專利名稱：吳茱萸堿在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種吳茱萸堿47在制備外用防紫外線組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
中國專利申請(qǐng)CN201110188588. 4公開了一種系列吳茱萸堿衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。該申請(qǐng)公開了如下所示，在該申請(qǐng)中說明書藥理實(shí)驗(yàn)部分中 公開了吳茱萸堿47的抗癌作用并不十分明顯。
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發(fā)明內(nèi)容
在研究中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)了，吳茱萸堿47具有吸收紫外線的的作用。本發(fā)明提供了吳茱萸堿47在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種防紫外線組合物，其特征在于含有作為活性成分的吳茱萸堿47和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。所述的防紫外線組合物，其特征在于含有重量百分比O. 1% -1%的吳茱萸堿47。所述的防紫外線組合物優(yōu)選制成油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑中的一種或幾種。特別優(yōu)選制備成乳膏劑、凝膠劑。所述的防紫外線組合物，制成乳膏劑時(shí)，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑、PH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。所述的水優(yōu)選蒸餾水所述的抗氧化劑優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、α -生育酚和2，6_ 二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽和/或α -生育酚，所述的抗氧化劑的用量優(yōu)選為O. 05% O. 3%。所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，，所述的抗菌防腐劑用量優(yōu)選為O. 01 O. 2%。所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選pH = 4 7的磷酸/磷酸鹽或檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。
所述的保濕劑用量優(yōu)選4% 10%。所述的油相成分包括油相成分中的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑中的一種或幾種。所述油相成分中的固體包括但不僅限于硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇的一種或幾種，所述的高級(jí)醇為十八醇和/或十六醇，優(yōu)選十八醇和/或十六醇，所述油相成分中的固體用量為1% 15%。所述的稠度調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，優(yōu)選凡士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調(diào)節(jié)劑的用量為5% 20%。所述的乳化劑，優(yōu)選單硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，所述乳化劑的總用量為I 18%所述的高級(jí)醇在乳膏中也同時(shí)起到表面活性劑的作用。本發(fā)明所述的百分比均為相對(duì)組合物的重量百分比。所述油相成分的組成不僅限于本發(fā)明技術(shù)方案所述，還包括任何可以用于制備乳膏劑基質(zhì)的油相成分組成，所述的基質(zhì)的組成可以參考《藥劑學(xué)》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公開的方案。所述乳膏劑可以采用以下方法配制油相的配制 取處方量的作為油相成分加熱至熔化(60°C 90°C )，將溶于丙二醇的齊墩果烷-28-酸-2，11，13(18)_三烯(I)所述的抗菌防腐劑(必要時(shí)可用適量有機(jī)溶劑溶解，邊加入邊攪拌至均勻即得。乳膏的配制將蒸餾水加熱到60 90°C，將加熱到同樣溫度的保濕劑加入到水中，混勻，再將加熱到60 90°C的油相成分加入到水質(zhì)中，邊加入邊攪拌均勻至冷凝即得。當(dāng)所述的防紫外線組合物制成凝膠劑時(shí)，所述的適用于皮膚外用的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為組合物的O. 2% 2%，優(yōu)選O. 5% I. 5%。所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為組合物的O. 2% 2%，優(yōu)選O. 5% I. 5%所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)、DMS0(二甲亞砜)中的一種或幾種。以能將處方量的卡波姆或纖維素衍生物溶解的最小量為準(zhǔn)。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4% 10%所述防腐劑與乳膏劑中防腐劑可選的種類與濃度范圍相同。本發(fā)明中所述百分比均為重量百分比。本發(fā)明提供了吳茱萸堿47在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿47除了如現(xiàn)有技術(shù)中所述的抗腫瘤效果外，還具有很強(qiáng)的吸收紫外線作用，對(duì)于不同波長的紫外線(模擬陽光的紫外線光譜)均有較好的吸收效果。并且，通過試驗(yàn)我們還發(fā)現(xiàn)，以吳茱萸堿47為活性成分制備的放紫外線組合物，與蘆丁相比，產(chǎn)生了更好的抗皮膚老化的效果，能夠顯著提高光老化動(dòng)物皮膚中羥脯氨酸的含量，從而產(chǎn)生了更顯著的防紫外線效果O
具體實(shí)施例方式吳茱萸堿47的制備，按照中國專利申請(qǐng)CN200910052480. 5中公開實(shí)施例1_8、實(shí)施例10的方法，制備吳茱萸堿47原料藥，含量98%以上實(shí)施例I凝膠劑的制備0.1%
吳茱萸堿47 lg，溶于乙醇中卡波普940 2g乙醇IOg甘油50g聚山梨酯80 2g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿47溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例2凝膠劑的制備O. 2%吳茱萸堿47 2g，溶于乙醇中卡波普934 5g乙醇20g甘油50g聚山梨酯80 5g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿47溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例3凝膠劑的制備O. 5%吳茱萸堿47 5g，溶于乙醇中卡波普940 IOg乙醇50g甘油50g聚山梨酯80 IOg輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿47溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例4凝膠劑的制備I %吳茱萸堿47 10g，溶于乙醇中卡波普94 015g乙醇60g甘油50g聚山梨酯80 15g輕苯乙酯Ig氫氧化鈉4g蒸懼水加至IOOOg將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于IOOml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及吳茱萸堿47溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。
實(shí)施例5吳茱萸堿47 Ig,白凡士林IOOg,十八醇30g,液體石臘30g,平平加A-20 50g,甘油50g，丙二醇50g，注射用水加至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配制過程如下(I)油相配制取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置于容器中，加熱至熔融，溫度保持在90 C ；(2)水相配制將吳茱萸堿47溶于丙二醇中，加入注射用水中，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C ；(3)合相將步驟(I)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫 度在80°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量O. 1%。藥理實(shí)施例I紫外吸收對(duì)比實(shí)驗(yàn)I.對(duì)比藥物的選擇現(xiàn)有技術(shù)中，蘆丁作為一種天然防紫外線劑，已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用(宋廷生，王步玲.天然防曬劑蘆丁 [J].日用化學(xué)工業(yè)，1991，5:47-48)，因此在本例中將其作為對(duì)比藥物l，Ti02也作為一種現(xiàn)有技術(shù)中常用的吸收紫外線劑，采用化妝品級(jí)納米Ti02(上海江滬集團(tuán)生產(chǎn))作為對(duì)比藥物22.供試液的制備分別取吳茱萸堿47、蘆丁、TiO2 一定量，用10% DMSO溶液分別配制成質(zhì)量濃度為O. 05,0. 10,0. 20,0. 40,0. 80和I. 00mg/ml濃度的供試液。3.透光率的測(cè)定使用UV-5100型紫外/可見分光光度計(jì)依次在紫外UVA區(qū)400、380、360、340和 320nm，UVB 區(qū) 320、300和 280nm，UVC 區(qū) 280、260、246、240、220 和 200nm，測(cè)定各供試液的透光率，平行測(cè)定3次，計(jì)算平均吸收率:A%= 100% -T%。4.吸光度的測(cè)定UV-2450紫外可見分光光度計(jì)測(cè)定各供試液在200 400nm的全波長吸收曲線。平行測(cè)定3次(η = 3)，計(jì)算平均吸收率:A(% ) = S1/S2X100%, (SI為200-400nm掃描樣品曲線下面積；S2為200 400nm區(qū)域間總面積)。試驗(yàn)結(jié)果如下
濃度 mg/mL Γ0050.10 Γθ20.400.801.00
UVA Ti027086 785^893288^593^9
吳茱萸堿 83488^09L392Λ933933
47
蘆丁83 784J87388X1893893
UVB Τ 0278 80i885^586^587l88l
^ ^ H 82.58^99l595395^96^2
47
g 丁75/785i089290^889^98X2
UVC Ti02L23^624949^986.586.8
吳茱萸堿 Π243^975384l89l908 47
6^828^956380/778^680J
結(jié)果表明，在各個(gè)波段上，吳茱萸堿47都表現(xiàn)出了比蘆丁和TiO2更好的紫外吸收性能。藥理實(shí)施例2I 材料I. I組織羥脯氨酸試劑盒，購自南京建成生物工程研究所。I. 2動(dòng)物昆明種小鼠，雌鼠，體重20-25g，7_8周齡，由上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，每組10只，實(shí)驗(yàn)組采用實(shí)施例3制作的組合物，和按照實(shí)施例3的配方和工藝，但將活性成分分別改為O. 1%,0. 2%,O. 5%制備得到的組合物。同時(shí)以蘆丁代替實(shí)施例3中的活性成分制備組合物備用，分組與給藥如下·
編號(hào)實(shí)驗(yàn)組I 實(shí)驗(yàn)組2 實(shí)驗(yàn)組3實(shí)驗(yàn)組4對(duì)照廠 一含量 ％ II O. I I 0.2 I O. 5蘆丁 I2 方法2. I動(dòng)物分組及模型制備用電動(dòng)理發(fā)器將小鼠背部皮膚剃凈，約2cmX2cm，裸露皮膚，隨機(jī)分3組。第I組為正常對(duì)照組，皮膚每天涂抹一次試驗(yàn)藥物基質(zhì)，無其他任何處理；第2組為光老化模型組，皮膚每天涂抹I % 8-甲氧補(bǔ)骨脂素(8-M0P) I次，I. 5-2h后，給予190w的UVA照射，累積照射138h (累積強(qiáng)度95J/cm2)，照射結(jié)束后24h內(nèi)取皮膚；各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物皮膚每天涂抹濃度為實(shí)驗(yàn)藥物，稍干后再涂抹1% 8-M0P, I. 5-2h后，給予190w的UVA照射，累積照射138h (累積強(qiáng)度95J/cm2)，照射結(jié)束后24h內(nèi)取皮膚；3組同時(shí)取皮膚組織，進(jìn)行羥脯氨酸含量測(cè)定。2. 2組織羥脯氨酸含量測(cè)定測(cè)定方法按照試劑盒操作，同時(shí)檢測(cè)組織蛋白，計(jì)算羥脯氨酸/總蛋白比例，t檢驗(yàn)分析結(jié)果。( x±s, η = 10)
HH I對(duì)照組I I對(duì)照組2 I光老化~實(shí)驗(yàn)組I 實(shí)驗(yàn)組2 實(shí)驗(yàn)組3 實(shí)驗(yàn)組4
羥脯氨酸/ ^07 6T\5J5 8^64 7^03 Τ53 8^05
±1.79 ±1.56 士 1.07 ±1.49 ±1.55 ±1.32 ±1.28
總笛臼/ 現(xiàn)有技術(shù)中，羥脯氨酸的含量經(jīng)常被用來表征皮膚的老化程度，如現(xiàn)有技術(shù)“中藥抗皮膚衰老劑對(duì)小鼠皮膚羥脯氨酸含量的影響”(李震等，山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997年3月第21卷第2期，142-143)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本發(fā)明實(shí)施例制備的組合物的實(shí)驗(yàn)組1-4，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的皮膚中羥脯氨酸/總蛋白比例更高且更接近與作為陰性對(duì)照的對(duì)照1，而作為陽性對(duì)照的光老化組，羥脯氨酸/總蛋白比例發(fā)生明顯下降。而采用不同比例活性成分的實(shí)驗(yàn)組1-4中，該比例均明顯提高，而采用蘆丁的對(duì)照組2，與光老化組相比，羥脯氨酸/總蛋白比例沒有明顯提高，說明實(shí)施例1-4與對(duì)照組2相比，羥脯氨酸的含量比例的提高也是明顯的。
權(quán)利要求
1.一種防紫外線組合物，其特征在于含有作為活性成分的吳茱萸堿47和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。
2.如權(quán)利要求I所述的防紫外線組合物，其特征在于含有重量百分比O.1% -1%的吳茱萸堿47。
3.如權(quán)利要求I或2所述的防紫外線組合物，其特征在于特別優(yōu)選制備成乳膏劑、凝膠劑。
4.如權(quán)利要求3所述的防紫外線組合物，其特征是制成乳膏劑時(shí)，所述的可藥用的輔料包括但不僅限于油相成分、乳化劑，水，以及作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑、pH緩沖劑、保濕劑中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的防紫外線組合物，其特征是制成凝膠劑時(shí)，所述的適用于皮膚外用的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH··調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。
6.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為組合物的O. 2% 2%。
7.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為藥物組合物的O. 2% 2%。
8.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF(N, N- 二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求5所述的防紫外線組合物，其特征是所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，用量為4% 10%。
10.吳茱萸堿47在制備如權(quán)利要求I所述的防紫外線組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
吳茱萸堿47在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用，提供了吳茱萸堿47在制備防紫外線組合物中的應(yīng)用。還提供了一種防紫外線組合物，含有作為活性成分的吳茱萸堿47和一種或幾種適用于皮膚外用的輔料。
文檔編號(hào)A61Q17/04GK102885704SQ201210119249
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月20日
發(fā)明者朱丹 申請(qǐng)人:朱丹