激酶抑制劑的組合物及其在治療癌癥和其它與激酶相關(guān)的疾病中的用途的制作方法

文檔序號(hào)：1648886閱讀：638來源：國知局

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專利名稱：激酶抑制劑的組合物及其在治療癌癥和其它與激酶相關(guān)的疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的作為癌癥干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞途徑激酶(Cancer StemCell Pathway Kinase-CSCPK)和其它相關(guān)激酶的抑制劑的噻唑取代的二氫吲哚_2_酮類的組合物和使用方法；含有這類化合物的藥物組合物；使用這類化合物來治療哺乳動(dòng)物的蛋白激酶相關(guān)性紊亂的方法；和制備這類化合物及其中間體的方法。
背景技術(shù)：
盡管在癌癥治療方面進(jìn)行了數(shù)十年的努力，但是癌癥仍然是一個(gè)巨大的公眾衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。手術(shù)和放射治療在治療原發(fā)性腫瘤方面非常成功。然而，一旦癌癥擴(kuò)散至遠(yuǎn)距離的部位，則通常需要化學(xué)治療來治療疾病。細(xì)胞毒性劑在現(xiàn)代癌癥療法中起關(guān)鍵作用。然而，它們通常在正常組織中誘發(fā)顯著的毒性。治療癌癥的原則已經(jīng)改變。細(xì)胞毒性劑正在失去其在化學(xué)治療世界中的優(yōu)勢(shì)，而目的在于更特異性地靶向于癌細(xì)胞的靶向治療正在被開發(fā)。靶向癌癥療法是相對(duì)新的一類對(duì)腫瘤生長(zhǎng)中有牽連的靶標(biāo)具有選擇性的活性劑。它們已經(jīng)顯示出令人印象深刻的效力，而毒性遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性劑。蛋白激酶是調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程、包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和代謝的一個(gè) 激酶家族。蛋白激酶通過途徑配偶體的連續(xù)化學(xué)修飾傳達(dá)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)。因此，任何激酶對(duì)指定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的藥理學(xué)抑制在理論上將阻斷整個(gè)途徑上的信號(hào)傳達(dá)。此外，已知蛋白激酶在疾病狀態(tài)和紊亂中起作用，例如在癌癥中經(jīng)常表征出激酶突變和/或過表達(dá)，從而導(dǎo)致經(jīng)常與失控的細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的過度活化的活性。由于這一原因，蛋白激酶代表了治療性抑制的潛在靶標(biāo)。[1]。癌癥干細(xì)胞(CSC)是各種腫瘤類型內(nèi)具有致腫瘤可能性的細(xì) 胞亞群，致腫瘤可能性是這些腫瘤內(nèi)的其余細(xì)胞中所不具備的。越來越多的證據(jù)表明這類細(xì)胞在幾乎所有腫瘤類型中存在。CSC產(chǎn)生分化細(xì)胞，分化細(xì)胞構(gòu)成了腫瘤塊的體積并且在表型上表征了該疾病。已經(jīng)證實(shí)癌癥干細(xì)胞主要負(fù)責(zé)癌發(fā)生、癌轉(zhuǎn)移和癌復(fù)發(fā)。在許多腫瘤中，CSC及其分化后代顯示具有顯著不同的生物學(xué)特征。靶向于成熟腫瘤細(xì)胞的常規(guī)療法可以導(dǎo)致臨床改善，但是不可能治愈，除非也靶向于CSC。如果僅根據(jù)反映對(duì)癌癥體積治療效果的標(biāo)準(zhǔn)來判斷臨床活性，則可能漏掉對(duì)稀少的癌癥干細(xì)胞獨(dú)特的相關(guān)靶標(biāo)。我們近來已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的化合物抑制激酶和殺傷癌癥干細(xì)胞，這表明激酶是殺傷或抑制癌癥干細(xì)胞的重要靶標(biāo)。這些對(duì)CSC而言重要的激酶在下文中共同稱作CSCPK。我們的結(jié)果提供了用CSCPK抑制劑靶向于癌癥干細(xì)胞的方法。PDGFRa是受體酪氨酸激酶(RTK)，它在結(jié)合其配體PDGF后被活化，PDGF引起細(xì)胞分化、血管發(fā)生和細(xì)胞凋亡。它屬于III類受體酪氨酸激酶家族，與CFS-I受體/c-fms和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子/c-kit原癌基因家族相關(guān)。PDGFRa途徑在早期胚胎發(fā)育中具有活性，在許多癌癥如肝細(xì)胞癌(HCC)、頭頸癌、腦腫瘤、胃腸腫瘤、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、乳癌、肉瘤和白血病中被再活化[2-15]。此外，近期已經(jīng)證實(shí)PDGFRa活化在前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[16，17]。而且，已經(jīng)證實(shí)PDGFRa-p70S6K途徑是體內(nèi)血管發(fā)生所必不可少的 [18]。已經(jīng)證實(shí)使用單克隆抗體特異性地靶向于PDGFR α可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活顯著減少，同時(shí)是一種相對(duì)無毒的治療[11]。因此，PDGFRa代表了研究對(duì)抗廣譜癌癥的具有較低毒性的靶向化學(xué)治療的靶標(biāo)。除癌癥以外，還已經(jīng)充分證實(shí)染色體重排通過與FIPlLl融合來活化PDGFR α，導(dǎo) 致特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多綜合征[5]。此外，通過啟動(dòng)子多態(tài)現(xiàn)象活化PDGFRa已經(jīng)與神經(jīng) 管缺陷、包括脊柱裂相關(guān)，這已經(jīng)通過小鼠突變體模型得到驗(yàn)證[19]。PDGFRa活化還已經(jīng) 與纖維變性相關(guān)[20-23]。由于這一原因、PDGFRa代表了抗纖維變性治療的潛在靶標(biāo)。概述
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R2是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；
Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式II化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_或6_元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基； R6和R9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ； R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；
Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在另一方面，本發(fā)明提供了式III化合物，
(III)或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_或6_元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或Cp4烷基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；
Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_或6_元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6和R9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在另一方面，本發(fā)明提供了式V化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或 Cl-4焼基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含如上文所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物還包含至少一種其它抗癌療法。在一些情況中，所述的至少一種其它抗癌療法包括放射治療(XRT)、細(xì)胞毒性劑、靶向劑或佐劑。非限制性實(shí)例包括吉西他濱、厄洛替尼、泰素/泰素帝、鉬(卡鉬和順鉬)、 5-FU、亞德利亞霉素、索拉非尼、伊馬替尼、阿瓦斯丁、愛必妥或赫賽汀。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如上文所述的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如上文所述的藥物組合物以抑制CSCPKs。在另一方面，本發(fā)明提供了通過抑制或降低哺乳動(dòng)物中CSCPKs的不希望的活性來抑制/減少/減低哺乳動(dòng)物的癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制/減少/減低哺乳動(dòng)物的癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如上文所述的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物的蛋白激酶相關(guān)性紊亂的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如上文所述的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)蛋白激酶的催化活性的方法，該方法包括使所述蛋白激酶與如上文所述的化合物或其可藥用鹽接觸。在另一方面，本發(fā)明提供了如上文所述的化合物或其可藥用鹽及其中間體的制備方法。附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示化合物10-2在細(xì)胞試驗(yàn)中阻斷了 EGFR、C-Met和Her2的活化。圖2顯示化合物10-2抑制了 EGRF、cMet和Her2的活化，但是沒有導(dǎo)致酪氨酸激酶活性總體下降。圖3顯示了化合物10-2和對(duì)照TKI的激酶組特性。圖4A顯示了富含癌癥干細(xì)胞的Hoechst側(cè)群(Side Population) (SP)的鑒定。圖4B顯示化合物10-2對(duì)富含癌癥干細(xì)胞的Hoechst SP更有效。
圖4C顯示化合物10-2通過細(xì)胞凋亡殺死了 Hoechst側(cè)群。圖5顯示化合物10_2體外抑制了CSC球生成(spherogenesis)。圖6顯示化合物10-2體內(nèi)抑制了 CSC球生成。圖7顯示化合物10-2在人前列腺癌PC3異種移植物模型中呈現(xiàn)出抗腫瘤活性。圖8顯示化合物10-2在人肝癌!fepG2異種移植物模型中呈現(xiàn)出抗腫瘤活性。圖9顯示化合物10-2在人頭頸癌FaDu異種移植物模型中呈現(xiàn)出抗腫瘤活性。圖10顯示化合物10-2在人胃癌MKN45異種移植物模型中呈現(xiàn)出抗腫瘤活性。詳細(xì)描述A.定義下文是本說明書中使用的術(shù)語的定義。為本文的基團(tuán)或術(shù)語所提供的初始的定義單獨(dú)地或作為其它基團(tuán)的一部分應(yīng)用于本說明書全篇中的基團(tuán)或術(shù)語，另有指示除外。術(shù)語“烷基”和“烷”指含有1-12個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴基(烴基)。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4_ 二甲基戊基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基等。術(shù)語"C1-C4烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴基(烴基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和異丁基?！氨蝗〈耐榛敝副灰粋€(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于一種或多種下列基團(tuán)氫、鹵素(例如一個(gè)鹵素取代基或多個(gè)鹵素取代基，形成——在后一情況中——諸如CF3或帶有Cl3的烷基的基團(tuán))、氰基、硝基、CF3、OCF3、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)、芳基、ORa、SRa, S( = 0)Re、S( = 0)2Re、P( = 0)2Re、S( = 0)20Re、P(= 0)20Re、NRbRc、NRbS ( = 0)2Re、NRbP( = 0)2Re、S( = 0)2NRbR。、P( = 0)2NRbRc、C( = 0) ORd, C (= 0) Ra、C ( = 0) NRbRc、OC ( = 0) Ra、OC ( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe、NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS (= 0)2NRbR。、NRdP( = 0)2NRbR。、NRbC( = 0)艮或殿7( = 0)2民，其中Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基，或者所述 Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且R6是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基。在上述示例性的取代基中，基團(tuán)例如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基自身可以任選被取代。術(shù)語“鏈烯基”指含有2-12個(gè)碳原子和至少一條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的這類基團(tuán)包括乙烯基或烯丙基?！氨蝗〈逆溝┗敝副灰粋€(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選 1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的鏈烯基。示例性的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“炔基”指含有2-12個(gè)碳原子和至少一條碳_碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的這類基團(tuán)包括乙炔基?！氨蝗〈娜不敝副灰粋€(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的炔基。示例性的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“環(huán)烷基”指含有1-4個(gè)環(huán)且每個(gè)環(huán)含有3-8個(gè)碳的完全飽和的環(huán)狀烴基。示例性的這類基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等?！氨蝗〈沫h(huán)烷基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的環(huán)烷基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括螺連接或稠合的環(huán)狀取代基，尤其是螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“環(huán)烯基”指含有1-4個(gè)環(huán)且每個(gè)環(huán)含有3- 8個(gè)碳的部分不飽和的環(huán)狀烴基。示例性的這類基團(tuán)包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等?！氨蝗〈沫h(huán)烯基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的環(huán)烯基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括螺連接或稠合的環(huán)狀取代基、尤其是螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“芳基”指具有1-5個(gè)芳族環(huán)的環(huán)狀芳族烴基，尤其是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基或萘基。如果含有兩個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)(雙環(huán)等)，則芳基的芳族環(huán)可以在單一點(diǎn)上連接(例如聯(lián)苯基)或者是稠合的(例如萘基、菲基等)?！氨蝗〈姆蓟敝副灰粋€(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-3個(gè)取代基在任意連接點(diǎn)上被取代的芳基。示例性的取代基包括但不限于硝基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括稠合的環(huán)狀基團(tuán)，尤其是稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)狀”指在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的完全飽和或者部分不飽和或完全不飽和的、包括芳族(即“雜芳基”)的環(huán)狀基團(tuán)(例如4-7 元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或8-16元三環(huán)環(huán)系)。含有雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可以具有1、2、 3或4個(gè)選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化和氮雜原子可以任選被季銨化。(術(shù)語“雜芳基鐺”指帶有季氮原子并由此帶有正電荷的雜芳基)。雜環(huán)基可以在環(huán)或環(huán)系的任意雜原子或碳原子上與分子的其余部分連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2_氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、氮雜革基、六氫二氮雜革基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁烯基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、噴唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4- 二氫-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮雜革基、四氫喹啉基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)，菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、咕
噸基等?！氨蝗〈碾s環(huán)”(例如“被取代的雜芳基”)指被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè) 取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。示例性的取代基包括但不限于環(huán) 烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、硝基、氧代(即=0)、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括在任意可利用連接點(diǎn)上的螺連接或稠合的環(huán)狀取代基，尤其是螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氯，溴，氟或碘。
術(shù)語“碳環(huán)”指芳族或非芳族3-7元單環(huán)和7-11元雙環(huán)，其中所有環(huán)原子是碳原子。“被取代的碳環(huán)”指被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1-4個(gè)取代基在任意可利用的連接點(diǎn)上取代的碳環(huán)基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、ORa(其中Ra如上文所定義)以及如上述示例性的環(huán)烷基取代基所述這樣的基團(tuán)。示例性的取代基自身可以任選被取代。術(shù)語“加熱”包括但不限于常規(guī)加熱(例如電加熱、蒸氣加熱、氣體加熱等)和微波加熱。本文所用的術(shù)語"可藥用賦形劑、載體或稀釋劑"指在將主題藥物活性劑從身體的一個(gè)器官或部分?jǐn)y帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的另一器官或部分的可藥用的物質(zhì)、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。各載體必須是"可接受的"，這意味著與制劑的其它成分相配伍和對(duì)患者無害?？捎米骺伤幱幂d體的材料的一些實(shí)例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二元醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；Ringer’ s溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和其它用于藥物制劑的相配伍的無毒物質(zhì)。組合物中還可以存在潤濕劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑。推定任意具有不足化合價(jià)的雜原子具有足以滿足化合價(jià)的氫原子，另有指示除外。本發(fā)明的化合物可以形成鹽，這些鹽也屬于本發(fā)明的范圍。在本文中對(duì)本發(fā)明化合物的稱謂理解為包括其鹽，另有指示除外。本文所用的術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)和/或有機(jī) 酸和堿形成的酸鹽和/或堿鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)兩者時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且兩性離子包括在本文所用的術(shù)語“鹽”范圍內(nèi)。雖然其它鹽也是有用的，例如可用于在制備過程中可以使用的分離或純化步驟中，但是優(yōu)選可藥用(即無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽。本發(fā)明化合物的鹽可以例如如下形成使化合物I、II或III與一定量、例如等量的酸或堿在介質(zhì)如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或在水介質(zhì)中反應(yīng)，然后冷凍干燥。含有堿性部分例如但不限于胺或吡啶或咪唑環(huán)的本發(fā)明化合物可以與各種有機(jī) 和無機(jī)酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(例如與乙酸或三鹵代乙酸如三氟乙酸形成的那些鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(例如2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(例如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的那些鹽)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(例如甲苯磺酸鹽)、十一酸鹽等。含有酸性部分(例如但不限于羧酸)的本發(fā)明化合物可以與各種有機(jī)和無機(jī)堿形成鹽。示例性的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)如芐星青霉素(benzathines)、二環(huán)己基胺、哈胺(hydrabamine)(與 N，N-雙(脫氫揪酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑雙酰胺、叔丁胺的鹽和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸的鹽等。可以使用試劑使堿性含氮基團(tuán)被季銨化，所述試劑例如有低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。本文還關(guān)注本發(fā)明化合物的溶劑合物。本發(fā)明化合物的溶劑合物包括例如水合物。本發(fā)明的化合物及其鹽可以以其互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞氨基醚)存在。所有這類互變異構(gòu)形式在本文中作為本發(fā)明的一部分被關(guān)注。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還關(guān)注本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如由于各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些立體異構(gòu)體)，包括對(duì)映異構(gòu)形式和非對(duì)映異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可以例如基本上不含其它異構(gòu)體(例如作為純的或基本上純的具有指定活性的旋光異構(gòu)體)或者可以混合為例如外消旋物或與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations 定義的S或R構(gòu)型。外消旋形式可以通過物理方法拆分，例如通過分級(jí)結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)衍生物的分離或結(jié)晶或者通過手性柱色譜法分離。各旋光異構(gòu)體可以通過任意適宜的方法由外消旋物獲得，所述方法包括但不限于常規(guī)方法，例如與具有旋光活性的酸成鹽、然后結(jié)
品ο 本發(fā)明的化合物在其制備后優(yōu)選被分離和純化，以獲得含有以重量計(jì)等于或多于 95%的量的組合物(“基本上純”的化合物I)，然后如本文所述使用或配制。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是99 %以上純的。關(guān)注本發(fā)明化合物的所有構(gòu)象異構(gòu)體，包括混合物或者純的或基本上純的形式。本發(fā)明化合物的定義包括順式(Z)和反式(E)烯烴異構(gòu)體以及環(huán)烴或雜環(huán)的順式和反式異構(gòu)體。在本說明書通篇，可以選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。B.化合物在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R2是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，R1是氫。在一些其它實(shí)施方案中，R3是氫。在其它實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R6是氫或者CV4烷基或被取代的Cy烷基。在其它實(shí)施方案中，R6是氫。在其它實(shí)施方案中，RpR3和R6各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，禮、R3、R4、R6、R7和R8各自獨(dú) 立地是氫。在一些實(shí)施方案中，R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。在其它一些實(shí)施方案中，R5是芳基或被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，R5 是苯基或被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R5是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R5是吡啶或被取代的吡啶。在一些實(shí)施方案中，R2是芳基或被取代的芳基。在其它一些實(shí)施方案中，R2是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R2是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的 5-或6-元芳族環(huán)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式II化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_或6_元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N—起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù);Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，R1是氫。在其它一些實(shí)施方案中，R3是氫。在其它實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R6是氫或者CV4烷基或被取代的Cy烷基。在其它實(shí)施方案中，R6是氫。在其它實(shí)施方案中，RpR3和R6各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，禮、R3、R4、R6、R7和R8各自獨(dú) 立地是氫。在一些實(shí)施方案中，R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。在其它一些實(shí)施方案中，R5是芳基或被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，R5 是苯基或被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R5是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R5是吡啶或被取代的吡啶。在一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。在其它一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基。在一些實(shí)施方案中，R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述R14和 R15與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。在其它一些實(shí)施方案中，R14和R15獨(dú)立地是氫、CV4烷基或被取代的CV4烷基，或
者所述R14和R15與它們所鍵合的N—起形成取代或未取代的
其中m是選自1、，2、3、4和5的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，R14和R15與它們所鍵合的N —起形成6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N、0和S的另外的雜原子。在其它實(shí)施方案中，R14和R15與它們所鍵合的N —起形成6-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N的另外的雜原子。在另一方面，本發(fā)明提供了式III化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6和R9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或
Cl-4焼基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù);Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，R1是氫。在其它一些實(shí)施方案中，R3是氫。在其它實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R6是氫或者CV4烷基或被取代的Cy烷基。在其它實(shí)施方案中，R6是氫。在其它實(shí)施方案中，RpR3和R6各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，禮、R3、R4、R6、R7和R8各自獨(dú) 立地是氫。在一些實(shí)施方案中，R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。在其它一些實(shí)施方案中，R5是芳基或被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，R5 是苯基或被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R5是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R5是吡啶或被取代的吡啶。在一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。在其它一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基。
在一些實(shí)施方案中，R11是氫。在其它一些實(shí)施方案中，η是2或3。在一些實(shí)施方案中，R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述R12和 R13與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。在其它一些實(shí)施方案中，R12和R13獨(dú)立地是氫、CV4烷基或被取代的CV4烷基，或
者所述R12和R13與它們所鍵合的N—起形成取代或未取代的
其中m是選自1、
2、3、4和5的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立地是乙基。在其它實(shí)施方案中，R12和R13與它們所鍵合的N—起形成6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N、0 和S的另外的雜原子。在其它實(shí)施方案中，R12和R13與它們所鍵合的N—起形成6-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N的另外的雜原子。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5_或6_元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；
R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、R。和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，R1是氫。在其它一些實(shí)施方案中，R3是氫。在其它實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R6是氫或者CV4烷基或被取代的Cy烷基。在其它實(shí)施方案中，R6是氫。在其它實(shí)施方案中，RpR3和R6各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，禮、R3、R4、R6、R7和R8各自獨(dú) 立地是氫。在一些實(shí)施方案中，R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。在其它一些實(shí)施方案中，R5是芳基或被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，R5 是苯基或被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R5是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R5是吡啶或被取代的吡啶。在一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。在其它一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基。在一些實(shí)施方案中，R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述R14和 R15與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。在其它一些實(shí)施方案中，R14和R15獨(dú)立地是氫、CV4烷基或被取代的CV4烷基，或
者所述R14和R15與它們所鍵合的N—起形成取代或未取代的
，其中m是選自1、
ζ ，2、3、4和5的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，R14和R15與它們所鍵合的N —起形成6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N、O和S的另外的雜原子。在其它實(shí)施方案中，R14和R15與它們所鍵合的N —起形成6-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N的另外的雜原子。在另一方面，本發(fā)明提供了式V化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán) 或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6和R9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或 Cl-4焼基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù);Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，R1是氫。在其它一些實(shí)施方案中，R3是氫。在其它實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R6是氫或者CV4烷基或被取代的Cy烷基。在其它實(shí)施方案中，R6是氫。在其它實(shí)施方案中，RpR3和R6各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。在其它實(shí)施方案中，禮、R3、R4、R6、R7和R8各自獨(dú) 立地是氫。在一些實(shí)施方案中，R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。在其它一些實(shí)施方案中，R5是芳基或被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，R5 是苯基或被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R5是雜芳基或被取代的雜芳基。在其它實(shí)施方案中，R5是吡啶或被取代的吡啶。在一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。在其它一些實(shí)施方案中，R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基。在一些實(shí)施方案中，R11是氫。在其它一些實(shí)施方案中，η是2或3。在一些實(shí)施方案中，R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述R12和 R13與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。在其它一些實(shí)施方案中，R12和R13獨(dú)立地是氫、CV4烷基或被取代的CV4烷基，或
者所述R12和R13與它們所鍵合的N—起形成取代或未取代的
,(CH2)m其中m是選自1、
2、3、4和5的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立地是乙基。在其它實(shí)施方案中，R12和R13與它們所鍵合的N—起形成6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N、0 和S的另外的雜原子。在其它實(shí)施方案中，R12和R13與它們所鍵合的N—起形成6-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)，其任選含有選自N的另外的雜原子。在另一方面，本發(fā)明提供了選自如下的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物。C.用涂、制劑和施用本發(fā)明的一部分還提供了治療、預(yù)防或改善哺乳動(dòng)物蛋白激酶相關(guān)性紊亂的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的含有如上文所述的本發(fā)明化合物的藥物組合物。哺乳動(dòng)物可以有治療需求或者可以預(yù)防性地給予治療以預(yù)防或改善蛋白激酶相關(guān)性紊亂?！暗鞍准っ赶嚓P(guān)性紊亂”是蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或有害狀況。其實(shí) 例包括絲氨酸_蘇氨酸相關(guān)性疾病、受體酪氨酸激酶相關(guān)性疾病、非受體酪氨酸激酶相關(guān) 性疾病、EGFR相關(guān)性疾病、IGFR相關(guān)性疾病、PDGFR相關(guān)性疾病和flk相關(guān)性疾病。本發(fā)明的化合物可以用于任意這些蛋白激酶相關(guān)性紊亂。在一些實(shí)施方案中，蛋白激酶相關(guān)性紊亂是癌癥，例如肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)施方案，“癌癥干細(xì)胞”(“CSC”或“CSCs”)指具有自我更新能力和致癌性的癌細(xì)胞的微小群體。它們也稱作“癌癥起始細(xì)胞”、“腫瘤起始細(xì)胞”、 “癌癥源樣細(xì)胞(Cancer Stem-Like Cells) ”、“源樣癌細(xì)胞(Stem-Like Cancer Cells)”、 “攻擊性癌細(xì)胞”和“超惡性癌細(xì)胞”等。分離這些細(xì)胞的方法包括但不限于根據(jù)流出 Hoechst 33342能力的富集、表面標(biāo)記物如⑶133、⑶44等的富集和根據(jù)其致癌性質(zhì)的富集。術(shù)語“CSCPK”或“CSCPKs”指對(duì)癌癥干細(xì)胞的存活或自我更新而言必不可少的蛋
白激酶。在一些實(shí)施方案中，蛋白激酶是CSCPK。本發(fā)明的化合物可特別用于通過抑制 CSCPKs來治療、預(yù)防或改善癌癥，例如肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在其它實(shí)施方案中，蛋白激酶包括絲氨酸_蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。在其它實(shí)施方案中，蛋白激酶相關(guān)性紊亂包括糖尿病、自身免疫疾病、增殖過度疾病、血管發(fā)生、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病、再狹窄、纖維變性、銀屑病、希-林病(von Heppel-Lindau disease)、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、感染和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的一部分提供了通過抑制或降低不希望的CSCPKs活性來抑制/減少/減低哺乳動(dòng)物癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖、自我更新的方法。本發(fā)明的一部分還提供了通過靶向于CSCPKs來抑制癌癥干細(xì)胞生態(tài)位或基質(zhì)細(xì) 胞信號(hào)傳導(dǎo)的方法。本發(fā)明的一部分還提供了治療癌癥、抑制/減少/減低癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖的方法。本發(fā)明的一部分還提供了調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法。該方法包括使所述蛋白激酶與本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽接觸。在一些實(shí)施方案中，所述蛋白激酶包括絲氨酸_蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的一部分還提供了包含如上文所述的本發(fā)明化合物或?qū)τ钞悩?gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽或溶劑合物以及包含可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的制劑包括適于口服、經(jīng)鼻、局部(包括口含和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外施用的那些制劑。制劑可以方便地以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備。可以與載體物質(zhì)合并以生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量將根據(jù)所治療的哺乳動(dòng)物和具體施用方式的不同而改變。可以與載體物質(zhì)合并以生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量通常將是產(chǎn)生治療效果的化合物量。通常，在100%中，該量將例如為約0. 至約25%的活性成分。適于口服施用的本發(fā)明的治療性組合物或制劑可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(采用矯味基質(zhì)、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、散劑、顆?；蜃鳛樵谒曰蚍?水性液體中的溶液或混懸液或者作為水包油型或油包水型液體乳劑或者作為酏劑或糖漿劑或者作為軟錠劑(采用惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為口腔洗劑等，它們各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以作為大丸齊U、藥糖劑或糊劑進(jìn)行施用。在用于口服施用的本發(fā)明的固體劑量形式(膠囊、片劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒等)中，本發(fā)明的醇或抑制劑與一種或多種可藥用載體混合，所述載體例如有檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任意如下成分填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 /或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸鹽、碳酸鈉和淀粉羥乙酸鈉；溶解阻滯劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；潤濕齊U，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；吸收劑，例如高嶺土和膨潤粘土；潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，藥物組合物還可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以用作采用諸如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬明膠膠囊中的填充劑。用于口服施用本發(fā)明化合物的液體劑量形式包括可藥用的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑量形式還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦脂肪酸酯及其混合物。另外，環(huán)糊精如羥丙基-β -環(huán)糊精可以用于增溶化合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括諸如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味齊U、矯味劑、著色劑、香味劑和防腐劑的佐劑。除了本發(fā)明的醇或抑制劑，混懸液還可以含有助懸劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁 (aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠及其混合物。用于直腸或陰道施用的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以作為栓劑呈現(xiàn)，栓劑可以通過將一種或多種本發(fā)明的醇或抑制劑與一種或多種適宜的無刺激性賦形劑或載體(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來制備，栓劑在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)將熔化并釋放本發(fā)明的藥物活性劑。適于陰道施用的本發(fā)明的制劑還包括陰道栓、衛(wèi)生栓、霜?jiǎng)⒛z劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑，其含有本領(lǐng)域已知適當(dāng)?shù)妮d體。用于局部或透皮施用本發(fā)明的醇或其它抑制劑的劑量形式包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑?？梢詫⒒钚曰衔镌跓o菌條件下與可藥用載體和與可能需要的任意防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。除了本發(fā)明的醇或其它抑制劑，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z還可以含有賦形劑如動(dòng) 物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。除了本發(fā)明的化合物，粉末和噴霧劑還可以含有賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常用拋射劑如氯氟烴類和揮發(fā)性的未取代烴類如丁烷和丙烷。眼科制劑、眼用軟膏、粉末、溶液等也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。適于胃腸外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的醇或抑制劑與一種或多種可藥用的無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳劑或無菌粉末(可以在臨用前重構(gòu)成無菌的可注射溶液或分散液)的聯(lián)合，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、使制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)或者助懸劑或增稠劑。在一些情況中，為了延長(zhǎng)本發(fā)明的醇或抑制劑的效果，延緩醇或抑制劑從皮下或肌內(nèi)注射的吸收是所期望的。這可以通過使用具有差的水溶性的晶體或非晶形物質(zhì)的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率隨即取決于其溶出速率，由此可依賴于晶體大小和晶型?；?者，通過將醇或抑制劑溶于或混懸于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)胃腸外施用的組合物的延緩吸收。用于貯庫注射劑的一種策略包括使用聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中該媒介物在室溫下是流體，而在體溫下固化。本發(fā)明的藥物化合物可以單獨(dú)地或與一種或多種如上文所述的活性劑、其它藥物物質(zhì)或與其它抗癌劑或細(xì)胞毒性劑同時(shí)地、依次地或相繼地以及與如上文所述的可藥用賦形劑、載體或稀釋劑聯(lián)合地施用?？诜挝粍┝啃问街械乃幚砘钚詣┑牧?作為單劑量或多劑量)是有效治療神經(jīng) 學(xué)紊亂的量。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣，所采用的精確劑量將取決于多種因素，所述因素的實(shí)例包括病癥本身、所治療病癥的嚴(yán)重性、所用的具體組合物以及所治療個(gè)體涉及的各種身體因素。體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可以任選地用于幫助鑒定最佳劑量范圍。通常，本發(fā)明的化合物將以日劑量方案(對(duì)于成人患者而言)施用，例如以游離堿計(jì)算就口服劑量而言以lmg-2000mg、優(yōu)選30mg-1000mg、例如10_250mg或就靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射劑量而言以0. lmg-100mg、優(yōu)選0. lmg_50mg、例如l_25mg的本發(fā)明化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的日劑量方案施用，化合物以每日1至4次施用。適宜地，化合物將施用達(dá)連續(xù)治療的時(shí)間段，例如1周或更長(zhǎng)時(shí)間。P.化學(xué)合成可以使用下述方法連同有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的合成方法或其變通形式來制備本發(fā)明的化合物。反應(yīng)在適于所用試劑和材料的溶劑中進(jìn)行，并且是適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化的。本文所包括的實(shí)施例中的原料是可以自商業(yè)途徑獲得的，或者可以容易地通過標(biāo) 準(zhǔn)方案由已知材料制得。例如，下述反應(yīng)非限制性地解釋了本文所用的一些原料和實(shí)施例的制備。流程1和2中所示的通式化合物上的各取代基如上文所定義。如流程1所示，式VII化合物可以與式VIII化合物在有效提供式VI的噻唑取代的化合物的條件(例如加熱)下反應(yīng)。使VI化合物可以進(jìn)一步與式IX化合物在堿(例如哌啶)存在下反應(yīng)，得到式VI化合物。流程1 下述實(shí)施例進(jìn)一步非限制性地解釋了本發(fā)明化合物的制備。實(shí)施例
實(shí)施例1化合物7-1的制備流程A式II化合物可以按照流程2制得。式VI化合物可以與式X化合物在堿(例如哌啶)存在下反應(yīng)，得到式XI化合物。式XI化合物可以進(jìn)一步與式XII的胺在肽偶聯(lián)劑和堿的存在下反應(yīng)，得到式II化合物。流程2 向5-氯乙?；u吲哚l(42mg，0. 2mmol)在EtOH/THF(2mL/lmL)中的混懸液中加入硫代乙酰胺2-l(15mg，0. 2mmol)。將混合物于80°C加熱16小時(shí)，此后冷卻。真空濃縮溶液，得到橙色固體 3。NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 10. 50 (br. S, 1H), 7. 72-7. 80 (m, 2H)，7. 33(s，1H)，7. 16(s，1H)，6. 86(d，1H，J = 8. 63Hz)，3. 42—4. 54 (m，2H) ；MS m/z 231. 10 (M+H)。向 3(53mg，0. 2mmol)在 EtOH/THF (2mL/lmL)(或使用在 EtOH/THF (2mL/lmL)溶液中的上述反應(yīng)混合物)中的溶液中加入5-甲?；?2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 4 (33. 4mg, 0. 2mmol)和哌啶(21. 8 y L)。將混合物于80°C加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，用EtOH(lmL)洗滌，得到淡紅色固體5。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 13. 80 (s, 1H)，12. 10 (br. s，1H)，11. 08 (s, 1H)，8. 35 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 78-7. 81 (m, 2H)，6. 94 (d, 1H，J = 8. 11Hz)，2. 74 (s，3H)，2. 56 (s，3H)，2. 52 (s，3H) ；MS m/z 380.21 (M+H)。向 5(20mg，0. 052mmol)在 DMF(1.5mL)中的溶液中加入 HATU(24mg，0. 063mmol)、二異丙基乙胺(30 u L, 0. 168mmol)和1-甲基哌嗪6-1 (10 u L, 0. 090mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物加入CH2Cl2(2mL)中，用H20(3X 1. 5mL)萃取。用 Na2S04干燥有機(jī)層，真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(CH^^/MeOH/Et^，得到黃色固體 7-1。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 11. 00 (s, 1H) ,8. 30 (s, 1H)，7. 83 (s, 1H)，7. 65-7. 78 (m, 2H)，6. 94 (d, 1H, J = 8. 18Hz)，3. 02-3. 20 (m, 4H)，2. 74 (s,3H)，2. 5-2. 58 (m, 4H)，2. 5 (s， 6H)，2. 3(s，3H) ；MS m/z 462. 20 (M+H)。實(shí)施例2化合物10-1的制備流程B
42 向5-氯乙酰基羥吲哚1 (820mg，4mmol)在EtOH/THF (20mL/20mL)中的混懸液中加入硫代苯甲酰胺2-2(550mg，4mmol)。將混合物于80°C加熱16小時(shí)，此后冷卻。真空濃縮溶液，得到橙色固體8。MS m/z 293. 20(M+H)。向該固體8中加入EtOH/THF (20mL/20mL)(或使用上述反應(yīng)混合物)、5_甲酰基-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酸4 (668mg, 4mmol)和哌啶(400 ii L)。將混合物于 80°C加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，用EtOH(lmL)洗滌，得到橙色固體 9。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 13. 80 (s，1H)，12. 40 (s, 1H) ,11. 10 (s，1H) ,8. 47 (s, 1H)， 8. 07-8. 12 (m, 3H)，7. 94 (d, 1H, J = 8. 00Hz)，7. 86 (s, 1H)，7. 55-7. 6 (m, 3H)，7. 01 (d, 1H, J = 8. 10Hz)，2. 59 (s, 3H)，2. 57 (s, 3H) ；MS m/z 442. 20 (M+H)。向 9(34mg，0. 077mmol)在 DMF(1.5mL)中的溶液中加入 HATU(35mg，0. 092mmol)、二異丙基乙胺(30u L,0. 168mmol)和1-甲基哌嗪6-1 (15 y L，0. 13mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物加入CH2Cl2(2mL)中，用H20(3X 1. 5mL)萃取。用妝2504干燥有機(jī)層，真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(CH2Cl2/Me0H/Et3N)，得到黃色固體 10-1。NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 13. 68(s,1H),11. 10(s,1H),8. 44(s,1H),8. 07-8. 10(m, 3H)，7. 91 (d, 1H, J = 8. 00Hz)，7. 80 (s, 1H)，7. 68-7. 76 (m, 2H)，7. 52-7. 58 (m, 1H)，7. 01 (d, 1H, J = 8. 10Hz)，3. 02-3. 15 (m, 4H)，2. 52-2. 58 (m, 4H)，2. 5 (s，3H)，2. 35 (s, 3H)，2. 33 (s, 3H) ；MS m/z 524. 20 (M+H)。實(shí)施例3
化合物10-2的制備流程C 向 9(1. 55g，3. 5mmol)在 DMF(130mL)中的溶液中加入 HATU (1. 6g，4. 2mmol)、二異丙基乙胺(1. 6mL,9. 2mmol)和 N，N-二乙基-1，2-乙二胺 6-2 (0. 6mL，4. 2mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物加入CH2C12 (800mL)中，用H20(200mL)、飽和 NaHC03(200mL) ,H20(2X 200mL)和鹽水(200mL)萃取。用Na2S04干燥有機(jī)層，真空濃縮。將殘余物加入少量MeOH中，過濾，得到黃色固體10-2。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 13. 70 (s, 1H)，11. 10(s，1H)，8. 44(s，1H)，8. 07-8. 10 (m，3H)，7. 92 (d，1H，J = 8. 10Hz)，7. 81 (s，1H)， 7. 3-7. 6 (m, 3H)，7. 00 (d, 1H, J = 8. 10Hz)，3. 2-3. 3 (m, 2H)，2. 5-2. 6 (m, 6H)，2. 51 (s，3H)， 2. 48 (s, 3H)，1. 00 (t,6H, J = 6. 90Hz) ；MS m/z 540. 20 (M+H)。實(shí)施例4化合物13-1的制備流程D 向5-氯乙?；u吲哚1 (42mg，0. 2mmol)在EtOH/THF (lmL/lmL)中的混懸液中加入硫代煙酰胺2-3(27. 8mg，0. 2mmol)。將混合物于80°C加熱16小時(shí)，此后冷卻。真空濃縮溶液，得到橙色固體11。MS m/z 294. 20(M+H)。向固體11中加入EtOH/THF (lmL/lmL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(33. 4mg，0. 2mmol)和哌啶(21. 8 y L)。將混合物于80°C加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，過濾，得到橙色固體12。MS m/z 443. 20(M+H)。向固體 12(44mg，0. lOmmol)在 DMF(1. 5mL)中的溶液中力卩入 HATU(35mg， 0. 12mmol)、二異丙基乙胺(50 ii L，0. 33mmol)禾P 1-甲基哌嗪 6-1 (30 ii L，0. 26mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物加入CH2Cl2(2mL)中，用H20(1. 5mL)萃取。用Na2S04干燥有機(jī)層，真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(CH2Cl2/Me0H/Et3N)，得到黃色固體 13-1。力 NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 13. 55 (s, 1H)，11. 00 (s, 1H) ,9. 20 (d, 1H, J =1. 60Hz)，8. 64 (dd, 1H, J = 4. 70，1. 60Hz)，8. 35-8. 37 (m, 2H)，8. 10 (s, 1H)，7. 84 (dd, 1H, J = 8. 00，1. 60Hz)，7. 71 (s，1H)，7. 52 (ddd, J = 8. 00,4. 70，0. 70Hz, 1H)，6. 92 (d, 1H, J = 8. 00Hz)，3. 07-3. 2 (m, 4H)，2. 26 (s, 3H)，2. 24 (s, 3H)，2. 24-2. 3 (m, 4H)，2. 13 (s, 3H) ；MS m/z 525. 20 (M+H)。實(shí)施例5化合物13-2的制備
45CN 101848908 A流程E 向固體 12(44mg，0. lOmmol)在 DMF(1. 5mL)中的溶液中力卩入 HATU(35mg， 0. 12mmol)、二異丙基乙胺(50iiL，0. 33mmol)和 N，N-二乙基 _1，2_ 乙二胺 6-2 (23 ii L， 0.2mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物加入CH2C12(2mL)中，用 H20 (200mL)萃取。用Na2S04干燥有機(jī)層，真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/ Et3N)，得到黃色固體 13-2。力 NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 13. 60 (s, 1H)，11. 00 (s, 1H)，9. 18 (d, 1H, J = 1. 60Hz)，8. 64 (dd, 1H, J = 4. 80，1. 60Hz)，8. 33-8. 37 (m, 2H)，8. 09 (s, 1H)，7. 83 (dd, 1H, J = 8. 00，1. 60Hz)，7. 71 (s，1H)，7. 50 (dd, J = 8. 00,4. 80Hz, 1H)，7. 36-7. 39 (m, 1H)， 6. 91 (d, 1H, J = 8. 00Hz)，3. 20 (q, J = 7. 10Hz，4H)，2. 4-2. 6 (m，4H)，0. 90 (t, J = 7. 10Hz, 6H) ；MS m/z 525. 20(M+H)。MS m/z 541.20(M+H)。可以使用與制備化合物13-1相同的方法由化合物12和N，N- 二乙基_1，2_乙二胺6-2制得化合物13-2。實(shí)施例6本發(fā)明化合物的制劑本發(fā)明的化合物可以在可接受的口服媒介物中配制成溶液混合物或混懸液混合物。例如，如下制得10mg/ml的溶液制劑。將100mg化合物10_2 [如實(shí)施例3中所示]通過劇烈振搖和超聲處理溶于1. 25ml DMA(二甲基乙酰胺)中。然后向所得溶液中加入由 PEG400和20%維生素E TPGS水溶液(60 40)組成的8. 75ml混合溶劑和75 yl 2. 4N HC1。將所得混合物加熱，在45°C水浴中超聲處理直至溶液變得澄清。如下制備10mg/ml混懸液制劑。將lOOmg化合物10-2混懸于10ml 0. 7%檸檬酸中，通過劇烈振搖和超聲處理使其變成均勻的混懸液。實(shí)施例7牛物學(xué)試騎可以按照所述方案測(cè)試本發(fā)明的化合物。細(xì)胞培養(yǎng)物將HeLa、Dldl、SW480、MDA-MB-231、A549、HT29、A431、PC3、FaDu、 HepG2和H1299細(xì)胞(ATCC，馬納薩斯，VA)維持在補(bǔ)充有10 %胎牛血清(FBS) (Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA)禾口 5%青霄素 / 鏈霄素 / 兩性霄素 B (Invitrogen)的 Dulbecco 氏改良的 Eagle 培養(yǎng)基(DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA)中。細(xì)胞存活測(cè)定對(duì)于集落形成測(cè)定，將細(xì)胞在6孔培養(yǎng)板上以2000個(gè)細(xì)胞/孔鋪
46板。鋪板后24小時(shí)時(shí)，用化合物處理細(xì)胞。使集落發(fā)育7-10天，此時(shí)將它們用改變的吉姆薩染料(Sigma)染色。然后對(duì)染色的集落計(jì)數(shù)以測(cè)定IC5(I。蛋白質(zhì)印跡分析收集所培養(yǎng)的細(xì)胞，通過在冰上孵育30分鐘溶解在全細(xì)胞提取緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7. 5,150mM NaCl, 1. 0% NP-40, ImM EDTA，0. ImM 正釩酸鈉，IX 蛋白酶抑制劑合劑(Roche))中。通過在微量離心機(jī)中以13，000Xg離心分離可溶性蛋白質(zhì)，上清液于-70°C儲(chǔ)存。通過十二烷基硫酸鈉_聚丙烯酰胺凝膠電泳分析分離了蛋白質(zhì)，通過電印跡轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯膜(Biorad，Hercules，CA)上。Hoechst側(cè)群從具有胰蛋白酶和乙二胺四乙酸(“EDTA”)的培養(yǎng)皿中取出SW480 細(xì)胞，通過離心沉淀，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌，于37°C重新混懸于含有2% FBS和ImM 4-(2_羥基乙基)-1_哌嗪乙磺酸(HEPES)的Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中。然后將細(xì)胞用5 ii g/mL濃度的Hoechst 33342 (Invitrogen)標(biāo)記。將標(biāo)記了的細(xì)胞于37°C 單獨(dú)或與50 iiM維拉帕米(Sigma-Aldrich，St. Louis) 一起孵育120分鐘。染色后，將細(xì) 胞混懸于含有2% FBS和ImM HEPES的Hanks，平衡鹽水溶液(HBSS ；Invitrogen)中，通過 40 P m篩網(wǎng)過濾器過濾，在4°C下維持直至進(jìn)行流式細(xì)胞分析。Hoechst染料在350nm激發(fā)，采用450DF10 (450/20nm帶通濾波器)和675LP (675nm長(zhǎng)通流線式濾器)濾光器在兩個(gè)波長(zhǎng)處測(cè)定其熒光。對(duì)向前和向側(cè)散射的門控并不嚴(yán)格，僅排除了碎片(Goodell等人，1996J ExpMed 183,1797-806)。使用表面標(biāo)記物分離CSC 主要基于表面標(biāo)記物如⑶44或⑶133的差異表達(dá)的分選腫瘤細(xì)胞已經(jīng)占據(jù)了迄今為止述及的高度致癌性CSCs的大部分。按照Ponti等人所述的方法并做小的改變[24]，通過FACS分離了⑶44高細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，在細(xì)胞于37°C在生長(zhǎng)培養(yǎng) 基中進(jìn)行胰蛋白酶消化和回收30分鐘后，將其以400 X g沉淀，以1 X 106個(gè)細(xì)胞/mL重新混懸于具有2% FBS和ImM EDTA的PBS中。然后將細(xì)胞在冰上與CD44-FITC (BD Biosicences, 圣地亞哥，CA)的1 100稀釋物一起孵育15分鐘?；蛘?，將CD24-PE(BD Bioscences，圣地亞哥，CA)(1 100)用于陰性選擇。洗滌3次后，將細(xì)胞以2X106/mL重新混懸并通過 40iiM網(wǎng)目，此后分選。免疫熒光將用指定化合物處理指定時(shí)間的細(xì)胞在4%甲醛或冷甲醇中固定以便檢測(cè)膜聯(lián)蛋白V。風(fēng)干蓋玻片，于室溫在PBS中再水化10分鐘。然后將樣品于室溫在濕潤室內(nèi)在封閉緩沖液(PBS，5%FBS)中孵育約10分鐘。將細(xì)胞與初級(jí)抗體一起于4°C孵育過夜。洗滌后，將細(xì)胞與FITC綴合抗兔抗體的1 500稀釋物一起于室溫孵育1小時(shí)。用裝配有表面熒光的Nikon TE200顯微鏡捕獲成像，SPOT鑲嵌式CCD照相機(jī)多克隆膜聯(lián)蛋白-V-FITC 獲自 Roche，Penzberg，德國。球測(cè)定一種測(cè)定細(xì)胞群體的自我更新能力的可靠方法是在沒有血清或附著存在下被培養(yǎng)為球的能力。在超低附著培養(yǎng)板中在癌癥干細(xì)胞培養(yǎng)基(DMEM/F 12， B27Neurobasal 補(bǔ)充物，20ng/ml EGF，10ng/ml FGF，4 ii g/ml 胰島素和 0. 4% BSA)中培養(yǎng) ⑶44高FaDu或Hoechst側(cè)群癌癥干細(xì)胞以允許球形成。通常，10-14天后通過顯微鏡評(píng)價(jià) 培養(yǎng)物中的球形成，對(duì)具有> 50個(gè)細(xì)胞的球評(píng)分。鼠異種移植物模型使人前列腺癌異種移植物PC3細(xì)胞內(nèi)部傳代，以8. OX 106個(gè) 細(xì)胞/小鼠的水平皮下接種到雄性無胸腺裸鼠中。在分期時(shí)，腫瘤約350mm3。采用數(shù)字測(cè) 徑器測(cè)定腫瘤尺寸，腫瘤體積按照[長(zhǎng)X (寬)2/2]計(jì)算。類似地，將人肝癌異種移植物
47H印G2細(xì)胞以8. OX 106個(gè)細(xì)胞/小鼠的水平接種到雌性裸鼠中，當(dāng)腫瘤約700mm3時(shí)開始治療。將人頭頸癌異種移植物FaDu細(xì)胞以6. 0X106個(gè)細(xì)胞/小鼠的水平接種到雌性裸鼠中，當(dāng)腫瘤約150mm3時(shí)開始治療。測(cè)試物品將化合物10-2 [如實(shí)施例3中所示]的鹽酸鹽在DMA/PEG400/ H20(10% 50% 40% )中配制成10mg/ml用于腹膜內(nèi)施用，在DMA/PEG400/20%維生素 E(12. 5% /52. 5% /35% )中配制成10mg/ml用于口服施用。在生活評(píng)價(jià)中還對(duì)每只動(dòng)物的健康狀態(tài)進(jìn)行了每日檢查。每三天檢查體重。按照畜牧業(yè)設(shè)施規(guī)程每日供應(yīng)食物和水。產(chǎn)生> 20%致死率和或> 20%凈體重減輕的處置被認(rèn)為是有毒性的。結(jié)果表示為平均腫瘤體積(mm3) 士SE。P值<0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)上相關(guān)的。畜牧業(yè)使4-5周的雄性或雌性無胸腺裸鼠(Charles River實(shí)驗(yàn)室，威爾明頓， MA)適應(yīng)動(dòng)物居所設(shè)施至少1周，此后開始研究。所用的所有實(shí)驗(yàn)操作均符合美國生理學(xué) 協(xié)會(huì)的指南和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物護(hù)理和使用指南(Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals)，并且還得到了波士頓生物醫(yī)學(xué)有限公司的研究所動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì) (Institutional Animal Care and Use Committee of Boston Biomedical Inc.)的批準(zhǔn)。在具有受控溫度(68° F-72° F)、光照(12小時(shí)光照-黑暗循環(huán))和濕度(45-55% )的房間內(nèi)將動(dòng)物以4只一組圈養(yǎng)在墊有木屑的籠中。在實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物自由飲水和取食。實(shí)施例8抑制激酶的化合物的鑒定評(píng)價(jià)了化合物10-2[如實(shí)施例3中所示]的抑制一些致癌激酶的能力。用化合物 10-2處理細(xì)胞6小時(shí)，此后向生長(zhǎng)培養(yǎng)基中添加EGF達(dá)15分鐘。進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析以測(cè) 定EGFR、c-Met和Her2受體酪氨酸激酶的磷酸化形式的水平。發(fā)現(xiàn)將細(xì)胞與本發(fā)明的化合物一起孵育阻斷了 EGFR、c-Met和Her2的活化(參見圖1)。對(duì)化合物10-2 [如實(shí)施例3中所示]進(jìn)行測(cè)試以確定它是否導(dǎo)致酪氨酸激酶活性的總體抑制。在細(xì)胞中處理化合物10-2達(dá)6小時(shí)以檢查其對(duì)酪氨酸磷酸化蛋白質(zhì)水平的作用。在用IPM以上的10-2處理的細(xì)胞中觀察到總酪氨酸磷酸化有微小的降低。然而，在用小于1 P M 10-2處理的細(xì)胞中未觀察到磷酸酪氨酸水平下降(參見圖2)。這些數(shù)據(jù)提示化合物10-2特異性地抑制EGFR、cMet、Her2和可能的其它激酶的活化，但是不會(huì)導(dǎo)致酪氨酸激酶活性總體下降。進(jìn)行了激酶特性實(shí)驗(yàn)以測(cè)定化合物10-2對(duì)約200種激酶的激酶組的IC5Q。發(fā)現(xiàn) 化合物10-2 [如實(shí)施例3中所示]以4至30nM的IC50選擇性地抑制PDGFR a，其選擇性相對(duì)于PDGFR0而言大約是1000倍。將化合物10-2的激酶組特性與此處用作對(duì)照酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的參比化合物的激酶組特性相比較。如從圖3觀察到的那樣，化合物10-2 具有清楚得多的激酶組特性，這提示化合物10-2與參比化合物相比具有改進(jìn)的毒性特性。實(shí)施例9體外細(xì)胞死亡誘導(dǎo)采用集落形成測(cè)定(CFA)測(cè)試了化合物5 [如實(shí)施例1中所示]、化合物3 [如實(shí)施例1中所示]、化合物7-1 [如實(shí)施例1中所示]、化合物10-2 [如實(shí)施例3中所示]、化合物 10-1 [如實(shí)施例2中所示]和化合物13-1 [如實(shí)施例4中所示]抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞死亡的能力。使用指定化合物處理細(xì)胞達(dá)6或24小時(shí)，然后使其生長(zhǎng)另外7-10天。然后將細(xì)胞染色，對(duì)集落進(jìn)行計(jì)數(shù)以測(cè)定IC-50值。僅為了示例目的，表2顯示了化合物5、化合物3、化合物7-1、化合物10-2、化合物10-1和化合物13-1的生物學(xué)結(jié)果。表2 類似地，針對(duì)寬范圍的癌細(xì)胞系測(cè)試了化合物10-2[如實(shí)施例3中所示]。結(jié)果顯示，化合物10-2具有對(duì)抗這些細(xì)胞的有效活性(表3)。實(shí)施例10靶向于癌癥干細(xì)胞的化合物10-2的鑒定將SW480細(xì)胞用Hoechst染色。分選出側(cè)群(圖4A所示，上部左側(cè)組門控區(qū)域) 以富集癌癥干細(xì)胞。首先用ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑維拉帕米處理SW480細(xì)胞的對(duì)照組，然后用Hoechst染色。如圖4A的下部左側(cè)的組中所示，維拉帕米處理導(dǎo)致側(cè)群損失。SP代表了親群的1.3%，通過培養(yǎng)7天，分選的SP細(xì)胞從98. 5%減少至10. 1% (圖4A，上部右側(cè) 組)。這些數(shù)據(jù)證明了 CSCs的確定特征，即不對(duì)稱分裂和自我更新的能力。在集落形成測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物10-2對(duì)抗Hoechst側(cè)群的IC5(I，并將其與對(duì)抗非側(cè)群的IC5(I進(jìn)行了比較。如圖4B所示，側(cè)群對(duì)化合物10-2的敏感性是非側(cè)群的2倍。此外，側(cè)群對(duì)多柔比星的耐藥性比非側(cè)群高。這些數(shù)據(jù)提示化合物10-2殺死了癌癥干細(xì)胞。用化合物10-2處理Hoechst側(cè)群細(xì)胞，通過膜聯(lián)蛋白V(細(xì)胞凋亡的早期標(biāo)志) 染色獲得了細(xì)胞死亡模式。如圖4C所示，正在死亡的細(xì)胞是膜聯(lián)蛋白V陽性的，證明化合物10-2對(duì)于癌癥干細(xì)胞而言是細(xì)胞凋亡性的。癌癥干細(xì)胞的標(biāo)志之一是它們的自我更新能力。一種測(cè)定細(xì)胞群體的自我更新能力的可靠方法是在沒有血清或附著存在下被培養(yǎng)為球的能力。為了測(cè)定化合物10-2對(duì)CSC 自我更新的作用，采用CSC表面標(biāo)記物CD44通過FACS從FaDu人頭頸癌細(xì)胞中分離出了 CSCs。在沒有附著和血清的存在下將細(xì)胞培養(yǎng)5天以形成初步球。然后將初步球在Accumax 中分離成單個(gè)細(xì)胞并且如上所述培養(yǎng)72小時(shí)，然后添加化合物10-2或?qū)φ绽野彼峒っ敢?制劑(TKI)。處理5天后，在添加臺(tái)盼藍(lán)之前和之后捕獲代表性的球影像以鑒定死亡細(xì)胞 (圖5A)。通過對(duì)具有>50個(gè)細(xì)胞的球的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)對(duì)球生長(zhǎng)進(jìn)行評(píng)分。將用DMS0處置的細(xì)胞的球生長(zhǎng)設(shè)定為100%來計(jì)算％球生長(zhǎng)(圖5B)。結(jié)果顯示化合物10-2抑制CSC 的自我更新，但對(duì)照品TKI不抑制CSC的自我更新。此外，我們還測(cè)試了化合物10-2是否能體內(nèi)靶向于癌癥干細(xì)胞。從Charles River實(shí)驗(yàn)室(威爾明頓，MA)獲得6周齡雌性無胸腺nu/nu小鼠。給小鼠皮下腹側(cè)注射在 0. 2mL不含血清的DMEM中的6X 106個(gè)FaDu癌細(xì)胞。在異種移植物的尺寸達(dá)到 200mm3 后，給載有FaDu異種移植物腫瘤的動(dòng)物每日口服施用媒介物、卡鉬(30mg/kg)或化合物 10-2(100mg/kg)達(dá)4天，然后處死。然后采集FaDu細(xì)胞的腫瘤。在處死動(dòng)物和無菌取出腫瘤后獲得單細(xì)胞混懸液。簡(jiǎn)言之，用無菌解剖刀將腫瘤切碎成0. 1mm3塊，然后在恒定攪拌下在lmg/mL膠原酶/HBSS中消化15-30分鐘。在通過40 y m網(wǎng)目濾器后，通過使細(xì)胞混懸液在lmL Histopaque上分層和在以1440 Xg離心30分鐘后采集界面層取出RBCs、死亡細(xì) 胞和細(xì)胞碎片。然后對(duì)活細(xì)胞計(jì)數(shù)并用于測(cè)定它們形成球的能力。將細(xì)胞以100個(gè)細(xì)胞/ 孔的密度部分在超附著96孔培養(yǎng)板的癌癥干細(xì)胞培養(yǎng)基(DMEM/F12、B27Neurobasal補(bǔ)充物，20ng/mL EGF，10ng/mL FGF, 4 u g/mL胰島素和0. 4% BSA)中。每3天加入新鮮培養(yǎng)基， 10-14天后測(cè)定培養(yǎng)基中的球形成。對(duì)具有>50個(gè)細(xì)胞的球評(píng)分。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，加入臺(tái) 盼藍(lán)以鑒定死亡細(xì)胞。如圖6所示，標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療卡鉬不靶向于癌癥干細(xì)胞，這通過球生成未改變得以證實(shí)。相反，甚至是僅處理4天，化合物10-2就顯著地減少了癌癥干細(xì)胞，這通過球生成的減少得以證實(shí)。由于化合物10-2是激酶抑制劑，所以化合物10-2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制癌癥干細(xì) 胞自我更新的能力提示化合物10-2所抑制的激酶對(duì)于CSC而言是重要的(CSCPKs)。實(shí)施例11體內(nèi)抗腫瘤效力在異種移植物小鼠模型中測(cè)試了化合物10-2[如實(shí)施例3中所示]的抗腫瘤活性。給具有已建立的皮下PC3人前列腺癌腫瘤的免疫抑制性雄性小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)(ip.)給予化合物10-2(80mg/kg)或媒介物對(duì)照。小鼠接受總計(jì)三次處置(如圖7中箭頭所示)，分析平均腫瘤體積(MTV)。媒介物對(duì)照腫瘤生長(zhǎng)得與先前用PC3模型進(jìn)行的研究相當(dāng)。如圖 7所示，用化合物10-2處置導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制，其腫瘤生長(zhǎng)抑制(TGI)為62. 5% (p =0. 02 < 0. 05)。類似地，在人肝癌HepG2異種移植物模型(圖8)、人頭頸癌FaDu異種移植物模型 (圖9)和人胃癌MKN45異種移植物模型(圖10)中測(cè)試了化合物10-2[如實(shí)施例3中所示]的抗腫瘤活性。在這三種模型中每日口服施用100mg/kg的化合物10-2達(dá)如圖所示的時(shí)間。我們的數(shù)據(jù)顯示化合物10-2在這兩種異種移植物模型中也有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。參考文獻(xiàn)1. 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權(quán)利要求
式I化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；R2是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Re、C(＝O)NRbRe、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。FPA00001131036600011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中禮和民各自獨(dú)立地是氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、民和R6各自獨(dú)立地是氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、&和R8各自獨(dú)立地是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1^R3> R4> R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R”R3、R4> R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1^R3> R4> R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是芳基或被取代的芳基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是雜芳基或被取代的雜芳基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
28.式II化合物， (II)或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)； R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是氫。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中R3是氫且Rltl是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中R1和R3各自獨(dú)立地是氫。
32.權(quán)利要求28的化合物，其中R6和R9各自獨(dú)立地是氫或者CV4烷基或被取代的CV4焼基。
33.權(quán)利要求28的化合物，其中R6是氫。
34.權(quán)利要求28的化合物，其中禮、R3和R6各自獨(dú)立地是氫。
35.權(quán)利要求28的化合物，其中R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
36.權(quán)利要求28的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
37.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
39.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
41.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
43.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
45.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
47.權(quán)利要求28的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中禮、R3、R4>R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
49.權(quán)利要求28的化合物，其中R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述 R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。
50.權(quán)利要求28的化合物，其中R14和R15獨(dú)立地是氫、C1^4烷基或被取代的CV4烷基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起形成取代或未取代的 ,(CH2)m其中m是選自ζ ，1、2、3、4和5的整數(shù)。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
53.權(quán)利要求51的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
54.權(quán)利要求51的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
55.權(quán)利要求51的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
56.式III化合物， (III)或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)； R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (=0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C(= 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或C 1-4焼基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R1是氫。
58.權(quán)利要求56的化合物，其中R3是氫。
59.權(quán)利要求56的化合物，其中R1和R3各自獨(dú)立地是氫。
60.權(quán)利要求56的化合物，其中R6是氫或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。
61.權(quán)利要求56的化合物，其中R6是氫。
62.權(quán)利要求56的化合物，其中禮、R3和R6各自獨(dú)立地是氫。
63.權(quán)利要求56的化合物，其中R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
64.權(quán)利要求56的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
65.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
66.權(quán)利要求56的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
67.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
69.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
71.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
73.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
75.權(quán)利要求56的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
77.權(quán)利要求56的化合物，其中R11是氫。
78.權(quán)利要求56的化合物，其中η是2或3。
79.權(quán)利要求56的化合物，其中R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基，或者所述 R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。
80.權(quán)利要求56的化合物，其中R12和R13獨(dú)立地是氫、C1^4烷基或被取代的CV4烷基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起形成取代或未取代的其中m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)。
81.權(quán)利要求80的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
83.權(quán)利要求81的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
84.權(quán)利要求81的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
85.權(quán)利要求81的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
86.式IV化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)；R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
87.權(quán)利要求86的化合物，其中R”R3、R4> R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
88.權(quán)利要求87的化合物，其中R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基。
89.權(quán)利要求87的化合物，其中R14和R15獨(dú)立地是氫、C1^4烷基或被取代的CV4烷基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。
90.權(quán)利要求89的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
91.權(quán)利要求89的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
92.權(quán)利要求89的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
93.權(quán)利要求89的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
94.式V化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自獨(dú)立地是氫、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氫或C 1-4焼基；R12和R13獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；η是選自2、3、4、5和6的整數(shù)；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
95.權(quán)利要求94的化合物，其中R”R3、R4> R6> R7> R8和R11各自獨(dú)立地是氫。
96.權(quán)利要求95的化合物，其中R9和Rltl各自獨(dú)立地是甲基且η是2。
97.權(quán)利要求96的化合物，其中R12和R13獨(dú)立地是氫、C1^4烷基或被取代的CV4烷基，或者所述R12和R13與它們所鍵合的N —起任選地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元飽和的取代或未取代的雜環(huán)。
98.權(quán)利要求97的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基可以任選被取代。
99.權(quán)利要求97的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。
100.權(quán)利要求97的化合物，其中R5是雜芳基或被取代的雜芳基。
101.權(quán)利要求97的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。
102.權(quán)利要求1的化合物，選自及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物。
103.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-102任一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
104.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103中所要求的藥物組合物。
105.權(quán)利要求104的方法，其中所述癌癥選自肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
106.權(quán)利要求104的方法，其中所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、皮膚癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌。
107.治療哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞癌(HCC)的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
108.治療哺乳動(dòng)物胃癌的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
109.治療哺乳動(dòng)物頭頸癌的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
110.治療哺乳動(dòng)物前列腺癌的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
111.通過抑制或降低CSCs中不希望的激酶活性來抑制/減少/減低癌癥干細(xì)胞存活和/或自我更新的方法。
112.通過靶向于CSCPKS來抑制癌癥干細(xì)胞生態(tài)位或基質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的方法。
113.抑制/減少/減低哺乳動(dòng)物的癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
114.通過抑制/減少/減低哺乳動(dòng)物的癌癥干細(xì)胞存活和/或增殖來治療癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
115.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物以抑制CSCPKS。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述癌癥選自肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
117.治療哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)移癌的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物以抑制CSCPKs。
118.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物以抑制CSCPKS。
119.權(quán)利要求118的方法，其中所述癌癥選自肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
120.治療哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)移癌的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物以抑制CSCPKS。
121.通過抑制血管發(fā)生來治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物，通過靶向于哺乳動(dòng)物的 PDGFR α 進(jìn)行。
122.通過靶向于哺乳動(dòng)物的PDGFRa來抑制癌細(xì)胞-基質(zhì)細(xì)胞相互作用的方法。
123.鑒定能夠抑制癌細(xì)胞-基質(zhì)細(xì)胞相互作用的藥物候選物的方法，該方法通過篩選對(duì)抗作為靶標(biāo)的PDGFRa的藥物候選物來進(jìn)行。
124.通過抑制哺乳動(dòng)物的基質(zhì)細(xì)胞募集來治療癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
125.通過抑制哺乳動(dòng)物的PDGFRa活性來抑制基質(zhì)細(xì)胞募集的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
126.治療哺乳動(dòng)物的蛋白激酶相關(guān)性紊亂的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求103所要求的藥物組合物。
127.權(quán)利要求126的方法，其中所述蛋白激酶選自絲氨酸-蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。
128.權(quán)利要求126的方法，其中所述蛋白激酶相關(guān)性紊亂是選自如下的癌癥肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、胰腺癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃腸癌、胃癌、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增殖性疾病和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
129.權(quán)利要求126的方法，其中所述蛋白激酶相關(guān)性紊亂選自糖尿病、自身免疫疾病、增殖過度疾病、血管發(fā)生、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病、再狹窄、纖維變性、銀屑病、希_林病、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、感染和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
130.調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，該方法包括使所述蛋白激酶與如權(quán)利要求1-102 任一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽接觸。
131.權(quán)利要求130的方法，其中所述蛋白激酶選自絲氨酸-蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。
132.式VI化合物或其可藥用鹽的制備方法，其中=R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R6是氫、商素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，該方法包括使式VII化合物其中HM口 R8如上文所定義，X是選自Cl、Br、I和-OSO2R的離去基團(tuán)，其中R是烷基或被取代的烷基、芳基或被取代的芳基，與式VIII化合物反應(yīng)，其中R5如上文所定義，得到式VI化合物。
133.權(quán)利要求132的方法，其中禮、禮、1 7和R8獨(dú)立地是氫；R5是芳基、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜芳基，其中所述烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基可以任選被取代；且X是Cl。
134.權(quán)利要求132的方法，該方法還包括使式IV化合物與式IX化合物反應(yīng)，其中R2是雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；且R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；得到式I化合物或其可藥用鹽，其中R” R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定義。
135.權(quán)利要求134的方法，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
136.權(quán)利要求132的方法，該方法還包括使式VI化合物與式X化合物或其可藥用鹽反應(yīng)， (X)其中Het是含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)； R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R9是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基或者ORa ； Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；且R10是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；得到式XI化合物或其可藥用鹽，其中Het、禮、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Rltl如上文所定義。
137.權(quán)利要求136的方法，其中禮、R3、R4>R6> R7和R8各自獨(dú)立地是氫。
138.權(quán)利要求136的方法，該方法還包括使式XI化合物或其可藥用鹽與化合物XII或其可藥用鹽反應(yīng)，HNR14R15(XII)其中R14和R15獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；得到式II化合物或其可藥用鹽，其中 R” R3> R4> R5> R6> R7> R8> R9> Rio> R14 和 R15 如上文所定義。
139.權(quán)利要求138的方法，其中HHR7*R8各自獨(dú)立地是氫，R9和Rltl各自獨(dú) 立地是氫、C1^4烷基或被取代的Ci_4烷基，R14和R15獨(dú)立地是氫、C1^4烷基或被取代的Ci_4烷基，或者所述R14和R15與它們所鍵合的N—起形成取代或未取代的其中m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)。
140.式XIII化合物 )或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ； R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基； R6是氫、商素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
141.式XI化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)具有如下含義并且在每次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇Het是含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)； R1是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa、SRX、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán) 烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ； R5是烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基； R6是氫、商素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R9是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基或者ORa ； R10是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)、芳基或被取代的芳基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、烷基或被取代的烷基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選地形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；且Re是烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、雜環(huán)或被取代的雜環(huán)或者芳基或被取代的芳基。
142.選自如下的化合物及其可藥用鹽。
143.權(quán)利要求103的藥物組合物，其中可藥用賦形劑、載體或稀釋劑是包含以重量計(jì) 約12. 5%的DMA、約52. 5%的PEG400和約35%的20%維生素E的溶液混合物或混懸液混合物。
144.權(quán)利要求103的藥物組合物，還包含至少一種其它抗癌療法。
145.權(quán)利要求144任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述抗癌療法是選自放射治療(XRT)、細(xì) 胞毒性劑、靶向劑和佐劑的至少一種療法。
146.權(quán)利要求144或145的藥物組合物，其中所述抗癌療法選自吉西他濱、厄洛替尼、泰素/泰素帝、鉬(卡鉬和順鉬)、5-FU、亞德利亞霉素、索拉非尼、伊馬替尼、阿瓦斯丁、愛必妥或赫賽汀。
147.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求144-146任一項(xiàng)所要求的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的作為CSCPK和相關(guān)激酶的抑制劑的噻唑取代的二氫吲哚-2-酮類；通過采用激酶抑制劑來抑制癌癥干細(xì)胞的方法；含有這類化合物的藥物組合物；使用這類化合物來治療哺乳動(dòng)物的蛋白激酶相關(guān)性紊亂的方法；和制備這類化合物及其中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D209/34GK101848908SQ200880114705
公開日2010年9月29日申請(qǐng)日期2008年9月5日優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日
發(fā)明者H·羅格夫, 劉繼峰, 李偉, 李嘉強(qiáng), 李有志申請(qǐng)人:波士頓生物醫(yī)藥公司

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