專利名稱：：作為一種裝置的高粘度液態(tài)受控傳遞體系的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明是一種可用于各種物質(zhì)的傳遞以及可用于其他應用包括組織包衣(coating)和防止粘合的高粘度液態(tài)組合物。本發(fā)明背景在各種用于生物活性化合物的生物可降解受控釋放體系領域中人們開展了廣泛的研究。各種用于藥物傳遞的生物可降解基體是有用的，因為它們免除了移出排藥(drug-depleted)裝置的需要。用于藥物傳遞的最常見基體材料為各種聚合物。自從1966年Kulkarni等人報道了聚合乳酸的合成以及生物降解力(“Polylacticacidforsurgicalimplants”，Arch.Surg.,93839)之后，生物可降解聚合物領域的開發(fā)進展得相當快速。其他已報道可用作傳遞裝置的基體材料的聚合物實例包括各種聚酐、各種聚酯如聚乙醇酸交酯和聚交酯-共-乙交酯、各種聚氨基酸如多熔素、聚環(huán)氧乙烷，丙烯酸封端的聚環(huán)氧乙烷的各種聚合物及共聚物、各種聚酰胺、各種聚氨基甲酸酯、各種聚原酸酯、各種聚丙烯腈和各種聚磷腈。例如，可參見Langer的美國專利4,891,225和4,906,474(聚酐)、Hutchinson的4,767,628(聚交酯、聚交酯-共-乙交酯酸)和Tice等人的4,530,840(聚交酯、聚乙醇酸交酯及各種共聚物)。各種生物源的可降解材料是眾所周知的，如交聯(lián)明膠。人們將透明質(zhì)酸進行交聯(lián)并在各種生物醫(yī)學應用中作為可降解的溶脹聚合物使用(DellaValle等人的美國專利4,957,744(1991年)“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity”，Polym.Mater.Sci.Eng.,62731-735)。各種生物可降解水凝膠也可開發(fā)作為各種生物活性材料的載體如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑和細胞懸液而用于受控藥物的傳遞中。各種受載物質(zhì)的功能特性得到暫時的保存，并且實現(xiàn)各種物質(zhì)受控釋放到局部組織或系統(tǒng)循環(huán)中。例如參見Cohen的美國專利5,149,543。恰當選擇水凝膠15大分子單體可以制備適用于外科、醫(yī)學診斷和治療各種應用的具有各種滲透性、孔徑大小和降解率的膜。許多分散體系目前用作或正在研究用作各種物質(zhì)、特別是生物活性化合物的載體?？梢詫⒂糜谒幬锖突瘖y品配方中的分散體系分類為懸浮液或乳狀液。我們將懸浮液定義為采用懸浮劑將粒徑為幾個納米到數(shù)百微米的固體顆粒分散于液體介質(zhì)中。各種固體顆粒包括微球體、微膠囊和納球體(nanospheres)。我們將乳狀液定義為一種液體通過各種乳化劑如表面活性劑和類脂的界面膜得以穩(wěn)定于另一種液體中的分散體。乳狀液配方包括油包水和水包油乳狀液、多重乳狀液、微乳、微滴和脂質(zhì)體。微滴為由具有內(nèi)部油相的球形類脂層所組成的單層磷脂泡，如授權給Haynes的美國專利4,622,219和4,725,442中所定義。脂質(zhì)體為通過使水不溶的極性類脂與含水溶液進行混合所制備的磷脂泡。由不溶性的類脂混合于水中所引起的不適宜熵產(chǎn)生高度有序組合(assembly)的磷脂與夾帶水溶液的同心封閉膜。Dunn等人的美國專利4,938,763公開了一種通過將非活性水不溶的熱塑性聚合物溶解于生物適合的水溶性溶劑中形成一種液體，將液體置于體內(nèi)并使溶劑散發(fā)得到一種固體植入物從而就地制得植入物的方法。聚合物溶液可通過注射器置于體內(nèi)。植入物可采用其周圍空腔的形狀。在一個可選的實施方案中，從不含溶劑的活性液體低聚聚合物中并適當進行固化(通常投加固化催化劑)成固體以形成植入物。雖然人們已經(jīng)評價過各種材料用于物質(zhì)受控傳遞中的可能性，但仍然存在著提供用于物質(zhì)受控傳遞具有較低毒性的各種更為簡單體系的需求。例如，上述傳遞體系要求制備聚合物和負載的聚合基體或水凝膠或其他配合物或脆性組合物。具體而言，存在著提供一種容易采用被傳遞物質(zhì)進行配制且容易供給的液基傳遞體系。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于物質(zhì)傳遞的簡單體系。本發(fā)明的另一個目的是提供一種容易采用被傳遞物質(zhì)進行配制且容易供給的液基傳遞體系。本發(fā)明的再一個目的是提供一種用于物質(zhì)在簡單液基體系中受控傳遞的方法。本發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種作為醫(yī)學或外科裝置(device)的組合物，它包括(ⅰ)在37℃下粘度至少為5,000cP，在環(huán)境或生理條件下不結晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液態(tài)載體材料(HVLCM)；和任選(ⅱ)被傳遞的物質(zhì)。在一個實施方案中，使HVLCM與降低粘度的水溶性或可溶混的溶劑如乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、糠醛(glycofurol)、各種氟利昂如三氯氟代甲烷和二氯氟代甲烷、二甲基醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二亞乙基碳酸酯、丁二醇、N-(β-羥甲基)乳酰胺、二氧戊環(huán)和其他酰胺、酯、醚、醇一起混合形成粘度較低的液態(tài)載體材料(LVLCM)，在給予前使該材料與被傳遞的物質(zhì)進行混合。在一個優(yōu)選實施方案中，LVLCM的粘度低于1000cP。給予時，將組合物放置于體內(nèi)或表面上，溶劑從LVLCM中散發(fā)或擴散出來，就地形成隨時間釋放物質(zhì)的高粘度植入物或組合物。通過適當?shù)剡x擇溶劑及HVLCM可以獲得各種給予前和給予后的組合物粘度。在一個優(yōu)選實施方案中，HVLCM是生物可降解的。在一個實施方案中，與HVLCM混合的物質(zhì)為可用于人體治療、獸醫(yī)治療或用于農(nóng)業(yè)目的的生物活性物質(zhì)。例如，在農(nóng)業(yè)領域中，可將具有適宜活化劑的組合物施用于控制雜草(如敵草快)、昆蟲(如甲基對硫磷)或害蟲的領域中。在獸醫(yī)領域中，該組合物可作為生長促進劑用于將甾族化合物傳遞給家畜，或用于傳遞疫苗(如用于豬出生后(post-maternal)防護的細小病毒疫苗)。在人體中，該組合物可用于傳遞各種生物活性物質(zhì)(在下文將做更詳細的描述)，或者可以與、也可以不與活性劑一起使用以阻止手術粘連或作為空隙充填的支架(scaffolding)，或用于導向(guided)組織再生產(chǎn)品如牙周膜。在另一個實例中，可將該組合物注射進腫瘤的動脈供給中，在那里，它將形成可阻斷腫瘤供血的高粘度植入物。在再一個實例中，該組合物可用作組織粘合劑(具有或沒有縫線)。在還一個實例中，該組合物可用作傷口的部分閉合覆蓋層。本組合物的體內(nèi)植入物可置于身體內(nèi)的任何部位，包括軟組織如肌肉或脂肪；硬組織如骨；體腔，包括(但不限于此)牙周膜腔、口腔、陰道、直腸或鼻腔；或牙周袋或眼睛的結膜穹窿(cal-de-sac)。本組合物還可任選包括各種改善組合物所需性能的添加劑。各種適宜添加劑的非限制性實例包括各種生物可降解聚合物、非生物可降解的聚合物、天然油或合成油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、無機鹽、BSA(牛血清白蛋白)、表面活性劑和各種有機化合物，如糖、以及有機酸鹽如檸檬酸鈉。一般而言，與不加添加劑的相同組合物相比，添加劑的水溶性越小，即越顯親脂性，則其降低底物釋放率的程度越高。在一個實施方案中，需要采用提高組合物各種性能如強度或孔隙率的添加劑。在另一個實施方案中，HVLCM或LVLCM與添加劑混合而不與被傳遞底物混合。在一個可選實施方案中，HVCLM/底物組合物被包括在第二種載體材料中，以便于貯存、處理、傳遞或改善組合物一種或一種以上的性能。第二種載體材料的非限制性實例為HVLCM不溶于其中(形成乳狀液)的各種液體、各種固體、凝膠制劑和皮膚內(nèi)傳遞系統(tǒng)。底物在HVLCM中的溶解度應很高而在第二種載體材料中的溶解度應較低。例如，我們可以提供一種HVLCM/底物在水中的乳狀液。屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的一種可用乳狀液為漱口劑，其中底物為治療口臭、口腔感染或其他口腔疾病的活性劑。在另一個實施方案中，HVLCM用作底物局部使用的載體。例如，HVLCM可以有助于生物活性劑的溶解度及表皮傳遞。在另一個實施方案中，HVLCM可用作含DEET驅蟲劑的載體。在再一個實施方案中，HVLCM用來將各種化合物如驅虱或去頭皮化合物或各種治療化合物傳遞至毛發(fā)或頭皮上。附圖簡述圖1為亞甲藍從SAIB(蔗糖醋酸異丁酸酯)中釋放的圖，以隨時間(小時)變化的釋放百分數(shù)進行測量(80％SAIB，閉合圓圈；85％SAIB，閉合倒三角形；90％SAIB，空心正方形；95％SAIB，上指三角形)。圖2為茶堿從SAIB中釋放的圖，以隨時間(小時)變化的釋放率(微克/毫克)進行測量(0.5％茶堿，閉合圓圈；1.0％茶堿，下指三角形；2.5％茶堿，閉合正方形；5.0％茶堿為上指三角形，10％茶堿為閉合菱形)。圖3示意了蔗糖對亞甲藍從90％SAIB中釋放的影響(釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化)(閉合圓圈，0％蔗糖(90％SAIB,10％EtOH)；下指三角，2.5％蔗糖(90％SAIB,7.5％EtOH)；閉合正方形，5.0％蔗糖(90％SAIB,5％EtOH))。圖4示意了CAB(乙酸丁酸纖維素)對亞甲藍從SAIB中釋放的影響，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測量(實心圓圈，5％CAB(40％SAIB,55％EtOH)；實心倒三角形，10％CAB(40％SAIB,50％EtOH)；實心正方形，15％CAB(40％SAIB,45％EtOH))。圖5為BSA從BSA(9％)/SAIB膏中釋放的圖，以釋放(所釋放的毫克數(shù))對時間(小時)的比率測量。圖6為洗必泰(chlorhexidine)從SAIB/乳酸乙酯(EtLac)中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(50/50SAIB/EtLac，空心圓圈；70/30SAIB/EtLac，空心倒三角形；90/10SAIB/EtLac，空心正方形)。圖7為洗必泰從SAIB/NMP中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(50/50SAIB/NMP，空心圓圈；70/30SAIB/NMP，空心倒三角形；90/10SAIB/NMP，空心正方形)。圖8為洗必泰從SAIB/碳酸異丙烯酯中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(64％SAIB，空心圓圈；75％SAIB，空心倒三角形；85％SAIB，空心正方形)。圖9為2.5％二氯芬酸從SAIB/三醋精中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(50/50SAIB/三醋精，空心圓圈；70/30SAIB/三醋精，空心倒三角形；90/10SAIB/三醋精，空心正方形)。圖10為2.5％二氯芬酸從SAIB/乙醇(EtOH)中(具有或沒有蔗糖)釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(79％SAIB，空心正方形；82％SAIB，實心倒三角形；90％SAIB，實心正方形；88％SAIB，空心倒三角形；88％SAIB，2.5％蔗糖，實心圓圈；80％SAIB，5％蔗糖，空心圓圈)。圖11為2.5％二氯芬酸從SAIB/EtOH中(具有或沒有添加劑、CAB和乙酸丙酸纖維素(CAP))釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(空心正方形為沒有添加劑、空心倒三角形為具有CAP、空心圓圈為具有CAB)。圖12為2.5％二氯芬酸從SAIB/二甲基亞砜(DMSO)中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(空心圓圈，70/30SAIB/DMSO；空心倒三角形，90/10SAIB/DMSO)。圖13為氟比洛芬從SAIB/45％EtOH/5％CAB中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(空心正方形，4.99％氟比洛芬；實心菱形，9.92％氟比洛芬)。圖14為萘普生(游離酸或鈉鹽)從SAIB/糠醛中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(73％SAIB，5.2％萘普生(游離酸)，空心圓圈；60％SAIB,3.6％萘普生(游離酸)，空心倒三角形；52％SAIB,4.1％萘普生(游離酸)，空心正方形；74％SAIB,5.2％萘普生(鈉鹽)，實心圓圈；60％SAIB,3.4％萘普生(鈉鹽)，實心倒三角形；52％SAIB,3.9％萘普生(鈉鹽)，實心正方形)。圖15為2.5％的茶堿從SAIB(40％)/EtOH/CAB或CAP中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(5％CAB，空心圓圈；10％CAB，實心圓圈；15％CAB，空心倒三角形；5％CAP，實心倒三角形；10％CAP，空心正方形；15％CAP，實心正方形)。圖16為茶堿從SAIB/碳酸異丙烯酯中釋放的圖，以釋放百分數(shù)隨時間(小時)變化測定(64％SAIB，空心倒三角形；74％SAIB，實心圓圈；84％SAIB，空心圓圈)。圖17為兩種配方的釋放圖。一種制劑(直線陰影)含有3.2％SAIB、15.1％EtOH、0.00395％亞甲藍，剩余部分為diH2O。另一種制劑(斜線陰影)為0％SAIB、28.9％EtOH、0.00395％亞甲藍和diH2O。本發(fā)明詳述Ⅰ.高粘度液態(tài)載體材料的選擇應選擇非聚合、非水溶性的并且在37℃下粘度至少為5,000cP(任選至少10,000、15,000、20,000、25,000或甚至50,000cP)，在環(huán)境或生理條件下不結晶成粒的高粘度液態(tài)載體材料。術語非水溶性指在環(huán)境條件下一種物質(zhì)可溶于水中的程度低于1％(重量)。在一個優(yōu)選實施方案中，當HVLCM與溶劑混合形成可與用于受控傳遞的底物混合的LVLCM時顯著降低了粘度。LVLCM/底物組合物通常比HVLCM/底物組合物更容易放置于體內(nèi)，這是因為它更容易流入和流出注射器或其他植入裝置，并且可以容易地配制成乳狀液的形式。LVLCM可以具有任何所需的粘度。我們發(fā)現(xiàn)，對于LVLCM而言，其粘度范圍低于約1000cP、更優(yōu)選低于200cP通?？捎糜隗w內(nèi)應用。在一個優(yōu)選實施方案中，采用兩個乙酸和六個異丁酸基團進行酯化的蔗糖分子，蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)用作HVLCM。SAIB的結構如下SAIB口服無毒，目前在食品工業(yè)中用于穩(wěn)定乳狀液。它是一種很粘稠的液體并具有一種非尋常的性能(當稍微加熱或投加溶劑時其粘度可發(fā)生劇烈變化)。它可溶于大量生物適合的溶劑中。當處于溶液或乳狀液狀態(tài)時，SAIB可通過注入或氣溶膠噴霧進行施用。SAIB可與纖維素酯和其他能影響底物傳遞的聚合物進行配伍。在其他實施方案中，HVLCM可以是各種硬脂酸酯，如丙二醇、甘油基、二乙基氨基乙基和1,2-亞乙基二醇的那些；各種硬脂酸酰胺和其他長鏈脂肪酸酰胺，如N,N’-亞乙基二硬脂酰胺、硬脂酰胺MEA和DEA、亞乙基二硬脂酰胺、可可氧化胺；各種長鏈脂肪醇，如鯨蠟醇和十八烷醇；各種長鏈酯，如肉豆蔻酸十四酯、芥酸山崳(behenyerucate)；以及各種磷酸甘油酯。在一個具體的實施方案中，HVLCM為乙?；亩仓嵴崽酋?CrodestaA-10)。HVLCM在組合物中的量可為達到所需效果的任何量。例如，作為組織覆蓋層或者為防止出現(xiàn)粘連，HVLCM可單獨使用作為保護膜或藥團(bolus)或與增強材料性能或效果的底物一起使用。HVLCM在受控傳遞組合物中的量通常為組合物總重量的約99.5％(重量)-約10％(重量)、更通常為95％(重量)-25％(重量)、最通常為85％(重量)-45％(重量)。Ⅱ.被傳遞的物質(zhì)表現(xiàn)出所需性能的任何物質(zhì)都可采用本方法進行傳遞。優(yōu)選該物質(zhì)為生物活性物。此處所用的術語生物活性物指的是一種有機分子，它包括藥物、肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物(包括單糖、寡糖和多糖)、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質(zhì)，或者是一種連接到蛋白質(zhì)、糖蛋白、甾族化合物、核酸(DNA的任何形式，包括cDNA或RNA，或其片段)、核苷酸、寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)、基因、脂質(zhì)、激素、維生素(包括1G維生素C和維生素E)的小分子，或其組合，當體內(nèi)施用于動物(包括(但不限于此)鳥類和哺乳動物，包括人)時能產(chǎn)生生物效果。此處所用的術語藥物指的是用于治療、處理或預防疾病及失調(diào)的內(nèi)用或外用藥的物質(zhì)，包括(但不限于此)免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化學治療劑、甾族化合物(包括視黃醛化合物)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增生劑(antiproliferatives)、抗組胺劑、抗凝血劑、抗光老化劑(antiphotoaging)、向黑色素肽、非甾族和甾族的抗炎癥化合物、抗精神病藥和輻射吸收劑(包括紫外線吸收劑)。術語生物活性物也包括各種試劑，如殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑、殺鼠劑以及植物營養(yǎng)素和生長促進劑。在一個實施方案中，組合物為疫苗而被傳遞物為抗原?？乖裳苌约毎⒓毦虿《绢w粒，或其部分。如此處所定義，抗原可為蛋白質(zhì)、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或其組合，它們在動物，如哺乳動物、鳥類或魚類中引發(fā)免疫反應。如此處所定義，免疫反應可以是體液免疫，也可以是細胞免疫。在發(fā)生免疫反應的材料的抗原性差的情況中，采用標準共價粘合技術，如采用其中一種市售的試劑盒將其共軛連接到載體如清蛋白或共軛連接到半抗原上。優(yōu)選的抗原實例包括各種病毒蛋白質(zhì)如流感蛋白、人體免疫缺陷病毒(HIV)蛋白，和肝炎A、B或C蛋白，以及細菌蛋白、各種脂多糖如格蘭氏陰性細菌細胞壁和淋病奈瑟氏球菌蛋白和細小病毒屬。藥用材料的非限制性實例包括各種抗感染劑如硝基糖腙、丙酸鈉、各種抗生素，包括青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素和阿齊紅霉素；各種磺胺，包括磺乙酰胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶和磺胺二甲基異噁唑；以及各種抗病毒劑，包括碘苷；各種抗變應原劑(antiallergenics)，如安塔唑啉、美沙吡林(methapyritene)、氯非尼臘明、吡拉明、非尼臘明、醋酸氫化可的松、可的松、氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸酯、氟輕松、氟羥潑尼松龍、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和醋酸潑尼松龍；各種脫敏劑，如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、粉塵抗原和乳抗原(milkantigen)；各種疫苗如天花、黃熱病、瘟熱、豬霍亂、水痘、抗毒液素、猩紅熱、dyptheria類毒素、破傷風(latetanus)類毒素、pigeonpox、百日咳、流感狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和新城?。桓鞣N減充血劑，如脫羥腎上腺素、萘唑啉和四氫萘唑啉；各種縮瞳藥和抗膽堿脂酶劑，如毛果蕓香堿、埃斯波素水楊酸酯、碳酰膽堿、氟代磷酸二異丙酯、碘化二乙氧膦酰硫膽堿和地美溴銨；各種副交感神經(jīng)阻滯藥，如硫酸阿托品、環(huán)戊通、后馬托品、茛菪胺、托品酰胺、優(yōu)卡托品和羥苯異丙胺；各種擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素；各種鎮(zhèn)靜劑和安眠藥，如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、西可巴比妥鈉、可待因、(α-溴代異戊酰)脲、卡波麻；各種心理興奮劑，如醋酸3-(2-氨基丙基)吲哚和醋酸3-(2-氨基丁基)吲哚；各種安定藥，如利血平、chlorpromayline和醋酸奮乃靜；各種雄性甾族化合物，如甲基睪酮和fluorymesterone；各種雌激素，如雌酮、17-β-雌二醇、乙炔基雌二醇和二乙基己烯雌酚；各種促孕劑，如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、氯地孕酮、羥脫水孕酮、異炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲羥孕酮和17-β-羥基-黃體酮；各種體液試劑，如各種前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2；各種退熱劑，如阿司匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺；各種鎮(zhèn)痙藥，如阿托品、美生舍靈、罌粟堿和溴化甲溴東莨菪堿；各種抗瘧藥，如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和嘧啶甲胺；各種抗組胺劑，如苯海拉明、暈海寧、特賴皮倫胺、羥哌氯丙嗪和chlorphenazine；各種作用于心臟的藥物，如dibenzhydroflumethiazide、三氟甲噻、氯噻嗪和aminotrate；各種營養(yǎng)劑，如維生素、天然和合成生物活性肽和蛋白質(zhì)，包括生長因子、細胞粘合因子、細胞因子以及生物反應調(diào)節(jié)劑?；钚曰衔镆宰阋詡鬟f給受體動物或植物獲得所需效果的有效量包括在組合物中。摻入組合物中的藥物或生物活性劑的量取決于所需的釋放分布圖、獲得生物效果所需的藥物濃度以及藥物釋放所需的時間。活性化合物在組合物中的濃度也取決于藥物的吸收、鈍化(inactivation)和排泄速率以及本領域技術人員所公知的其他因素。同時應注意各劑量值還將隨所減輕的疾病的嚴重程度的不同而異。我們還應了解到對于任何具體的受治療者來說，應根據(jù)個體需要以及給藥者或監(jiān)督組合物使用的人員的專業(yè)判斷，隨時間來調(diào)整具體的劑量方案，而此處所提出的濃度范圍僅作為舉例用而非限制所要求保護的組合物的范疇或實踐。組合物可以一次劑量使用，也可以分成許多較小劑量在不同的時間間隔內(nèi)使用。相對于組合物的總重量計，生物活性物質(zhì)在組合物中的量通常為約0.5％-約20％(重量)、更通常為約1％-約15％(重量)和更高。另一個優(yōu)選范圍為約2％-約10％(重量)。對于相當活性的試劑如生長因子而言，優(yōu)選的范圍為低于1％(重量)以及低于0.0001％(重量)。各種可溶性和不溶物質(zhì)都可以分布在用于受控傳遞的HVLCM或LVLCM中。Ⅲ.添加劑可以任選將各種添加劑加入到HVLCM或LVLCM中以按需要改善物質(zhì)的性能。添加劑可以任何足以將所需性能賦予組合物的量存在。一般而言，所用的添加劑的量將是添加劑性質(zhì)及所需得到的效果的一個函數(shù)，并且很容易地通過定期測量裝置(routineer)加以確定。當存在添加劑時，相對于組合物總的重量計，其在組合物中的量通常為約0.1％-約20％(重量)、更通常以約1％、2％或5％-約10％(重量)的量存在于組合物中。某些添加劑，如緩沖劑僅以少量存在于組合物中。以下目錄是可用于組合物中的各類添加劑的非限制性實例。根據(jù)此處的公開以及所需達到的目的，本領域技術人員將很容易選擇其他添加劑以便獲得所需目的。所有這些實施方案均在本公開發(fā)明的范圍內(nèi)。A.生物可降解聚合物一類添加劑是各種生物可降解聚合物和低聚物?？捎酶鞣N聚合物來改變被傳遞物質(zhì)的釋放分布圖、為組合物增加完整性，或改善組合物的各項性能。適宜的生物可降解聚合物和低聚物的非限制性實例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚酰胺酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解的聚氨基甲酸乙酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(馬來酸)、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖以及各種共聚物、三元共聚物、氧化纖維素，或上述各種物質(zhì)的組合物或混合物。聚(α-含氧酸)的實例包括聚(羥基乙酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)及其各種共聚物。聚內(nèi)酯的實例包括聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)和聚(γ-丁內(nèi)酯)。B.生物不可降解的聚合物另一類用于本組合物的添加劑為各種生物不可降解的聚合物。可以用作添加劑的不易受到侵蝕的聚合物的非限制性實例包括聚丙烯酸酯、乙烯-乙烯基乙酸酯聚合物、纖維素及纖維素衍生物、?；〈囊宜崂w維素及其衍生物、不易受到侵蝕的聚氨基甲酸乙酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烴和聚環(huán)氧乙烷。優(yōu)選的生物不可降解聚合物包括聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素(CAB)和乙酸丙酸纖維素(CAP)。C.油和脂另一類用于本組合物的添加劑為各種天然和合成油脂。衍生自動物或植物堅果種子的油通常包括脂肪酸的甘油酯、主油酸(chieflyoleic)的甘油酯、棕櫚酸的甘油酯、硬脂酸的甘油酯和亞麻酸的甘油酯。一般來說，分子內(nèi)所含的氫越多，則油變得越稠。適宜的天然和合成油的非限制性實例包括粗制或精煉過的植物油、花生油、中等鏈長的甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、亞麻薺油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油，以及中等鏈長的脂肪酸甘油三酯。脂肪通常為高級脂肪酸如硬脂酸和棕櫚酸的甘油酯。這種酯在室溫下為固體，并表現(xiàn)出晶體的結構。其實例為豬油和牛脂。一般而言，油脂增加了SAIB的疏水性、減弱了降解及水的吸收。D.碳水化合物及碳水化合物衍生物另一類用于本組合物的添加劑為各種碳水化合物及碳水化合物衍生物。這些化合物的非限制性實例包括單糖(簡單的糖，如果糖及其異構體葡糖(右旋糖))；雙糖，如蔗糖、麥芽糖、纖維素二糖和乳糖；以及多糖。Ⅳ.溶劑當組合物用作LVLCM時，應含有HVLCM可溶于其中的溶劑。優(yōu)選被傳遞物也可溶于該溶劑中。溶劑應為無毒、水溶性或水可溶混以及其他生物適合性。有毒的溶劑不應用于藥物或農(nóng)業(yè)的目的。用于將組合物注入到動物內(nèi)的溶劑在植入處應不會引起明顯的組織刺激或壞死(除非刺激或壞死是所需的效果)。溶劑至少應為水溶性的，使得其可以很快地擴散進入體液或其他含水環(huán)境中，使組合物發(fā)生混凝或固化。適宜溶劑的實例包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸異丙烯酯、糠醛、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、芐醇、甘油三乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。當SAIB用作HVLCM時，優(yōu)選的溶劑為乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-乙基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯和糠醛。SAIB不與甘油、玉米油、花生油、1,2-丙二醇、聚乙二醇(PEG200)、超級提煉的芝麻油以及超級提煉的花生油相溶混。因此，后一組溶劑不優(yōu)選與SAIB一起使用。相對于組合物總的重量計，加入到組合物中溶劑的量通常為約5％-約55％(重量)。優(yōu)選其存在于組合物中的量為約10％-約50％(重量)。另一個優(yōu)選的范圍為約10％-約30％(重量)。Ⅴ.LVLCM和HVLCM組合物的用途通過各種方法(取決于所需的結果)可將此處所述的組合物使用到接受者中。當接受者為動物如人體時，組合物可以例如在一適宜的載體(如需要)中經(jīng)局部、全身(如粘膜(口服、直腸、陰道或鼻腔)或胃腸外(靜脈、皮下、肌肉或腹膜內(nèi))方式給藥。當組合物用于農(nóng)業(yè)目的時，可以經(jīng)灌澆、噴霧、浸漬、氣溶膠或涂覆噴灑機施用。對于藥物或獸醫(yī)用途，本發(fā)明組合物優(yōu)選作為溶液的形式通過注射或以氣溶膠、膏漿或乳狀液的形式給藥。當作為LVLCM經(jīng)注射給予時，少量用于組合物中的溶劑滲透進接受者的含水流體中，形成高粘性用于物質(zhì)受控傳遞的貯庫或可以防止或使粘附減少至最小程度的組織覆蓋層。當以氣溶膠或乳狀液的形式進行使用時，溶液中少量溶劑在使用時發(fā)生蒸發(fā)作用，使LVLCM成為HVLCM。可采用本領域技術人員公知的各種技術完成氣溶膠或乳狀液的配制。例如參見Ansel,H.C.等人的“PharmaceuticalDosaceFormsandDrugDeliverySystems”，第6版，1995年。本組合物可用于形成組織保護覆蓋層，特別是可用于防止手術粘連的情況發(fā)生。HVLCM可以粘附到周圍組織或骨頭上，并且可以如膠原般通過皮下注射從而逐漸增強組織或填充缺陷之處。也可將其注射到傷口(包括燒傷傷口)內(nèi)以防形成深的傷疤。例如可通過采用一種作為添加劑加入到HVLCM的聚合物來調(diào)整HVLCM的降解時間。然后，由HVLCM形成的植入物在體內(nèi)緩慢進行生物降解，促使天然組織生長并逐漸取代慢慢消失的植入物。Ⅵ.LVLCM和HVLCM作為裝置的使用各種與藥物傳遞設施無關的用途涉及在各種醫(yī)學或外科應用中用作一種裝置。LVLCM或HVLCM的一個優(yōu)選實施方案是SAIB。用于SAIB的各種裝置的用途包括(但不限于此)阻止手術粘連、空隙填補、導向組織再生，誘導止血、組織粘合、搭架和傷口包扎。這些應用的每一種都可以任選包括生物活性物的釋放或藥物傳遞。例如，作為傷口包扎的SAIB可以很容易地提供各種生長因子以加速傷口的愈合。為阻止外科粘連，采用噴霧(sprayed-on)或涂敷(painted-on)膜以阻止相似或不相似器官的粘連是適宜的。將SAIB配制到各種溶劑中，包括乙醇、乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮，或任何常見氣溶膠推進劑、二甲醚，或任何氟利昂，并按氣溶膠噴霧的方式進行施用(具有或沒有添加劑)。所得膜可實現(xiàn)粘合、粘結、降解或具有孔隙度，或作為組合物使用。為填補空隙，SAIB通常適用于作為美容修復的膠原。在相關的應用中，SAIB可用于將骨折中的骨頭碎片固定在一起，并且可以任選包括用于目標傳遞的麻醉劑或抗生素。導向組織再生是另一項應用，如牙周修補以阻止上皮遷移。優(yōu)選本發(fā)明的組合物從溶液中施用。用于導向組織再生而結合到這些組合物中的典型藥物包括(但不限于此)各種生長因子和細胞再附著因子(cellreattachmentfactors)。止血或停止血液流動通常在外科凝固方面是另一項應用。本發(fā)明的組合物應為生物可降解的。各種適宜的添加劑包括(但不限于此)聚乙烯醇、聚乙二醇或羧甲基纖維素。適宜的溶劑包括乳酸乙酯和碳酸異丙烯酯。噴霧或涂敷SAIB配方可適用作為傷口閉合的組織粘合劑(作為主要密封劑或與縫線或卡板(staples)一起使用)。適宜的添加劑為羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。適宜的溶劑為碳酸異丙烯酯、乳酸乙酯、糠醛、二甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇。用于組織粘合而結合到這些組合物中的各種生物活性物質(zhì)包括(但不限于此)抗生素、抗炎化合物、止痛藥、麻醉劑和生長因子。支架是本發(fā)明組合物的另一種裝置的用途，并且特別適用于新組織的生長。典型的配方包括聚乙烯基吡咯烷酮和磷酸三鈣。支架為骨頭或神經(jīng)細胞的附著和生長提供了一種適合的基質(zhì)。用于支架而結合到這些組合物中的生物活性物質(zhì)包括(但不限于此)生長因子。本發(fā)明組合物的另一項應用是傷口包扎(有或沒有適合的藥物摻合于其中)。傷口包扎起著保護傷口并加速愈合過程的作用。在一個典型的應用中SAIB以氣溶膠噴霧的方式進行施用。在傷口包扎中結合到這些組合物中的生物活性物質(zhì)包括(但不限于此)各種抗生素，如氨基羥丁基卡那霉素A、抗炎化合物、止痛藥、麻醉劑或各種生長因子，如成纖維細胞生長因子。局部口腔傳遞組合物根據(jù)本發(fā)明可以制備包括表面活性劑、輔助表面活性劑、油基組分、HVLCM(如蔗糖醋酸異丁酸酯)以及可以維持活性劑傳遞至口腔的水分的局部口腔傳遞體系。本發(fā)明可用來例如配制成含SAIB和以乳狀液的形式在水基第二種載體物中的活性劑的長效漱口劑。如果該漱口劑是以常規(guī)方式在入睡前使用，則可減輕次晨的口臭?？蓪⑹趧┡浞街械母鞣N組分分類成六組抗菌活性劑、表面活性劑、輔助表面活性劑、油基組分、蔗糖醋酸異丁酸酯、水以及添加劑。每一組將在以下做詳細的描述。通過給出本公開，本領域技術人員可以通過選擇適當?shù)幕钚詣┲苽溆糜诟鞣N應用的其他局部口腔傳遞體系，包括用于治療口腔感染和其他口腔疾病癥的傳遞體系?？咕钚詣┠壳坝糜谑趧┡浞街械目咕钚詣┛梢园?但不限于此)溴化杜滅芬、玉潔純、洗必泰、精油、十六烷基氯化吡啶鎓、氟化物、阿來西定、N-水楊酰替苯胺、鋅化合物以及抗生素。它們可以單獨使用，也可以聯(lián)合使用。優(yōu)選十六烷基氯化吡啶鎓和鋅化合物、特別優(yōu)選葡萄糖鋅。表面活性劑一般而言，用于本發(fā)明配方中選擇的表面活性劑是水溶性及非離子的，包括(但不限于此)單獨或組合使用的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯以及脫水山梨醇脂肪酸酯。優(yōu)選的非離子表面活性劑為具有5-40摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和具有5-20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯甘油酯。特別優(yōu)選聚氧乙烯(20E.O.)脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20E.O.)杏仁油、聚氧乙烯(20E.O.)氫化蓖麻油等。結合進本發(fā)明配方中的表面活性劑的量取決于所用的表面活性劑的類型。一般而言，優(yōu)選范圍為60％(重量)、特別優(yōu)選為2-10％(重量)。輔助表面活性劑一般而言，將用于本發(fā)明配方中的輔助表面活性劑指定為表面活性劑/輔助表面活性劑的醇或低親水/親油平衡(HLB)非離子組分。在本發(fā)明配方中，優(yōu)選除了具有表面活性劑的功能外還具有加溶劑或共溶劑功能的輔助表面活性劑。一元或多元醇或低HLB非離子表面活性劑可作為這種輔助表面活性劑單獨或兩種或兩種以上組合使用。一元醇的實例為芐醇、乙醇、辛醇等；多元醇的實例有丙二醇、甘油、1,3-丁二醇等。低HLB非離子表面活性劑的實例有分子量為300-4,000的蒸餾單酸甘油酯、聚油酸聚甘油酯和聚乙二醇。更優(yōu)選的輔助表面活性劑的實例為聚油酸聚甘油酯。包括在最優(yōu)選的輔助表面活性劑中的是四油酸十甘油酯。結合進本發(fā)明配方中的這些輔助表面活性劑的量取決于所用的輔助表面活性劑的類型。一般而言，優(yōu)選范圍為0.5-30％(重量)、特別優(yōu)選為1-5％(重量)。油基組分通常選自各種甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯、脂肪族醇及其衍生物、脂肪族醇苯甲酸酯和烴的一種或一種以上油基組分在本發(fā)明配方中可作為油基組分使用?？山邮艿囊弧⒍?、或三甘油酯或其混合物可用作甘油脂肪酸酯而不管其來源，即無論它們是天然存在的還是合成的化合物，或是半合成的化合物。優(yōu)選的甘油脂肪酸酯為粗制或精煉的杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油，以及中等鏈長脂肪酸三甘油酯(單獨或聯(lián)合使用)。特別優(yōu)選中等鏈長脂肪酸三甘油酯。優(yōu)選的脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、油酸乙酯和棕櫚酸乙酯。特別優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸辛酯。特別優(yōu)選的脂肪族醇衍生物及脂肪族醇苯甲酸酯為2-辛基十二烷醇和C’25醇苯甲酸酯。輕質(zhì)或重質(zhì)液體石蠟油是優(yōu)選的烴。油基組分可以單獨使用，也可以與其他油基組分混合使用。這些油基化合物以0.5-50％(重量)、優(yōu)選為1-10％(重量)的量摻入本發(fā)明的配方中。蔗糖醋酸異丁酸酯以上詳述的蔗糖醋酸異丁酸酯用作HVLCM。SAIB通常以0.01-10％(重量)、優(yōu)選為0.1-2％(重量)的量摻入配方中。水漱口劑配方中另一項基本組分為水。本發(fā)明的配方的pH為3-10、優(yōu)選為5-9、更優(yōu)選為6-8?？梢允褂镁彌_劑將pH保持在上述范圍內(nèi)。優(yōu)選的緩沖劑的實例為乙酸、檸檬酸、磷酸、苯甲酸和/或其各種鹽。根據(jù)所需的調(diào)節(jié)，在生產(chǎn)過程中通過加入適宜的酸或堿(優(yōu)選為鹽酸或氫氧化鈉)可以將pH調(diào)節(jié)至優(yōu)選的范圍。另外還優(yōu)選用于本發(fā)明配方中的水是去離子和經(jīng)過過濾的。添加劑其他各種組分，如防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑、等滲劑、調(diào)味劑、濕潤劑、螯合劑、維生素和維生素前體等可按需要加入。防腐劑優(yōu)選的實例為各種對羥基苯甲酸酯衍生物，而最優(yōu)選的防腐劑為甲基對羥基苯甲酸酯和丙基對羥基苯甲酸酯?？寡趸瘎┑膬?yōu)選實例為丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丙基陪酸、維生素E乙酸酯和提純的氫醌，而最優(yōu)選的抗氧化劑為維生素E乙酸酯和丁基羥基甲苯。濕潤劑的優(yōu)選實例為脫水山梨醇。調(diào)味劑的優(yōu)選實例為薄荷油、薄荷油、冬青油、薄荷醇和糖精。螯合劑的優(yōu)選實例為檸檬酸?？筛鶕?jù)常規(guī)方法，如通過分別摻合油相和水相，然后在高溫下混合兩相來制備局部口腔傳遞體系。油相和水相的混合物再經(jīng)充分混合并在進行包裝之前冷卻至室溫。Ⅶ.實施例通過此處的公開，本領域技術人員將可以制備及使用各種HVLCM組合物。所有這些不同的實施方案將屬于本發(fā)明的范疇內(nèi)。為便于說明，以下各實施例詳細描述了SAIB組合物的制備及用途。其他各種HVLCM、添加劑、底物和溶劑可以相同或相似的方式使用。以下通用程序用來制備實施例中的各種所需配方。在20毫升閃爍管內(nèi)生產(chǎn)制劑，搖晃、攪拌和/或加熱以便將生物活性物質(zhì)溶解于SAIB/溶劑體系中。在生物活性物質(zhì)不溶解的實施例中，將制劑冷凍并進行攪拌以便使液滴中的生物活性物質(zhì)得到最佳分布。采用以下通用程序測定生物活性化合物在體外的釋放。將pH7.4或pH6.8的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(10毫升)加入到16×125毫米試管中。PBS的pH(為7.4或6.8)是基于生物活性物質(zhì)的應用及溶解度加以選擇的。PBS包括0.2％的疊氮化鈉以防止微生物生長。將0.03-0.09克的SAIB/溶劑/生物活性物質(zhì)制劑由一次性塑料吸移管中移入試管內(nèi)，并記錄重量。將試管封口并置于設置在37℃恒定搖動的震動器浴中。在不同時間點定時將試管從震動器浴中移出。將PBS從含有制劑的試管中移出并置于一潔凈、干燥的試管內(nèi)。分析這些樣品以確定生物活性物質(zhì)在PBS溶液中的量。將新鮮的PBS置于含有制劑的試管內(nèi)，然后再送返到震動器浴中。在得到樣品的不同時間內(nèi)重復該程序?；谏锘钚晕镔|(zhì)在制劑中的初始量，生物活性物質(zhì)在釋放溶液內(nèi)的濃度被用來建立釋放分布圖。采用W-可見分光光度法測定此量。在這些實施例中采用各種溶劑，包括乙醇(EtOH)、二甲基亞砜(DMSO)、乳酸乙酯(EtLac)、乙酸乙酯(EtOAc)、芐醇(CH2OH)、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸異丙烯酯(PC)和糠醛(GF)。較大百分數(shù)的溶劑通常在制劑中提供較大濃度的生物活性物質(zhì)。溶劑的數(shù)量及類型也直接影響到溶液的粘度。表1列舉了溶劑和濃度對SAIB/溶劑混合物的影響。采用Cannon-Fenske200型粘度計在30℃下得到粘度的數(shù)據(jù)。表1<tablesid="table1"num="001"><table>材料厘泊rodiH2O1.0EtOH1.360/40SAIB/EtOH7.770/30SAIB/EtOH17.055/40/5SAIB/EtOH/CAB68.990/10SAIB/EtOH494.8PC2.170/30SAIB/PC138.770/30SAIB/糠醛228.4花生油57.8</table></tables>生物活性物質(zhì)的影響使用亞甲藍和牛血清白蛋白(BSA)來顯示藥物的釋放。從體系中釋放的生物活性化合物包括洗必泰、二氯芬酸、強力霉素、氟比洛芬、萘普生和茶堿。由于克霉唑低的水溶性，其釋放并未繼續(xù)進行。實施例1將乙醇(1克)與蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)(9克)混合。在進行緩和的混合后得到一透明低粘度溶液。將一滴該溶液從玻璃管中放到水中，形成了保持其形狀超過1周的球形基質(zhì)。實施例2將乙醇(2克)與SAIB(8克)混合。當所得溶液與水進行混合時形成一薄膜。該薄膜保持其形狀超過1周時間。實施例3根據(jù)實施例1的方法制備不同量的乙醇與SAIB的溶液。將0.07％亞甲藍加入到該溶液中。如實施例1中所述制備在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的球形液滴。在37℃下保留PBS樣品。定期移出PBS并通過紫外-可見光分光光度法分析亞甲藍含量。亞甲藍釋放結果示于圖1中。實施例4根據(jù)實施例3的方法，采用牛血清白蛋白(BSA)代替亞甲藍制備一系列制劑。在這些制劑中采用各種百分數(shù)的BSA、溶劑和SAIB。溶劑的同一性及BSA比率、溶劑、SAIB和任何添加劑的比率見下表2-4。隨著CAP∶SAIB比率的增加，BSA釋放減慢。BSA不溶于體系中。我們試圖采用各種混合溶劑使其加溶，但BSA僅溶于甘油和水(與SAIB不溶混)中。在釋放分布圖中所有含有BSA的制劑都是不均勻的。表2列舉了含BSA的各種制劑。表2表3圖5示意了SAIB/BSA膏(不采用任何其他的溶劑而形成)的釋放分布圖。我們嘗試建立一釋放分布圖，但從示于表4中的不均勻制劑中無法實現(xiàn)。表4實施例5采用一系列含有洗必泰作為生物活性劑的制劑重復實施例3的程序。制備含有各種量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。洗必泰作為15生物活性物加入其中的各種制劑見下表7。表5對于在各種溶劑中的洗必泰的釋放分布圖為示于圖6-8中的40。進行洗必泰在SAIB/EtOH/CAB中溶解數(shù)量的最優(yōu)化。結果示于表6中。表6實施例6采用一系列含有二氯芬酸鈉作為生物活性劑的制劑重復實施例3的程序。制備含有各種量的15溶劑、SAIB和添加劑的制劑。隨著CAB∶SAIB比率的增加，二氯芬酸釋放減慢。二氯芬酸作為生物活性物質(zhì)加入其中的各種制劑見下表7。表7對于二氯芬酸在各種溶劑中的釋放分布圖示于圖9-12中。實施例7采用一系列含有強力霉素作為生物活性劑的制劑重復實施例3的程序。制備含有各種量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。強力霉素作為生物活性物加入其中的各種制劑見下表8。表12萘普生(游離酸和鈉鹽)在各種溶劑中的釋放分布圖示于圖14中。實施例11采用一系列含有萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性劑的制劑重復實施例3的程序。制備含有各種量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性物質(zhì)加入其中的各種制劑見下表13。表13實施例12采用一系列含有茶堿作為生物活性劑的制劑重復實施例3的程序。制備含有各種量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。茶堿作為生物活性物質(zhì)加入其中的各種制劑見下表14。表14茶堿在碳酸異丙烯酯中的釋放分布圖示于圖16中。在以下制劑中嘗試采用茶堿(但樣品相當?shù)販啙?進行釋放分布圖的繪制。在這些制劑中各種材料的量示于下表15中。表15實施例13采用80％SAIB和15％乙醇制備一種制劑，將所得溶液裝入氣溶膠容器內(nèi)。將溶液噴灑在瓊脂板上并在板上形成粘合連續(xù)薄膜。實施例14采用80％SAIB、0.02％亞甲藍和1∶0-1∶1的乙醇CAB制備一系列制劑。將制劑噴灑到明膠上。隨著CAB含量增加亞甲藍稀釋到明膠中的速度減慢。實施例15將SAIB加熱至60℃。采用1,2,5和10％的四環(huán)素制備各種制劑。將制劑裝入裝有21標準針頭的注射器內(nèi)。用手將制劑從注射器中放到37℃的奶油(butter)中。在約45℃的溫度下制劑可以很容易地排出。實施例16漱口劑的制備及性能將聚氧乙烯(7.680克，20E.C.)杏仁油(CrovolA-70)、4.042克四油酸十甘油酯(CaprollOG40)和11.721克中等鏈長的三甘油酯(NeobeeM-5)在適宜的混合容器(夾套、單動、擺動表面釜)內(nèi)進行混合。將混合物加熱至約65℃。將對羥基苯甲酸甲酯(0.500克)、0.250克對羥基苯甲酸丙酯、0.125克十六烷基氯化吡啶鎓、0.125克苯甲酸和0.625克蔗糖醋酸異丁酸酯混合到加熱過的有機相中。在加入其他組分的整個過程中將有機相混合物保持在約65℃。將葡糖酸鋅(0.250克)、0.125克苯甲酸鈉、0.0625克檸檬酸和12.5克山梨醇溶解于221.10克去離子水中。將水相混合物加熱至約65℃。在有機相及水相都達到了預定溫度后，攪拌下將水相緩慢加入到油相中。當水相全部加入到油相后，加入2滴綠色食物染料和1.000克薄荷油并充分混合到制劑中。然后快速將混合物冷卻至室溫并進行包裝。以這種規(guī)模加工的失水率約為10.1克。成品具有如下組成。表16<tablesid="table16"num="016"><table>成分％(重量)PEG-20杏仁油3.07中等鏈長三甘油酯4.69四油酸十甘油酯1.62水84.4薄荷油0.400對羥基苯甲酸甲酯0.200對羥基苯甲酸丙酯0.100十六烷基氯化吡啶鎓0.050葡糖酸鋅0.100山梨醇5.00苯甲酸鈉0.050檸橡酸0.025苯甲酸0.050</table></tables>實施例17將血管移植物浸漬在61.8％SAIB、10.0％CAB和28.2％EtOH的溶液中，加入1％的肝素。將移植物從溶液中取出并用生理鹽水漂洗。將血管移植物植入到狗內(nèi)。與對照血管移植物相比，該移植物在植入后的內(nèi)表面沒有凝結的血塊。實施例18制備5％CAB、45％乙醇和50％SAIB的制劑。向其中加入0.05-0.0005％的量的轉移生長因子(transforminggrowthfactor)-β或1-5.1％的苯酚。將組合物注射進狗的腹股溝管內(nèi)，在其中誘發(fā)細胞反應導致管的閉塞。實施例19將10％CAB、45％乙醇和45％SAIB的制劑以氣溶膠形式噴在兔子的子宮角(已經(jīng)外科擦破)上。在復查時這些區(qū)域并非全部表現(xiàn)出外科粘結的減少，然而物品的生物耐受性相當好。實施例20圖17是兩種制劑的釋放圖。一種制劑(直線陰影)含有3.2％SAIB、15.1％EtOH、0.00395％亞甲藍，剩余部分為diH2O。另一種制劑(斜線陰影)為0％SAIB、28.9％EtOH、0.00395t亞甲藍以及diH2O。切割一寸的膠原塊，在PBS(pH6.8)中漂洗，浸漬在制劑中9分鐘，放置于潔凈的試管中并用PBS覆蓋。在不同時間點對PBS進行潷析及W-分析；將新鮮PBS加入到含有膠原的試管中。參見圖17。實施例21阻止外科粘結制備SAIB在2-吡咯烷酮中80％(重量)的溶液。將溶液無菌過濾到裝有氣溶膠泵頭的瓶子中。在外科手術中，將該溶液噴灑到兔子擦破的子宮角的表面上。與對照鹽水相比，該制劑在外科粘結的數(shù)量及嚴重程度兩方面都有所減輕。實施例22阻止外科粘結制備60％(重量)SAIB和10％(重量)羧甲基纖維素在30％乙醇中的溶液。將該溶液的氣溶膠噴灑到大鼠盲腸的擦破表面上，在其上形成薄膜。檢查該制劑對減輕手術粘連的情況。實施例23空隙填充應用制備85％SAIB在乙醇中的溶液。將該溶液注入到供應腫瘤的血管內(nèi)，在其中它沉淀成堵塞(occluding)血液供應的粘性凝膠。24小時后經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯壞死。實施例24空隙填充應用制備85％SAIB在乙醇中的溶液。將該溶液注入到去除固體腫瘤后所剩下的空隙內(nèi)。實施例25導向組織再生制備75％(重量)SAIB在碳酸異丙烯酯中的溶液。在進行牙周外科清創(chuàng)術后將該溶液施用于組織表面。與對照物相比，檢查制劑在較淺牙周袋對減少上皮遷移(migration)的情況。實施例26止血應用使SAIB與25％(重量)聚乙烯醇混合形成稠膏。將該膏鋪展在新切開的胸骨表面上以粘合并阻止其他血液流出。實施例27制備75％(重量)SAIB在乳酸乙酯中的溶液。將該溶液噴灑在心臟外科手術切開的表面上以形成薄膜阻止血液流出。實施例28組織粘合應用制備75％(重量)SAIB在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。在進行外科臨縫合之前將該溶液噴灑在老鼠腹壁的內(nèi)表面上。與未處理的對照物相比，檢查該制劑為確保適當?shù)膫诳p合而需要較少的縫線。實施例28支架應用制備含有75％SAIB、15％聚乙烯基吡咯烷酮和10％磷酸三鈣的制劑。用該膏將破裂脛骨中的骨頭碎片固定在一起，當新的骨頭形成時檢查緩慢吸收的情況。制備含有骨形態(tài)蛋白(BMP)的單獨制劑，并檢查與不含BMP的對照物相比其加速愈合的情況。制備65％SAIB、10％聚(丙交酯-共-乙交酯)、5％聚乙二醇和20％丙二醇的制劑。在縫合之前將該溶液施用于撕裂的副韌帶的表面上。檢查該制劑與對照物相比其加速愈合的情況。實施例29傷口包扎通過使Dymel在干冰浴中進行冷卻并將受控量加入到預先裝有SAIB的壓力瓶中制備SAIB在Dymel134a/P藥物級HFC-134a拋射劑(DuPont的商標)。將溫度提高至室溫得到透明溶液。將該溶液噴灑到豬的全深(fullthickness)的傷口上，得到透明粘合膜。與紗布或未處理的對照物相比檢查該制劑降低感染率并加快愈合的情況。其他傷口包扎包括5％(重量)的丁胺卡那霉素或0.02％成纖維生長因子。采用乙醇中的SAIB氣溶膠對標準棉紗布進行預處理或浸漬于乙醇中的SAIB中。使乙醇從紗布中蒸發(fā)出去。將處理后和未處理的紗布放置于豬背上皮膚傷口上。采用SAIB處理后的紗布比未經(jīng)處理的紗布的傷口愈合速度快。從上述詳細的描述中，本發(fā)明的其他修改及變更、組合物及其使用方法對于本領域技術人員而言將是顯而易見的。這些修改及變更均在所附權利要求書的范疇內(nèi)。權利要求1．一種作為醫(yī)學或外科裝置(device)的組合物，它包括在37℃下粘度至少為5,000cP，在環(huán)境或生理條件下不結晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液態(tài)載體材料。2．權利要求1的組合物，其中非聚合、非水溶性高粘度載體材料為蔗糖醋酸異丁酸酯。3．權利要求2的組合物，其中相對于組合物的總重量計，非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的量為約99.5-約10％(重量)。4．權利要求2的組合物，其中相對于組合物的總重量計，非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的量為約95-約25％(重量)。5．權利要求2的組合物，其中所述組合物還包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料可溶于其中的溶劑。6．權利要求5的組合物，其中包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的溶劑選自乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、三醋精、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、糠醛(glycofurol)和任何氣溶膠拋射劑。7．權利要求5的組合物，其中相對于組合物的重量計，包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的溶劑的量為約10-約50％(重量)。8．權利要求2的組合物，其中包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的組合物還包括添加劑。9．權利要求8的組合物，其中包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的添加劑選自生物可降解聚合物、生物不可降解聚合物、天然油、合成油、碳水化合物、碳水化合物衍生物、無機鹽和惰性有機化合物。10．權利要求8的組合物，其中相對于組合物總的重量計，包括非聚合、非水溶性液態(tài)載體材料的添加劑的量為約1-約20％(重量)。11．權利要求1的組合物，其中該組合物還包括用于受控傳遞的生物活性物。12．權利要求1-11中任一項的組合物，其中該裝置可用于阻止手術粘連、生物組織中的空隙填充、導向(guided)組織再生、用于止血、作為組織粘合劑、作為生物組織中的支架(scaffolding)或用于傷口包扎。全文摘要本發(fā)明提供了一種作為醫(yī)學或外科裝置的組合物,它包括:(i)在37℃下粘度至少為5,000cP,在環(huán)境或生理條件下不結晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液態(tài)載體材料(HVLCM);和任選(ii)被傳遞的物質(zhì)。文檔編號A61Q11/00GK1299290SQ98810977公開日2001年6月13日申請日期1998年9月8日優(yōu)先權日1997年9月15日發(fā)明者A·J·迪普頓申請人:南方生物系統(tǒng)公司