口腔護理組合物的制作方法
【專利摘要】本文描述了包含懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物的組合物及其制備和使用方法。
【專利說明】口腔護理組合物
[0001]發(fā)明背景
鋯-氨基酸絡合物在口腔護理制劑中的用途尚未見報道。

【發(fā)明內容】

[0002]本發(fā)明的一些實施方案提供了一種基本無水的口腔組合物，所述組合物包含有效量的懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物。
[0003]在一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防、減少或抑制牙本質過敏的方法，所述方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的包含懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物的口腔組合物。
[0004]其它實施方案提供了減小流體通過牙本質小管的流率的方法，所述方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物。
【具體實施方式】
[0005]如本文所用，術語“基本無水”指不存在有意向組合物中加入的水，但可能存在可能經(jīng)由其它成分或處理引入的痕量的水；同時其量將不過早地觸發(fā)組合物中一種或多種活性劑的活性，和/或降低組合物的穩(wěn)定性。
[0006]本發(fā)明的一些實施方案提供了一種基本無水的口腔組合物，所述組合物包含有效量的懸浮在疏水載體中 的鋯-氨基酸絡合物以預防、減少或抑制牙本質過敏。
[0007]在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物選自鋯-甘氨酸絡合物、鋯-丙氨酸絡合物、鋯-精氨酸絡合物、鋯-賴氨酸絡合物、鋯-蘇氨酸絡合物、鋯-亮氨酸絡合物、鋯-色氨酸絡合物、鋯-苯丙氨酸絡合物、鋯-纈氨酸絡合物、鋯-蛋氨酸絡合物以及它們中兩者或更多者的組合。在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物為鋯-甘氨酸絡合物。
[0008]在一些實施方案中，疏水載體選自MCT、聚乙二醇、丙二醇、有機硅流體以及它們中兩者或更多者的組合。在一些實施方案中，疏水載體為MCT。
[0009]在一些實施方案中，疏水載體為植物油和/或硅油。作為疏水載體，優(yōu)選中鏈甘油三酯(MCT)。MCT長度通常為約6至約12個碳。MCT可為植物油。辛酸/癸酸甘油三酯為優(yōu)選用于本發(fā)明中的MCT的非限制性實例。
[0010]在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物以組合物總重量的約0.01重量％至約20重量％的量存在。在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物以組合物總重量的約0.1重量％至約5重量％的濃度存在。在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物以組合物總重量的約I重量％至約3重量％的濃度存在。在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物以組合物總重量的約2重量％的濃度存在。
[0011]就本發(fā)明而言，術語“鋯-氨基酸絡合物”意在包括其中氨基酸組分具有一個或多個離子化的氮原子并且呈兩性離子形式的絡合物。呈兩性離子形式的其它分子也可與鋯形成絡合物。一種這樣的化合物例如為常稱為椰油酰胺丙基甜菜堿的{[3-(十二烷酰氨基)丙基](二甲基)銨基}乙酸鹽。因此，本發(fā)明的一些實施方案提供了包含鋯-甜菜堿絡合物的組合物。
[0012]在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物呈懸浮在疏水載體中的顆粒的形式。在一些實施方案中，疏水載體占組合物總重量的約5至約99%。在其它實施方案中，疏水載體占組合物總重量的約30至約80%。而在其它實施方案中，疏水載體占組合物總重量的約70至約 75%。
[0013]本發(fā)明的組合物可呈當給予時將能有效抑制、減少或預防(在本文中統(tǒng)稱為“治療”)牙本質過敏的任何形式。 [0014]本發(fā)明的組合物可通過本領域已知的任何合適方式給予。在一些實施方案中，向有需要的患者的口腔給予有效量的懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物。
[0015]在一些實施方案中，鋯-氨基酸絡合物通過以下形成:a)以1:約I至約15:約1.5至約3的摩爾比混合鋯(Zr):氨基酸:和礦物酸以形成混合物；b)任選過濾所述混合物；和c)任選干燥所述混合物。
[0016]本發(fā)明的一些實施方案包含氟離子源。在一些實施方案中，氟離子源選自:氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，N’ -十八烷基三亞甲基二胺-N，N，N’ -三(2-乙醇)_ 二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽以及它們中兩者或更多者的組合。在一些實施方案中，氟離子源以組合物總重量的約0.01重量％至約2重
量％的量存在。
[0017]在一些實施方案中，所述組合物還包含研磨劑。在一些實施方案中，研磨劑選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如，磷酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化鐵、氧化鋁(例如，包覆氧化鋁)、珍珠巖、硅酸鋯、塑料顆粒(例如，聚乙烯)以及它們中兩者或更多者的組合。在一些實施方案中，研磨劑以組合物總重量的約15重量％至約70重量％的量存在。
[0018]一些實施方案包含陰離子表面活性劑，所述陰離子表面活性劑選自:
a.高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽(例如，單硫酸化的氫化椰油脂肪酸單甘油酯的鈉鹽，如N-甲基N-椰油?；；撬徕c、椰油單甘油酯硫酸鈉)，
b.聞級烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸納，
c.高級烷基-醚硫酸鹽，例如式CH3(CH2)mCH2 (OCH2CH2)nOSO3X,其中m為6-16，例如10，η為1-6，例如2、3或4，并且X為Na或K (例如，月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸鈉(CH3 (CH2) 1(|CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)),
d.高級烷基芳基磺酸鹽(如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉))，
θ.聞級烷基橫基乙酸鹽(如月桂基橫基乙酸納(十二烷基橫基乙酸納))、I, 2~ 二羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯、sulfocolaurate (N_2_乙基月桂酸鉀磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸鈉，
f.和它們的混合物。
[0019]“高級烷基”是指例如C6,烷基。在特別的實施方案中，陰離子表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。在一些實施方案中，陰離子表面活性劑以約0.3重量％至約4.5重量％的量存在。
[0020]1.0.1.任何前述組合物還包含至少一種保濕劑。
[0021]1.0.2.任何前述組合物還包含至少一種保濕劑，所述保濕劑選自甘油、山梨糖醇、木糖醇以及它們的組合。
[0022]1.0.3.任何前述組合物還包含至少一種聚合物。
[0023]1.0.4.任何前述組合物還包含至少一種聚合物，所述聚合物選自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)以及它們中兩者或更多者的組合。
[0024]1.0.5.任何前述組合物包含膠條或碎片。
[0025]1.0.6.任何前述組合物還包含調味劑、芳香物和/或著色劑。
[0026]1.0.7.任何前述組合物還包含抗菌劑，所述抗菌劑選自鹵化二苯醚(例如，三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉樹腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、雙胍消毒防腐劑(例如，洗必泰、雙胍啶或奧替尼啶)、季銨化合物(例如，鯨蠟基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯銨、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚類消毒防腐劑、海克替啶、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、salifluor、金屬離子(例如，鋅鹽(例如檸檬酸鋅)、亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和補氧劑(例如，過氧化氫、緩沖過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic)及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸酯、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶基衍生物、乳鏈菌肽制劑、亞氯酸鹽；以及它們中兩者或更多者的組合。
[0027]本發(fā)明的一些實施方案還包含占組合物總重量的約0.01至約5重量％的抗菌劑。一些實施方案還包含占 組合物總重量的0.01至I重量％的三氯生。
[0028]一些實施方案包含鈣和磷酸鹽的源，選自(i)鈣-玻璃絡合物，例如磷硅酸鈣鈉，和(ii)鈣-蛋白質絡合物，例如酪蛋白磷酸肽-非晶磷酸鈣。其它實施方案包含可溶性鈣鹽，例如選自硫酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣以及它們的組合。
[0029]又一些實施方案以有效地減少牙本質敏感的量包含口腔可接受的鉀鹽，例如硝酸鉀或氯化鉀。一些實施方案包含約0.1%至約7.5%的口腔可接受的鉀鹽，例如硝酸鉀和/或氯化鉀。
[0030]一些實施方案呈牙膏的形式。在一些實施方案中，牙膏包含精氨酸鹽，例如精氨酸鹽酸鹽、精氨酸磷酸鹽或精氨酸碳酸氫鹽。
[0031]在一些實施方案中，牙膏任選地包含水、研磨劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、維生素、聚合物、酶、保濕劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、調味劑、著色劑和/或它們中兩者或更多者的組合中的一者或多者。
[0032]一些實施方案包含口氣清新劑、芳香劑或調味劑。其它實施方案包含抗牙結石劑。在一些實施方案中，抗牙結石劑為多磷酸鹽，例如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如呈鈉鹽形式。
[0033]一些實施方案提供了用于以下的方法:
a.減少或抑制齲齒的形成，
b.減少或抑制牙齒的脫礦并促進牙齒的再礦化，
c.減少或抑制早期牙釉質損傷，
d.減少或抑制齒齦炎，e.減少產(chǎn)酸菌的含量，
f.增大精氨酸分解菌的相對含量，
g.抑制口腔中微生物生物膜的形成，
1.提高和/或保持食糖后牙菌斑PH于至少約pH 5.5的水平下， j.減少牙菌斑聚集， k.改善全身健康，
1.減少牙齒的酸蝕，
m.免疫或保護牙齒使之免受致齲菌影響，和/或 η.清潔牙齒和口腔。
[0034]在一些實施方案中，疏水載體能夠懸浮鋯-氨基酸絡合物顆粒而不實質性地溶解此類顆粒。合適的疏水載體的實例有中鏈甘油三酯(MCT)、丙二醇、聚乙二醇、有機硅流體、蓖麻油以及它們的混合物。能夠溶解鋯-氨基酸絡合物的其它溶劑任選地可存在于制劑中，前提條件是其不會不利地影響組合物的功效，例如牙本質過敏的治療。
[0035]MCT為甘油的中鏈(6至12個碳)脂肪酸三酯，通常呈油的形式。這些油可通過熟知的合成技術制備，或可通過合適的天然油(如棕櫚油或椰子油)的熱或溶劑分餾來產(chǎn)生富含所需甘油三酯的餾分的已知技術自天然源獲得。一種示例性的低熔點低分子量甘油三酯油為椰子油或棕櫚油的低分子量餾分，其富含辛酸和癸酸的混合酯。這樣的油可以Miglyol812 自 SASOL GmbH Germany、以 CR0DAM0L GTCC-PN 自 Croda Inc.，Parsippany, N.J.或以Neobees M-5 油自 PV O International, Inc., Boonton, N.J.商購獲得。椰子油由大約 66%的中鏈甘油三酯組成。富含MCT的其它源包括棕櫚仁油和樟樹核果。MCT中存在的脂肪酸為中鏈脂肪酸。MCT中存在的中鏈脂肪酸(相應的碳數(shù))為己酸(C6)、辛酸(CS)、癸酸(ClO)和月桂酸(C12 )。在另一個實施方案中，源自椰子油的市售MCT產(chǎn)品中這些脂肪酸的近似比率為 2(C6): 55 (C8): 42 (CIO): 1(C12)。
[0036]在一些實施方案中，組合物還可包含一種或多種氟離子源，例如可溶性氟化物鹽。代表性的氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨以及它們的組合。在某些實施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉以及它們的組合。
[0037]在某些實施方案中，本發(fā)明的口腔護理組合物可包含足以供給約25ppm至約25, OOOppm,通常至少約500ppm,例如約500至約2000ppm、例如約1000至約1600ppm、例如約1450ppm的氟離子的量的氟離子源或提供氟的成分。氟離子的適宜含量取決于特定的應用。例如，漱口水通常應具有約100至約250ppm的氟離子。供一般消費者使用的牙膏通常應具有約1000至約1500ppm，而兒童牙膏稍少。牙粉或用于專業(yè)應用的涂層可具有多達約5, 000或甚至約25，OOOppm的氟離子。
[0038]在一個實施方案中，氟離子源可以組合物重量的約0.01重量％至約10重量％的水平加到本發(fā)明的組合物中；在另一個實施方案中，以組合物重量的約0.03重量％至約5重量％的水平加到本發(fā)明的組合物中；或在另一個實施方案中，以組合物重量的約0.1重量％至約I重量％的水平加到本發(fā)明的組合物中。提供適宜的氟離子水平的氟化物鹽的重量很明顯將隨鹽中抗衡離子的重量而異。
[0039]在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可包含磷酸鈣研磨劑，例如磷酸三鈣(Ca3 (PO4) 2)、羥基磷灰石(Ca10 (PO4) 6 (OH) 2)或磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4.2H20，本文中有時也稱DiCal)或焦磷酸鈣。一些實施方案可包含一種或多種其它研磨劑，例如二氧化硅研磨劑，如平均粒度為至多約20微米的沉淀二氧化硅，如J.M.Huber出售的Zeodent 115?。其它可用的研磨劑還包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土或其它硅質材料或是它們的組合。
[0040]可用于本文中的二氧化硅研磨劑拋光材料以及其它研磨劑通常具有介于約0.1至約30微米之間、約介于5至約15微米之間的平均粒度。二氧化硅研磨劑可由沉淀二氧化娃或硅膠形成，例如授予Pader等人的美國專利第3，538，230號和授予Digiulio的美國專利第3，862，307號中描述的二氧化硅干凝膠，所述兩個專利均通過引用結合到本文中。特定的二氧化娃干凝膠由 ff.R. Grace & C0., Davison Chemical Division 以商品名 Syloicf出售。沉淀二氧化娃材料包括J.M.Huber Corp.以商品名Zeodent?出售的那些,包括名稱為Zeodent 115和119的二氧化娃。這些二氧化娃研磨劑見述于授予Wason的美國專利第4，340，583號中，該專利通過引用結合到本文中。
[0041]在某些實施方案中，二氧化硅為平均粒度為約3微米至約12微米、和約5至約10微米的膠體顆粒。
[0042]在特別的實施方案中，研磨劑材料包含大分數(shù)的非常小的顆粒(例如d50〈 5微米)，例如d50為約3至約4微米的小顆粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC43? (Ineos)0這樣的小顆粒特別可用于目標在于減少過敏的制劑中。這樣的小顆粒組分可與第二較大顆粒研磨劑結合存在。在某些實施方案中，例如，制劑包含約3至約8%的SPS和約25至約45%的常規(guī)研磨劑。
[0043]特別可用于本發(fā)明的實施中的低吸油性二氧化娃研磨劑由Davison ChemicalDivision, ff.R.Grace & C0., Baltimore, Md.21203 以商品名 Sylodent XWA? 出售。Sylodent 650 XWA?，一種由含水量為29%、直徑平均約7至約10微米并且吸油量小于約70cc/100g 二氧化硅的膠體二氧化硅顆粒組成的二氧化硅水凝膠，為可用于實施本發(fā)明的低吸油性二氧化硅研磨劑的一個實例。研磨劑以約10重量％至約60重量％、在其它實施方案中約20重量％至約45重量％并且在另一個實施方案中約30重量％至約50重量％的濃度存在于本發(fā)明的口腔護理組合物中。
[0044]本發(fā)明的口腔護理組合物還可包含用以增加刷洗口腔時產(chǎn)生的泡沫的量的試劑。
[0045]增加泡沫的量的試劑的示意性實例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于藻酸鹽聚合物。
[0046]聚氧乙烯可增加本發(fā)明的口腔護理載體組分產(chǎn)生的泡沫的量和泡沫的稠度。聚氧乙烯也常被稱為聚乙二醇(“PEG”)或聚環(huán)氧乙烷。適合于本發(fā)明的聚氧乙烯將具有約200，000至約7，000，000的分子量。在一個實施方案中，所述分子量將為約600，000至約2，000，000，在另一個實施方案中約 800，000 至約 I, 000，000。Polyox? 為 Union Carbide 生產(chǎn)的高分子量聚氧乙烯的商品名。
[0047]聚氧乙烯可以本發(fā)明的口腔護理組合物的口腔護理載體組分的約I重量％至約90重量％、在一個實施方案中約5重量％至約50重量％、在另一個實施方案中約10重量％至約20重量％的量存在。口腔護理組合物中發(fā)泡劑的劑量(即單劑量)為約0.01重量％至約
0.9重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、在另一個實施方案中約0.1重量％至約0.2重量％。
[0048]可用于本發(fā)明的組合物可含有陰離子表面活性劑。陰離子表面活性劑可以有效的量存在，例如 > 制劑的0.01重量％，但濃度不刺激口腔組織，例如〈10%，最佳濃度取決于特定的制劑和特定的表面活性劑。例如，漱口水使用的濃度通常大約為牙膏使用的濃度的十分之一。在一個實施方案中，陰離子表面活性劑以約0.3重量％至約4.5重量％、例如約
1.5%存在于牙膏中。
[0049]本發(fā)明的組合物可任選地包含表面活性劑的混合物，所述混合物包含陰離子表面活性劑和其它表面活性劑，所述其它表面活性劑可為陰離子的、陽離子的、兩性離子的或非離子的表面活性劑。通常，表面活性劑為在寬的pH范圍內相當穩(wěn)定的那些。表面活性劑在例如授予Agricola等人的美國專利第3，959，458號、授予Haefele的美國專利第3，937，807號和授予Gieske等人的美國專利第4，051，234號中有更充分的描述，這些專利通過引用結合到本文中。
[0050]在一個特別的實施方案中，組合物包含月桂基硫酸鈉。
[0051]表面活性劑或相容的表面活性劑的混合物可以整個組合物的約0.1重量％至約
5.0重量％、在另一個實施方案中約0.3重量％至約3.0重量％并且在另一個實施方案中約
0.5重量％至約2.0重量％存在于本發(fā)明的組合物中。
[0052]本發(fā)明的口腔護理組合物可還包含調味劑。用于實施本發(fā)明的調味劑包括但不限于精油以及各種調味醛、酯 、醇和類似物質。精油的實例包括留蘭香、胡椒薄荷、鹿蹄草、黃樟、丁香、鼠尾草、桉樹、甘牛至草、肉桂、檸檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油?；瘜W品如薄荷醇、香芹酚和茴香腦也可用。某些實施方案采用胡椒薄荷和留蘭香的油。
[0053]調味劑可以約0.1重量％至約5重量％和約0.5重量％至約1.5重量％的濃度引入口腔組合物中。個人口腔護理組合物劑量中調味劑的劑量(即單劑量)為約0.001重量％至0.05重量％，在另一個實施方案中約0.005重量％至約0.015重量％。
[0054]可使用的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、索馬甜、阿斯巴特、D-色氨酸、二氫查爾酮、安賽蜜和環(huán)己氨基磺酸鹽，特別是三氯蔗糖、環(huán)己氨基磺酸鈉和糖精鈉以及它們的混合物。組合物優(yōu)選含有整個組合物的約0.1重量％至約10重量％、優(yōu)選約0.1重量％至約I重量％的這些試劑。
[0055]本發(fā)明的口腔護理組合物還可任選地包含一種或多種能夠絡合細菌的細胞壁中存在的鈣的螯合劑。對這類鈣的結合將削弱細菌細胞壁并促進細菌的溶胞作用。
[0056]另一組適于用作本發(fā)明的螯合劑的試劑為可溶性焦磷酸鹽。在本發(fā)明的組合物中使用的焦磷酸鹽可為任何堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括焦磷酸四堿金屬鹽、焦磷酸二酸二堿金屬鹽、焦磷酸一酸三堿金屬鹽以及它們的混合物，其中所述堿金屬為鈉或鉀。所述鹽既可以其水合形式又可以其未水合形式使用?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的焦磷酸鹽的有效量通常足以提供至少約1.0重量％的焦磷酸根離子、約1.5重量％至約6重量％、約3.5重量％至約6重量％的此類離子。
[0057]膠凝礦物油為合適的疏水性粘度調節(jié)劑。在一些實施方案中，膠凝礦物油優(yōu)選為礦物油與聚乙烯的共混物，例如PLASTIGEL 5，其為5%的聚乙烯在礦物油中的混合物并可自Pharmaceutical Resources/Lyne Laboratories Inc., Brockton, MA得到。其它合適的塑性凝膠可根據(jù) Thau 等人，“A New Procedure for the Preparation of Polyethylene-MineralOil Gels”, J.Soc.Cosmetic Chemists, 16，359-363 (1965)的教導來制備。除膠凝礦物油外合適的疏水性粘度調節(jié)劑，例如塑性凝膠，可依據(jù)本發(fā)明公開來確定。
[0058]本發(fā)明的口腔護理組合物還任選地包含一種或多種聚合物。聚合物可向組合物提供某些優(yōu)勢，例如當組合物呈牙膏或凝膠的形式時，在制備過程中常常需要添加一些增稠材料來提供期望的組合物稠度、提供使用時期望的活性物釋放特性、提供貯存穩(wěn)定性以及提供組合物的穩(wěn)定性等。本發(fā)明的組合物中可存在的聚合物的典型實例包括聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或多糖膠，例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、黃原膠或角叉菜膠)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝膠，可以其游離酸或者經(jīng)部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如，鉀和鈉)鹽或銨鹽的形式提供。
[0059]特別是當在任何牙粉組分中引入了非陽離子抗菌劑或抗菌劑例如三氯生時，也優(yōu)選引入約0.05至約5%的將增強所述抗菌劑向口腔表面的遞送和保留以及它們在口腔表面上的保留的試劑?？捎糜诒景l(fā)明的此類試劑在美國專利第5，188，821號和第5，192，531號中有公開；并包括合成的陰離子聚合聚羧酸鹽，如馬來酸酐或酸與另一可聚合烯鍵式不飽和單體的1:4至4:1共聚物，優(yōu)選分子量(M.W.)為約30，000至約1，000，000、最優(yōu)選約30，000至約800，000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐。這些共聚物可例如以Gantrez如AN139 (M.W.500, 000),AN 119 (M.W.250，000)和優(yōu)選地 S-97 醫(yī)藥級(M.W.700，000)從 ISPTechnologies, Inc., Bound Brook, N.J.08805 得到。當存在時，增強劑以約 0.05 重量 ％至約3重量％的量存在。
[0060]一個特別的增稠劑或膠凝劑類別包括與季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物類別或卡波姆?？谇豢山邮艿目ú房勺訠.F.Goodrich商購獲得。
[0061]在某些實施方案中，使用整個組合物的約0.1重量％至約15.0重量％的量的增稠劑，在另一個實施方案中使用整個組合物的約0.5%至約8%的量的增稠劑，在另一個實施方案中使用整個組合物的約0.5%至約5%的量的增稠劑。
[0062]在口腔組合物的某些實施方案內，還期望引入保濕劑以防止所述組合物在暴露于空氣后變硬。某些保濕劑還可賦予牙粉組合物期望的甜味或風味。保濕劑，在純保濕劑基礎上，通常在一個實施方案中占牙粉組合物的約15重量％至約70重量％，或在另一個實施方案中占牙粉組合物的約30重量％至約65重量％。
[0063]合適的保濕劑包括可食用的多元醇如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多羥基化合物和這些保濕劑的混合物。在某些實施方案中可使用甘油與山梨糖醇的混合物作為本文的牙膏組合物的保濕劑組分。
[0064]除上述組分外，本發(fā)明的實施方案還可含有多種任選的牙粉成分，其一些在下文描述。任選的成分包括例如但不限于粘合劑、起泡劑、調味劑、甜味劑、另外的抗牙菌斑劑、研磨劑和著色劑。這些和其它任選的組分在授予Majeti的美國專利第5，004, 597號、授予Agricola等人的美國專利第3，959，458號和授予Haefele的美國專利第3，937，807號中有進一步描述，所有這些專利通過引用結合到本文中。
[0065]本發(fā)明的組合物可用口腔產(chǎn)品領域中常見的方法制備。
[0066]貫穿全文所用的范圍以簡寫形式使用，用于描述范圍內的每一個值。可選擇范圍內的任何值作為范圍的界限。此外，本文中引用的所有參考文獻均通過其全文引用結合到本文中。
[0067]在本公開中的定義與引用的參考文獻中相沖突的情況下，以本公開為準。應理解，在描述制劑時，其可如本領域中慣常的那樣按照其成分來描述，盡管這些成分可能在制備、貯存和使用制劑時在實際的制劑中彼此反應，并且這樣的產(chǎn)品為所述的制劑所涵蓋。
[0068]下面的實施例進一步描述和展示本發(fā)明的范圍內的示意性實施方案。這些實施例僅為示意給出而不應理解為本發(fā)明的限制，因為可以有許多變型而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
[0069]除本文中示出和描述的那些外，本發(fā)明的各種變體對于本領域技術人員來說將是明顯的并意在落在附隨的權利要求內。
實施例
[0070]實施例1
按美國專利第 7，897, 799 號和 Pappas 1.等人，Crystal Growth & Design, 2009
(9):5213-5219中給出的程序制備ZG。將20μL ZG溶解在ImL去離子水中以制備2%的ZG溶液用于簡單實驗。為確定與唾液接觸后ZG是否可從溶液沉淀，向0.3mL的澄清唾液中加入0.3mL 2%的ZG溶液。觀察到大量的沉淀并且甚至在24小時后其也不消散。1:1的唾液:2% ZG體系的pH為7.1。該實驗證實在與人唾液的組分接觸后ZG將沉淀。
[0071]實施例2
為確定ZG沉淀物是否會封閉牙本質小管，制備牙本質盤。該盤自拔除的人磨牙獲得。將該盤在6%的檸檬酸中酸蝕40秒鐘并在去離子水中超聲30分鐘以打開牙本質小管。在共聚焦顯微鏡上對每個空白盤成像并用圖像分析軟件計算100X125Mm區(qū)域中每個小管的平均覆蓋面積。將每個盤浸泡在澄清的人唾液中過夜。從唾液中取出盤并在盤上放置40μL2%的ZG溶液。兩分鐘后，用去離子水沖洗盤。用共聚焦顯微鏡對盤成像并用圖像分析軟件計算100Χ 125ΜΠ1區(qū)域中每個小管的平均覆蓋面積％。在表1中報告處理前后覆蓋面積的減?。ァ＿€報告平均小管直徑的變化。
【權利要求】
1.一種基本無水的口腔組合物，所述組合物包含有效量的懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物以預防、減少或抑制牙本質過敏。
2.權利要求1的組合物，其中所述鋯-氨基酸絡合物選自鋯-甘氨酸絡合物、鋯-丙氨酸絡合物、鋯-精氨酸絡合物、鋯-蘇氨酸絡合物、鋯-賴氨酸絡合物、鋯-亮氨酸絡合物、鋯-色氨酸絡合物、鋯-苯丙氨酸絡合物、鋯-纈氨酸絡合物、鋯-蛋氨酸絡合物以及它們中兩者或更多者的組合。
3.權利要求1或2的組合物，其中所述鋯-氨基酸絡合物為鋯-甘氨酸絡合物。
4.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述疏水載體包含選自以下的成分:油；蠟；有機硅；以及它們中兩者或更多者的組合。
5.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述疏水載體包含選自以下的油:植物油；硅油；以及它們的組合。
6.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述疏水載體包含C6至C12甘油三酯。
7.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述疏水載體包含MCT、聚乙二醇、有機硅流體、礦物油、丙二醇或它們中兩者或更多者的組合。
8.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述疏水載體包含MCT。
9.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述鋯-氨基酸絡合物以所述組合物總重量的約0.01重量％至約20重量％的量存在。
10.前述權利要求中任一項的組合物,所述組合物還包含研磨劑。
11.前述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物為漱口水或牙膏。
12.一種預防、減少或抑制牙本質過敏的方法，所述方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的前述權利要求中任一項的組合物。
13.一種封閉牙本質小管的方法，所述方法包括向有需要的患者給予前述權利要求中任一項的組合物。
14.懸浮在疏水載體中的鋯-氨基酸絡合物在制備用以預防、減少或抑制牙本質過敏的組合物中的用途。
【文檔編號】A61Q11/00GK103998010SQ201180075839
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2011年12月21日 優(yōu)先權日:2011年12月21日
【發(fā)明者】V.P.馬羅尼, S.喬普拉, S.萊特, L.潘, R.帕特爾 申請人:高露潔-棕欖公司