專利名稱：用于皮膚增亮的四肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四肽PKEK在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
護(hù)理化妝品的目的是保持外部年輕外表的印象，如皮膚和毛發(fā)的印象。原則上，有很多方式實現(xiàn)此目的。例如，存在的皮膚損傷，如無規(guī)律的色素沉著或起皺可通過遮粉或乳膏來彌補。另一種方式是保護(hù)皮膚免受導(dǎo)致永久性損傷并因此導(dǎo)致皮膚老化的環(huán)境影響。 因此這種想法是以預(yù)防的方式干預(yù)，以此延遲老化過程。皮膚最重要的功能是保護(hù)身體免受過多水分流失，另一方面，也防止有害化學(xué)品或細(xì)菌以及太陽輻射的進(jìn)入。如果人皮膚長時間暴露于太陽輻射，就會導(dǎo)致出現(xiàn)光誘導(dǎo)的皮膚老化和色素疾病。這種陽光的有害作用尤其是因為太陽光譜中存在UVB輻射 (280-320nm)。色素疾病被認(rèn)為是化妝的缺點。這些局部色素沉著過度的實例為雀斑、 肝斑(melasma)、黃褐斑(chloasma)、炎癥后色素沉著過度(post inf Iammatorische hyperpigmentierung)、褐黃斑(Ieberflecken)等。對于全部形式的色素沉著過度，其共同點是黑素生成的紊亂。皮膚的色素沉著基本上由皮膚自身的黑素決定。黑素由表皮中特化的細(xì)胞，即黑素細(xì)胞形成。在黑素合成期間，作為起始酶的酪氨酸酶起到?jīng)Q定性作用。皮膚通過形成黑素來應(yīng)對UV輻射的影響。人黑素是由黑素細(xì)胞合成的生物聚合物。黑素細(xì)胞位于皮膚的表皮中。黑素細(xì)胞具有樹枝狀分支，它們通過此分支與角質(zhì)形成細(xì)胞連接。在黑素細(xì)胞中，黑素形成并隨后在黑素體的幫助下轉(zhuǎn)移至臨近的角質(zhì)形成細(xì)胞。 為了激發(fā)黑素的形成，角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)出旁分泌信號。因此，例如在角質(zhì)形成細(xì)胞中，UV-A 和UV-B輻射引起NO的形成，其激發(fā)黑素細(xì)胞中黑素的形成。黑素細(xì)胞通過增加細(xì)胞生長來響應(yīng)N0，形成更高程度的分支并增加黑素生成。而且，黑素細(xì)胞中黑素生成的調(diào)節(jié)受到激素α -MSH的控制。局部色素沉著過度或甚至天然皮膚色素沉著通常被認(rèn)為是化妝的缺點。因此，已開發(fā)出各種方法來降低皮膚的色素沉著。最常用的皮膚和毛發(fā)增亮劑之一是氫醌或氫醌糖苷熊果苷。然而，這些化合物對黑素細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用且對皮膚具有刺激性作用。另一種方法是通過抑制作為起始酶的酪氨酸酶來抑制黑素合成。為此，使用物質(zhì)曲酸和曲酸衍生物，例如特別是曲酸二棕櫚酸酯曲酸(kojisauredipalmitat kojisaure)>
壬二酸、含氧白藜蘆醇、亞麻酸、維生素C和抗壞血酸的衍生物，如抗壞血酸磷酸酯 (ascorbylphosphat)或抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitat)。然而，這些物質(zhì)或者具有高光敏度，引起接觸過敏，在化妝品制劑中表現(xiàn)出缺乏化學(xué)穩(wěn)定性，或者僅在皮膚上具有不令人滿意的作用。
而且，也已知防止黑素從黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移至周圍角質(zhì)形成細(xì)胞的方法。因此，描述了蛋白酶抑制劑，其抑制角質(zhì)形成細(xì)胞表面上的PAR2受體，并因此降低黑素的轉(zhuǎn)移。據(jù)稱來自大豆的水解產(chǎn)物和煙酰胺能以此方式降低色素沉著。類似地，公認(rèn)許多植物提取物有皮膚增亮效果，例如甘草提取物、桑樹提取物或熊果。此問題在于沒有提取物對皮膚一致效果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)。也描述了通過加快更新皮膚來增亮皮膚。對于此方法，使用α -羥基酸，特別是例如乳酸和乙醇酸。通過此治療，將最上層皮膚腐蝕，并清理含黑素的角化細(xì)胞。此方法的缺點是頻繁刺激皮膚。因此，需要新型、進(jìn)ー步和改進(jìn)的活性成分來治療色素沉著過度，以及進(jìn)行整體上適用于個人皮膚類型本身的相對大面積色素沉著皮膚的單純美容增亮。專利申請W0/2008/08M94和W0/2009/068351中描述了肽ΡΚΕΚ。其具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)和抗老化功效。本發(fā)明的目的是提供護(hù)理活性成分，其具有皮膚增亮效果，耐受性強(qiáng)和易于配制。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地，本發(fā)明通過使用四肽H(EK(kq. ID No. 1)抵抗皮膚不希望的色素沉著來實現(xiàn)。因此，本發(fā)明提供了四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/ 或消除膚色不均勻中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一歩提供了四肽PKEK或其衍生物之一在制備制劑中的應(yīng)用，以及那些具體制劑本身。本發(fā)明的優(yōu)點是四肽本身具有在皮膚增亮方面有利的其它性質(zhì)，例如能夠繃緊皮膚和平滑皮膚皺紋，以及緩解炎癥。除非另有說明，全部所述百分?jǐn)?shù)(％ )為重量％。應(yīng)理解，四肽的衍生物具體是指?；苌?；對于本發(fā)明所用四肽的?；苌饔?，由于酰胺鍵連接，烷基親脂鏈或芳基基團(tuán)或其烷氧基或芳氧基或烷基芳氧基變體可連接寡肽的N端和/或C端；由于酯鍵連接，烷基醇可連接寡肽的N端和/或C端；由于酰胺鍵連接，NH2基團(tuán)或諸如N-烷基取代的基團(tuán)等可連接寡肽的N端和/或C端。根據(jù)本發(fā)明，?；鶅?yōu)選排列在氨基酸序列的N端。其可選地具有支鏈或直鏈， 長鏈或短鏈，飽和或不飽和基團(tuán)，且為非取代的或被ー個或多個羥基、氨基、?；被?(acylamino-)、硫酸鹽(酷)或硫化物基團(tuán)取代。此類N-?；苌?N-acy 1 ischen derivate)可通過例如乙酸、生物素酸(biotinsSure)、辛酸:(caprylsSure)、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸(oktans如re)、棕櫚酸、硬脂酸、山俞酸、亞油酸、亞麻酸、硫辛酸、油酸、異硬脂酸、反油酸、2-乙基己酸、椰子油脂肪酸、滑石脂肪酸、氫化滑石脂肪酸、棕櫚仁油脂肪酸、羊毛脂脂肪酸或它們的混合物制備。優(yōu)選的?；ㄈ〈蛭慈〈囊阴；?、棕櫚?；⒓乎；?、肉豆蔻?；⑸锼鼗?biotinyl)和辛?；?。根據(jù)本發(fā)明，四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻中的應(yīng)用具體屬于非治療性化妝品領(lǐng)域。
四肽PKEK或其衍生物之一可有利地用于制備增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻的制劑。用于制備增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻的制劑是明顯為此目的而配制的那些制劑，優(yōu)選化妝品。特別地，這可從存在用于增亮皮膚的其它活性成分的事實來確認(rèn)。特別地，這些成分可為曲酸、曲酸衍生物、畑酸/畑酰胺、α -羥基羧酸，如乳酸、 熊果苷、熊果苷衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸衍生物，如磷酸抗壞血酸鈉、磷酸抗壞血酸鎂和抗壞血酸葡糖苷、氫醌、氫醌衍生物、甘草中的甘草黃酮(glabridin in licorice)、齊墩果酸、含硫的分子，如谷胱甘肽或半胱氨酸或其它用于增亮皮膚的合成或天然活性成分。本發(fā)明進(jìn)一歩提供了四肽PKEK或其衍生物之一在制備遮光劑中的應(yīng)用。此原因為已明顯制備遮光劑以同樣抵消皮膚的顏色，僅在此情況下其為預(yù)防性的。遮光劑的明顯制備尤其可從存在吸收UV輻射的物質(zhì)來確定。此類物質(zhì)的實例如下。因此，本發(fā)明還進(jìn)ー步提供了制劑，優(yōu)選化妝品制劑，其包括a)有效量的四肽PKEK或其衍生物之一，b)安全和有效量的至少ー種其它活性成分，所述成分選自用于皮膚褪色、脫色、防曬和屏蔽UV線的活性成分，以及任選存在的c)皮膚病學(xué)可接受的載體。制劑的“皮膚病學(xué)可接受的載體”是指此載體適用于角質(zhì)組織的局部應(yīng)用，具有良好的感觀，與本發(fā)明的成分和任何希望的其它成分相客，且不導(dǎo)致不利的安全和毒性問題。載體可以多種不同形式存在。例如，本文可使用乳液載體，包括水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液。對于本發(fā)明的制劑，用于皮膚褪色和脫色的優(yōu)選活性成分為曲酸、曲酸ニ棕櫚酸酷、畑酸/畑酰胺、α -羥基羧酸，如乳酸、熊果苷、抗壞血酸、抗壞血酸衍生物，如磷酸抗壞血酸鈉、磷酸抗壞血酸鎂和抗壞血酸葡糖苷、抗壞血酸棕櫚酸酷、磷酸抗壞血酸鈉、磷酸抗壞血酸鎂和抗壞血酸葡糖苷、氫醌、甘草中的甘草黃酮、齊墩果酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、壬 ニ酸、含氧白藜蘆醇、亞麻酸、ニ羧酸如ニ酸。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的制劑為用于增亮人皮膚顏色，用于褪除色斑的制劑時，尤其會存在這些成分。對于根據(jù)本發(fā)明的制劑，用于防曬和屏蔽UV線的優(yōu)選活性成分選自以下組成3-苯亞甲基樟腦(3-benzylidencampher)、3バ4_甲基苯亞甲基)樟腦 (3バ4-methylbenzyliden)campher)、4-( ニ甲基氨基)苯甲酸2-乙基己基酷、2-乙基己基-4-( ニ甲基氨基)苯甲酸酷、4-( ニ甲基氨基)苯甲酸戊酷、肉桂酸的酷、水楊酸的酷、ニ 苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基ニ苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基ニ苯甲酮、2，2' - ニ 羥基-4-甲氧基ニ苯甲酮、亞芐甲基丙ニ酸的酯(ester der benzalmalons如re)、三嗪系化合物、2，4，6-三苯胺基(對碳-2'-乙基-1'-己氧基)-1，3，5_三嗪0，4，6-triani lino-(p-carbo-2' -ethyl-Γ -hexyloxy) -1,3, 5-triazin)、辛基三嚷麗、丙燒-1,3- ニ 酮類化合物、1-(4-叔丁基苯基)-3バ4'-甲氧基苯基)丙烷-1，3-ニ酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、ニ苯甲酮的磺酸衍生物、3-苯亞甲基樟腦的磺酸衍生物、苯甲酰甲烷的衍生物、細(xì)粉狀(finely dispersed)的金屬氧化物和鹽，如ニ氧化鈦或氧化鋅、2，2 ‘-亞甲基雙-{6-OH-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3_四甲基丁基)苯酚。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的制劑為遮光劑時，尤其會存在這些成分。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選用于消除膚色不均勻的制劑。特別地，此制劑表征為其包含另ー種組分d)，所述組分包含仿曬劑(selbstbrauner)，優(yōu)選由所述仿曬劑組成。根據(jù)本發(fā)明，與此有關(guān)的適合的仿曬劑選自ニ羥基丙酮和赤蘚酮糖。根據(jù)本發(fā)明的制劑包含基于所述制劑的總重量為0.00001wt%至lwt%、優(yōu)選 0. 00005wt%至0. 5wt%、特別優(yōu)選0. 0001wt%至0. lwt%的四肽或四肽衍生物。本發(fā)明的護(hù)理制劑可包含，例如選自以下組的至少ー種其他成分
潤膚劑，
乳液，
增稠劑/粘度調(diào)節(jié)劑/穩(wěn)定劑，
抗氧化劑，
水溶助劑(或多酚)，
固體和填充劑，
珠光添加剤，
除臭劑和止汗活性成分，
驅(qū)蟲劑，
仿曬劑，
防腐剤，
調(diào)理劑，
香料，
染料，
化妝品活性成分，
護(hù)理添加剤，
富脂劑，
溶剤。
可用作單個組中示例性代表的物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且可參見如德國申
請DE 102008001788.4。此專利申請援引加入本文并成為本公開的一部分。對于其它可選的組分和這些組分的用量，可參照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)書籍，如 K· Schrader，‘ Grundlagen und Rezepturen aer Kosmetika“ [ "Principles and Formulations of Cosmetics，」，2nd edition，page 329 to 341，Hiithig Buch Verlag Heidelberg0具體添加劑的量由使用目的決定。對于特定應(yīng)用的典型指導(dǎo)制劑是現(xiàn)有技術(shù)已知的，并包括在例如來自制造商關(guān)于具體基礎(chǔ)材料和活性成分的手冊中。這些現(xiàn)有的制劑通?？刹患痈淖兊厥褂谩Ｈ欢?，如果需要，所需的改變可經(jīng)過簡單實驗，而無需出于適合和優(yōu)化目的復(fù)雜實驗。對于上述的四肽本身，根據(jù)本發(fā)明的制劑可有利地用于增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻。
本發(fā)明進(jìn)一歩提供了增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻的方法， 其包括以下步驟A)提供根據(jù)本發(fā)明的制劑，B)每天至少一次將有效量的本發(fā)明的制劑施用至皮膚。在下列實施例中通過實施例的方式描述本發(fā)明，以下實施例不意圖將本發(fā)明限制為實施例中的具體實施方式
，本發(fā)明的范圍從全部說明書和權(quán)利要求書得出。


下圖為實施例的一部分。圖1 評審測試(panel test)中黒素降低；圖2 色空間LW ；圖3 不同皮膚色調(diào)(verschiedenen hauttone )的類型；圖4 在施用測試制劑6周后的Δ Δ ITA ；圖5 皮膚外觀均勻性的改進(jìn)(**ρ < 0. 01，與PKEK/對照(vehikel)相比)。
具體實施例方式實施例實施例1 體內(nèi)增亮O個月研究)在每種情況下，20名受試者在一條前臂上涂抹不含肽或含0. 005% PKEK的測試制劑，持續(xù)8周。在研究開始前和在8周后，使用Mexameter探針(Courage & Khazaka， Cologne)測量前臂內(nèi)側(cè)和外側(cè)的黑素濃度。皮膚中黑素濃度的測量基于吸收/反射的原理。Mexameter探針發(fā)出與皮膚中黑素的吸收最大值一致的具體波長的光。測量由皮膚反射的光，并相對于光的發(fā)射量設(shè)置。所得測量值以指數(shù)表示。測試的制劑
0.005% H1410對照聚甘油基-3甲基葡萄糖ニ硬脂酸酯3.0%3.0%硬脂酸せ油酯2.0%2.0%硬脂醇1.0%1.0%PPG-3肉豆蓮基醚9.5%9.5%辛酸/癸酸甘油三酯9.5%9.5%
權(quán)利要求
1.四肽PKEK或其衍生物之一在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻中的應(yīng)用。
2.四肽PKEK或其衍生物之一在制備用于增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻的制劑中的應(yīng)用。
3.四肽PKEK或其衍生物之一在制備遮光劑中的應(yīng)用。
4.制劑，包含a)有效量的四肽PKEK或其衍生物之一，b)安全和有效量的至少一種其它活性成分，該其他活性成分選自用于皮膚褪色、脫色、 防曬和屏蔽UV線的活性成分，以及任選存在的c)皮膚病學(xué)可接受的載體。
5.如權(quán)利要求4的化妝品制劑，用于增亮人皮膚顏色或褪除色斑，其特征在于所述用于皮膚褪色的活性成分或所述用于脫色的活性成分選自以下組中曲酸和其酯、煙酸/煙酰胺、α-羥基羧酸，如乳酸、熊果苷、抗壞血酸和其酯、氫醌、甘草中的甘草黃酮、含氧白藜蘆醇和其衍生物、亞麻酸和其酯。
6.如權(quán)利要求4所述的遮光劑，其特征在于所述用于防曬的活性成分或所述用于屏蔽 UV線的活性成分選自以下組中3-苯亞甲基樟腦、3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦、4-( 二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己基酯、4-( 二甲基氨基)苯甲酸戊酯、肉桂酸的酯、水楊酸的酯、二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基二苯甲酮、2，2' -二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、亞芐甲基丙二酸的酯、三嗪系化合物、2，4，6_三苯胺基(對碳-2'-乙基-1'-己氧基)_1， 3，5_三嗪、辛基三嗪酮、丙烷-1，3-二酮類化合物、1-(4-叔丁基苯基)-3- '-甲氧基苯基)丙烷-1，3- 二酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、二苯甲酮的磺酸衍生物、3-苯亞甲基樟腦的磺酸衍生物、苯甲酰甲烷的衍生物、細(xì)粉狀的金屬氧化物和鹽，如二氧化鈦或氧化鋅、2， 2'-亞甲基雙-{6-QH-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚。
7.如權(quán)利要求4的化妝品制劑，用于消除膚色不均勻，其特征在于其包含其它組分d)仿曬劑。
8.如權(quán)利要求4-7之一的制劑在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及四肽PKEK在增亮人皮膚顏色、褪除色斑和/或消除膚色不均勻中的應(yīng)用。
文檔編號A61Q19/02GK102573776SQ201080048052
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者M·法爾維克, T·克勒, U·莫查基維茨 申請人:贏創(chuàng)高施米特有限公司