技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于材料學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新型納米層次物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系建立技術(shù)，具體來說是一種用于水難溶藥物的納米纖維儲庫及其制備方法。

背景技術(shù)：

高壓靜電紡絲技術(shù)（電紡）是一種自上而下(top-down)的納米制造技術(shù)，通過外加電場力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流，在靜電斥力、庫侖力和表面張力共同作用下，被霧化后的液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，經(jīng)溶劑揮發(fā)或熔體冷卻在接收端得到納米級纖維。該技術(shù)工藝過程簡單、操控方便、選擇材料范圍廣泛、可控性強、被認(rèn)為是最有可能實現(xiàn)連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產(chǎn)的一種方法，應(yīng)用該技術(shù)制備功能納米纖維具有良好的前景。

電紡聚合物功能納米纖維一般以成纖聚合物為基材，通過加入活性成分而賦予納米纖維功能，并充分利用電紡納米纖維膜獨特的性能而充分發(fā)揮活性成分的效用。這些獨特的性能包括纖維直徑小、纖維表面積巨大、纖維呈三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)、孔隙率高、纖維具有納米尺度范圍的直徑卻同時具有宏觀范圍的長度等。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一般將藥物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作為紡絲液，通過普通電紡的快速干燥和成型過程，獲得藥物均勻分布在整個納米纖維中的載藥納米纖維。絕大部分載藥納米纖維都是該類藥物均勻分布的、結(jié)構(gòu)單一的納米纖維，利用聚合物基材的理化性能和納米纖維膜的特點而獲得所需要的藥物緩控釋性能。雖有少量關(guān)于通過同軸電紡和并列電紡調(diào)控藥物在納米纖維中分布、以獲得所需藥物控釋性能的芯鞘納米纖維或喬納斯納米纖維的研究報道，但是這些芯鞘和喬納斯結(jié)構(gòu)特征中，藥物常常依然是與聚合物基材混合或復(fù)合在一起，從而獲得藥物的微觀分布特征。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種用于水難溶藥物的納米纖維儲庫及其制備方法，所述的這種用于水難溶藥物的納米纖維儲庫及其制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的納米纖維中藥物與聚合物基材混合或復(fù)合在一起，從而影響緩釋效果的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種用于水難溶藥物的納米纖維儲庫，包括一個芯部儲庫，所述的芯部儲庫的外周設(shè)置有鞘部，所述的芯部儲庫和所述的鞘部同軸延伸，所述的芯部儲庫由水難溶藥物組成的納米晶體構(gòu)成，所述的鞘部由藥用成纖聚合物材料構(gòu)成。

進(jìn)一步的，所述的水難溶藥物包括各種難溶于水的化學(xué)合成藥物或者中藥活性成分，特別是小分子藥物，所述的成纖聚合物材料包括各種用于醫(yī)藥工業(yè)的藥用聚合物輔料。

本發(fā)明還提供了上述的一種用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的制備方法，包括如下步驟：

1)采用可紡聚合物的溶液配成同軸電紡的鞘部工作流體；

2)采用水難溶藥物的溶液作為芯部工作流體；

3)將鞘部工作流體和芯部工作流體分別裝入鞘部工作流體注射器和芯部工作流體注射器中，所述的鞘部工作流體注射器安裝在一個鞘部工作流體注射泵連接，所述的芯部工作流體注射器安裝在一個芯部工作流體注射泵連接；采用一個同軸紡絲頭，所述的同軸紡絲頭中含有一個芯部毛細(xì)管和一個外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的芯部工作流體注射器的出口通過高彈性硅膠管和所述的芯部毛細(xì)管連接，所述的鞘部工作流體注射器的出口和所述的外層毛細(xì)管連接；

4)采用一個高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的同軸紡絲頭連接

5)通過兩臺注射泵分別控制同軸紡絲頭中芯鞘流體的注入速度，開啟高壓發(fā)生器，并調(diào)整高壓值，在高壓靜電的作用下，以同軸紡絲頭出口為模板，通過纖維接收平板收集納米纖維，制備出用于水難溶藥物的納米纖維儲庫。

本發(fā)明還提供了實現(xiàn)上述方法的同軸電紡裝置，包括一個鞘部工作流體注射器和一個芯部工作流體注射器，所述的鞘部工作流體注射器安裝在一個鞘部工作流體注射泵上，所述的芯部工作流體注射器安裝在一個芯部工作流體注射泵上；還包括一個同軸紡絲頭，所述的同軸紡絲頭含有一個芯部毛細(xì)管和一個外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的鞘部工作流體注射器的出口端與所述的紡絲頭的鞘部毛細(xì)管直接相連，所述的芯部工作流體注射器的出口端通過高彈性硅膠管連接同軸紡絲頭的芯部毛細(xì)管；還包括一個高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的同軸紡絲頭直接連接，在所述的同軸紡絲頭出口端的下端設(shè)置有一個纖維接收平板。

本發(fā)明的用于水難溶藥物的納米纖維儲庫，其纖維鞘部由聚合物成纖基材獨立組成，纖維芯部由水難溶藥物的納米晶體獨立組成，這種結(jié)構(gòu)和成分獨立分布的特點有利于水難溶藥物以一種均勻恒速的可控方式釋放。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的納米纖維儲庫能提供藥物均勻恒速的釋放，本發(fā)明的纖維的納米結(jié)構(gòu)和成分分布特征能夠為眾多水難溶藥物提供勻速零級控釋釋放效果。而且，本發(fā)明方法制備工藝簡單，單步有效、制備的納米芯鞘結(jié)構(gòu)清晰、而且納米纖維直徑小、線性好、直徑分布均勻、纖維表面光滑。

附圖說明

圖1 為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫制造的同軸電紡過程放大觀察圖。

圖2為本發(fā)明所采用同軸電紡工藝裝置示意圖。

圖3為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的掃描電子顯微鏡圖。

圖4為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的透射電子顯微鏡圖。

圖5為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的結(jié)構(gòu)示意圖

圖6為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的X-射線晶體衍射圖。

圖7為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的藥物阿魏酸零級控釋圖。

圖8為本發(fā)明用于水難溶藥物的納米纖維儲庫的藥物釋放完后的透射電子顯微鏡圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實施例僅用于解釋本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明。凡采用與本發(fā)明相同或相似的方法，或做出的等價修改，均應(yīng)落入本發(fā)明保護范圍。

實施例1：同軸電紡工藝的實施

將12克醋酸乙烯纖維素放入100克由丙酮與N,N-二甲基甲酰胺按質(zhì)量比3:1組成的混合溶劑中，配成具有良好紡絲性能的外鞘液。將20克阿魏酸放入100克由丙酮與乙醇按質(zhì)量比1:1組成的混合溶劑中，攪拌均勻成透明溶液，作為芯液。將上述鞘液和芯液裝入同軸電紡系統(tǒng)的相應(yīng)注射器中，通過注射泵定量輸送到同軸紡絲頭中，接通紡絲頭和高壓靜電發(fā)生器。按照如下工藝條件參數(shù)實施同軸高壓靜電紡絲工藝：鞘/芯流體流量為2.0/1.0 mL/h，接收板離噴絲口距離為15 cm ,電壓15 kV。環(huán)境溫度為 (23±3) ℃，環(huán)境濕度為56±5 %。在上述工作條件下，對同軸電紡過程進(jìn)行原位放大拍攝，電紡過程如圖1所示，從同軸紡絲頭出來一個芯鞘流體共同形成的復(fù)合泰勒錐，錐體的頂端發(fā)出一個直線射流，直線射流下面是高頻拉伸的不穩(wěn)定區(qū)域。所制備的用于水難溶藥物的納米纖維通過一個接地的鋁箔包裹紙板收集器進(jìn)行收集。

實現(xiàn)上述方法的裝置如圖2所示，具體敘述如下：

包括一個鞘部工作流體注射器4和一個芯部工作流體注射器5，所述的鞘部工作流體注射器4安裝在一個鞘部工作流體注射泵2上，所述的芯部工作流體注射器5安裝在一個芯部工作流體注射泵3上；還包括一個同軸紡絲頭7，所述的同軸紡絲頭7含有一個芯部毛細(xì)管和一個外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的鞘部工作流體注射器4的出口端與所述的紡絲頭7的鞘部毛細(xì)管直接相連，所述的芯部工作流體注射器5的出口端通過高彈性硅膠管8連接同軸紡絲頭7的芯部毛細(xì)管。

還包括一個高壓發(fā)生器1，所述的高壓發(fā)生器1和所述的同軸紡絲頭7直接連接，在所述的同軸紡絲頭7出口端的下端設(shè)置有一個纖維接收平板6。

實施例2：用于水難溶藥物的納米纖維的形貌、結(jié)構(gòu)以及成分狀態(tài)表征分析

采用場發(fā)射掃描電鏡（FESEM）對實施例1所制備用于水難溶藥物的納米纖維儲庫進(jìn)行表面噴金后觀察，結(jié)果如圖3所示。所制備的纖維儲庫呈現(xiàn)良好的線性狀態(tài)、沒有串珠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生、纖維表面光滑、纖維堆積均勻。直徑為 640 ± 130 nm，分布比較均勻，直徑分布比較集中。

采用高分辨透射電子顯微鏡（TEM）對所制備用于水難溶藥物的納米纖維儲庫內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖4所示，納米纖維儲庫的芯鞘結(jié)構(gòu)清晰，其中內(nèi)芯儲庫因為含有藥物微晶，因此呈現(xiàn)較深色的灰度特征。具體納米纖維儲庫的結(jié)構(gòu)如圖5所示，芯鞘結(jié)構(gòu)的芯部儲庫為水難溶藥物的納米微晶22，鞘部為藥用聚合物輔料構(gòu)成的外壁11。

采用廣角X-射線晶體衍射儀對所制備用于水難溶藥物的納米纖維儲庫，聚合物基材醋酸乙烯纖維素、和阿魏酸原料藥物晶體粉末進(jìn)行分析，結(jié)果如圖6所示，聚合物醋酸乙烯纖維素呈現(xiàn)兩駝峰，說明該聚合物基材為一種無定型態(tài)材料。難溶藥物阿魏酸的原料藥物粉末衍射圖樣上有大量尖銳布拉格峰出現(xiàn)，說明阿魏酸原料藥物以晶體形式存在。而水難溶藥物的納米晶體儲庫的X-射線晶體衍射圖樣是上述二者的“結(jié)合”，既有聚合物的駝峰，也有藥物的尖銳布拉格峰，說明出現(xiàn)在芯鞘納米纖維芯部的藥物阿魏酸以藥物微晶的形式存在。

實施例3：用于水難溶藥物的納米纖維所提供的阿魏酸緩控釋性能

按中國藥典2015版附錄ⅩD釋放度測定第二法漿法，采用RCZ-8A智能溶出實驗儀對上述所得的纖維型藥物納米晶體儲庫進(jìn)行體外溶出試驗?？刂妻D(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37±0.1℃，溶出介質(zhì)選用900mL的pH7.0磷酸緩沖鹽溶液，在此條件下考察阿魏酸的納米纖維晶體儲庫的藥物體外控釋性能。按預(yù)定時間取樣5mL，得到溶出液樣品，并立刻補充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對樣品適當(dāng)稀釋后，在λ_max = 322 nm處，采用紫外可見分光光度計進(jìn)行紫外測定，計算藥物阿魏酸累積溶出百分比，重復(fù)6次。結(jié)果如圖7所示，從圖中可以看出，納米纖維儲庫能夠有效消除藥物阿魏酸的初期爆釋效應(yīng)，保持藥物以恒定的速率均勻釋放16小時以上。對納米晶體藥物釋放完全后的纖維儲庫進(jìn)行透射電鏡觀察，結(jié)果如圖8所示，纖維儲庫呈現(xiàn)中空狀態(tài)，說明納米纖維儲庫通過儲庫的鞘壁控制藥物緩慢擴散釋放，獲得零級勻速釋放效果，而儲庫鞘壁本身保持不變。通過納米纖維型藥物晶體儲庫的這種零級藥物控釋方式，有望克服病人初期血藥濃度過高而導(dǎo)致的毒副作用從而加強了用藥安全性，同時由于藥物能夠保持較長時間的緩慢均勻釋放，避免血藥濃度過低而失去治療效果，避免病人的頻繁給藥，能夠增加病人的耐受性和方便性。

實施例4：

按照實施例1的紡絲液調(diào)配方法和實施工藝條件，以酮洛芬取代藥物阿魏酸，制備納米纖維，按照實施例3進(jìn)行藥物體外溶出實驗，在λ _max= 257 nm處對體外溶出樣品中藥物的含量進(jìn)行測定，以檢測纖維型酮洛芬的納米晶體儲庫對藥物的控釋性能，結(jié)果表明，藥物酮洛芬呈現(xiàn)明顯的零級控釋特征，以均勻恒定的速率釋放20小時。