于實(shí)施本發(fā)明特別有利的多酚化合物可具有以下特征
權(quán)利要求
1.番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為活性成分在維持和/或恢復(fù)角質(zhì)物質(zhì)特別是皮膚生物力學(xué)性質(zhì)中的口服美容用途。
2.權(quán)利要求1中的用途，其特征在于多酚化合物的重量含量與番茄紅素、維生素C和維生素E的總重量含量的比值為0. 05-1. 2，特別是0. 2-1，更特別是0. 3-0. 7。
3.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于番茄紅素的日劑量為l_2aiig，例如2-111^，特別是4-711^。
4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于維生素C的日劑量為10-105mg，例如 20-105mg,特別是 33-105mg，更特別是 50_70mg。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于維生素E的日劑量為l-17mg，例如3-17mg，特別是6-17mg，更特別是9-llmg。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于多酚化合物的日劑量為6-75mg，例如 13-75mg,特別是 20-75mg，更特別是 30_50mg。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于維持和/或恢復(fù)皮膚的緊張性、堅(jiān)實(shí)度、柔軟性和/或密度性質(zhì)。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于預(yù)防和/或治療皮膚體征，例如皺紋，特別是眼睛周圍和唇角周圍的皺紋，紋理、皮膚干枯、皮膚松懈、薄的皮膚、 皮膚暗淡和缺乏光澤、眼睛下的袋狀皮膚體征和皮溝，優(yōu)選為皺紋、紋理和眼睛下的袋狀皮膚體征。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于改善指甲質(zhì)量。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的美容用途，其特征在于所述用途旨在用于對(duì)抗由體重減輕誘發(fā)的皮膚體征，特別是當(dāng)遵循減肥飲食時(shí)觀察到的皮膚體征。
11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于預(yù)防和/或治療由絕經(jīng)誘發(fā)的皮膚障礙。
12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于對(duì)抗皮膚彈性和/或張力的缺失。
13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的美容用途，其特征在于所述用途旨在用于預(yù)防和/或治療與蜂窩組織相關(guān)的外觀。
14.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述用途旨在用于預(yù)防和/或治療皮膚疲勞體征，例如眼周袋狀皮膚體征、眼周環(huán)狀皮膚體征及皮膚暗淡和缺乏光澤，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療眼周袋狀皮膚體征。
15.上述權(quán)利要求的用途，其特征在于所述用途旨在用于預(yù)防和/或治療眼周袋狀皮膚體征，且番茄紅素的日劑量為2-1 Img和/或維生素C的日劑量為20-70mg和/或維生素 E的日劑量為3-12mg和/或多酚化合物的日劑量為13-50mg。
16.番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為活性成分在制備用于口服和/或胃腸外施用的組合物中的用途，所述組合物旨在用于促進(jìn)愈
17.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物中酚三聚物的含量相對(duì)于所述多酚化合物的總重量可為5-25wt. %，優(yōu)選為10-20wt. %。
18.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物中多酚二聚物的含量相對(duì)于所述多酚化合物的總重量為至少5wt. %，或可為5-25wt. %，優(yōu)選為至少 IOwt. %，或?yàn)?10-20wt. %0
19.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物含有相對(duì)于所述多酚化合物的總重量為2-15wt. %例如5-lOwt. %的酚酸，所述酚酸為例如阿魏酸、對(duì)香豆酸、咖啡酸和原兒茶酸。
20.用于口服和/或胃腸外施用的組合物，所述組合物包含番茄紅素、維生素C、維生素 E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為單一活性成分。
21.上述權(quán)利要求的組合物，其中多酚化合物的重量含量與番茄紅素、維生素C和維生素E的總重量含量的比值為0. 05-1. 2，特別是0. 2-1，更特別是0. 3-0. 7。
22.權(quán)利要求20或21的組合物，其中所述多酚化合物的存在量相對(duì)于所述組合物的總重量為 0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為 0. Ol-IOwt. %，更優(yōu)選為 0. 5_2wt. %。
23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的組合物，其中番茄紅素的存在量相對(duì)于所述組合物的總重量為 0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為 0. OOl-IOwt. %，甚至更優(yōu)選為 0. 05-0. 2wt. %
24.權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)的組合物，其中維生素C的存在量相對(duì)于所述組合物的總重量為0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為0. I-IOwt. %，甚至更優(yōu)選為3_6wt. %
25.權(quán)利要求20- 中任一項(xiàng)的組合物，其中維生素E的存在量相對(duì)于所述組合物的總重量為0. 0001-50wt. %，優(yōu)選為0. I-IOwt. %，甚至更優(yōu)選為0. 5_2wt. %。
26.權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的組合物，其中相對(duì)于所述組合物的總重量，番茄紅素的存在量為0.05-0. 2wt. %，維生素C的存在量為3-6wt. %，維生素E的存在量為 0. 5-2wt. %，且多酚化合物的存在量為0. 5-2wt. %。
27.權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于所述組合物呈以下形式軟膠囊劑、包裹膠囊劑、凝膠劑、干燥乳劑或液體乳劑、片劑、用于稀釋的粉末劑或口服安瓿劑或功能性食物。
28.用于口服施用的組合物，所述組合物包含番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合，其中多酚化合物的重量含量與番茄紅素、維生素C和維生素E的總重量含量的比值為0. 3-0. 7，其特征在于所述組合物呈以下形式軟膠囊劑、包裹膠囊劑、凝膠劑、干燥乳劑或液體乳劑、片劑、用于稀釋的粉末劑或口服安瓿劑。
29.權(quán)利要求20-28中任一項(xiàng)的組合物，其中所述來(lái)自松樹皮的多酚化合物如權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及番茄紅素、維生素C、維生素E和至少一種來(lái)自松樹皮的多酚化合物的組合作為活性成分在維持和/或恢復(fù)角質(zhì)物質(zhì)特別是皮膚生物力學(xué)性質(zhì)中的口服美容用途。
文檔編號(hào)A61Q19/06GK102307563SQ200980156027
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者A.皮奇里利, C.蒙塔斯蒂爾, P.馬尼西爾 申請(qǐng)人:Inneov Snc實(shí)驗(yàn)室