內(nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供耐熱性提高了的內(nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊。所述脂質(zhì)體以保持原本結(jié)構(gòu)的狀態(tài)含有由在低溫下容易變性的易熱變性物質(zhì)形成的有效成分。本發(fā)明還提供內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性、化學(xué)藥品穩(wěn)定性優(yōu)異的保護(hù)膠囊。在以與水相接觸的形式配置了油相的水/油界面形成第一脂質(zhì)膜，形成使含有易熱變性物質(zhì)的水溶液內(nèi)含于第二脂質(zhì)膜內(nèi)而成的液滴，將該液滴導(dǎo)入到前述油相，使其移動(dòng)到水相，用第一脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的第二脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜，由此制備內(nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體。也可以將一組工序重復(fù)兩次以上，制成內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊。
【專利說明】?jī)?nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及耐熱性提高了的內(nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002]一直以來，在化妝品領(lǐng)域中，作為將具有美白、保濕、抗氧化效果的有效成分輸送至皮膚的手段，常常將有效成分內(nèi)含于脂質(zhì)體內(nèi)。脂質(zhì)體是指，主要由磷脂形成的脂質(zhì)雙層或多層，具有類似于細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。關(guān)于有效成分的膠囊化，在水溶性藥物的情況下，往往將有效成分引入到脂質(zhì)體的內(nèi)水相，或者在脂溶性藥物的情況下，往往將有效成分引入到脂質(zhì)層。
[0003]作為該脂質(zhì)體的制法，已知各種方法。例如已知⑴將脂質(zhì)溶解于有機(jī)溶劑，減壓去除溶劑，形成薄膜，然后，加入緩沖液等水溶液，震蕩而使其溶脹，進(jìn)而利用機(jī)械攪拌手段將薄膜剝離的制備方法；(2)將脂質(zhì)溶解于醚或乙醇等有機(jī)溶劑，并注入到緩沖液等水溶液中，然后去除溶劑，從而制備的方法；此外，作為機(jī)械方法，已知(3)利用超聲波處理的方法(專利文獻(xiàn)I) ；(4)利用高壓均質(zhì)機(jī)、高速旋轉(zhuǎn)分散機(jī)的方法(專利文獻(xiàn)2) ；(5)利用使用聚碳酸酯制膜濾器的高壓過濾的方法；(6)準(zhǔn)備在水相的上部使脂質(zhì)溶解而成的油相，在油相中導(dǎo)入液滴，利用由離心分離產(chǎn)生的力將液滴拖入到水相的方法等。除此之外，可列舉出(7)將脂質(zhì)溶解于乙醇等與水互溶的有機(jī)溶劑后，借助透析膜與水置換的方法(專利文獻(xiàn)3)等。[0004]但是，上述(I) (2)的方法具有有機(jī)溶劑殘留的缺點(diǎn)，(3)的方法具有如下的缺點(diǎn):由于超聲波照射而使溶液溫度上升，觀察到藥物、脂質(zhì)的分解、變性，超聲波照射觀察到不均等。(4)(5)的方法具有如下的缺點(diǎn):由于在脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度以上的溫度下進(jìn)行處理，因此擔(dān)心藥物、脂質(zhì)的分解、氧化等。關(guān)于(6)，由于由離心機(jī)產(chǎn)生的力學(xué)應(yīng)力，脂質(zhì)體有時(shí)被破壞。此外，這些方法具有操作繁雜不適于工業(yè)、或必需使用特別的裝置等的問題。(7)為簡(jiǎn)便的方法，但果然還是存在有機(jī)溶劑殘留、或?yàn)榱巳コ袡C(jī)溶劑而需要高溫等的缺點(diǎn)。
[0005]另一方面，保持了存在于自然界的原本結(jié)構(gòu)的成分往往對(duì)熱不耐受，保存時(shí)需要冷藏/冷凍保存、或者為了提高耐熱性、穩(wěn)定性而需要制成衍生物。以最常作為化妝品原料配合的保濕成分膠原為例進(jìn)行說明。膠原原本存在于生物時(shí)呈現(xiàn)三股螺旋結(jié)構(gòu)，但以保持三股螺旋結(jié)構(gòu)的狀態(tài)直接制成原料在技術(shù)上是困難的，因此，通過酸處理、熱處理等將其制成化妝品原料。
[0006]另外，維生素C具有美白作用、膠原合成促進(jìn)作用、過氧化脂質(zhì)抑制作用等作為化妝品原料的多種功能，但氧化穩(wěn)定性差容易著色，因此難以直接配合在皮膚外用劑中，以往開發(fā)了各種衍生物(專利文獻(xiàn)4)。
[0007]進(jìn)而，現(xiàn)有的脂質(zhì)體在穩(wěn)定性的方面不充分，因此，應(yīng)用其的化妝水、乳液等在耐久性、保存方法上存在問題。因此，作為改善脂質(zhì)體自身的穩(wěn)定性的方法，提出了調(diào)節(jié)磷脂的氫化度、規(guī)定脂質(zhì)體膜構(gòu)成成分等(專利文獻(xiàn)5、6)。[0008]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)1:日本特開2005-41869號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)2:日本特開平11-139961號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)3:日本特開平01-224042號(hào)公報(bào)
[0013]專利文獻(xiàn)4:日本特開2012-097030號(hào)公報(bào)
[0014]專利文獻(xiàn)5:日本特開昭63-096193號(hào)公報(bào)
[0015]專利文獻(xiàn)6:日本特開2006-124378號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]發(fā)明要解決的問題
[0017]近年來，例如，對(duì)于膠原， 開發(fā)了以保持三股螺旋結(jié)構(gòu)的狀態(tài)直接制成原料的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了保持三股螺旋結(jié)構(gòu)的成分比未保持三股螺旋結(jié)構(gòu)的成分的效果更優(yōu)異，在化妝品市場(chǎng)上，直接應(yīng)用保持了有效成分原本結(jié)構(gòu)的成分的需求日益高漲。
[0018]進(jìn)而，盡管作出了提高上述脂質(zhì)體的穩(wěn)定性的嘗試，但是尺寸較小(幾百nm~幾Pm左右)的脂質(zhì)體依然容易發(fā)生聚集、破裂，穩(wěn)定性不好。另外，脂質(zhì)體對(duì)多種有效成分不穩(wěn)定，因此存在難以在多種化合物共存的化妝品中配合、包封有效成分時(shí)的條件受到限定、而且欠缺長(zhǎng)期穩(wěn)定性等諸多問題，現(xiàn)狀是其使用受到限制。
[0019]本發(fā)明是鑒于上述情況而做出的，因此目的在于提供以保持原本結(jié)構(gòu)的狀態(tài)含有由在低溫下容易變性的易熱變性物質(zhì)形成的有效成分的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性、化學(xué)藥品穩(wěn)定性優(yōu)異的保護(hù)膠囊。
[0020]用于解決問題的方案
[0021]本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，在水相上配置了油相的水/油界面形成第一脂質(zhì)膜，接著，形成使含有易熱變性物質(zhì)的水溶液內(nèi)含于第二脂質(zhì)膜內(nèi)而成的液滴，然后，將其導(dǎo)入到油相，使液滴移動(dòng)到水相，用第一脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的第二脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜，由此能夠?qū)?duì)熱不耐受的有效成分以保持原本結(jié)構(gòu)的狀態(tài)制成脂質(zhì)體，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)通過將脂質(zhì)體內(nèi)含于更大的脂質(zhì)體內(nèi)來制成保護(hù)膠囊，即使是微小的脂質(zhì)體也能夠使其穩(wěn)定化，從而完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明提供以下的技術(shù)方案。
[0022]本發(fā)明的第一方案為一種脂質(zhì)體，其特征在于，內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)。
[0023]本發(fā)明的第二方案為一種保護(hù)膠囊，其特征在于，內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體。
[0024]本發(fā)明的第三方案為一種化妝品、藥品或食品，其特征在于，含有第一方案的脂質(zhì)體或第二方案的保護(hù)膠囊。
[0025]本發(fā)明的第四方案為一種內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體的制造方法，其特征在于，具有如下的工序:第一工序，在以與水相接觸的形式配置了油相的水/油界面形成第一脂質(zhì)膜；第二工序，形成使含有易熱變性物質(zhì)的水溶液內(nèi)含于第二脂質(zhì)膜內(nèi)而成的液滴；第三工序，將前述液滴導(dǎo)入到前述油相，使其移動(dòng)到水相并用前述第一脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的前述第二脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜。
[0026]本發(fā)明的第五方案為一種內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊的制造方法，其特征在于，具有如下的工序:第I工序，在以與水相接觸的形式配置了油相的水/油界面形成第I脂質(zhì)膜；第II工序，使含有脂質(zhì)體的水溶液內(nèi)含于第II脂質(zhì)膜內(nèi)，制作包含多個(gè)該脂質(zhì)體的液滴；第III工序，將前述液滴導(dǎo)入到前述油相，使前述液滴移動(dòng)到水相并用前述第I脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的前述第II脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜。
[0027]發(fā)明的效果
[0028]根據(jù)本發(fā)明，能夠提供以保持原本結(jié)構(gòu)的狀態(tài)含有由在低溫下容易變性的易熱變性物質(zhì)形成的有效成分的脂質(zhì)體和內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性、化學(xué)藥品穩(wěn)定性優(yōu)異的保護(hù)膠囊。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0029]圖1是示出由熒光顯微鏡觀察到的含有膠原的本發(fā)明的脂質(zhì)體的圖。
[0030]圖2是示出由熒光顯微鏡觀察到的膠原的圖。
[0031]圖3是示出由熒光顯微鏡觀察到的含有水溶性熒光色素溶液的本發(fā)明的保護(hù)膠囊的圖。
[0032]圖4是利用熒光顯微鏡比較本發(fā)明的保護(hù)膠囊和脂質(zhì)體單體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性的圖，其中，圖4的(A)為保護(hù)膠囊、圖4的⑶為脂質(zhì)體單體。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行說明，但本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施方式，在本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，可以適當(dāng)加以變更來實(shí)施。
[0034]〈脂質(zhì)體〉
[0035]本發(fā)明的脂質(zhì)體需要含有易熱變性物質(zhì)。易熱變性物質(zhì)是指，例如在相對(duì)低溫下由于熱而使結(jié)構(gòu)的一部分或全部發(fā)生變化的物質(zhì)。此外，該結(jié)構(gòu)變化只要是喪失由應(yīng)用易熱變性物質(zhì)而得到的效果的變化，則不僅包括一級(jí)結(jié)構(gòu)，還包括二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)、四級(jí)結(jié)構(gòu)的變化。
[0036]作為這些易熱變性物質(zhì)的變性溫度，可以利用寬溫度范圍的溫度，只要為80°C以下就可以沒有問題地利用。使用變性溫度越高的物質(zhì)，在穩(wěn)定性的方面越優(yōu)選。然而，根據(jù)本發(fā)明，變性溫度較低的有效成分也能夠制成脂質(zhì)體，室溫附近、例如10~50°C或30~40°C的物質(zhì)也能夠使用。
[0037]作為本發(fā)明的易熱變性物質(zhì)，理想的是具有美白、保濕、抗氧化效果、醫(yī)療效果的有效成分，具體而言，例如可以使用水溶性的膠原、胎盤提取物、彈性蛋白、蠶絲蛋白等蛋白質(zhì)、維生素類、DNA或RNA等核酸類、酶等。
[0038]膠原是構(gòu)成 真皮、韌帶、肌腱、骨骼、軟骨等的蛋白質(zhì)之一，是多細(xì)胞動(dòng)物的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix)的主成分。一直以來主要源自牛、豬等，最近源自魚、源自水母等的膠原也有所增加。其變性溫度因從哪種動(dòng)物采集而變化，例如，牛的情況為40°C、豬的情況為40°C、藍(lán)鯊的情況為29°C、粉紅鮭魚的情況為19°C。
[0039]胎盤提取物為哺乳動(dòng)物的胎盤提取物，含有表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等生長(zhǎng)因子，一直以來，因期待美白效果而廣泛用于化妝品用途。所使用的哺乳動(dòng)物的正常分娩胎盤從豬、牛、馬、人或羊等哺乳動(dòng)物取得，優(yōu)選人或豬的正常分娩胎盤。豬的胎盤由于其分子結(jié)構(gòu)最接近人的分子結(jié)構(gòu)，因此有效。[0040]彈性蛋白是存在于韌帶、動(dòng)脈等具有伸縮性、彈性的組織的蛋白質(zhì)。另外，雖然是微量的，但其作為與皮膚的彈性有關(guān)的成分與膠原一起存在于真皮結(jié)締組織，由年齡增加、紫外線造成的皮膚中的彈性蛋白的減少、變性是皮膚產(chǎn)生皺紋、下垂的一個(gè)原因。因此，彈性蛋白以化妝品、保健食品領(lǐng)域?yàn)橹行哪壳皬V泛應(yīng)用于眾多產(chǎn)品。另一方面，眾所周知，彈性蛋白通常在生物體內(nèi)以三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的不溶性蛋白質(zhì)的形式存在，因此，通過利用酸或堿進(jìn)行水解、或利用酶進(jìn)行處理，可得到水溶性彈性蛋白。
[0041]從蠶絲昆蟲生產(chǎn)的家蠶繭、野蠶繭等通過抽提手段得到的蠶絲蛋白除了用于促進(jìn)健康的食品和飲料之外，還嘗試了用作化妝品成分。已揭示出蠶絲蛋白具有細(xì)胞生長(zhǎng)性、抗氧化性、抗菌性、醇消化性、抗血液凝固性等多種功能。蠶絲蛋白根據(jù)成分的分子形狀分類為球狀蛋白質(zhì)(白蛋白、酪蛋白、球蛋白、明膠、核?糖?色素?磷蛋白)與硬蛋白(絲心蛋白、絲膠蛋白、角蛋白、膠原、彈性蛋白)。這些功能是來源于蠶絲蛋白的哪個(gè)部位或結(jié)構(gòu)尚未明確，但例如已知絲纖蛋白(silk fibroin)的特定部位的肽鏈具有細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)功能，另外，絲膠蛋白用作具有濕潤(rùn)感(保濕性)還具有抗氧化作用(美白效果)的化妝品。
[0042]作為維生素類，可以使用作為水溶性維生素的煙酸、維生素B2、維生素B6、維生素C和生物素等。維生素C是代表性的化妝品成分之一，起到抑制皮膚表面的色素細(xì)胞合成黑色素的作用、承擔(dān)協(xié)助與皺紋有密切關(guān)系的膠原的合成的作用。
[0043]作為酶，可以沒有特別限制地使用化妝品中所使用的各種酶。例如，可以使用活性氧去除酶(超氧化物歧化酶:S0D)、過氧化物 酶、硫氧還蛋白還原酶等。
[0044]本發(fā)明的脂質(zhì)體的制造方法的特征在于，在水相上配置油相，并且在油水界面形成作為脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)膜的脂質(zhì)單分子膜(第一脂質(zhì)膜)，接著，在油相中導(dǎo)入用脂質(zhì)體的內(nèi)層脂質(zhì)膜(第二脂質(zhì)膜)包覆的、含有易熱變性物質(zhì)的水性溶液液滴，使該液滴移動(dòng)到水相中，在內(nèi)層脂質(zhì)膜的外側(cè)形成外層脂質(zhì)膜。
[0045]此處，為了使被內(nèi)層脂質(zhì)膜包覆的液滴穿過形成有作為外層脂質(zhì)膜的脂質(zhì)單分子膜的油水界面而向水相中移動(dòng)，優(yōu)選利用液滴和形成水相的水性溶液各自的比重差、即重力。由重力引起的液滴向水相中的移動(dòng)在非常平穩(wěn)的條件下進(jìn)行，因此，在脂質(zhì)體的形成時(shí)不伴有發(fā)熱，易熱變性物質(zhì)不會(huì)變性，另外，也沒有施加力學(xué)應(yīng)力等，因此形成的脂質(zhì)體不會(huì)被破壞。另外，由重力引起的液滴的移動(dòng)例如通過在透明容器內(nèi)進(jìn)行操作，也可以目視觀察到脂質(zhì)體的形成過程。
[0046]在水相與油相之間的油水界面形成的脂質(zhì)單分子膜(第一脂質(zhì)膜)可以通過在油相中添加各種磷脂等脂質(zhì)成分而容易地形成。被添加在油相中的脂質(zhì)成分以各脂質(zhì)分子的疏水基團(tuán)部分成為油相側(cè)且親水基團(tuán)部分成為水相側(cè)的方式在油水界面整齊排列，在油水界面形成所有脂質(zhì)分子都朝向一定方向的脂質(zhì)單分子膜。
[0047]接著，在上述油相中導(dǎo)入用內(nèi)層脂質(zhì)膜包覆的W/0(油包水)液滴。該W/0液滴是在含有易熱變性物質(zhì)的水性溶液的液滴的周圍形成內(nèi)層脂質(zhì)膜(第二脂質(zhì)膜)而成的，內(nèi)層脂質(zhì)膜是以各脂質(zhì)分子按照親水基團(tuán)部分朝向內(nèi)側(cè)且疏水基團(tuán)部分朝向外側(cè)的方式整齊排列而成的單分子膜的形式來形成的。關(guān)于W/0液滴，可以將另外制作的液滴導(dǎo)入到油相中，也可以在油相中形成。
[0048]在油相中導(dǎo)入W/0液滴時(shí)，W/0液滴由于重力而下沉，到達(dá)油水界面。這是因?yàn)?，與構(gòu)成油相的油進(jìn)行比較，構(gòu)成液滴的水性溶液更重。但是，W/0液滴和水相均由水性溶液構(gòu)成，因此，例如構(gòu)成W/0液滴的液滴的水性溶液與構(gòu)成水相的水性溶液相同時(shí)，W/0液滴無法繼續(xù)下降，無法移動(dòng)到水相中。
[0049]因此，在本發(fā)明中，對(duì)構(gòu)成W/0液滴的液滴的水性溶液和構(gòu)成水相的水性溶液賦予比重差，利用重力使W/0液滴移動(dòng)到水相中即可。W/0液滴穿過油水界面時(shí)，成為在周圍卷上脂質(zhì)單分子膜(第一脂質(zhì)膜)的形態(tài)，該脂質(zhì)單分子膜成為外層脂質(zhì)膜，形成具有脂質(zhì)雙分子膜的脂質(zhì)體。比重差可以通過在構(gòu)成W/0液滴的液滴的水性溶液中溶解易熱變性物質(zhì)來賦予,但也可以再加入其它水溶性的物質(zhì)。
[0050]構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)膜的脂質(zhì)膜成分中至少包含磷脂、糖脂、留醇類、二醇類、陽離子性脂質(zhì)、具有聚乙二醇(PEG)基的脂質(zhì)(例如PEG-磷脂)等。其中，優(yōu)選使用磷脂和/或糖脂。
[0051]作為可以使用的磷脂，例如可以沒有特別限定地使用磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷酸二鯨蠟酯、溶血磷脂酰膽堿(溶血卵磷脂)、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或它們的氫化磷脂等。
[0052]上述磷脂可以使用一種或組合使用兩種以上。另外，也可以具備內(nèi)層脂質(zhì)膜與外層脂質(zhì)膜的組成不同的非對(duì)稱性脂質(zhì)雙分子膜。
[0053]作為糖脂，可列舉出雙半乳糖基甘油二酯、半乳糖甘油二酯硫酸酯(galactosyldiglyceride sulfate)等甘油脂質(zhì)、半乳糖苷神經(jīng)酰胺、半乳糖苷神經(jīng)酰胺硫酸酯(galactosylceramide sulfate)、乳糖苷神經(jīng)酰胺、神經(jīng)節(jié)苷脂G7、神經(jīng)節(jié)苷脂G6、神經(jīng)節(jié)昔脂G4等銷糖脂等。
[0054]作為脂質(zhì)體膜的構(gòu)成成分，除了上述脂質(zhì)之外還可以根據(jù)需要加入其它物質(zhì)。例如，可列舉出作為脂質(zhì)膜穩(wěn)定劑發(fā)揮作用的留醇類，例如膽留醇、二氫膽留醇、膽留醇酯、植物甾醇、谷留醇、豆留醇、菜油留醇、膽留烷醇、或羊毛留醇等。另外，已知1-0-留醇葡萄糖苷、1-0-留醇麥芽糖苷或1-0-留醇半乳糖苷這類的留醇衍生物也對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定化具有效果。這些之中，特別優(yōu)選膽甾醇。
[0055]作為甾醇類的用量，磷脂(不含PEG-磷脂)/甾醇類的摩爾比為100/60~100/90、優(yōu)選為100/70~100/85。該摩爾比以除PEG-磷脂之外的磷脂量為基準(zhǔn)。摩爾比不足100/60時(shí)，由提高混合脂質(zhì)的分散性的留醇類得到的穩(wěn)定化不能充分發(fā)揮。
[0056]除上述留醇類之外，作為脂質(zhì)體膜的構(gòu)成成分，也可以加入二醇類。制作脂質(zhì)體時(shí)，與磷脂等一起添加二醇類時(shí)，脂質(zhì)體內(nèi)的水溶性化合物的保持效率上升。作為二醇類，可列舉出乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、一縮二丙二醇、1，3_丙二醇、1,4-丁二醇等。作為二醇類的用量，相對(duì)于脂質(zhì)總質(zhì)量，為0.01~20質(zhì)量％、優(yōu)選為0.5~10質(zhì)量％的比率是理想的。
[0057]<保護(hù)膠囊>
[0058]本發(fā)明的保護(hù)膠囊是進(jìn)一步包覆多個(gè)脂質(zhì)體的脂質(zhì)體。制成保護(hù)膠囊時(shí)，經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性和化學(xué)藥品穩(wěn)定性進(jìn)一步提高，故而優(yōu)選。
[0059]內(nèi)含于保護(hù)膠囊內(nèi)的脂質(zhì)體可以沒有特別限定地使用含有公知成分的脂質(zhì)體。也可以使用本發(fā)明的第一方案的內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體。
[0060]作為被內(nèi)含的脂質(zhì)體的粒徑，沒有特別限定，可以使用粒徑為IOnm~IOym的脂質(zhì)體。尤其是，還可以使用通常被認(rèn)為穩(wěn)定性不充分的粒徑為IOnm~500nm、進(jìn)而IOnm~IOOnm左右的微小的脂質(zhì)體。
[0061]作為上述保護(hù)膠囊的粒徑，沒有特別限定，可以設(shè)為比被內(nèi)含的脂質(zhì)體大的粒徑，例如被認(rèn)為穩(wěn)定性較高的500nm~100 u m的粒徑。
[0062]在本發(fā)明的保護(hù)膠囊的制造中，首先進(jìn)行在水相與油相之間的油水界面形成脂質(zhì)單分子膜的第I工序。將該脂質(zhì)單分子膜稱為第I脂質(zhì)膜，其可以通過在油相中添加各種磷脂等脂質(zhì)成分而容易地形成。被添加在油相中的脂質(zhì)成分以各脂質(zhì)分子的疏水基團(tuán)部分成為油相側(cè)且親水基團(tuán)部分成為水相側(cè)的方式在油水界面整齊排列，在油水界面形成所有脂質(zhì)分子都朝向一定方向的脂質(zhì)單分子膜。
[0063]接著，進(jìn)行第II工序:使含有脂質(zhì)體的水溶液內(nèi)含于第II脂質(zhì)膜內(nèi)，制作包含多個(gè)該脂質(zhì)體的液滴。具體而言，在含有用于形成內(nèi)層脂質(zhì)膜(第II脂質(zhì)膜)的磷脂的油相中導(dǎo)入含有多個(gè)脂質(zhì)體的水性溶液，形成用內(nèi)層脂質(zhì)膜包覆的W/0液滴。在該W/0液滴中，第II脂質(zhì)膜是以各脂質(zhì)分子按照親水基團(tuán)部分朝向構(gòu)成水相液滴的內(nèi)側(cè)且疏水基團(tuán)部分朝向外側(cè)的方式整齊排列而成的單分子膜的形式來形成的。
[0064]進(jìn)而，向在第I工序中形成的油相中導(dǎo)入在第II工序中形成的W/0液滴時(shí)，W/0液滴由于重力而下沉，到達(dá)油水界面。這是因?yàn)?，與構(gòu)成油相的油性溶液相比，構(gòu)成液滴的水性溶液更重。
[0065]W/0液滴穿過油水界面時(shí)成為周圍卷上脂質(zhì)單分子膜(第I脂質(zhì)膜)的形態(tài)，該脂質(zhì)單分子膜成為外層脂質(zhì)膜，形成具有脂質(zhì)雙分子膜的脂質(zhì)體。將以上的工序稱為第III工序，將所制造的內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的脂質(zhì)體稱為保護(hù)膠囊。
[0066]此處，由于W/0液滴和水相均由水性溶液構(gòu)成，因此，例如構(gòu)成W/0液滴的液滴的水性溶液與構(gòu)成水相的水性溶液相同時(shí)，W/0液滴無法繼續(xù)下降，無法移動(dòng)到水相中。因此，本發(fā)明中，利用構(gòu)成W/0液滴的液滴的水性溶液和構(gòu)成水相的水性溶液的比重差、即重力使W/0液滴移動(dòng)到水相中即可。上述比重差通過在水性溶液中含有脂質(zhì)體而產(chǎn)生，也可以在構(gòu)成W/0液滴的液滴的水相中再加入易熱變性物質(zhì)、其它水溶性的物質(zhì)。
[0067]上述第I和第II脂質(zhì)膜中使用的脂質(zhì)成分可以沒有特別限定地從制造上述脂質(zhì)體時(shí)能夠使用的脂質(zhì)成分中獨(dú)立地選擇。
[0068]此外，可以將使上述脂質(zhì)體內(nèi)含于保護(hù)膠囊內(nèi)的一組工序重復(fù)兩次以上，由此制作進(jìn)一步內(nèi)含了內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊的保護(hù)膠囊。通過將其重復(fù)多次，可以進(jìn)一步提高脂質(zhì)體所內(nèi)含的物質(zhì)的穩(wěn)定性。
[0069]本發(fā)明的脂質(zhì)體和保護(hù)膠囊可以廣泛地應(yīng)用于將具有目標(biāo)藥效的有效成分輸送至目標(biāo)對(duì)象器官的給藥系統(tǒng)(DDS)。根據(jù)目的，可以通過口服或血管將包含本發(fā)明的脂質(zhì)體和保護(hù)膠囊的藥劑投入到人體。另外，作為皮膚外用劑，不僅可以適用于以美白、改善膚質(zhì)、祛斑、嫩膚、皮膚緊致為目的的化妝水、乳液、乳霜、面膜制劑、去角質(zhì)劑等化妝品，而且還可以適用于洗發(fā)水、沐浴劑等準(zhǔn)藥物(quasi drug)、藥品等藥品、起到保持增進(jìn)健康作用的保健食品等食品。
[0070]實(shí)施例
[0071]以下，通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明的范圍不限定于這些實(shí)施例。
[0072]<內(nèi)含易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體的研究>[0073][實(shí)施例1]
[0074]以下示出內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體的制造例。
[0075](使用試劑)
[0076]膠原:使用保持三股螺旋結(jié)構(gòu)的狀態(tài)的原料，其變性溫度約為37°C。
[0077]磷脂:卵磷脂
[0078](評(píng)價(jià)膠原的準(zhǔn)備)
[0079]利用常規(guī)方法使突光試劑(4_氯_7_硝基_2，1，3_苯并氧雜惡二唑；NBDChloride)鍵合到三股螺旋膠原的氨基，制成0.3重量％水溶液。
[0080][化學(xué)式I]
[0081]
【權(quán)利要求】
1.一種脂質(zhì)體，其特征在于，內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體，其特征在于，所述易熱變性物質(zhì)的變性溫度為10~50。。。
3.一種保護(hù)膠囊，其特征在于，內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的保護(hù)膠囊，其特征在于，所述脂質(zhì)體的粒徑為IOym以下。
5.一種化妝品、藥品或食品，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的脂質(zhì)體或者權(quán)利要求3或4所述的保護(hù)膠囊。
6.一種脂質(zhì)體的制造方法，其特征在于，其為制造內(nèi)含未變性的易熱變性物質(zhì)的脂質(zhì)體的方法，具有如下的工序: 第一工序，在以與水相接觸的形式配置了油相的水/油界面形成第一脂質(zhì)膜； 第二工序，形成使含有易熱變性物質(zhì)的水溶液內(nèi)含于第二脂質(zhì)膜內(nèi)而成的液滴； 第三工序，將所述液滴導(dǎo)入到所述油相，使其移動(dòng)到水相并用所述第一脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的所述第二脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的脂質(zhì)體的制造方法，其特征在于，包括在低于所述易熱變性物質(zhì)的變性溫度下制作所述液滴的工序。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的脂質(zhì)體的制造方法，其特征在于，在低于所述易熱變性物質(zhì)的變性溫度下進(jìn)行所述第一工序和第二工序。
9.一種保護(hù)膠囊的制造方法，其特征在于，其為制造內(nèi)含多個(gè)脂質(zhì)體的保護(hù)膠囊的方法，具有如下的工序: 第I工序，在以與水相接觸的形式配置了油相的水/油界面形成第I脂質(zhì)膜； 第II工序，使含有脂質(zhì)體的水溶液內(nèi)含于第II脂質(zhì)膜內(nèi)，制作包含多個(gè)該脂質(zhì)體的液滴； 第III工序，將所述液滴導(dǎo)入到所述油相，使所述液滴移動(dòng)到水相并用所述第I脂質(zhì)膜包覆作為內(nèi)層脂質(zhì)膜的所述第II脂質(zhì)膜的外側(cè)，從而形成外層脂質(zhì)膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的保護(hù)膠囊的制造方法，其特征在于，所述脂質(zhì)體的粒徑為IOum以下。
【文檔編號(hào)】A61Q19/02GK103655213SQ201310430679
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月18日
【發(fā)明者】市川正敏, 吉川研一, 石崎昭彥, 中部屋惠造 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人京都大學(xué), 學(xué)校法人同志社, 株式會(huì)社畢加索美化學(xué)研究所