多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妝品或皮膚化妝品應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妝品或皮膚化妝品應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及這些化合物在用作抑制劑中的應(yīng)用，所述抑制劑抑制由皮膚組織非酶促糖基化的副產(chǎn)物誘導(dǎo)DNA損傷。本發(fā)明還涉及化妝品或皮膚化妝品組合物，所述組合物旨在對(duì)抗與這些所述的糖基化副產(chǎn)物相關(guān)的皮膚疾病。
【專利說(shuō)明】多胺芳基乙基酰胺化合物家族，及其化妝品或皮膚化妝品應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及穩(wěn)定的多胺芳基乙基酰胺(polyamine arylethylamide)化合物家族，及這些化合物在用作抑制劑中的應(yīng)用，所述抑制劑抑制由皮膚組織非酶促糖基化的副產(chǎn)物誘導(dǎo)DNA損傷。
[0002]本發(fā)明還涉及化妝品或皮膚化妝品(dermocosmetic)組合物,所述組合物旨在對(duì)抗與這些所述的糖基化副產(chǎn)物相關(guān)的皮膚疾病(cutaneous disorders)。
【背景技術(shù)】
[0003]蛋白質(zhì)的非酶促糖基化過(guò)程是鑒定已久的現(xiàn)象，最初由還原糖(如葡萄糖或果糖)與一些蛋白質(zhì)或脂蛋白組分(如賴氨酸和精氨酸)的N-末端氨基官能團(tuán)之間的自發(fā)性縮合組成。與基因編碼的酶促糖基化過(guò)程相反，經(jīng)過(guò)一系列鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和復(fù)雜的分子重排后，這個(gè)過(guò)程不利地導(dǎo)致蛋白質(zhì)不可逆的變化。
[0004]這些改變對(duì)生物組織及其細(xì)胞成分的改變干擾被明確地證實(shí)具多種生理后果:導(dǎo)致細(xì)胞代謝功能障礙的蛋白質(zhì)功能改變(酶活性擾亂)，一些支撐組織的機(jī)械性能改變，產(chǎn)生細(xì)胞因子或活性氧物質(zhì)(oxygen reactive s pecies)的炎癥過(guò)程的激活或氧化應(yīng)激的激活/修復(fù)過(guò)程損傷等。這表明，這樣的蛋白質(zhì)改變?cè)谀承┘膊〉陌l(fā)展或加速中起重要作用，特別是與年齡相關(guān)的疾病，如糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病，腎衰竭等(J.Uribarri 等,J.Gerontol.1n Biol.Sc1.Med.Sc1.(2007),第 62 卷，第 437-433頁(yè))。
[0005]具體而言至少對(duì)皮膚而言，蛋白質(zhì)非酶促糖基化過(guò)程的影響，尤其是對(duì)老化的影響，是無(wú)可爭(zhēng)議的。事實(shí)上一旦通過(guò)糖的自發(fā)縮合發(fā)生糖化，皮膚蛋白(特別是像膠原蛋白或彈性蛋白這樣的結(jié)構(gòu)蛋白)隨著纖維間共價(jià)交聯(lián)的累積而變得僵硬。因此皮膚粘彈性下降，新皺紋跡象或已有皺紋增加。這些皮膚蛋白的更新也減慢(Dyer D.G等，J.Wink.1nvest.(1993),第 91 卷，第 2463-9 頁(yè))。
[0006]如今關(guān)于蛋白質(zhì)非酶促糖基化過(guò)程的另一個(gè)公知知識(shí)(這點(diǎn)并非不重要)，是這一復(fù)雜過(guò)程中還釋放出一些通常被稱為‘糖基化副產(chǎn)物’的物質(zhì)，其表現(xiàn)像真正的毒素。例如，此外正如最近的文章“Glycotoxins:a possible threat to health?”(Odetti P等,Mediterr.J.Nutr.Metab., (2008),第I卷，第63-67頁(yè))，更具暗示性的術(shù)語(yǔ)“糖毒素(glycotoxines)”在文獻(xiàn)中越來(lái)越多的報(bào)道，以用于命名由蛋白質(zhì)非酶促糖基化產(chǎn)生的全部有害產(chǎn)物(Koschinski T.等，Proc Natl.Acad.Sc1.USA (1997),第 94 卷，第 6474-6479頁(yè))。這涉及到各種不容易界定的物質(zhì)，但是其中諸如乙二醛(glyoxal)，甲基乙二醛(methyl-glyoxal)或脫氧葡糖醒酮(deoxyglucosone)可被區(qū)分出來(lái)。
[0007]糖毒素對(duì)于生物體尤其有害的一個(gè)特點(diǎn)是其破壞細(xì)胞DNA的能力。事實(shí)上，這些變化可能誘導(dǎo)造成基因組不穩(wěn)定的基因突變。例如，報(bào)道了當(dāng)牛血清白蛋白(BSA)在體外與葡萄糖一起溫育時(shí)所形成的副產(chǎn)物的誘變性(Ogata Μ.等，J.Wink.Biochem.Nutr.(2006)，第38卷，第176-179頁(yè))。幾種α -酮醒(alpha-ketoaldehydes),尤其是上述的乙二醛和甲基乙二醛，能夠誘導(dǎo)細(xì)菌菌株和人體細(xì)胞的基因突變(Ueno H.等，Transferred.Res.(1991)，第251卷，第99-107頁(yè))。最近據(jù)報(bào)道，糖毒素的潛在遺傳毒性，很可能是通過(guò)與一些DNA構(gòu)成核苷反應(yīng)生成的穩(wěn)定加合物導(dǎo)致的(Ahmad S.，Biochem.Biophys.Res.Common.(2011),第15卷，第568-74頁(yè))。由此甲基乙二醛特別靶向來(lái)自DNA核苷鏈的鳥(niǎo)嘌呤核苷(guanosines),從而導(dǎo)致DNA復(fù)制過(guò)程中的突變的出現(xiàn),尤其是在缺少有效修復(fù)的時(shí)候(ffuenschell G.E.等，Biochemistry (2010)，第 49 卷，第 1814-1821 頁(yè))。
[0008]因此，對(duì)于這些不同的陳述，根據(jù)化妝品或真皮化妝品目的， 申請(qǐng)人:以避免影響皮膚細(xì)胞DNA的、由糖毒素生成引起的任何損害為主要目標(biāo)，鑒定能夠干擾蛋白質(zhì)非酶促糖基化過(guò)程的物質(zhì)。這在當(dāng)今化妝品行業(yè)的確是個(gè)關(guān)鍵，特別對(duì)于預(yù)防皮膚細(xì)胞的早衰，保護(hù)諸如角質(zhì)細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等細(xì)胞的基因組DNA。
[0009]根據(jù)這個(gè)目標(biāo)， 申請(qǐng)人:更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙で竽軌虿东@在蛋白質(zhì)非酶促糖基化進(jìn)程中的糖基化副產(chǎn)物的原始結(jié)構(gòu)(original structure)，如上述的具基因毒性的糖毒素，同時(shí)確保生成的加合物(糖基化毒素捕獲者(glycotoxins-trapper))不僅不具有基因毒性而且防止這些加合物引起形成本身具有基因毒性的產(chǎn)物。在化妝品或皮膚化妝品用途框架中第一重要的是，除了物質(zhì)的無(wú)害性，還要確保由靶向的化妝品活性產(chǎn)生的反應(yīng)副產(chǎn)物的無(wú)害性。
[0010]涉及到與 申請(qǐng)人:目標(biāo)相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，據(jù) 申請(qǐng)人:所知，現(xiàn)有技術(shù)，實(shí)質(zhì)上披露了顯示出簡(jiǎn)單的預(yù)防或抑制糖基化產(chǎn)物形成的能力的物質(zhì)或制品。因此，例如胍(guanidine)家族物質(zhì)，如氨基胍(aminoguanidine)和二甲雙胍(metformine),由于其結(jié)合早期糖基化副產(chǎn)物的能力而具治療益處(Matsuki K.等，Atherosclerosis (2009)，第206卷，第434-8頁(yè))。幾種噻唑鹽(salts of thiazolium),尤其是N-苯酸甲噻唑溴(N-phenacylthiazolium bromide)或〃PTB〃，由于其具有打斷蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)的能力，也具有治療益處(Ulrich P.等，Diabetologia (1997)，第 40 卷，第 S157-S159 頁(yè))。
[0011]在皮膚護(hù)理方面，一些苯并呋喃羥基化衍生物，因?qū)τ谄つw或角質(zhì)蛋白的非酶促糖基化反應(yīng)具有限制的特性，甚至宣布為抑制特性，被用于美容目的(專利FR2833165)。專利FR2802425和W02010/010248的 申請(qǐng)人:成功識(shí)別了植物提取物(分別是杜鵑花科(Ericaceae)家族和山欖科(Sapotaceae)家族)，對(duì)于皮膚細(xì)胞和蛋白質(zhì)保護(hù)具有相同的限制或抑制效果。但必須強(qiáng)調(diào)的是這些文件中都沒(méi)有提供以下信息的組合:關(guān)于在特別遭受具基因毒性的糖毒素時(shí)針對(duì)皮膚細(xì)胞DNA的益處的信息，和關(guān)于變成去毒的糖基化副產(chǎn)物信息。從更廣義的意義上說(shuō)，在 申請(qǐng)人:的專利申請(qǐng)W095/12581中也引述了帶咪唑基團(tuán)(imidazole group)的產(chǎn)品的用于多種治療性或美容應(yīng)用的抗氧化特質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]以針對(duì)某些蛋白質(zhì)的非酶促糖基化的像精胺(spermine)和亞精胺(spermidine)目的物質(zhì)這樣的直鏈多胺結(jié)構(gòu)(linear polyamine structure)為目的作為最初基礎(chǔ)(Gugliucci A.等 Life Sciences (2003),第 72 卷，第 2603-2616 頁(yè))，由此 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)了一個(gè)簡(jiǎn)化的化合物家族，通過(guò)氨基鏈燒酸(aminoalkanoic acids)和攜帶芳香環(huán)或芳香雜環(huán)的伯乙胺(primary ethylamines)之間的偶聯(lián)反應(yīng)得到,顯示出抑制由諸如糖毒素等有害糖基化副產(chǎn)物誘導(dǎo)的DNA的抑制劑的一般行為。本發(fā)明的化合物，由下面通式(I)、(II)和(III)表不，顯不以下有利性質(zhì):
[0013]-保護(hù)有利于糖毒素、組蛋白的靶標(biāo)核蛋白的能力【見(jiàn)下面的測(cè)試I】。組蛋白構(gòu)成必需蛋白質(zhì)與DNA圍繞核小體，因?yàn)樗麄儏f(xié)調(diào)染色質(zhì)(染色質(zhì)是DNA存在于細(xì)胞核的形式)的緊致或松弛水平，其允許修復(fù)系統(tǒng)訪問(wèn)DNA損傷位點(diǎn)(Roberts等，Propels.Res.(2003),第 522，第 45-56 頁(yè))；
[0014]-能夠清除果糖的蛋白質(zhì)非酶促糖基化生成的具基因毒性的副產(chǎn)物的誘變性的能力，這反映在顯著降低甚至完全消除在參照原核生物中誘導(dǎo)的突變的數(shù)目(稱為“回復(fù)突變(reverses) ”)的能力【見(jiàn)下面的測(cè)試2】；
[0015]-清除參照糖毒素(甲基乙二醛)的誘變性的能力【見(jiàn)下面的測(cè)試3】；
[0016]-干擾非酶促糖基化進(jìn)程的能力，具有以下性質(zhì):在糖基化條件下，不生成具基因毒性的副產(chǎn)物，或者在這些條件下不朝向這些副產(chǎn)物形成方向演變【見(jiàn)下面的測(cè)試4】。
[0017]因此本發(fā)明的第一個(gè)目標(biāo)是多胺芳基乙酰胺化合物家族，其特征在于，該家族由以下通式(I)表示:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物由以下通式(II)表示:
2.如權(quán)利要求1所述的多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物是N-((4_咪唑基)乙基)_α，Y-二氨基丁酰胺或Ν-((4_咪唑基)乙基)-α, β-二氨基丙酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的多胺芳基乙基酰胺化合物，其特征在于，所述多胺芳基乙基酰胺化合物是N- ((4-咪唑基)乙基)-α，β - 二氨基丙酰胺。
4.化妝品或皮膚化妝品組合物，其特征在于，所述組合物包含如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所定義的化合物作為主要活性成分，以及任何生理學(xué)上可接受的皮膚用添加劑。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述通式(II)的化合物選自Ν-((4-咪唑基)乙基)_ a，y - 二氨基丁酰胺和N-((4-咪唑基)乙基)_ a，β - 二氨基丙酰胺。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述通式(II)的化合物是Ν-((4-咪唑基)乙基)-a，β - 二氨基丙酰胺。
7.如權(quán)利要求4~6中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，相對(duì)于所述組合物的總重量，所包含的所述通式(II)的化合物的量為0.01重量％~I重量％。
8.如權(quán)利要求4~7中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含一種或多種另外的活性成分，所述另外的活性成分選自:去糖化劑；增加膠原蛋白或彈性蛋白合成或防止他們降解的試劑；增加粘多糖或蛋白多糖合成或防止他們降解的試劑；增加細(xì)胞增殖的試劑；脫色劑或著色促進(jìn)劑；抗氧化劑或抗自由基劑或抗污染劑；保濕劑；刺激脂肪分解的試劑；排水劑或解毒劑；抗炎劑；滲透增強(qiáng)劑；剝離劑；安撫劑和/或抗刺激劑；收斂劑；作用于微循環(huán)的試劑；以及它們的混合物。
9.以下通式(II)化合物作為主要活性成分在化妝品或皮膚化妝品組合物中或者在制備所述組合物中的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防或限制皮膚疾病，所述皮膚疾病與非酶促糖基化副產(chǎn)物的形成以及具有基因毒性的糖毒素的形成相關(guān):
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述應(yīng)用用于預(yù)防或限制皮膚細(xì)胞的早衰或皮膚亮白。
11.如權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述通式(II)的化合物是N-((4-咪唑基)乙基)-α，Y - 二氨基丁酰胺或N- ((4-咪唑基)乙基)-α，β - 二氨基丙酰胺。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述通式(II)的化合物是Ν-((4_咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
13.以下通式(II)化合物作為主要活性成分在化妝品或皮膚化妝品組合物中或者在制備所述組合物中的應(yīng)用，所述組合物用作抑制由具有基因毒性的糖毒素誘導(dǎo)的DNA損傷的抑制劑:
14.以下通式(II)化合物作為主要活性成分在化妝品或皮膚化妝品組合物中或者在制備所述組合物中的應(yīng)用，所述組合物用作能夠?qū)固嵌舅氐恼T變效應(yīng)的試劑:
15.如權(quán)利要求13或14所述的應(yīng)用，其中所述通式(II)的化合物是N-((4-咪唑基)乙基)-α，Y-二氨基丁酰胺或N-((4-咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述通式(II)的化合物是Ν-((4-咪唑基)乙基)-α，β-二氨基丙酰胺。
【文檔編號(hào)】A61Q19/08GK103524373SQ201310271964
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】M-C·塞甘 申請(qǐng)人:愛(ài)西美有限公司