專利名稱：用于結(jié)構(gòu)化生物介質(zhì)的多作用顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)為治療目的而結(jié)構(gòu)化生物介質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的對今天市場上許多與健康有關(guān)的產(chǎn)品使用時(shí)涉及的潛在危險(xiǎn)的警惕，已產(chǎn)生了對尋找生物學(xué)難題更為天然的解決方法的問題。抗生素的濫用、殺蟲劑毒性、和輻射性治療的危險(xiǎn)等這些問題，已使公眾對許多現(xiàn)代研究和技術(shù)必須提供的治療變得警惕起來。
在許多實(shí)驗(yàn)室，已將水合形式的超分散氧化顆粒如煅制二氧化硅和其它與其類似的超分散劑用作普通試劑。由于其極小的粒度(幾十納米)、極大的表面積和形成鏈或網(wǎng)絡(luò)的能力，超分散顆粒是很有用的。
在形成超分散氧化物的過程中，顆粒表面變得完全羥基化(每平方納米最大達(dá)7.85個(gè)基團(tuán))，使表面親水，并能進(jìn)行氫鍵鍵合。在110℃以上，表面發(fā)生可逆脫水，在例如硅顆粒中形成硅氧烷基團(tuán)。
在液相系統(tǒng)中，當(dāng)顆粒濃度充足時(shí)，這些表面羥基能形成氫鍵，組成一個(gè)顆粒網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)提高了液體的粘度和觸變性。觸變性是剪切后粘度與時(shí)間有關(guān)的恢復(fù)現(xiàn)象。觸變性使具有較高粘度的液體受到剪切作用時(shí)，其粘度在一段時(shí)間內(nèi)臨時(shí)降低而呈現(xiàn)一特定功能。一旦除去剪切力，氫鍵將逐漸重新形成網(wǎng)絡(luò)，并使液體恢復(fù)其原有粘度。
可將超分散顆粒用作將固體懸浮在液體中或?qū)⒁后w懸浮在液體中(乳劑)的懸浮劑。氫鍵形成的網(wǎng)絡(luò)能使顆粒彼此分隔，防止沉降和相分離。
雖然實(shí)驗(yàn)室中超分散顆粒的使用已變得越來越廣泛，這些用途還是有限的，因?yàn)轭w粒表面上唯一可用的鍵是羥基。已知有一種方法可使這些羥基基團(tuán)完全甲基化。被甲基化的顆粒已被發(fā)現(xiàn)有一些工業(yè)用途。它們關(guān)于生物學(xué)和藥物學(xué)的用途才剛剛開始，有待開發(fā)。
因此，為了生物學(xué)和藥物學(xué)領(lǐng)域的新穎用途，提供一種改變超分散顆粒的表面化學(xué)，從而能使顆粒和周圍介質(zhì)之間發(fā)生不同相互作用的方法是理想的。
發(fā)明簡述因此，本發(fā)明的主要目的是克服與用常規(guī)超分散顆粒制備物有關(guān)的缺點(diǎn)，并提供一種改變這些顆粒表面結(jié)構(gòu)，使預(yù)定的相互作用能夠發(fā)生的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，對超分散顆粒進(jìn)行了顆粒修飾。該顆粒修飾能在基本球形的顆粒表面上構(gòu)建結(jié)構(gòu)，從而指引其相互作用。本發(fā)明方法能在基本球形顆粒的表面上，構(gòu)建不同形狀和不同分枝圖案的突出物，結(jié)合上不同化學(xué)物質(zhì)，并改變其電子結(jié)構(gòu)。
修飾可形成能使顆粒進(jìn)行依序作用的層，或者修飾可在每個(gè)顆粒上建立具有一種以上相互作用性的表面類型，使不同相互作用能夠同時(shí)發(fā)生?？蓸?gòu)建顆粒，使能預(yù)計(jì)第一個(gè)作用的結(jié)果，并將一個(gè)合適的反應(yīng)“編程”到顆粒中。能對顆粒進(jìn)行“編程”，使其進(jìn)行各種依序或同時(shí)發(fā)生的作用，即產(chǎn)生一種多作用的顆粒。
這些修飾的顆?？捎糜谒幬?、化妝品、防腐劑和其它領(lǐng)域。可以建立水油乳劑，用于皮膚霜和其它化妝品和食品工業(yè)。能在許多涉及輻射的用途中使用該顆粒，來降低所必需的輻射強(qiáng)度，從而降低對輻射的曝露。
所有類型的材料都可用來構(gòu)建顆粒表面上的突出物，包括金屬、非金屬、大分子、抗生素、維生素、微量元素和一切種類的有機(jī)材料。通過與周圍介質(zhì)中的組分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，或溶解在介質(zhì)中，可除去這些突出物。
可用這樣的方式修飾顆粒使在它們表面構(gòu)建的突出物是非常多樣的，從而一個(gè)顆粒可具有在許多情況下作出響應(yīng)的靈活性。也可將這些顆粒混合，其中一些顆粒能響應(yīng)某類情況，而其它顆粒能響應(yīng)其它不同的情況。顆?；旌衔锟梢允遣煌６鹊囊环N材料，也可以是不同材料的任何混合物。在這種情況下，可以產(chǎn)生的顆粒類型是無限靈活的。
顆粒具有通過建立包含生物組織、顆粒和周圍液體這三方面(three-sided)的生物系統(tǒng)，來結(jié)構(gòu)化生物介質(zhì)的能力?？赏ㄟ^預(yù)先確定顆粒的帶電情況，從而指引其按需要發(fā)生分子之間的相互作用，來實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)穩(wěn)定性。
在顆粒系統(tǒng)和另一組分(一般是液體)之間可形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。顆粒與液體介質(zhì)結(jié)合，形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，它能捕獲可以是液體或固體的第三種組分。加入第三種組分時(shí)，自身組織的活動將選擇性的對該第三種組分的本性起作用，構(gòu)建一個(gè)其中所有部分都具有功能的三組分穩(wěn)定結(jié)構(gòu)?？捎面i-鑰匙構(gòu)象構(gòu)建顆粒，來產(chǎn)生圍繞第三種組分的結(jié)構(gòu)。在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中都可感到網(wǎng)絡(luò)中某部位的擾動，與蜘蛛網(wǎng)從昆蟲被網(wǎng)捕獲的點(diǎn)傳送運(yùn)動的方式十分相似。
網(wǎng)絡(luò)中的擾動會使顆粒形成的該網(wǎng)絡(luò)所處的介質(zhì)的粘度發(fā)生局域性改變。例如，活細(xì)胞的運(yùn)動將使粘度發(fā)生局域性改變，將該細(xì)胞捕獲(像蒼蠅在蜘蛛網(wǎng)中一樣)。該固定化作用會在生物學(xué)上使該活細(xì)胞失去活性。網(wǎng)絡(luò)對死細(xì)胞或無機(jī)材料是不會有此響應(yīng)的。
舉例說，可用粉末形式或用抗聚集方法壓成丸劑的粉末形式(使丸劑能被吞下并被例如導(dǎo)致發(fā)泡的化學(xué)物質(zhì)分散)施用這些顆粒。另外，可將顆粒包在紙袋(如茶袋)中，以使浸入水中。茶袋壁能防止顆粒分散到空氣中，從而防止顆粒被吸入，但在濕潤時(shí)，顆?？勺杂赏ㄟ^袋進(jìn)入水介質(zhì)中。
附圖簡述為了更好理解本發(fā)明，結(jié)合其實(shí)施例，可參考附圖，這些圖中相同的代號表示對應(yīng)本文的元件和部件，而且其中

圖1a-1c分別顯示了在甲基化過程0、10和30分鐘時(shí)顆粒的IR譜；圖2是在水溶液中修飾的超分散顆粒形成的網(wǎng)絡(luò)的照片；圖3是覆蓋此碎片所需的尺寸為1/n的盒的數(shù)目圖；圖4是修飾的超分散顆粒網(wǎng)絡(luò)和TiO2顆粒更精細(xì)網(wǎng)絡(luò)的照片；圖5a-c分別顯示了25％、50％和75％甲基化，通過加入TiO2、Al2O3和SiO2修飾的部分甲基化顆粒；圖6顯示了可能的顆粒修飾種類和機(jī)制以及可能的用途表；圖7是被超分散顆粒包圍的細(xì)菌照片；圖8是關(guān)于顆粒對細(xì)菌生長的作用的微生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表；圖9是施用超分散顆粒影響細(xì)菌菌落面積的柱狀圖；圖10a-b分別顯示了測試用超分散顆粒處理的大鼠血液中氯化物和β-脂蛋白水平的毒性研究得到的數(shù)據(jù)表；圖11顯示了當(dāng)與超分散顆粒處理聯(lián)用時(shí)，抗生素敏感性改變的表；圖12顯示了用超分散顆粒治療化膿性炎癥病人的治療結(jié)果表；
圖13顯示了超分散顆粒治療第五日的臨床表現(xiàn)消退和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常化的表；圖14顯示了超分散顆粒治療對傷口微生物群落的抗生素敏感性的影響表；圖15顯示了牙周病人的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動力學(xué)表；和圖16顯示了礦物修飾及其醫(yī)學(xué)用途的表。
發(fā)明詳述水合氧化物的超分散顆粒具有不同的電勢，所以能和其它表面相互作用。有需要修飾這些顆粒的表面，來提供不同化學(xué)和物理相互作用的模板?，F(xiàn)有技術(shù)已顯示了修飾超分散顆粒表面的能力，但這僅限于幾乎完全甲基化的過程(如De Gussa Corp.，Aerosil R812和Aerosil R972)。
本發(fā)明提供了一種對水合氧化物超分散顆粒表面進(jìn)行修飾的方法基于對顆粒表面部分甲基化的方法，然后按需要進(jìn)一步修飾。
在第一階段，對顆粒進(jìn)行達(dá)60分鐘的甲基化，由所需甲基化的百分?jǐn)?shù)決定。在一個(gè)熟知的方法中，通過使SiO2接觸甲基氯硅烷，或氣相的環(huán)化有機(jī)聚硅氧烷D4-D8，或其它有機(jī)分子，如酒精、乙二醇、苯酚等，用甲基基團(tuán)部分替換顆粒表面上大約每7埃處出現(xiàn)的表面羥基基團(tuán)。經(jīng)甲基化并變成疏水的表面百分?jǐn)?shù)由接觸時(shí)間、活性分子的濃度和反應(yīng)溫度而定。產(chǎn)生過程如下1)在一敞開容器(空氣)中，對于SiO2在200℃、400℃或650℃，而對于Al2O3和TiO2在200℃-400℃，對“基底”(懸浮在水性介質(zhì)中的超分散顆粒)進(jìn)行熱處理。這可除去物理吸附的水和結(jié)合的結(jié)構(gòu)水。2)熱處理后，使該物質(zhì)和合適的氣相中的試劑(二甲基三氯硅烷、三甲基三氯硅烷、聚硅氧烷、環(huán)硅氧烷、寡聚物等)進(jìn)行反應(yīng)。可在5分鐘到1小時(shí)之間(由所要的取代水平而定)，200-300℃進(jìn)行該反應(yīng)。
3)除去過量試劑和反應(yīng)產(chǎn)物。然后在飽和水蒸汽存在下，250-300℃加熱1小時(shí)，使表面上未反應(yīng)的氯基進(jìn)行水解。
4)除去試劑和反應(yīng)產(chǎn)物后，在敞開容器(空氣中)或惰性氣氛中(用氮?dú)獯颠^反應(yīng)器)200-300℃進(jìn)行加熱。然后在室溫下冷卻，排料。
如圖1a-c中所見，能通過檢查紅外色譜(羥基化峰出現(xiàn)在3750納米，而甲基化峰出現(xiàn)在2980納米)來確定甲基化百分?jǐn)?shù)?？赏ㄟ^IR譜來定量控制反應(yīng)，因?yàn)楣矁r(jià)鍵吸收特征線的強(qiáng)度與Si-甲基基團(tuán)在表面上取代結(jié)構(gòu)性O(shè)H基團(tuán)是對應(yīng)的。典型的反應(yīng)溫度范圍是100-300℃。圖1a顯示了曝露0分鐘的IR譜。在2980納米未見到峰，因?yàn)樯形窗l(fā)生甲基化。在圖1b中，250-300℃曝露10分鐘的IR譜提供了大約50％的表面疏水性(如2980納米處的尖峰所見)，氣體中沒有任何有機(jī)催化劑存在。這種部分甲基化提供了部分疏水和部分親水的顆粒。在圖1c中，曝露30分鐘提供了更高程度的甲基化。
這樣可能為顆粒提供具有疏水和親水的修飾表面，來形成能以和肽相似的方式與膜相互作用的無機(jī)兩性系統(tǒng)。該結(jié)構(gòu)能形成不連續(xù)的離子通道，并影響細(xì)胞電勢，從而改變其離子或化學(xué)通透性，甚至?xí)輾锬?，?dǎo)致細(xì)胞溶解。按照用途，可提供范圍是10-90％的疏水或親水的表面部分。
現(xiàn)在根據(jù)圖2，已顯示了水溶液中形成的修飾超分散顆粒的網(wǎng)絡(luò)。甚至未修飾的超分散顆粒的這種形成網(wǎng)絡(luò)的能力能實(shí)現(xiàn)流變控制，提高粘度并產(chǎn)生觸變行為。顆粒表面的羥基對水有吸引作用。
如圖3所見，顆粒具有產(chǎn)生非常穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的高碎片尺寸。隨著盒尺寸的減小，長度增加，表明顆粒形成一種碎片結(jié)構(gòu)，具有如圖3所示的1.82的碎片直徑(D)。這就能使顆粒自身適應(yīng)于它們“編程”要與其相互作用的單元。
在圖4中，顯示了包住TiO2顆粒的修飾超分散顆粒網(wǎng)絡(luò)。在修飾氧化物顆粒，使在其上有鈦修飾物的過程中，產(chǎn)生游離的活性鈦顆粒，它比任何現(xiàn)在可生產(chǎn)的顆粒都小。這些更小的顆粒形成本身更精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)，在更大更暗的網(wǎng)之間的空間內(nèi)可見。構(gòu)建的圖形比任何現(xiàn)有的半導(dǎo)體裝置都密，而且比任何現(xiàn)有的其它顆粒小一個(gè)數(shù)量級。
隨著逐步的甲基化，顆粒對水的吸引作用減弱，直到后來環(huán)繞顆粒的疏水場不再能與環(huán)境中的水相容。由于水已不能與羥基結(jié)合，這些活性O(shè)H基團(tuán)就保留下來，而且是開放的，可與任何提供的其它化學(xué)物質(zhì)強(qiáng)結(jié)合。使用該疏水場，就便周圍的水結(jié)構(gòu)化，產(chǎn)生了不同碎片結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)。
親水-疏水性聯(lián)合顆粒能與相反本性的兩種液體，如水和油結(jié)合，能提供穩(wěn)定的觸變性水油乳劑。部分疏水而又部分親水的顆粒能作為一種連接劑，它將疏水細(xì)胞和親水細(xì)胞連接在一起形成乳劑。具有疏水和親水比(K)的模板能控制作為整體的系統(tǒng)和乳劑的結(jié)構(gòu)和流變性能。該技術(shù)使幾乎“不能產(chǎn)生”的材料，如使無醇組分(常規(guī)乳化劑)存在的水和油的乳劑能產(chǎn)生。另外，顆粒的特征調(diào)節(jié)了各種組分的特征，從而由于聯(lián)合產(chǎn)生了新的效應(yīng)。對應(yīng)于疏水組分(如油)和水的比例的K值達(dá)到了乳劑的最大均一性。顆粒量具有一個(gè)上限，這可通過對油的所有疏水表面進(jìn)行封閉的需要來進(jìn)行預(yù)測，顆粒量達(dá)不到這個(gè)上限，水就不能進(jìn)入該系統(tǒng)。
通過將水滴包裹在一層超分散疏水顆粒中，(用或不用親水顆粒(少于5％，可能是0.1％的數(shù)量級))可獲得水-油乳劑。將這些顆粒通過超聲霧化器，該霧化器通常產(chǎn)生的液滴尺寸為50-100微米。將這些液滴輸入到室中的一層疏水顆粒上，并在振動力的幫助下被這些顆粒包覆。然后將被包覆的顆粒在猛烈混合下引入乳液。疏水顆粒將使水結(jié)構(gòu)化，而該疏水顆粒將能加入油介質(zhì)中，從而得到的乳液將會含有極高的含水量。
該乳劑有許多用途，包括如用于化妝品業(yè)的皮膚保濕劑的可編程顆粒的生產(chǎn)。如果提供了在油性基質(zhì)中的水的乳劑，當(dāng)將霜按摩到皮膚上時(shí)，用疏水材料包覆的水滴在油包覆的情況下將裂開，將吸引到油性皮膚上，按需提供油或水。如果皮膚是干燥的，油將吸引到皮膚上。如果皮膚需要水，水滴將吸引到皮膚上。因此提供給了皮膚所需的處理。
顆粒的親水性或疏水性可用來產(chǎn)生對細(xì)菌的響應(yīng)。例如，使用親水顆粒將會吸引水，并使水結(jié)構(gòu)化，從而使細(xì)菌沒有可用的水。這實(shí)質(zhì)上就是將細(xì)菌凍結(jié)在結(jié)構(gòu)化的水區(qū)中，阻斷了細(xì)菌和周圍介質(zhì)之間的任何聯(lián)系。
該殺菌作用能使顆粒用作安全有效的防腐劑和穩(wěn)定劑。許多不同顆粒能用于廣譜的保護(hù)，而且比常規(guī)防腐劑和穩(wěn)定劑的濃度要低得多。這個(gè)用途特別對化妝品業(yè)是重要的(因?yàn)樵诨瘖y品的使用中未遵守施用藥物時(shí)所需的清潔程度，而霜是要經(jīng)常將帶菌的手指插入容器中的)?，F(xiàn)在該工業(yè)中二氧化硅是大量使用的。使用該修飾的顆粒會把所需的起防腐劑作用的量減少到低于今天市場上已知的水平。
達(dá)到一定甲基化的程度后，就可進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。因?yàn)榧谆鶊F(tuán)難于修飾，甲基化基團(tuán)可在已甲基化的位點(diǎn)起帽作用。使羥基位點(diǎn)如所需進(jìn)一步修飾，而甲基化位點(diǎn)不被修飾。
如圖5a-c中所見，能選擇性的構(gòu)建這些位點(diǎn)，來控制顆粒的結(jié)構(gòu)和化學(xué)反應(yīng)性?？蛇x用添加物來改變表面電荷、pH和電勢。表面上的突出物能采用粗釘或細(xì)釘?shù)男螤罨蚍种?。在圖5a中，已發(fā)生了25％甲基化，保留表面的75％可被修飾。能通過在修飾位點(diǎn)加上TiO2、Al2O3和SiO2，形成呈相繼的若干層的粗突出物。在圖5b中，已發(fā)生了50％甲基化，保留表面的50％可被修飾。在圖5c中，75％表面上具有甲基帽，在剩下的25％表面上為通過加入同樣的金屬類TiO2、Al2O3和SiO2，形成細(xì)的釘狀突出物留下了空間?？砂凑罩付ǖ拇笮≌f明構(gòu)建突出物，從而捕獲病毒大小的顆粒，或用作螯合劑。表面甲基化程度越大，修飾的機(jī)會越少。隨著更多的表面被甲基化，突出物尺寸將越小，從而更像針狀。這些細(xì)窄的突出物是長而高的，每單位面積上突出物的密度將更小。
這些突出物在顆粒表面上可以是不均勻的，構(gòu)建了不同的突出物，并且為了獲得系統(tǒng)的最大靈活性，可在不同時(shí)間加帽，從而在不同環(huán)境中進(jìn)行選擇性的響應(yīng)。為了建立第二種突出物，將顆粒加熱到500-700℃之間，使顆粒表面上的已加帽位點(diǎn)去甲基化。因?yàn)獒敔钔怀鑫镉写蟮碾娞荻?，釘狀突出物將被甲基化，效果是給釘狀突出物加帽，并在顆粒表面留下敞開的羥基化位點(diǎn)?，F(xiàn)在，這些位點(diǎn)是用其它序列的材料生成物構(gòu)建的?？捎迷S多步驟進(jìn)行顆粒修飾，建立能順序釋放不同包覆層的顆粒。一種不溶性結(jié)構(gòu)能提供緩釋機(jī)制。這些高度不均勻的顆粒具有以選擇性方式在不同情況作出響應(yīng)的能力。
這樣，就能為任何特定的目的開發(fā)顆粒與修飾的無限組合。圖6顯示了某些可能的不同顆粒修飾類型，和作用機(jī)制以及可能用途的表。第1欄中物質(zhì)是如下修飾的顆粒X1是例如水合形式的SiO2，Al2O3等超分散氧化物。
X2是在表面上具有給定疏水親水平衡的超分散氧化物。
X3是具有不均勻結(jié)構(gòu)的超分散氧化物。
X3’是能將相分離的針狀結(jié)構(gòu)的超分散氧化物。它們是水解性不穩(wěn)定的，因此其突出物能在水溶液中離開顆粒，提供了一個(gè)由小得多的顆粒組成的網(wǎng)絡(luò)(見圖4)。
X4是具有“島-鑲嵌”內(nèi)含物及形成物的超分散氧化物。這些顆粒被能與不同成分結(jié)合的不同修飾島狀物覆蓋。
X5是以給定比例機(jī)械性混合的超分散氧化物。
X6是具有能螯合的功能性基團(tuán)的超分散氧化物。
X7是具有鐘乳狀或釘狀結(jié)構(gòu)的超分散氧化物。
X8是作為抗生素、維生素、微量元素、毒藥和其它化合物等添加劑載體的超分散氧化物。
在圖6第2欄中，揭示了如第1欄顯示的顆粒的作用機(jī)制。
在該欄中用了下列字母和數(shù)字標(biāo)志Y1-超分散氧化物通過雙電層獲得電荷，而且能與第三組分的區(qū)域靜電相互作用。
Y2-這些顆粒比生物目標(biāo)更小，而且能進(jìn)行電熱泳和其它特別的相互作用。
Y3-超分散氧化物能發(fā)生由環(huán)境的pH決定的電荷逆轉(zhuǎn)。例如，Al2O3在pH2-8獲得正電荷，而在pH9以上獲得負(fù)電荷。
Y4-可將不同本性的超分散顆粒的靜電相互作用用來對不同類型微生物產(chǎn)生所指引的作用。
Y5-超分散顆粒能與受感染的細(xì)胞區(qū)域或與細(xì)菌相互作用，同時(shí)保留其高度吸附能力和其選擇性。
Y6-顆粒的展開活性表面能吸附生物系統(tǒng)生命活動和分解形成的毒性物質(zhì)。這種吸附除去作用可對顆粒表面進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)性來實(shí)現(xiàn)。
Y7-超分散顆?？偸怯须p重作用的，即任何由其存在或由其相互作用導(dǎo)致的生物學(xué)功能，將跟隨有可能的毒性產(chǎn)物的吸收、中和或除去的過程，即，系統(tǒng)毒性響應(yīng)的活化和滅活。
Y8-給定表面化學(xué)和結(jié)構(gòu)的超分散顆粒的特征是它具有廣譜的相互作用能力，從分子間的作用到化學(xué)作用，這些相互作用是與環(huán)境或與任何位于其中的邊界發(fā)生的。這些相互作用會形成三維網(wǎng)絡(luò)，由于顆粒相互作用的廣譜性和帶電狀態(tài)使該網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定。
Y9-當(dāng)系統(tǒng)中出現(xiàn)了第三種組分時(shí)，先形成的平衡結(jié)構(gòu)顯示出活潑的、自身組織的性質(zhì)，從而充分而選擇性的對該第三種組分的出現(xiàn)及其帶電狀態(tài)作出響應(yīng)，從而形成了局域化的穩(wěn)定三組分系統(tǒng)。該系統(tǒng)能通過不同活性中心(不同類型修飾的島)與顆粒上的組分的連接實(shí)現(xiàn)所需最終結(jié)果，因此顆粒在網(wǎng)絡(luò)形成中起著組分之間連接點(diǎn)的作用。
Y10-顆粒作用的選擇性視目標(biāo)的大小和形狀、電荷、疏水-親水形式和官能團(tuán)的獲得性而定。超分散顆粒能在廣或窄的前沿作用，能將活物質(zhì)從無生命物質(zhì)中、不同類型的生命物質(zhì)中、和將固體從非固體中分離出來，并能識別目標(biāo)而忽略其它。
Y11-超分散顆?？梢酝ㄟ^局部非均勻區(qū)域或納米級的波動的形成來構(gòu)建生物環(huán)境，通過含有無機(jī)顆粒的三維鍵網(wǎng)絡(luò)來相互作用。
Y12-結(jié)構(gòu)化觸變性生物液是阻止細(xì)菌、其營養(yǎng)和溶解的無機(jī)化合物以及離子傳輸?shù)哪ゎ愃莆铩?br> Y13-在觸變環(huán)境中，顆粒能不同的與活的或無生命的第三種組分作用。就無生命組分而言，形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。就第三種活組分而言，形成不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，其具有由流動活組分調(diào)節(jié)的可變觸變性。這種結(jié)構(gòu)可通過調(diào)節(jié)程度而區(qū)別。
Y14-超分散顆粒的吸附和化學(xué)吸附能力及其形成螯合物，使無機(jī)或有機(jī)組分得到分離的能力。
Y15-超分散顆粒獲得為了與生物目標(biāo)的疏水-親水區(qū)域以及與有生命物質(zhì)環(huán)境的組分進(jìn)行特異性相互作用(如蛋白質(zhì)吸附、水的結(jié)構(gòu)化和有機(jī)或無機(jī)化合物的固定化)的吸附能力。
Y16-帶正電和帶負(fù)電顆粒的聯(lián)合體能包裹細(xì)菌。建立一給定的疏水親水水平能提高該效果。
Y17-在親水顆粒的幫助下，將細(xì)菌滅活(“凍結(jié)”)在結(jié)構(gòu)化水區(qū)中，此時(shí)實(shí)際上切斷了細(xì)菌和環(huán)境之間的聯(lián)系。
Y18-疏水顆?？捎脕砼c膜疏水區(qū)域發(fā)生分子間相互作用，以及用來提供或除去油。
Y19-在超分散顆粒表面建立特定的疏水-親水平衡，允許在固體表面上形成無相互作用性疏水-親水環(huán)境系統(tǒng)中的分枝三維網(wǎng)絡(luò)。這種結(jié)構(gòu)可形成離散離子的通道，并影響細(xì)胞改變離子或化學(xué)通透性的能力，或甚至摧毀生物膜，而導(dǎo)致細(xì)胞裂解。按照施用可提供的將是疏水或親水(K比率)的表面部分范圍是10-90％。
Y20-疏水-親水顆粒能結(jié)合相反本性的兩種液體，例如油和水，能提供穩(wěn)定觸變性水-油乳劑。具有比率“K”的模板能控制顆粒和乳劑作為一個(gè)整體的結(jié)構(gòu)和流變性質(zhì)。該技術(shù)能產(chǎn)生幾乎“不可產(chǎn)生”的材料，如不添加傳統(tǒng)乳化劑的油和水的乳劑。
Y21-使用具有給定疏水-親水平衡的表面，并使特定表面上的羥基基團(tuán)與金屬氯化物如AlCl3，TiCl4等化學(xué)反應(yīng)，建立具有新的觸變性質(zhì)、不同電荷、不同光化學(xué)活性和其它改變了的性能的高度不均勻環(huán)境。在同一顆粒上可獲得相反的電荷。
Y22-給定循環(huán)(如化學(xué)接種-氯化物水解)的反應(yīng)在超分散顆粒表面上形成不同氧化物，以及SiO2-SiO2、SiO2-TiO2，Al2O3-SiO2，TiO2-SiO2等等納米級復(fù)合氧化物。
Y23-可用一系列包在緩釋覆蓋物中的活性組分的層形成可編程顆粒。可對這些多級作用進(jìn)行編程，使活性組分依序釋放，并將最終的活性組分編程，使其吸附反應(yīng)產(chǎn)物。
Y24-氯化物分層(見方法)和在SiO2-Ti(OH)3鍵上與水環(huán)境相互作用后，表面上的超小顆粒能夠分離并發(fā)生相互靜電作用，形成其自身更小的網(wǎng)絡(luò)(見圖4)。
Y25-空間結(jié)構(gòu)具有合適的“鎖鑰”系統(tǒng)，其可關(guān)閉離子通道，從而將微生物包裹起來，并將其與環(huán)境隔離。
Y26-用其它基團(tuán)，如無機(jī)和/或有機(jī)基團(tuán)(胺、醇、碘、溴和其它生物活性劑)替換結(jié)構(gòu)性羥基，導(dǎo)致形成供體受體類的鍵、具有配位電荷傳遞的配合物、共價(jià)鍵和與生物目標(biāo)官能團(tuán)的分散相互作用。
Y27-機(jī)械性混合物中的氧化物在水存在條件下帶不同電荷，由環(huán)境pH決定，因此會彼此之間以及和生物膜區(qū)域發(fā)生不同的相互作用。
Y28-機(jī)械性混合，然后在水環(huán)境中發(fā)生結(jié)構(gòu)不均勻物質(zhì)的沉積，導(dǎo)致形成具有超不均勻孔結(jié)構(gòu)的干凝膠。這些凝膠具有快速生長的迷宮式孔內(nèi)結(jié)構(gòu)。
圖6表中的第3欄表示第1欄中顆粒的可能用途，對應(yīng)下表Z1-醫(yī)用Z2-化妝品Z3-衛(wèi)生Z4-食品工業(yè)Z5-農(nóng)業(yè)Z6-水純化Z7-水滅菌Z8-消毒下列是生產(chǎn)各種顆粒方法的一些例子。在本說明書的開始已對X2顆粒的生產(chǎn)作了描述。
X3-在X2結(jié)構(gòu)上的構(gòu)建，用所需金屬(AlCl3，TiCl4等)的氯化物與剩余的未反應(yīng)羥基進(jìn)行反應(yīng)。例如，將具有30％結(jié)構(gòu)性親水基團(tuán)的熱解氧化硅加熱到200-250℃1小時(shí)。加入重量為10％的試劑(氯化物之一)。200-250℃下將反應(yīng)物質(zhì)在氯化物蒸汽下放置1小時(shí)。這樣重復(fù)5次。
X3’-在X3顆粒上的構(gòu)建，加入氯化物并與水介質(zhì)相互作用后，顆粒能分離并發(fā)生靜電相互作用。
X4-在具有10-30％疏水基團(tuán)的X2顆粒上的構(gòu)建，用Al2O3，TiO2在200-400℃下；用SiO2在200℃、400℃和650℃下取代剩余的70％疏水基團(tuán)。通過IR光譜控制反應(yīng)?？捎玫牧硪换资荴3物質(zhì)(用金屬氯化物)。然后從400-700℃加熱樣品(熱破壞疏水基團(tuán))，并在水蒸氣中(水蒸汽流過)或在空氣中與任何氧化物相互作用。
X5-將原始基底即SiO2(10-90％)和Al2O3、TiO2、Fe2O3等在室溫下混合?？蓪⑦@些同樣組分加熱到200-400℃。
X6-X1到X4物質(zhì)的基底上的構(gòu)建，用其它無機(jī)和/或有機(jī)基團(tuán)(胺、羧基、醇、碘、溴)、抗生素、維生素和其它生物活性化合物替換結(jié)構(gòu)性羥基基團(tuán)。例如，不用水-水蒸氣-水解步驟，將氨氣在室溫到200℃吹1-2小時(shí)，得到Si-NR或SiNHR基團(tuán)，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9?？捎帽椒?作為抗氧化劑)代替氨氣。
X7-室溫下在水介質(zhì)中機(jī)械性混合具有不均勻結(jié)構(gòu)的一些物質(zhì)。
X8-作為藥物、示蹤元素、維生素、毒物等小量生物活性添加劑的載體的超分散顆粒等。
從圖6所見，修飾和不修飾顆粒的修飾和用途可能性是無止境的。下列是一些示范性實(shí)施例。
已知身體上的傷口將導(dǎo)致電勢從負(fù)電到正電的局部改變。一般在體內(nèi)導(dǎo)致感染的細(xì)菌具有負(fù)電勢。因此，細(xì)菌會電性的吸引到傷處，從而為其提供可引入其毒素的入口。理想的是提供一種方法來封閉該入口，從而防止毒素進(jìn)入身體。
例如，利用傷處電勢從負(fù)變到正的事實(shí)，如果有人希望在該進(jìn)入點(diǎn)防止細(xì)菌毒素，保護(hù)身體，可用帶負(fù)電的顆粒(X1型的)來包裹傷處改變電勢。所用顆粒比細(xì)菌的尺寸小得多，因此能被置于細(xì)菌之間并達(dá)到傷處。顆粒由于其極小的粒度而有很大的活性表面百分?jǐn)?shù)。一旦傷處被包裹，它將不再是毒素進(jìn)入的位點(diǎn)，也不會再吸引帶負(fù)電的細(xì)菌。為此目的，可用SiO2或TiO2的表面納米級顆粒，因?yàn)樗鼈冊谒袔ж?fù)電。
另外，如圖7中所見，在水中帶正電的顆粒，如Al2O3，也會被吸引到帶負(fù)電的細(xì)菌上。該照片顯示顆粒和細(xì)菌之間的相互作用，有效包裹細(xì)菌，從而使其中和。它既不能釋放毒素，也不能從周圍介質(zhì)中吸收物質(zhì)。然后，顆粒-細(xì)菌聯(lián)合體惰性的留在生物系統(tǒng)中，直到它被沖洗掉?？捎脦д姾蛶ж?fù)電的顆粒聯(lián)合體來覆蓋傷處并包裹細(xì)菌，獲得完整的效果。
因?yàn)閹ж?fù)電的顆粒會一直吸引于正電的傷處，直到傷口愈合，而且該傷處的電勢會回復(fù)到其正常的帶負(fù)電狀況，因此該系統(tǒng)是自身調(diào)節(jié)的。一旦傷口愈合后，帶負(fù)電的顆粒將不再吸附于該傷處，可以被沖洗掉。在傷口愈合過程中，是個(gè)自然進(jìn)展的情況。另外，可以在非陽性診斷情況下進(jìn)行處理，因?yàn)槿绻恍枰委煟w粒就無效。
在圖8中顯示了這種殺菌效果，該圖顯示了用類芽胞桿菌(Paenibaciluus)進(jìn)行的微生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。在第1行中，顯示了一套對照例，其中在所有培養(yǎng)皿表面上出現(xiàn)了完全生長。在第2行中，將培養(yǎng)板傾倒，在瓊脂中加入未修飾的SiO2(X1型顆粒)。結(jié)果這對細(xì)菌生長沒有影響。然而，當(dāng)在瓊脂上加入顆粒，并以不同濃度(1％，0.5％，0.25％)涂抹在瓊脂頂部時(shí)，在所有情況下，細(xì)菌生長完全停止，記錄為0生長(如圖9中進(jìn)一步所見)。在第3行，當(dāng)單在瓊脂中、單在瓊脂頂部或聯(lián)合這兩種方法使用修飾的SiO2顆粒或修飾的SiO2-TiO2顆粒時(shí)，記錄的是完全阻止了生長，即使在更低的0.2％、0.1％和0.05％濃度下。這顯示修飾顆粒的效力比未修飾顆粒的高得多。在第4行中，測試了未修飾的Al2O3顆粒，顯示與在第2行中所示其它X1型顆粒相似的結(jié)果。僅將顆粒加到瓊脂中是無效的，但當(dāng)使用時(shí)在瓊脂頂部進(jìn)行涂抹，即使是更低的濃度0.25％、0.1％和0.05％，也完全阻止了生長。
在圖9中，我們可見施加顆?？勺柚辜?xì)菌菌落的生長。實(shí)心條代表細(xì)菌菌落的正常曲線，是一條雙相曲線。陰影條代表用顆粒處理的細(xì)菌菌落，顯示了一條單一的窄鐘形曲線，其中沒有一個(gè)菌落的面積大于2.4mm2以上，與此對照的未處理菌落的面積大到6mm2。
通過在顆粒表面構(gòu)建不同結(jié)構(gòu)，能對一種顆粒進(jìn)行編程，使其響應(yīng)某些生物元件?？蓪㈩w粒指引到某特定種類細(xì)菌的某個(gè)部分。例如，可指引顆粒與細(xì)菌鞭毛粘著，從而固定細(xì)菌但不使其溶解。
顆粒表面形成的釘狀突出物的尺寸適于插入細(xì)胞膜的離子通道。它們可用尖端的一種可插入細(xì)胞的材料構(gòu)建。釘狀物插入通過離子通道后，將物質(zhì)釋放入細(xì)胞。這樣，釘狀物起針的作用，來將物質(zhì)注入活細(xì)胞。
另一個(gè)優(yōu)選例涉及形成能適合封閉細(xì)胞膜中一給定直徑離子通道的鎖鑰空間的顆粒(機(jī)制Y25)。這在效果上包裹了該微生物，防止其與介質(zhì)溝通。
可采用可吞咽形式和噴撒在敞開傷口如燒傷上的粉末形式使用這些顆粒。對于可吞咽形式，將粉末壓成片劑，和分散性因子一起提供，使片劑可被吞下然后分散，例如通過導(dǎo)致發(fā)泡的化學(xué)物質(zhì)。對于敞開傷口，粉末可防止感染，使皮膚能曝露在空氣中，從而使皮膚愈合得更快。
如圖10a-b所見，標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)已表明，將顆粒用于藥物治療是安全的。圖10a顯示的是以三種不同劑量顆粒在大鼠中使用的10，20，30，60和90天后血液中氯化物含量測試的結(jié)果。氯化物含量在整個(gè)過程中都是可接受的。在圖10b中，該表顯示了如圖10a中，在大鼠中以同樣三種顆粒劑量使用10，20，30，60和90天后測試出的β-脂蛋白含量。β-脂蛋白含量在整個(gè)過程中都是可接受的。沒有顯示其它標(biāo)研究的結(jié)果，但都認(rèn)為是可接受的，包括維生素C、無機(jī)磷、堿性磷酸酶、脲和肌氨酸的含量。
圖11顯示了用超分散顆粒治療的病人對抗生素敏感性的變化。在第1行中，在僅用顆粒治療的對照組中，顯示了對治療的敏感性。在第2行中，用同樣的抗生素并加入超分散顆粒的處理來治療第2組病人。清楚的是，所有這些病例中由于使用了超分散顆粒，對抗生素的敏感性提高了。這就能更有效的使用抗生素，可對病人使用較低的劑量。人體對于主要不適，例如感染或心臟病發(fā)作作出反應(yīng)，釋放毒素。顆粒與感染釋放的和人體對感染應(yīng)答釋放的毒素結(jié)合，提供了總清除效果。因此，就減少了激活免疫系統(tǒng)的需要，能對個(gè)體提供更強(qiáng)的在更短的時(shí)間內(nèi)治愈自身的能力。
圖12同樣顯示了用常規(guī)治療法和用常規(guī)治療法和超分散顆粒治療患化膿性炎癥疾病的結(jié)果。如第1行所示，接受常規(guī)治療外加超分散顆粒治療的病人在醫(yī)院里呆了較短時(shí)間，而且比僅接受常規(guī)治療的病人(第2行)需要的抗生素治療少得多。另外，住院后門診治療時(shí)間更短。
圖13顯示對治療5日后臨床表現(xiàn)的消退和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的正?；M(jìn)行的研究結(jié)果。病人組包括患甲肝或胃腸炎的病人。在列于欄1的10種系列癥狀中，用超分散顆粒治療的病人對這些癥狀比那些對照組中僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的人要顯示更高的消退百分?jǐn)?shù)。
在傷口治療研究中，如圖14顯示，對一對照組用了8種抗生素治療，來顯示對標(biāo)準(zhǔn)治療的敏感性，如第1行所示。在第2行中，病人接受了修飾以攜帶所稱抗生素的顆粒。在每個(gè)病例中，抗生素的效力響應(yīng)超分散顆粒的使用而提高了。
在牙科研究中，將顆粒修飾成攜帶用于標(biāo)準(zhǔn)牙周病治療過程的抗生素，如圖15的表中所示。如第1欄中所示，用了4種不同的標(biāo)準(zhǔn)過程，因?yàn)辇X齦對相同的治療不總是敏感的。用兩組病人，一組患輕度牙齦病，另一組患中等嚴(yán)重性水平的該疾病。對各病人進(jìn)行了三個(gè)試驗(yàn)(1)以秒計(jì)的毛細(xì)管阻力，它是齒齦出血的試驗(yàn)，(2)唾液血球-炎癥的指標(biāo)，和(3)單核細(xì)胞圖，它是唾液中含血的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，涉及檢查三種不同類細(xì)胞的水平前單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞。這些試驗(yàn)重復(fù)兩次，一次在用超分散顆粒治療前，但在標(biāo)準(zhǔn)治療過程后(在圖15表中的第2欄中稱為治療前)，和一次在用超分散顆粒治療后(圖15表中第2欄稱為治療后)。在所有的試驗(yàn)中都見到了改善，在毛細(xì)管抗力試驗(yàn)中，齒齦能在一段較長時(shí)間內(nèi)經(jīng)受壓力，而其它兩個(gè)試驗(yàn)中，記錄到了較低水平的出血。
所需治療經(jīng)常伴有不良副作用?？捎妙w粒與化學(xué)物質(zhì)用這樣的形式結(jié)合使化學(xué)物質(zhì)能與其它表面相互作用，但仍連在顆粒上，并能被沖掉。這可使化學(xué)物質(zhì)存在的狀態(tài)只是部分化學(xué)參與物作用，甚至不直接參與化學(xué)作用。例如，碘是一種具有干燥副作用的有效殺菌劑。通過將碘結(jié)合在顆粒上，可將殺菌性能和干燥性能分開。
在另一個(gè)優(yōu)選例中，提供了具有至少雙重作用的顆粒，它能引起某種作用，又能對該反應(yīng)的結(jié)果起作用(機(jī)制Y6)。由于已知生物系統(tǒng)將會起進(jìn)攻性響應(yīng)，可加入一種組分來中和并吸收該系統(tǒng)的這種響應(yīng)。顆粒能起對系統(tǒng)毒性響應(yīng)進(jìn)行激活和滅活的作用。例如，可將顆粒用作一種載體來減弱抗生素的副作用?？蓪㈩w粒指引到微生物，從而只需極低劑量的抗生素，因?yàn)樵擃w粒被定位在問題來源上。在這種情況下，低劑量抗生素能以局部高濃度起作用。因?yàn)橹敢淖饔茫梢云渌巹┑臐舛人絹硎褂贸Ｒ?guī)藥劑。雙重作用是對于抗生素的作用導(dǎo)致釋放的毒素的吸收?？捎妙w粒來攜帶許多不同類型的添加劑，包括抗生素和其它藥劑(如抗癌劑)、維生素、微量元素等中的任一種，來實(shí)現(xiàn)其在生物介質(zhì)中的適當(dāng)分布。
能提供作為混于油基質(zhì)中的親水粉末，從而提供一種完全無水的環(huán)境的顆粒。進(jìn)入該油的細(xì)菌將立即被脫水，而不會釋放其毒素。水基質(zhì)中的疏水粉末也可以拉出其中的油，從而摧毀細(xì)胞膜來殺死細(xì)菌。然而，這將使細(xì)胞的毒性內(nèi)含物釋放到周圍環(huán)境中。
在另一個(gè)例子中，在UV水滅菌中使用一種顆粒。在目前的UV滅菌方法中，直接將紫外線投射到水中，來殺死水中存在的微生物。通常水對于紫外光是透明的，但微生物的存在會阻擋光線，因此UV不能穿透第一層微生物。如使用具有散射UV光性能的顆粒，就可使UV在水中能穿透得更深，能更有效的對水進(jìn)行滅菌。顆粒的雙重作用是它能吸收滅菌產(chǎn)物即死微生物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，用顆粒來吸收輻射。當(dāng)遇到輻射時(shí)，有保護(hù)細(xì)胞的需要。對于此類用途，研制了一種雙重作用的防曬霜。當(dāng)來自日光的紫外光被皮膚吸收時(shí)，產(chǎn)生了自由基。能提供具有能通過光作用釋放電子，來轉(zhuǎn)化自由基的顆粒的吸收UV輻射能的防曬霜。已將會損傷皮膚，并使其衰老的能量轉(zhuǎn)化來促進(jìn)皮膚更新。這樣，制備的顆粒就起了其預(yù)期的作用。
上述作用可用于所有類型的輻射。對于在癌癥治療中的用途，可將顆粒構(gòu)造成選擇性的到達(dá)癌細(xì)胞，而且一旦到達(dá)后即吸收大量輻射，產(chǎn)生高溫來燒死癌細(xì)胞。提供的雙重作用是使顆粒能吸收細(xì)胞死亡釋放的毒素。使用這些顆粒，能將輻射集中，從而能安全使用高強(qiáng)度的輻射，而不傷害病人。
在牙膏應(yīng)用中，提供一種能以不磨損形式粉碎牙斑和牙齒琺瑯質(zhì)之間的黏性連接的親水顆粒，這時(shí)不需使用目前多數(shù)牙膏的活性成分，即已知是有毒的氟化物。牙斑會通過釋放磷酸鹽的唾液腺的聚集生成。磷酸鈣是牙斑菌落和牙齒上琺瑯質(zhì)之間的橋梁。提供了一種水基的牙膏，其中混有親水顆粒和干疏水顆粒的聚合物。當(dāng)使用牙膏時(shí)，親水顆粒將水激活，使其能溶解磷酸鹽而釋放牙斑。疏水顆粒則吸收正被釋放的牙斑和細(xì)菌菌落死亡釋放的毒素。加入帶負(fù)電的顆粒能同時(shí)治療齒齦疾病導(dǎo)致的炎癥，如圖15中所見。因?yàn)槭杷阅?，該牙膏將不像現(xiàn)在的牙膏那樣包在口腔內(nèi)部。顆粒具有不磨損性的拋光效果。氟化物不需使用，或能以很低的濃度使用，是連接在疏水顆粒上，從而直接傳遞到牙齒的琺瑯質(zhì)上。琺瑯質(zhì)對氟化物有很大的親和性，使氟化物僅在琺瑯質(zhì)附近釋放出來。
為了完全無磨損性的牙用，可在口香糖中提供會有膨脹性組分的上述牙膏中的顆粒，來吸收釋放的牙斑。因?yàn)榱６刃?，它們可達(dá)到一般牙刷不能達(dá)到的地方。由于它們作用于牙斑和琺瑯質(zhì)之間的化學(xué)鍵，不需要牙刷來提供摩擦。另外，口香糖是一次性使用的，因此提供了一種清潔牙齒的方法，不像牙刷在不使用時(shí)其表面上微生物會生長。使用口香糖，人們可隨時(shí)清潔牙齒。它能在早晨節(jié)約時(shí)間，因?yàn)槿藗兡茉谏习嗤局惺褂迷摽谙闾恰?br> 可將顆粒用在液相基質(zhì)中作為衛(wèi)生的身體洗液，可在所有體腔中，包括手術(shù)體腔中使用。
在許多化妝品用途中可使用顆粒的雙重作用。其中可提供一種剝離霜，它能剝離并吸收死皮。可提供一種用于化解皮膚油脂使其從皮膚毛孔中抽提出來，又不造成傷害的皮膚霜。用了一種化學(xué)物質(zhì)來降低油脂的熔點(diǎn)，使它從皮膚毛孔中流出，并含有一種與該化學(xué)物質(zhì)聯(lián)用的疏水組分來吸收油脂，提供有效的清潔作用。
還可在許多用途，如農(nóng)業(yè)用途中使用顆粒。可提供一種能包覆UV敏感性細(xì)菌，來保護(hù)這些細(xì)菌的顆粒，可以用作生物消除劑。
在另一個(gè)實(shí)施例中，可提供具有多級緩釋機(jī)制的顆粒，它是具有許多層包裹在一些緩釋包裹物中的活性組分的顆粒。以這種形式，可對這種多級作用進(jìn)行編程，使活性成分按順序釋放，最終的活性組分編程為能吸收反應(yīng)產(chǎn)物。
研究已顯示，經(jīng)修飾在表面上具有一些特定化學(xué)物質(zhì)的顆粒對治療一些特定疾病是有效的，如圖16中所示。例如，CaF2對治療傷疤和瘢痕有效。鈣和氟會選擇性的作用于形成傷疤組織的連接組織，使它們變松并最終溶解它們。
老年搔癢是60歲以上的病癥，鎂在皮膚中變少，導(dǎo)致皮膚干燥和發(fā)癢，但并無皮疹。該病癥可通過使用顆粒補(bǔ)充失去的鎂來減輕。
在稱為排銅尿的病癥中，用微劑量，經(jīng)修飾含有BaCO3的顆粒改善礦物質(zhì)交換并對內(nèi)分泌系統(tǒng)有作用，降低血管壁的高滲壓，改善血循環(huán)。
普通痤瘡是尤其在十幾歲的人中當(dāng)體液不平衡發(fā)生時(shí)常見的毛病。痤瘡伴有毛囊周圍組織的結(jié)疤。在毛囊和油脂腺中，血管擴(kuò)張而且淋巴液聚集。周圍組織吸收血漿，導(dǎo)致膨脹并阻礙毛囊釋放其內(nèi)容物，使微生物生長并將膿性分泌物積存在毛囊中。使用硫磺和SiO2可加速毛囊開放，從而能釋放其內(nèi)容物。另外，CaS的使用具有硫磺的作用，其所含的鈣能有溶解傷疤組織的附加效果(見上文)。
在輕微擦傷和裂傷上使用修飾成含有AgNO3的顆粒具有局部消毒作用，并幫助凝血，同時(shí)對組織有燒灼作用。用AgNO3修飾的顆粒能使傷口的分泌物結(jié)構(gòu)化，使微生物不能滲透，使傷口愈合加快。這對糖尿病患者很有幫助，他們的傷口愈合過程特別慢。
可使用修飾為能供給鋅的顆粒，來幫助因脫發(fā)癥引起禿頭的病人。已知重金屬如鋅等，能改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能。由毛囊生長方面的缺陷和神經(jīng)末端功能性損傷可見是在生物體內(nèi)缺少鋅。這也可導(dǎo)致毛發(fā)脆弱易折，而且生長緩慢。使用修飾為能供給鋅的顆粒，就能治愈脫發(fā)癥的毛病。
總的說，本發(fā)明可提供無限多種用在包括但不限于藥物、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)等許多領(lǐng)域的無限應(yīng)用中的經(jīng)修飾的超分散顆粒。
已經(jīng)結(jié)合其一些具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，可理解這些描述不意味著限定，因?yàn)閷Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說，進(jìn)一步的改善是不言自明的。
權(quán)利要求
1.一種用于在結(jié)構(gòu)中使生物介質(zhì)結(jié)構(gòu)化的水合氧化物超分散納米顆粒，其特征在于，該結(jié)構(gòu)包含所述顆粒；生物組織；和周圍介質(zhì)，所述結(jié)構(gòu)化的生物介質(zhì)包括三方面的生物系統(tǒng)。
2.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒是基本球狀的。
3.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有與所述生物組織表面上相反電荷的區(qū)域選擇性的電吸引作用，從而能通過提供所述穩(wěn)定的三方面生物系統(tǒng)來覆蓋所述區(qū)域，防止毒素穿透所述組織表面。
4.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒與細(xì)菌表面有選擇性電子吸引作用，從而通過提供穩(wěn)定的三方面生物系統(tǒng)來覆蓋所述表面，防止通過膜的細(xì)菌活性交換，包括離子交換或其它交換。
5.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒是粉末形式的。
6.如權(quán)利要求5所述的顆粒，其特征在于，提供了該顆粒壓成片劑的形式，并含有在消化時(shí)能分散所述粉末的抗聚集組分。
7.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，以用來浸在水中的多孔袋提供該顆粒，當(dāng)干燥時(shí)，所述多孔袋能防止所述顆粒漏出，從而防止人們吸入所述顆粒。
8.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，以具有可溶性壁的膠囊形式提供該顆粒，用于吞咽和溶于水的用途中的至少一種。
9.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有經(jīng)修飾的表面結(jié)構(gòu)。
10.如權(quán)利要求9所述的顆粒，其特征在于，該顆粒表面的羥基經(jīng)過了部分甲基化，從而提供具有部分疏水性和部分親水性表面的顆粒。
11.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒產(chǎn)生的紅外色譜上具有3750納米的峰值，顯示親水性百分?jǐn)?shù)，而在2980納米的峰值顯示疏水性百分?jǐn)?shù)。
12.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，以疏水顆粒和親水顆粒的機(jī)械混合物提供該顆粒，產(chǎn)生的紅外色譜在3750納米有峰值，顯示親水顆粒百分?jǐn)?shù)，并在2980納米有峰值，顯示疏水顆粒百分?jǐn)?shù)。
13.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，提供的該顆粒具有約10％-90％疏水性表面基團(tuán)，結(jié)果相反的具有約90％-10％親水表面基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有影響所述生物組織離子通道的電勢。
15.如權(quán)利要求14所述的顆粒，其特征在于，許多所述顆粒形成一螺旋結(jié)構(gòu)。
16.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒提供一種穩(wěn)定的觸變性水-油乳劑。
17.如權(quán)利要求16所述的乳劑，其特征在于，將所述乳劑進(jìn)一步進(jìn)行通氣處理，從而提供一種水-油-氣乳劑。
18.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，提供的該顆粒具有腐蝕成的相互連接的內(nèi)部通道，使得每單位固體具有極大的表面積。
19.如權(quán)利要求18所述的顆粒，其特征在于，所述親水和疏水表面基團(tuán)的比率是在大約0.1到0.3之間。
20.如權(quán)利要求18所述的顆粒，其特征在于，所述相互連接的內(nèi)部通道用一種組分填充，用來緩慢釋放到所述三方面的系統(tǒng)中。
21.如權(quán)利要求18所述的顆粒，其特征在于，對所述相互連接的內(nèi)部通道進(jìn)一步腐蝕，使所述顆粒分散成更小的尺寸小于約10納米的納米顆粒。
22.如權(quán)利要求21所述的顆粒，其特征在于，提供親水和疏水表面基團(tuán)比率在大約0.4到0.8之間的所述更小的顆粒。
23.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，在表面電荷、pH和電勢的至少一個(gè)的控制下進(jìn)一步修飾所述剩余羥基。
24.如權(quán)利要求23所述的顆粒，其特征在于，提供作為顆粒表面的突出物的進(jìn)一步修飾。
25.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物是由所述顆粒的相同化學(xué)組分構(gòu)成的。
26.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物是由與所述顆粒不同的化學(xué)組分構(gòu)成的。
27.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物是由至少一種金屬、非金屬、大分子、抗生素、維生素、微量元素和有機(jī)材料構(gòu)成的。
28.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物的形狀是分枝的。
29.如權(quán)利要求28所述的顆粒，其特征在于，提供了具有多個(gè)分枝位點(diǎn)的突出物。
30.如權(quán)利要求28所述的顆粒，其特征在于，有分枝的突出物是由所述顆粒的相同化學(xué)組分構(gòu)成的。
31.如權(quán)利要求28所述的顆粒，其特征在于，有分枝的突出物是由與所述顆粒不同的化學(xué)組分構(gòu)成的。
32.如權(quán)利要求31所述的顆粒，其特征在于，所述突出物是由多種化學(xué)組合物構(gòu)成的，各組合物依序在先已形成的突出物上成層。
33.如權(quán)利要求28所述的顆粒，其特征在于，該顆粒在所述介質(zhì)中提供了由所述多種化學(xué)組合物決定的三維電荷空間模板。
34.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物與所述顆粒通過低鍵合力結(jié)合，從而所述突出物能通過至少一次接受高強(qiáng)度超聲波的作用，或進(jìn)入液體的處理而分離。
35.如權(quán)利要求34所述的顆粒，其特征在于，所述可分離的突出物形成尺寸小于約10納米的納米顆粒。
36.如權(quán)利要求34所述的顆粒，其特征在于，所述可分離的突出物形成靜電相互作用。
37.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述甲基化位點(diǎn)被去甲基化，并加入第二套帶有與第一套突出物相反電荷的突出物，從而形成具有兩套帶相反電荷突出物的顆粒。
38.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒通過雙電層獲得電荷，從而能與第三組分的區(qū)域發(fā)生靜電相互作用。
39.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒能發(fā)生由環(huán)境pH決定的電荷逆轉(zhuǎn)。
40.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒被用來對不同類型微生物進(jìn)行指引作用。
41.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒能與感染的細(xì)胞區(qū)域或與細(xì)菌相互作用，而該顆粒保留高度吸附能力和選擇性。
42.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒能吸附生物系統(tǒng)生命活動和分解形成的毒性物質(zhì)。
43.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，提供了具有雙重作用的顆粒，使得由于所述顆粒的存在導(dǎo)致的任何生物學(xué)功能，接著是毒性產(chǎn)物的中和、吸收或破壞至少之一的過程。
44.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有廣譜的相互作用，所述相互作用包括從分子間的到化學(xué)的，與環(huán)境和任何系統(tǒng)所處的邊界之一發(fā)生的。
45.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，當(dāng)在所述三方面生物系統(tǒng)中出現(xiàn)第三種組分時(shí)，該顆粒顯示了活潑的、自身組織的性質(zhì)，從而充分而選擇性的對該第三種組分的出現(xiàn)及其帶電狀態(tài)作出響應(yīng)，從而形成了局域化的穩(wěn)定三組分系統(tǒng)。
46.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒能選擇性的顯示其作用，所述作用視目標(biāo)的大小和形狀、電荷、疏水-親水模式和官能團(tuán)的有效性而定。
47.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒能用局部非均勻區(qū)域或納米級波動的至少一種的形成來構(gòu)建生物環(huán)境，通過含有無機(jī)顆粒的三維鍵的網(wǎng)絡(luò)來相互作用。
48.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒形成一個(gè)三方面的生物系統(tǒng)，其中構(gòu)建的觸變性生物液是阻止細(xì)菌、其營養(yǎng)和溶解的無機(jī)化合物以及離子傳輸?shù)哪ゎ愃莆铩?br> 49.如權(quán)利要求48所述的顆粒，其特征在于，該顆粒在觸變性環(huán)境中當(dāng)與無生命組分接觸時(shí)，形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)；當(dāng)與活組分接觸時(shí)，形成具有可變觸變性的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
50.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有吸附和化學(xué)吸附能力，以及形成螯合物使無機(jī)和有機(jī)組分得到分離的能力。
51.如權(quán)利要求50所述的顆粒，其特征在于，該顆粒具有與生物目標(biāo)的疏水-親水區(qū)域相互作用，以及與有生命物質(zhì)環(huán)境的組分進(jìn)行特異性相互作用的能力。
52.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，提供了用于包裹細(xì)菌的帶正電和帶負(fù)電顆粒的聯(lián)合體。
53.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，用所述親水顆粒來將細(xì)菌通過實(shí)際切斷細(xì)菌和環(huán)境之間的聯(lián)系來將所述細(xì)菌滅活在結(jié)構(gòu)化水區(qū)中。
54.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，所述疏水顆粒用于下列用途的至少一種與膜的疏水區(qū)域相互作用，提供和除去油。
55.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，提供了在表面具有特定的疏水-親水平衡，使得在無相互作用性疏水-親水環(huán)境系統(tǒng)中能在固體表面上形成分枝的三維網(wǎng)絡(luò)的該顆粒。
56.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒在表面上具有給定疏水-親水平衡，導(dǎo)致特定表面羥基基團(tuán)與金屬氯化物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，建立具有新的觸變性能、不同電荷、不同光化學(xué)活性和其它改變了的高度不均勻環(huán)境。
57.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，用一系列包在緩釋覆蓋物中的活性組分層形成該顆粒。
58.如權(quán)利要求52所述的顆粒，其特征在于，順序釋放所述活性組分，而且最后的活性組分能吸附反應(yīng)產(chǎn)物。
59.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，所述突出物形成“鎖鑰”系統(tǒng)，從而關(guān)閉離子通道，包裹微生物并將其與環(huán)境隔離。
60.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，用至少一種無機(jī)和有機(jī)基團(tuán)，包括胺、醇、碘、溴替換結(jié)構(gòu)化羥基，導(dǎo)致形成供體受體類的鍵，具有配位類型電荷傳遞的配合物，共價(jià)鍵和與生物目標(biāo)的官能團(tuán)的分散相互作用。
61.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，以機(jī)械性混合物形式提供了該顆粒，該顆粒在水存在下由環(huán)境pH而定，帶不同電荷，因此將會彼此之間以及和特定的生物膜區(qū)域發(fā)生不同的相互作用。
62.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其特征在于，機(jī)械混合該顆粒，然后在水環(huán)境中沉積具有不均勻結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，導(dǎo)致形成具有超不均勻孔結(jié)構(gòu)的干凝膠。
63.一種通過部分甲基化修飾水合氧化物超分散納米顆粒的方法，其特征在于，所述方法包含下列步驟在敞開容器中以適當(dāng)溫度對所述顆粒進(jìn)行熱處理，從而除去吸附和結(jié)合的結(jié)構(gòu)化水；使所述熱處理的顆粒和功能性有機(jī)分子在氣相中高溫下進(jìn)行反應(yīng)，從而使表面羥基甲基化；除去過量試劑和反應(yīng)產(chǎn)物；通過在飽和水蒸氣的存在下加熱，使所述表面上的未反應(yīng)氯基團(tuán)發(fā)生水解；存在飽和水蒸氣下，在敞開容器和惰性氣氛的至少一種條件中最后加熱；和冷卻；從而使所述納米級顆粒通過表面部分甲基化而被修飾。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述經(jīng)熱處理顆粒進(jìn)行反應(yīng)的步驟可在約200℃-300℃之間進(jìn)行約5到60分鐘，所述時(shí)間的長度決定了所述甲基化的百分?jǐn)?shù)。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，水解步驟在溫度大約250℃-300℃之間的大約1個(gè)小時(shí)期間是有效的。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述最終加熱步驟在大約200℃-300℃之間的溫度是有效的。
67.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，該方法還包括用紅外光譜檢查甲基化百分?jǐn)?shù)的步驟，所述羥基出現(xiàn)在大約3750納米，而所述甲基出現(xiàn)在大約2980納米。
68.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，該方法還包括對未甲基化的表面位點(diǎn)進(jìn)行腐蝕，從而建立相互連接的內(nèi)部通道，為所述顆粒提供每單位的大表面積。
69.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，該方法還包括進(jìn)一步修飾所述部分甲基化顆粒的步驟，通過在所述顆粒的所述表面上在未甲基化的區(qū)域，在所需組分存在條件下進(jìn)行熱處理，構(gòu)建釘狀突出物。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，該方法還包括監(jiān)測控制所述突出物生長的步驟，通過用紅外光譜測量3750納米處所述羥基峰的強(qiáng)度。
71.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，所述釘狀突出物是由SiO2、Al2O3和TiO2的至少一種構(gòu)成的。
72.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，在SiO2存在條件下熱處理的步驟在200℃、400℃和600℃的至少一種溫度下發(fā)生。
73.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，在Al2O3和TiO2中的至少一種存在條件下熱處理的步驟發(fā)生在約200-400℃之間的溫度。
74.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，該方法還包括步驟將所述顆粒加熱到大約500-700℃之間，從而除去所述顆粒表面的所述甲基化區(qū)域的甲基，從而對所述釘狀突出物進(jìn)行甲基化，形成保護(hù)性帽；和通過在第二種組分存在條件下加熱，在所述去甲基化區(qū)域建立第二類突出物，從而在所述去甲基化區(qū)域形成第二類突出物。
75.如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于，該方法還包括步驟重復(fù)所述顆粒的部分甲基化，從而產(chǎn)生分枝突出物。
76.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，該方法還包括步驟用超聲霧化器生成約50-100微米的液滴，將所述液滴喂進(jìn)具有一層所述疏水顆粒的室中，從而在振動力作用下使所述液滴被所述顆粒包裹；和將所述被包裹的液滴在猛烈混合下引入一種乳液，從而所述疏水顆粒能進(jìn)入油介質(zhì)中，得到含大量水的乳劑。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其特征在于，所述引入所述被包裹的液滴的步驟在富含氣體的環(huán)境下發(fā)生，從而產(chǎn)生水-油-氣乳劑。
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述氣體是空氣或臭氧中的至少一種。
79.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，提供親水和疏水顆粒的聯(lián)合體，用于牙膏用途。
80.如權(quán)利要求79所述的顆粒，其特征在于，所述親水顆粒能破壞牙斑和牙齒琺瑯質(zhì)之間的黏性連接。
81.如權(quán)利要求80所述的顆粒，其特征在于，所述疏水顆粒能吸附所述親水顆粒釋放的牙斑。
82.如權(quán)利要求79所述的牙膏，其特征在于，該牙膏還包含帶負(fù)電的顆粒，用來治療發(fā)炎的齒齦組織。
83.如權(quán)利要求79所述的疏水顆粒，其特征在于，該顆粒還包含氟化物來直接傳遞給牙齒琺瑯質(zhì)。
84.如權(quán)利要求79所述的牙膏，其特征在于，該牙膏還包含氟化物。
85.如權(quán)利要求79所述的牙膏，其特征在于，所述親水顆粒和所述疏水顆粒少于總重量的大約20％。
86.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，在牙用口香糖中提供了親水和疏水顆粒的聯(lián)合體。
87.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于醫(yī)學(xué)。
88.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于化妝品。
89.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于衛(wèi)生。
90.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于食品工業(yè)。
91.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于農(nóng)業(yè)。
92.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于水處理。
93.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于，該顆粒用于消毒。
全文摘要
一種改變超分散顆粒表面結(jié)構(gòu),使在生物介質(zhì)中發(fā)生相互作用的方法。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中,對一種超分散顆粒進(jìn)行顆粒修飾,在基本球形的顆粒表面上構(gòu)建結(jié)構(gòu),從而指引其相互作用。本發(fā)明方法能構(gòu)建不同形狀和不同分枝圖案的突出物,與不同的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合并改變基本球形顆粒表面上的電子結(jié)構(gòu)。顆粒修飾能形成使顆粒進(jìn)行依序作用的層,能在每個(gè)顆粒上建立一種以上的相互作用性表面類型,使同時(shí)存在不同的相互作用。這些經(jīng)修飾的顆粒可用于藥物、化妝品、防腐劑和許多其它領(lǐng)域中。可建立水油乳劑,用于皮膚霜和其它化妝品和食品工業(yè)的用途?？稍谠S多涉及輻射的領(lǐng)域中用這些顆粒來減弱所必需的輻射性強(qiáng)度,從而降低了對輻射的曝露。顆粒有通過建立一種包含生物學(xué)組織、顆粒和周圍液體的三方面生物系統(tǒng),對生物介質(zhì)結(jié)構(gòu)化的能力。
文檔編號A61Q17/04GK1307522SQ99807808
公開日2001年8月8日 申請日期1999年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月21日
發(fā)明者D·英曼, S·迪克斯坦, V·奧根庫, A·崔科 申請人:生物－印記有限公司