專利名稱：含有去甲加蘭他敏化合物作為活性成分的用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的包含去甲加蘭他敏化合物為活性成分的藥物組合物、化妝品組合物和保健食品。2.相關(guān)領(lǐng)域的討論最近幾十年，進(jìn)行了很多治療毛發(fā)脫落(脫發(fā))的研究。然而，仍不確切地知道脫發(fā)的原因。目前已知的脫發(fā)原因包括與毛發(fā)周期控制相關(guān)的真皮乳頭的生長抑制或功能異常(Elliott 等人，Differences in hairfollicle dermal papilla volume are due to extracellular matrix volume andcell number :implications for the control of hair follicle size and androgenresponses. J Invest Dermatol. 1990，Vol. 113，第873到877 頁)、雄性激素作用的毛發(fā)周期的異常、頭皮血流減少引起的毛發(fā)周期異常改變(Kaufman KD. Androgens and alopecia. Mol Cell Endocrinol. 2002，Vol. 198，第 89 至Ij 95 頁)、抗癌藥(Botchkarev VA. Molecular mechanisms ofchemotherapy-induced hair loss.J Investig Dermatol Symp Proc. 2003，Vol. 8，第 72 到 75 頁)、精神性應(yīng)激、物理刺激、環(huán)境污染等(BotchkarevVTV. Stress and the hair follicle-Exploring the connections. Am J Pathol. 2003，Vol. 162，第 709 到 712 頁)。美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的米諾地爾(minoxidil)和非那雄胺(finasteride)是已知的促進(jìn)毛發(fā)生長的藥物。米諾地爾起初是作為治療高血壓的血管擴張劑而開發(fā)的，但因為其被報道引起多毛癥副作用而被開發(fā)用作生發(fā)藥。米諾地爾生發(fā)作用的作用機制尚未完全確定，但是，由于血管擴張引起的營養(yǎng)供應(yīng)增加、鉀通道打開和真皮乳頭細(xì)胞的凋亡抑制已被認(rèn)為引起毛發(fā)生長(Han等人， Effect of minoXodil on proliferation and apoptosis in dermal papilla cellsof human hair follicle. J Dermatol Sci. 2004，Vol. 34，第 91 到 98 頁)。另外，因其抑制在雄性激素代謝中發(fā)揮作用的5α_還原酶的酶的活性，而被默克(Merck)開發(fā)用作治療前列腺病態(tài)的治療劑的非那雄胺，卻被開發(fā)作為生發(fā)藥，這是因其被報道促進(jìn)毛發(fā)生長 (Kaufman 等人，F(xiàn)inasteride，aType 2 5alpha_reductase inhibitor，in the treatment of men withandrogenetic alopecia. Expert Opin Investig Drugs. 1999，Vol. 8，第 403 到415頁)。多個研究機構(gòu)已進(jìn)行了很多研究，以發(fā)現(xiàn)與毛發(fā)生長和脫發(fā)機制相關(guān)的很多調(diào)節(jié)因子。尤其是，據(jù)報道，毛發(fā)生長受到各種因子及其受體的信號傳導(dǎo)所控制，其與毛發(fā)循環(huán)相關(guān)，包括生長階段(即，毛發(fā)生長初期)、過渡階段(即，毛發(fā)生長中期)和休止階段(即，毛發(fā)生長終期)。例如，生長因子，例如EGF和EGFR(Botchkarev等人，Molecular controlof epithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J. Investig Dermatol Symp Proc. 2003，Vol. 8，第 46 到 55 頁)，VEGF 和 VEGFR(Ozeki 等人，In vivo promoted growth of mice hair follicles by thecontrolled releaseof growth factors. Biomaterials.2003, Vol. 24,,第 2387 到 2394 頁)，HGF/SF 和 c-MET (Botchkarev 等人，Molecular control ofepithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J InvestigDermatol Symp Proc. 2003, Vol. 8, M 46 ^lJ 55 頁)，F(xiàn)GF 方矣禾口 FGFR(JangJH. Stimulation of human hair growth by the recombinant human KGF-2. Biotechnol. Lett. 2005，Vol. 27，，第 749 到 752 頁)，IGF 和 IGF_IR(Kamiya 等人，Hair follicle elongation in organ culture of skin from newborn andadult mice. Dermatol Sci. 1998, Vol. 17，第 54 到 60 頁)和 TGF-β 和 TGF-β R(Hibino 等人，Role of TGF-2in the human hair cycle. J. Dermatol. Sci. 2004，Vol. 35，，第 9 至Ij 18 頁)被 艮道為影響在真皮乳頭控制之下的毛發(fā)周期。另外，也發(fā)現(xiàn)Wnt通路和Bmp信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對隆突區(qū)的毛囊干細(xì)胞的增殖或分化是至關(guān)重要的(Moore等人，Stem cells and their niches. Science. 2006，Vol. 311，，第 1880 到 1885 頁)。毛發(fā)的生長通過復(fù)雜的機制發(fā)生，包括多種基因、生長因子及其受體和全身激素的作用。特別是由上皮細(xì)胞構(gòu)成的毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞和由間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的真皮乳頭細(xì)胞在毛囊中毛發(fā)的形成和生長中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Jahoda等人(Jahoda等人，Induction of hair growth by implantation ofcultured dermal papilla cells. Nature. 1984,Vol. 311,,第 560到562頁)報道，當(dāng)從大鼠鼻毛毛囊中除去真皮乳頭細(xì)胞時，毛發(fā)的生長暫時中止，且隨后隨著細(xì)胞從真皮根鞘移入以重新形成真皮乳頭細(xì)胞而再次繼續(xù)。另外，據(jù)報道，當(dāng)毛囊下部至多1/3被除去時，隨著真皮乳頭細(xì)胞自真皮根鞘形成并且毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞自上皮根鞘形成，毛發(fā)的生長再次繼續(xù)，但是，當(dāng)毛囊下部的至少1/3被除去時，毛發(fā)的生長沒有繼續(xù)。然而，當(dāng)毛囊下部至少1/3被除去，并將分離的真皮乳頭細(xì)胞移植到除去的部分時，毛發(fā)的生長繼續(xù)。從這些事實可見，真皮乳頭細(xì)胞在毛發(fā)的生長中發(fā)揮非常重要的作用。石蒜禾斗(Amaryllidaceae)的臼本文殊蘭(Crinum asiaticum var. japonicum) (下文中稱為“C.asiaticum”)廣泛生長于韓國和日本，包括各種菲啶生物堿、三萜烯醇禾口類黃酮(Min 等人，Cytotoxic alkaloids an da f lavan from the bulbs of Crinum asiaticum var. j aponicum. ChemPharm Bull (Tokyo). 2001, Vol. 49(9)，第 1217 到 1219 頁)。一般來說，已知生物堿表現(xiàn)出多種藥理學(xué)作用，例如抗病毒作用(Gabrielsen等人， Antiviral (RNA) activity of selected Amaryllidaceae isoquinolineconstituents and synthesis of related substances.J Nat Prod. 1992, Vol. 55 (11), 第 1569 至Ij 1581 頁)、抗癥疾作用(Likhitwitayawuid 等人，Cytotoxicand antimalarial alkaloids from the bulbs of Crinum amabile. J Nat Prod.1993, Vol.56(8), 第 1331 到 1338 頁)、細(xì)胞毒作用(Abdel-Halim 等人，New crinine-type alkaloids with inhibitory effect on induction of induciblenitric oxide synthase from Crinum yemense. J Nat Prod. 2004，Vol. 67(7)，第 1119 到 1124 頁)和抗炎作用(Samud 等人，Anti-inflammatory activityof Crinum asiaticum plant and its effect on bradykinin-inducedcontractions on isolated uterus. Immunopharmacology.1999, Vol. 43 (2-3)，第311到316頁)。此外，進(jìn)行了 C. asiaticum對毛發(fā)生長的作用的研究， 提交了與C. asiaticum對毛發(fā)生長的作用相關(guān)的題目為“A topicalcomposition for preventing baldness and promoting hair growth" (No. 10-2008-27742, 2008年3月沈日提交)的專利申請。
因此，發(fā)明人篩選了 C.asiaticum中表現(xiàn)出毛發(fā)生長作用的組分，使用作為 C. asiaticum的一種組分的去甲加蘭他敏化合物，進(jìn)行了預(yù)防和治療脫發(fā)癥的持續(xù)研究，并發(fā)現(xiàn)去甲加蘭他敏化合物在大鼠中對鼻毛毛囊的生長和對在毛發(fā)生中發(fā)揮重要作用的真皮乳頭細(xì)胞的增殖顯示出作用。據(jù)此，基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。發(fā)明詳細(xì)說明技術(shù)課題本發(fā)明涉及提供有效用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的藥物組合物、化妝品組合物和保健技術(shù)解決方法一方面，用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的藥物組合物可包括由下式I所表示的去甲加蘭他敏化合物為活性成分。另一方面，用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的化妝品組合物可包含由下式I所表示的去甲加蘭他敏化合物為活性成分。仍另一方面，用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的保健食品可包含由下式I所表示的去甲加蘭他敏化合物為活性成分。式I
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含由下式I所表示的去甲加蘭他敏化合物作為活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述脫發(fā)癥是休止期脫發(fā)、斑形脫發(fā)、生長期脫發(fā)、損傷性脫發(fā)、瘢痕性脫發(fā)或非瘢痕性脫發(fā)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物包含的含量基于所述藥物組合物的總重量為0. 1至50重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是皮膚外用制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述去甲加蘭他敏化合物以每天0.0001至 100mg/kg的劑量施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述皮膚外用制劑是乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏、硬膏、洗劑、搽劑、糊劑或泥敷制劑。
7.用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的化妝品組合物，所述化妝品組合物包含權(quán)利要求1中所限定的式I的去甲加蘭他敏化合物作為活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化妝品組合物，其中所述化妝品組合物為如下制劑生發(fā)油、 護發(fā)素、固發(fā)精華、毛發(fā)洗劑、毛發(fā)滋養(yǎng)洗液、洗發(fā)香波、染發(fā)液、煽油膏、發(fā)乳、毛發(fā)營養(yǎng)霜、 毛發(fā)滋潤霜、毛發(fā)按摩霜、發(fā)蠟、毛發(fā)氣霧劑、護發(fā)用品、毛發(fā)滋養(yǎng)用品、洗發(fā)皂、毛發(fā)清潔泡沫、發(fā)油、毛發(fā)干燥制劑，毛發(fā)護理制劑、染發(fā)劑、毛發(fā)卷曲劑、毛發(fā)漂白劑、發(fā)膠、毛發(fā)釉、美發(fā)用品、粘發(fā)劑、毛發(fā)保濕劑、毛發(fā)摩絲或噴發(fā)定型劑。
9.用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的保健食品，所述保健食品包含權(quán)利要求1中限定的式I的去甲加蘭他敏化合物作為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的保健食品，其中所述保健食品為粉末、顆粒、片劑、膠囊或飲料。
全文摘要
提供包含去甲加蘭他敏化合物為活性成分的用于預(yù)防和治療脫發(fā)癥的藥物組合物、化妝品組合物和保健食品。因為去甲加蘭他敏化合物對真皮乳頭生長和增殖有作用，所以去甲加蘭他敏化合物可用于在預(yù)防和治療脫發(fā)癥中有用的藥物組合物、化妝品組合物和保健食品。
文檔編號A61Q7/00GK102573848SQ200980158922
公開日2012年7月11日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者姜希炅, 姜正一, 柳銀淑, 金基鎬, 金尚哲, 金榮熙, 金榮鎬 申請人:忠南大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團, 濟州大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團