專利名稱：微生物穩(wěn)定的易應(yīng)用的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括在化妝品或皮膚科制劑中的芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯，所述化妝品或皮膚科制劑不包含具有酚基團(tuán)的其它防腐劑，尤其不
含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
背景技術(shù)：
為了使化妝品或皮膚科乳膏和化妝水能夠在打開之后保存數(shù)月，它們必須防腐。試劑的選擇是決定性的，因?yàn)槿楦嗷蚧瘖y水無論含有天然物質(zhì)還是合成物質(zhì)，細(xì)菌、真菌和酵母菌都不會(huì)分化。一旦打開，且化妝品制劑已經(jīng)被細(xì)菌、真菌和/或酵母菌污染，它們就
會(huì)繁殖。 需要避免微生物在化妝品中的累積。防腐作用可以借助于包裝來實(shí)現(xiàn)，盡管這類防腐非常昂貴。一些制造商改變立場(chǎng)不再用塑料管，因?yàn)樵跀D出內(nèi)容物之后，它們吸進(jìn)空氣且因此吸進(jìn)微生物。然而，與罐的大表面相比，管的小開口招來較少微生物。一些公司因此使用由鋁制成的管，因?yàn)檫@樣避免了吸進(jìn)空氣。越來越常見的是，化妝品在分配器中裝瓶，因?yàn)榉峙淦鲬{借其構(gòu)造而特別衛(wèi)生。然而，產(chǎn)品對(duì)于微生物累積的敏感度也取決于配方。細(xì)菌和酵母菌需要水和中性介質(zhì)來繁殖。因此具有高PH的按摩油或肥皂不必防腐。然而，至于乳膏、化妝水或沐浴露，如果水剛好在成分列表的首位，則通常需要相當(dāng)有效的防腐。長(zhǎng)久以來在化妝品中最重要的防腐成分是醇和精油。然而，取決于含水率和化妝水的成分，需要高達(dá)10%的醇來使化妝水防腐。然而，醇常因?yàn)槠涫蛊つw脫脂和變干而越來越多地被省去。諸如百里香、丁香或迷迭香的許多修復(fù)用植物的精油有效抵抗細(xì)菌。此項(xiàng)技術(shù)在于組合各產(chǎn)品用油以使得混合物具有廣譜作用。在這類防腐下，精油的強(qiáng)烈氣味非常不利，皮膚也發(fā)出這些香草的非常強(qiáng)烈的氣味，且如果在應(yīng)用后走到太陽(yáng)光下，則這類天然油常具有植物毒性。防腐劑具有殺滅細(xì)菌、酵母菌和真菌的任務(wù)。因此，它們對(duì)皮膚也具有侵蝕性。許多人造防腐劑會(huì)刺激皮膚且導(dǎo)致發(fā)紅和皮疹。多年使用防腐劑增加生物體物質(zhì)致敏、引起過敏性反應(yīng)的危險(xiǎn)。已知的過敏原有甲醛和產(chǎn)品中釋放甲醛的物質(zhì)。許多防腐劑所屬于的有機(jī)鹵化合物也具有高過敏可能性?；瘖y品制劑必須配制成對(duì)微生物污染具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，且仍然具有很好的皮膚相容性。微生物穩(wěn)定性至今已經(jīng)通過加入防腐劑來解決。已知的防腐劑是被稱為對(duì)羥基苯甲酸酯的化合物，尤其是4-羥基苯甲酸及其酯，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸異丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯。
另外，已知苯氧乙醇、乙_■醇苯釀、苯基乙_■醇、Phenoxetols用于使化妝品組合物防腐。然而，提供沒有防腐劑的制劑是消費(fèi)者的一個(gè)愿望。用于微生物穩(wěn)定化的其它已知助劑是芐索氯銨、月桂酰精氨酸乙酯、羥吡酮和甲基異噻唑啉酮。以下結(jié)構(gòu)的芐索氯銨，芐基二甲基(4-{2-[4_(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基}乙基)氯化銨，顯示出類似于許多季銨化合物的殺生物性質(zhì)
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H3C-C-CH2-C-f O-(CH2)2-O-(CH2)2-N-CH2-f J Cl'
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O作為殺菌劑，其用于清潔組合物中，而且也用于藥物(殺精劑、抗擊心絞痛的可吮吸片劑)中。葡萄柚提取物可以包含濃度為7-11%的芐索氯銨。在化妝品中，已知芐索氯銨的用途，如例如在WO 2007015243A1、WO2004034964AU EP 1310234AUW0 2002008377A1 中所描述的。將月桂基精氨酸乙酯、月桂酰精氨酸乙酯或例如作為Aminat G得自Vedeqsa, Inc.的也稱作月桂酰精氨酸乙酯鹽酸鹽，作為防腐劑用于化妝品制劑中。Aminat-G (INCI :甘油和月桂酰精氨酸乙酯鹽酸鹽)顯示出廣抗菌譜且FDA特別作為食品添加劑加以試驗(yàn)(參見例如WO 2008133724A1)。羥吡酮，I-羥基-4-甲基-6- (2，4，4_三甲基戊基)_2 (IH)-吡啶酮，也稱作吡啶酮乙醇胺鹽，是用作防腐劑且例如作為去屑物質(zhì)用于洗發(fā)組合物中的抗微生物劑。吡啶酮乙醇胺鹽具有高度皮膚相容性和生理學(xué)中性。吡啶酮乙醇胺鹽具有以下結(jié)構(gòu)
"O- "
mm-mmO甲基異噻唑啉酮(2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(MIT))為一類具有高殺微生物活性的化合物，其最初用于工藝品和僅少數(shù)化妝品組合物的防腐。在化妝品制劑中，例如US 6511673或EP 1488699A1中所述的，甲基異噻唑啉酮分
別與對(duì)羥基苯甲酸酯或苯氧乙醇組合。甲基異噻唑啉酮的其它用途公開在EP 1525797AUEP 1527684AUEP 1527685A1、EP 1621076A1 中。鑒于對(duì)健康和過敏癥的副作用增加以及消費(fèi)者對(duì)于更具生態(tài)相容性化妝品的壓力，存在的問題在于這些制劑仍然必須具有足夠的穩(wěn)定性和根本的皮膚相容性。另外，簡(jiǎn)單取代或避免羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇而在穩(wěn)定性和應(yīng)用性質(zhì)方面毫無損失是完全不可能的。實(shí)際上，大多數(shù)細(xì)菌不是個(gè)別地且以可自由運(yùn)動(dòng)的形式出現(xiàn)，而主要是在由生長(zhǎng)成微菌落的細(xì)菌和由其形成的胞外多糖組成的生物膜中出現(xiàn)。因此，細(xì)菌性質(zhì)隨來自環(huán)境的影響而改變。在文獻(xiàn)中，在液體培養(yǎng)基中預(yù)先試驗(yàn)為陽(yáng)性的形成生物膜的細(xì)菌的情況下，描述了對(duì)抗微生物活性成分的大大增加的抗藥性。因此，例如，在藥品中，特別是在植入物上形成生物膜的表皮葡萄球菌株造成重大問題。這些感染只得使用常規(guī)抗生素困難地治療。除了抗微生物有效性以外，溶解生物膜和/或抑制生物膜的作用也顯著增加防腐劑的功效。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明目的在于提供具有足夠微生物長(zhǎng)期穩(wěn)定性的化妝品或皮膚科制劑。 本發(fā)明另外的目的在于將這些制劑配制成皮膚、頭發(fā)和應(yīng)用友好的形式且具有低皮膚刺激可能性。本發(fā)明包括在化妝品或皮膚科制劑中的芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯，所述化妝品或皮膚科制劑不包含其它防腐劑，尤其是不含具有酚基團(tuán)的試劑，尤其是不含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇?；谥苿┑目傎|(zhì)量計(jì)算，芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的比例優(yōu)選選擇在O. 01至5重量％范圍內(nèi)，尤其在O. I至2重量％范圍內(nèi)。在該制劑中，有利地可以存在物質(zhì)芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯中的兩種或更多種，即兩種、三種或全部。在用于清潔皮膚和/或清潔和/或護(hù)理頭發(fā)的制劑中，優(yōu)選存在芐索氯銨和/或月桂酰精氨酸乙酯。在此令人驚奇的是，含有代替對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇的根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的制劑仍然具有足夠的微生物穩(wěn)定性。


圖I顯示以令人印象深刻的方式表述的該微生物穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式在生物膜檢驗(yàn)的過程中，在微量滴定板尺度上使用顯色反應(yīng)研究在O小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)下的生物膜抑制作用以及在24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)下的溶解生物膜的作用。所研究活性成分的測(cè)量結(jié)果以陽(yáng)性對(duì)照(PCl)為基準(zhǔn)。對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸甲酯都沒有顯示出有效性。與此形成對(duì)比，芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和月桂酰精氨酸乙酯顯示出很好的抑制生物膜的效果。此外，對(duì)于芐索氯銨和月桂酰精氨酸乙酯來講，可以顯示很好的溶解生物膜的作用。在用羥吡酮、甲基異噻唑啉酮的情況下，也可以實(shí)現(xiàn)輕微的生物膜溶解。
根據(jù)本發(fā)明，芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯將用于化妝品或皮膚科制劑中以改善抑制生物膜的有效性。如果對(duì)羥基苯甲酸酯或苯氧乙醇的加入被省去，則優(yōu)選該用法。在常規(guī)抗菌活性成分的情況下，在抑菌作用與殺菌作用之間產(chǎn)生差別。在殺菌作用的情況下，細(xì)菌被活性成分殺死。相比之下，抑菌作用防止細(xì)菌繁殖。在化妝品制劑中使用以防止微生物累積的防腐劑通常屬于殺菌活性成分類型。然而，由于使用典型的抗微生物活性物，首先不利地影響皮膚菌群，且其次近年來越來越多地觀察到了抗藥性發(fā)展。與常規(guī)抗微生物活性成分形成對(duì)比，該等抗生物膜活性成分不直接干擾細(xì)菌代謝，而是僅防止形成保護(hù)細(xì)菌的生物膜或溶解所述膜。因此排除了抗藥性發(fā)展。在圖I中顯示的試驗(yàn)用表皮葡萄球菌，即對(duì)具有正常免疫防護(hù)的人幾乎無害的微生物進(jìn)行。表皮葡萄球菌(同義詞白色葡萄球菌、微球葡萄球菌、腐生葡萄球菌)為格蘭氏陽(yáng)性、葡萄球菌凝固酶陰性的定殖人類皮膚和粘膜的腐食菌。另外，其可以在 食品中見到，而且也定殖在聚合物表面(例如包裝)上。然而，在醫(yī)院中，在免疫受損的人的情況下，其可以在缺乏清潔的情況下導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。表皮葡萄球菌具有廣譜抗生素抗性。根本上排斥青霉素和甲氧西林就是這種情況。同時(shí)抗性株的比例為70%。因此，其為顯示根據(jù)本發(fā)明的化妝品制劑的有利作用的理想細(xì)菌。根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選不含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇且仍然具有足夠的微生物穩(wěn)定性。不含對(duì)羥基苯甲酸酯或不含苯氧乙醇意味著，基于制劑的總質(zhì)量計(jì)算，對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇的比例小于I重量％。有利地，對(duì)羥基苯甲酸酯和苯氧乙醇的比例為
O重量％。根據(jù)本發(fā)明的化妝品制劑也可以包含化妝品助劑和在這類制劑中通常使用的其它活性成分，例如用于防止起泡的物質(zhì)、染料和有色顏料、增稠劑、增濕和/或潤(rùn)濕劑物質(zhì)、脂肪、油、蠟或化妝品或皮膚科制劑的其它常用成分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑或聚硅氧烷衍生物，條件是上述成分的加入不會(huì)不利地影響抗微生物穩(wěn)定性以及皮膚和毛發(fā)相容性方面的所需要的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以有利地呈現(xiàn)以下形式水凝膠；水-醇溶液；柔軟、半柔軟或固體稠度的0/W或W/0乳液；微乳液;w/o/w或0/W/0乳液。在這方面的理想應(yīng)用形式為面霜、乳膏、化妝品(make-up )、粉底、潤(rùn)膚液、潤(rùn)體乳、護(hù)手霜、滾式除臭劑、除臭棒、除臭氣霧劑、除臭噴霧劑。也優(yōu)選在諸如洗發(fā)液、沐浴露和洗手液的洗除型產(chǎn)品中使用。以下實(shí)例顯示具有良好微生物穩(wěn)定性的根據(jù)本發(fā)明的化妝品制劑。數(shù)值數(shù)據(jù)為基于制劑總質(zhì)量的重量分?jǐn)?shù)。ff/Ο 乳液
ff/Ο 乳液
ff/S 乳液
權(quán)利要求
1.一種包含芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的化妝品或皮膚科制劑，其特征在于在所述制劑中不存在具有酚基團(tuán)的其它防腐劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述制劑不含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制劑，其特征在于，基于所述制劑的總質(zhì)量計(jì)算，芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的比例選擇在O. Ol至5重量％范圍內(nèi)，尤其在O. I至2重量％范圍內(nèi)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于存在所述物質(zhì)芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯中的兩種、三種或全部。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其適合清潔皮膚和/或清潔和/或護(hù)理頭發(fā)，其包含芐索氯銨和/或月桂酰精氨酸乙酯。
6.芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯在化妝品或皮膚科制劑中用以改善抑制生物膜的有效性的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述制劑不含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及由于加入了芐索氯銨、甲基異噻唑啉酮、羥吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯而具有改善的感官性能和足夠的微生物穩(wěn)定性的化妝品或皮膚科制劑。所述化妝品或皮膚科制劑不含任何其它防腐劑，且特別不含對(duì)羥基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
文檔編號(hào)A61Q17/00GK102821744SQ201080065925
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者曼努埃拉·克勒, 延斯·舒爾茨, 亞歷山大·菲爾布里, 雷納·克洛克, 拉拉·特斯德根, 安克·皮爾茨納, 霍斯特·阿爾任博 申請(qǐng)人:拜爾斯道夫股份有限公司