專利名稱：取代的酰胺β分泌酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的酰胺β分泌酶抑制劑，包含所述化合物的藥物組合物，其在治療心血管、認(rèn)知和神經(jīng)變性疾病中的用途，以及其作為人免疫缺陷病毒、門冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、組織蛋白酶D和原蟲酶(protozoal enzymes)的抑制劑的用途。
背景阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)是一種最終可致命的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。疾病進(jìn)程中伴隨與記憶、推理、定向性和判斷力相關(guān)的認(rèn)知功能逐漸喪失。行為改變包括意識(shí)錯(cuò)亂、抑郁和攻擊性而且隨著疾病發(fā)展變得明顯。認(rèn)知和行為機(jī)能障礙被認(rèn)為是起因于神經(jīng)元功能改變和海馬及大腦皮層中的神經(jīng)元缺失。目前可用的AD治療是治標(biāo)的，而且雖然它們改善了認(rèn)知和行為障礙，但它們不能阻止疾病發(fā)展。因此阻止疾病發(fā)展的AD治療不能滿足醫(yī)療的需要。
AD的病理學(xué)表征是細(xì)胞外β淀粉狀蛋白(Aβ)小半鞘翅和包含異常磷酸化蛋白τ的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積。在已知對(duì)記憶和認(rèn)知重要的腦區(qū)域，罹患AD的個(gè)體具有Aβ沉積的特征。據(jù)信Aβ是主要的神經(jīng)元細(xì)胞喪失和與伴隨認(rèn)知和行為減退的機(jī)能障礙的致病因素。淀粉樣蛋白斑主要由包含40-42氨基酸殘基的Aβ肽組成，其來(lái)自淀粉樣前蛋白(APP)的處理作用。APP是由多種不同的蛋白酶活動(dòng)處理的。Aβ肽產(chǎn)生于由相應(yīng)于Aβ的N-末端的β-分泌酶和C-末端經(jīng)γ-分泌酶活動(dòng)對(duì)APP的裂解。APP也由α-分泌酶活動(dòng)而被裂解產(chǎn)生分泌的、非-淀粉樣蛋白(amyloidogenic)片段，即已知的可溶性APP。
已知為BACE-1的天冬氨酰蛋白酶，其已確認(rèn)為β-分泌酶活動(dòng)造成在相應(yīng)于Aβ肽N-末端的位置的APP裂解。
已積累的生物化學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)支持了Aβ在AD病因?qū)W中的重要作用。例如，已知Aβ對(duì)離體及注入嚙齒動(dòng)物腦中的神經(jīng)元細(xì)胞具有毒性。此外，已知早發(fā)性AD的遺傳型中存在明確定義的APP變種或早老素。
取代的胺BACE-1抑制劑公開于WO 04/04396、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WP 02/02518和WO 02/02520中。包含(1-氨基-2羥基-2-雜環(huán))乙基部分的血管緊張肽原酶(Renin)抑制劑公開于WO 89/03842中。WO 02/088101公開了BACE抑制劑，其官能性地描述為包含四個(gè)疏水部分，以及優(yōu)選包含雜環(huán)或雜芳基部分的系列化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是 或 R2是氫、烷基或環(huán)烷基；R3是亞芳基、雜亞芳基、雜環(huán)烯基或環(huán)烯基；R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或雜芳基；R5和R7是1～4部分，各部分獨(dú)立地選自氫、-OH、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基和烷氧基，條件是當(dāng)R5和R7是-OH、芳烷氧基、雜芳烷氧基和烷氧基時(shí)，R5和R7不與鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳連接；
R6是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR11、-S(O)R8、-S(O2)R8或-CN；條件是當(dāng)Y是＝O時(shí)，R6不是-C(O)R8、-C(O)OR11、-S(O)R8、-S(O2)R8或-CN；R8是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基、炔基或-N(R9)(R10)；R9和R10獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基和炔基；或R9和R10與它們所連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)基環(huán)；R11是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基或炔基；X是連接R3和R4的鍵、-O-、-S-、烯基、-烯基NH-、-烯基NHC(O)-、-烯基NHSO2-、-NH-、-NHC(O)-、或-NHSO2-；Y是＝O或(H，H)；m是0、1、2或3；并且n是1、2或3；其中各烷基任選的被1～3個(gè)選自以下的部分取代鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基；并且其中各亞芳基、雜亞芳基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基任選的被1～4個(gè)選自以下的部分取代-CF3、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、-C(O)烷基和芳烷基，條件是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基可以被＝O取代。
式I表示的化合物是用于預(yù)防和治療阿耳茨海默氏病的β-分泌酶抑制劑。
另一方面，本發(fā)明涉及包括至少一種式I化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括含向需要該治療的患者施用至少一種式I化合物。
更特別的，本發(fā)明包括治療心血管疾病例如高血壓、腎衰竭、充血性心力衰竭或由血管緊張肽原酶抑制調(diào)節(jié)的其它疾病的方法；治療人免疫缺陷癥病毒的方法；治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默氏病的方法；抑制門冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)I和II以治療瘧疾的方法；抑制組織蛋白酶D以治療阿耳茨海默氏病、乳腺癌和卵巢癌的方法；以及抑制原蟲酶(protozoal enzymes)例如抑制Plasmodiumfalciparnum以治療真菌感染的方法。所述的治療方法包括向需要該治療的患者施用至少一種式I化合物。特別地，本發(fā)明包括治療阿耳茨海默氏病的方法，其包括向需要該治療的患者施用至少一種式I化合物。
另一方面，本發(fā)明包括治療阿耳茨海默氏病的方法，其包括向需要該治療的患者施用至少一種式I化合物和膽堿酯酶抑制劑或毒堿m1激動(dòng)劑或m2拮抗劑的組合物。
最后一方面，本發(fā)明涉及藥盒，其包括供組合使用的單包裝藥物組合物的分離容器，其中一個(gè)容器包括在藥學(xué)可接受的載體中的式I化合物，另一容器中包括在藥學(xué)可接受的載體中的膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿m1激動(dòng)劑或m2拮抗劑，該組合的量是治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的有效量。
發(fā)明詳述涉及上述式I的本發(fā)明優(yōu)選的化合物，其具有以下立體化學(xué)
在式I優(yōu)選的化合物中，R1可以是 其中n是2并且R6和R7是此處所定義的。
R2優(yōu)選烷基，更優(yōu)選甲基。
R3是亞芳基或鹵素-取代的亞芳基，更優(yōu)選亞苯基或鹵素-取代的亞苯基，特別的鹵素-取代的亞苯基，其中所述的鹵代優(yōu)選氟化物。
R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、烷氧基烷基、雜芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基烷基或雜芳基。
或者另選的，R4優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C(O)O乙基、

或 優(yōu)選的，R5和R7獨(dú)立地是烷基，其被環(huán)烷基烷基取代，或被芳基或雜芳基取代。
在式I化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6可以是芳烷基，優(yōu)選 或者另選的R6是-S(O)2-R8，或更優(yōu)選的R6是 優(yōu)選的，X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；Y是O并且n是2。
在式I化合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是 n是2；R2是烷基；R3是亞苯基或鹵素-取代的亞苯基；R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、烷氧基烷基、雜芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基烷基或雜芳基；
R5和R7是氫、被環(huán)烷基取代的烷基、被芳基或雜芳基取代的烷基；R6是芳烷基或-S(O)2R8；R8是 X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；并且Y是O。
在上述優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2優(yōu)選甲基；R3優(yōu)選 R4優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C(O)O乙基、

R6優(yōu)選是 R7優(yōu)選是氫；并且優(yōu)選的X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；Y是O并且n是2。
已指出式I的碳可以被1～3個(gè)硅原子取代，只要所有原子價(jià)滿足要求。
除非另有說(shuō)明，以下定義適用于整個(gè)的本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書。不管術(shù)語(yǔ)是其本身或與其它術(shù)語(yǔ)組合使用，這些定義都是適用的。因此″烷基″的定義適用于″烷基″以及″烷氧基″、″環(huán)烷基″等的″烷基″部分。
如上述以及整個(gè)說(shuō)明書使用的，除非另有說(shuō)明，以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有以下含義″患者″包括人類和動(dòng)物。
″哺乳動(dòng)物″表示人類和其它哺乳動(dòng)物。
″烷基″表示脂肪族烴基，其可以是直線的或分支的并且在鏈中包括約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。分支的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性的烷基鏈上。
″低級(jí)烷基″表示在可以是直線或分支的鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子。適合的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。取代的烷基包括但不限于氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
″烯基″表示由上述定義的烷基除去氫原子得到的雙官能基團(tuán)。烯基的非限制性實(shí)例包括亞甲基和亞乙基。
″鏈烯基″表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，其可以是直線的或分支的，并且在鏈中包括約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選的在鏈中約2至約6個(gè)碳原子。分支表示的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性的鏈烯基鏈上?！宓图?jí)鏈烯基″表示在可以是直線或分支的鏈中有約2至約6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)″取代的鏈烯基″表示該鏈烯基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適合的鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″表示含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族烴基，其可以是直線的或分支的，并且在鏈中包括約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選的在鏈中約2至約4個(gè)碳原子。分支的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性的炔基鏈上?！宓图?jí)炔基″表示在可以是直線或分支的鏈中有約2至約6個(gè)碳原子。適合的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語(yǔ)″取代的炔基″表示該炔基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。適合的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
″芳基″表示芳香族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其包括約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。該芳基可任選的被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，并且如此處所定義的，或者在相鄰碳上的兩個(gè)取代基可連接在一起形成 或 適合的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
″亞芳基″表示由上述芳基除去氫原子得到的雙官能基團(tuán)。亞芳基的非限制性實(shí)例包括亞苯基和亞萘基。
″雜芳基″表示芳香族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其包括約5至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子，其中環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是與碳不同的元素例如氮、氧或硫單獨(dú)或組合。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。該″雜芳基″可任選的被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，并且如此處所定義的。在雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基氮原子可任選的被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適合的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、吖吲哚基(azaindolyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基(thienopyrimidyl)、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并三唑基等。術(shù)語(yǔ)″雜芳基″還指部分取代的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″雜亞芳基″表示從上述定義的雜芳基中除去氫原子得到的雙官能基團(tuán)。非限制性實(shí)例為次吡啶基、次吡嗪基、次呋喃基、次噻吩基和次嘧啶基。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中該芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適合的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中該烷基和芳基如上所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。適合的烷基芳基的非限制性實(shí)例是甲苯基。至母體部分的鍵穿過(guò)該芳基。
″環(huán)烷基″表示非芳香單環(huán)-或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其包括約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。該環(huán)烷基可任選的被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，并且如上所述。適合的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適合的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降莰烷基(norbornyl)、金剛烷基(adamantly)等，以及部分取代的種類例如茚滿基、四氫萘基等。環(huán)烷基的更多非限制性實(shí)例包括如下
和 ″環(huán)烯基″表示從上述定義的環(huán)烷基中除去氫原子得到的雙官能基團(tuán)。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丁烯基和環(huán)丙烯基。
″鹵代″表示氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選的是氟代、氯代和溴代。
″環(huán)系統(tǒng)取代基″表示連接于芳香族或非芳香族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如取代環(huán)系統(tǒng)上可利用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自-CF3、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、＝O、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2N Y1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。″環(huán)系統(tǒng)取代基″還可以表示單個(gè)部分，其在一個(gè)環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)鄰近的碳原子上(每個(gè)碳上一個(gè)氫)同時(shí)取代兩個(gè)可利用的氫。該部分的實(shí)例是亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成的部分例如 和 ″雜環(huán)基″(或雜環(huán)烷基)表示非芳香取代的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其包括約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約4至約7個(gè)環(huán)原子，其中在該環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是與碳不同的元素例如氮、氧或硫單獨(dú)或組合。在該環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。在雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以存在受保護(hù)的例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；該保護(hù)物也被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。該雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，并且如此處所定義的。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-氧化物。適合的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基等。
″亞雜環(huán)基″表示由上述雜環(huán)基除去氫原子得到的雙官能基團(tuán)。亞雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括亞吡啶基、亞吡咯烷基、亞哌嗪基、亞嗎啉基、亞硫嗎啉基、亞噻唑烷基、1，4-亞二烷基、亞四氫呋喃基和亞四氫硫苯基。
應(yīng)當(dāng)指出，在包含于本發(fā)明環(huán)系統(tǒng)中的雜原子中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，在與另一雜原子相鄰的碳上也沒有N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中 沒有與標(biāo)記2和5的碳直接連接的-OH。
本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可，某些式I化合物是互變異構(gòu)的，并且所有該互變異構(gòu)型在此視為本發(fā)明的部分。例如，部分 和 被認(rèn)為等同于本發(fā)明的某些實(shí)施方案。
類似的，″雜芳基烷基或雜芳烷基″和″環(huán)烷基烷基″表示雜芳基-或環(huán)烷基-基團(tuán)，其中該雜芳基、環(huán)烷基和烷基如上所述。優(yōu)選的基團(tuán)含有低級(jí)烷基。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″芳基鏈烯基″表示來(lái)自如此處所述的芳基和鏈烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基鏈烯基是那些其中芳基是苯基，并且該鏈烯基包括約3至約6個(gè)原子。該芳基鏈烯基可任選的被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代。至母體部分的鍵穿過(guò)該非芳香族碳原子。
″芳基炔基″表示來(lái)自如此處所述的芳基和炔基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基炔基是那些其中芳基是苯基，并且該炔基包括約3至約6個(gè)原子。該芳基炔基可任選的被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代。至母體部分的鍵穿過(guò)該非芳香族碳原子。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中該炔基和烷基如上所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。適合的炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中該雜芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適合的雜芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″雜芳烷基硫基″表示雜芳烷基-S-基團(tuán)，其中該雜芳烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基硫基含有低級(jí)烷基。至母體部分的鍵穿過(guò)該硫。
″雜芳基鏈烯基″表示雜芳基-鏈烯基，其中該雜芳基和該鏈烯基如上所述。優(yōu)選的雜芳基鏈烯基含有低級(jí)鏈烯基。至母體部分的鍵穿過(guò)該鏈烯基。
″雜芳基炔基″表示雜芳基-炔基，其中該雜芳基和該炔基如上所述。優(yōu)選的雜芳基炔基含有低級(jí)炔基。至母體部分的鍵穿過(guò)該炔基。
″雜環(huán)基烷基″表示雜環(huán)基-烷基，其中該雜環(huán)基和該烷基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″羥基烷基″表示HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如上所述。優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基。適合的羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
″?；灞硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中該不同的基團(tuán)如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適合的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；?、乙?；⒈；?、2-甲基丙?；⒍□；铜h(huán)己?；?。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基團(tuán)，其中該芳基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該羰基。適合的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯?；?-萘?；?br> ″烷氧基″表示烷基-O-基團(tuán)，其中該烷基如上所述。適合的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。至母體部分的鍵穿過(guò)該醚氧。
″烷氧基烷基″表示烷氧基-烷基基團(tuán)，其中該烷氧基和烷基如上所述。適合的烷氧基烷基的非限制性實(shí)例包括乙氧基乙基、甲氧基甲基和乙氧基甲基。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″芳氧基″表示芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基如上所述。適合的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。至母體部分的鍵穿過(guò)該醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中該芳烷基如上所述。適合的芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。至母體部分的鍵穿過(guò)該醚氧。
″烷基雜芳基″表示烷基-雜芳基，其中該烷基和雜芳基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該雜芳基。
″烷硫基″表示烷基-S-基團(tuán)，其中該烷基如上所述。適合的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲基硫基和乙基硫基。至母體部分的鍵穿過(guò)該硫。
″芳基硫基″表示芳基-S-基團(tuán)，其中該芳基如上所述。適合的芳基硫基的非限制性實(shí)例包括苯基硫基和萘基硫基。至母體部分的鍵穿過(guò)該硫。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中該芳烷基如上所述。適合的芳烷基硫基的非限制性實(shí)例是苯甲基硫基。至母體部分的鍵穿過(guò)該硫。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-C(O)-基團(tuán)，其中該烷基如上所述。適合的烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。至母體部分的鍵穿過(guò)該羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)，其中該芳基如上所述。適合的芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。至母體部分的鍵穿過(guò)該羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)，其中該芳烷基如上所述。適合的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是苯甲氧基羰基。至母體部分的鍵穿過(guò)該羰基。
″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團(tuán)，其中該烷基如上所述。優(yōu)選的基團(tuán)是該烷基是低級(jí)烷基的那些。至母體部分的鍵穿過(guò)該磺?；?。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基團(tuán)，其中該芳基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該磺?；?。
″環(huán)烷基烷基″表示環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中該環(huán)烷基和烷基如上所述。優(yōu)選的基團(tuán)是該烷基是低級(jí)烷基的那些。至母體部分的鍵穿過(guò)該烷基。
″雜芳烷氧基″表示雜芳烷基-O-基團(tuán)，其中該雜芳烷基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該醚氧。
″雜芳基磺?；灞硎倦s芳基-S(O2)-基團(tuán)，其中該雜芳基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該磺?；?br> ″雜芳基硫基″表示雜芳基-S-基團(tuán)，其中該雜芳基如上所述。至母體部分的鍵穿過(guò)該硫。
術(shù)語(yǔ)″取代的″表示在所指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指定的基團(tuán)取代，條件是在所存在的環(huán)境下，未超過(guò)所指定原子的正常原子價(jià)，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代物和/或變量的組合僅在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。″穩(wěn)定的化合物′或″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″表示一種化合物，其足夠穩(wěn)定(robust)地存在，從反應(yīng)混合物中分離出可利用程度的純度，并制成有效的治療劑。
在烷基、芳基、雜環(huán)烷基等之上的后綴″e(cuò)ne″表示一個(gè)二價(jià)部分，例如-CH2CH2-是亞乙基，和 是對(duì)-亞苯基。
可以理解，多環(huán)二價(jià)基團(tuán)例如芳雜環(huán)烯基，其可通過(guò)在所述基團(tuán)任意一個(gè)環(huán)上形成的鍵連接于其它基團(tuán)。例如， 術(shù)語(yǔ)″任意取代的″表示在可用的位置以特定的基團(tuán)、根或部分任意的取代。
在環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上取代包括在該基團(tuán)的環(huán)部分和/或烷基部分取代。
當(dāng)在一個(gè)基團(tuán)中的變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，例如在-N(R8)2中的R8，或者在式I結(jié)構(gòu)中的一個(gè)變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，例如，R15既可以出現(xiàn)在R1中又可出現(xiàn)在R3中，該變量可以相同或不同。
關(guān)于在一個(gè)化合物中部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除非另有說(shuō)明，短語(yǔ)″一個(gè)或多個(gè)″和″至少一個(gè)″表示可以是化學(xué)上允許的許多部分，并且該部分的最大限度數(shù)目的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。關(guān)于包括使用″至少一種式I化合物″的組合物和方法，1至3個(gè)式I化合物可同時(shí)被施用，優(yōu)選1個(gè)。
作為鍵的波浪線 通常表示可能的異構(gòu)體的混合或其任一個(gè)，例如，含有(R)-和(S)-立體化學(xué)。例如，
表示既包含 又包含 畫入環(huán)系統(tǒng)中的線例如 表示該標(biāo)明的線(鍵)可以連接于任意一個(gè)可取代的環(huán)碳原子上。
如本領(lǐng)域公知的，在鍵的末端未作描述的部分的特定原子，從其畫出的鍵表示甲基通過(guò)那個(gè)鍵至該原子連接，除非另有說(shuō)明。例如 表示 式I化合物的多晶形，或者式I化合物的鹽、溶劑合物和前體藥物的多晶形將包括在本發(fā)明中。
化合物的術(shù)語(yǔ)″分離的″或″分離型″指所述化合物在被從合成方法或天然來(lái)源或其組合分離出來(lái)后的物理狀態(tài)?；衔锏男g(shù)語(yǔ)″純化的″或″純化型″指在從純化方法或此處所述或熟練技術(shù)人員熟知的方法獲得后，通過(guò)此處所述或熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)鑒定為足夠純的所述化合物的物理狀態(tài)。
還應(yīng)指出，在此處正文、方案、實(shí)施例和表格中，具有不飽和的原子價(jià)的任何雜原子被假定具有氫原子以達(dá)到飽和的原子價(jià)。
當(dāng)化合物中的官能基團(tuán)稱為″保護(hù)的″時(shí)，這表示該基團(tuán)是呈修飾型的，當(dāng)該化合物在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，以排除在保護(hù)位置不期望的副反應(yīng)。適合的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)的，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書公認(rèn)的，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
在任意組成或在式I中，當(dāng)任一變量(例如芳基、雜環(huán)基、R2等)出現(xiàn)一次以上是時(shí)，它在每次出現(xiàn)的含義是不依賴于在所有其它處出現(xiàn)時(shí)的含義。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)″組合物″意欲包括一種產(chǎn)品，其包含特定量的特定組分，以及任意直接或間接地產(chǎn)生于特定量的特定組分的組合的產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物也在此考慮。前體藥物的討論提供于A.C.S.Symposium Series中的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)14，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。術(shù)語(yǔ)″前體藥物″表示一種化合物(例如藥物前體)，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物。該轉(zhuǎn)化可通過(guò)不同的機(jī)理而發(fā)生(例如通過(guò)代謝的或化學(xué)的過(guò)程)，例如通過(guò)在血液中水解。前體藥物應(yīng)用的討論在A.C.S.Symposium Series中的T.Higuchi和W.Stella，″Prodrugsas Novel Delivery Systems，″Vol.14，以及Bioreversible Carriers inDrug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中提供。
例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基團(tuán)時(shí)，前體藥物可包含由酸基團(tuán)的氫原子以例如以下的基團(tuán)取代而形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；趸谆?、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(4-crotonolactoneyl)、γ-丁酸內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氮基甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶代-、吡咯代-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似的，如果式(I)化合物含有醇官能基團(tuán)，前體藥物可通過(guò)醇基團(tuán)的氫原子由例如以下的基團(tuán)取代而形成(C1-C6)烷?；趸谆?、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基oxy甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨甲基、琥珀?；?succinoyl)、(C1-C6)烷烴基(alkanoyl)、α-氨基(C1-C4)鏈烷基、芳基?；挺?氨基?；蛘擀?氨基?；?α-氨基?；?，其中各個(gè)α-氨基酰基獨(dú)立地選自天然產(chǎn)生的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基產(chǎn)生于碳水化合物半縮醛形式的羥基的去除)等。
如果式(I)化合物結(jié)合了胺官能基團(tuán)，前體藥物可通過(guò)胺基的氫原子由例如以下的基團(tuán)取代而形成R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基其中R和R′各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基或R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?，-C(OH)C(O)OY1其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
″溶劑合物″表示本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價(jià)結(jié)合，包括氫鍵。在某些實(shí)例中，該溶劑合物可以分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合在結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！迦軇┖衔铩灏ㄈ芙鉅顟B(tài)(solution-phase)的和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″是溶劑分子為H2O的溶劑合物。
式I化合物形成鹽，其也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此處提及的式I化合物理解為包括提及其鹽，除非另有說(shuō)明。如此處使用的，術(shù)語(yǔ)″鹽(類)″表示與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物既含有堿部分例如但不限于吡啶或咪唑，又含有酸部分例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，并且如此使用的包括在術(shù)語(yǔ)″鹽(類)″之內(nèi)。藥學(xué)可接受的(即非毒性的、生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也是有用的。該式I化合物的鹽例如可以通過(guò)式I化合物與一定量例如等當(dāng)量的酸或堿，在例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)，或者在隨后經(jīng)冷凍干燥的水性介質(zhì)中反應(yīng)而形成。通常認(rèn)為適合于從堿性(或酸性)藥學(xué)化合物形成藥學(xué)上可用的鹽的酸(和堿)已作了討論，例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)中；和P.Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。這些公開作為參考并入于此。
典型的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(另稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等。此外，通常認(rèn)為適合于從堿性藥學(xué)化合物形成藥學(xué)上可用的鹽的酸已作了討論，例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)中。這些公開作為參考并入于此。
典型的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如芐星類、二乙胺、二環(huán)己基胺、海巴胺類(hydrabamines)(與N，N-二(去氫松香)亞乙基二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己基胺、膽堿、氨丁三醇的鹽，以及與氨基酸例如精氨茇、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以被例如以下的試劑四元化(quarternized)低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸根(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸根)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)及其它。
所有這些酸性鹽或堿性鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽，并且所有酸性鹽或堿性鹽被認(rèn)為等同于本發(fā)明目的的相應(yīng)化合物的游離型。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前體藥物，可以以其互變異構(gòu)型存在(例如酰胺或亞胺醚)。所有這些互變異構(gòu)型在此認(rèn)為作為本發(fā)明的部分。
所有本發(fā)明化合物(包括該化合物鹽、溶劑合物和前體藥物的那些以及該前體藥物的鹽和溶劑合物)的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于在不同取代基上的不對(duì)稱碳的存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)體型(其甚至可以在沒有不對(duì)稱碳時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體型、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體形式，均認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)同樣如此。本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體例如可以是基本上沒有其它異構(gòu)體，或者可以是混合的，例如外消旋化合物，或者與其它所有的立體異構(gòu)體或其它選定的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的手性中心可以具有如由IUPAC 1974推薦中所確定的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″、″溶劑合物″、″前體藥物″等的應(yīng)用同樣用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋化合物或前體藥物的鹽、溶劑合物和前體藥物。
式I表示的化合物可以是可用于預(yù)防或治療阿耳茨海默氏病的β-分泌酶抑制劑。
本發(fā)明一方面是治療罹患由BACE-1(一種天冬氨酰蛋白酶)介導(dǎo)或化的疾病和癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，其通過(guò)向該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I化合物，或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
″有效量″或″治療有效量″意指描述本發(fā)明化合物或組合物的量，該量在適合的患者中有效的抑制BACE-1并因此產(chǎn)生期望的治療效果。
優(yōu)選劑量是約0.001～1000mg/kg體重/天的式I化合物或其藥學(xué)或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。特別優(yōu)選的劑量是約0.01～30mg/kg體重/天的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的再另一方面是治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明再一方面是一種方法，用于治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病，包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的藥物組合物，其包括有效治療量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
優(yōu)選的劑量是約0.001～1000mg/kg體重/天的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。特別優(yōu)選的劑量是約0.01～30mg/kg體重/天的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的再另一方面是治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明再一方面是一種方法，用于治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病，包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的藥物組合物，其包括有效治療量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
在組合物方面，除式I那些之外的任何β-分泌酶抑制劑的應(yīng)用是期望的；β-分泌酶抑制劑活性可通過(guò)下述方法測(cè)定?？捎玫摩?分泌酶抑制劑描述于，但不限于WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WP 02/02518、WO 02/02520和WO 02/088101中。
本發(fā)明再另一方面是式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物和如下所述的其它化合物的組合物。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和
b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為膽堿酯酶抑制劑。
用于該組合物的膽堿酯酶抑制劑包括乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例包括他克林(tacrine)、多奈哌齊、利伐斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏、吡啶斯的明(pyridostigmine)和新斯的明(neostigmine)。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為抗淀粉狀蛋白抗體?？沟矸蹱畹鞍卓贵w例如描述于Hock等，Nature Medicine，8(2002)，p.1270-1275中。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為抗炎化合物?？寡谆衔锏膶?shí)例包括但不限于非甾體抗炎藥例如雙氯芬酸(Voltaren、Catafiam)、雙氟尼酸(二氟尼柳)、依托度酸(Lodine)、氟比洛芬(Ansaid)、布洛芬(Motrin、Advil)、吲哚美辛(Indocin)、酮洛芬(Orudis、Oruvail)、酮咯酸(Toradol)、萘丁美酮(Relafen)、萘普生(Naprosyn、Alleve)、奧沙普秦(Daypro)、吡羅昔康(Feldene)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、塞來(lái)考昔(Celebrex)和羅非考昔(Vioxx)。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為γ分泌酶抑制劑。用于本發(fā)明組合物的γ-分泌酶抑制劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法確定。典型的γ-分泌酶抑制劑包括但不限于描述于WO 03/013527、US6,683,091、WO 03/066592、2003年9月16日提交的USSN 10/663,042、WO 00/247671、WO 00/050391、WO 00/007995和WO 03/018543中的那些。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為HMG-CoA還原酶抑制劑化合物。與式I化合物用于組合物的HMG-CoA還原酶抑制劑包括″他汀類″，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和羅蘇伐他汀。
相應(yīng)地，包括于本發(fā)明的是一種治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病的方法，包括向哺乳動(dòng)物(例如女性或男性的人類)施用a、一定量的第一化合物，所述第一化合物為式I化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物；和b、一定量的第二化合物，所述第二化合物為N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑。適合的N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑是例如美金剛。
優(yōu)選的，藥物制劑是單位劑量劑型。在該劑型中，該制劑再分成適合大小的單位劑量，其含有適宜量，例如有效量的活性成分以獲得期望的目的。
在單位劑量制劑中的活性化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用而變化或調(diào)整為約1mg～約1000mg，優(yōu)選約1mg～約50mg，更優(yōu)選約1mg～約25mg。
實(shí)際使用劑量可以根據(jù)患者需要量和所治療癥狀的嚴(yán)重度而變化。具體情況下適宜的給藥方案的確定是本領(lǐng)域的技術(shù)。為了方便，總?cè)談┝靠梢员环珠_并根據(jù)要求在一日內(nèi)分次施用。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量和頻率將根據(jù)主治的臨床醫(yī)生鑒于以下因素的判斷而調(diào)節(jié)年齡、癥狀和患者(體表)大小以及該治療癥狀的嚴(yán)重度。對(duì)經(jīng)口施用而言，通常推薦的每日給藥方案可以是約1mg/天～約300mg/天，優(yōu)選1mg/天～約50mg/天，分2～4次給藥。
該組合物的化合物(不是式I那些的β分泌酶抑制劑、NSAIDS、他汀類藥物、膽堿酯酶抑制劑等)和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量和頻率將根據(jù)主治的臨床醫(yī)生鑒于以下因素的判斷而調(diào)節(jié)年齡、癥狀和患者(體表)大小以及該治療癥狀的嚴(yán)重度。
由本發(fā)明描述的化合物，惰性的藥學(xué)可接受的載體制備藥物組合物既可以是固體，也可以是液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊劑、扁膠囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含5～95％的活性成分。適合的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁膠囊劑和膠囊劑可作為適合經(jīng)口施用的固體劑型而使用。藥物可接受的載體的實(shí)例和不同組合物的制備方法可見于A.Gennaro(ed.)，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
對(duì)于制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟(low melting wax)例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物熔化，通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散其中。然后將熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小的模具中，使之冷卻并固化。
液休制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可提及的實(shí)例為供注射用的水或水-丙二醇溶液。液體制劑還可包括供鼻內(nèi)施用的溶液。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可以是與藥學(xué)可接受的載體例如惰性壓縮氣體的組合物。
還包括固體制劑是，其意欲在臨用前轉(zhuǎn)變成供經(jīng)口或注射施用的液體制劑。該液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可經(jīng)皮釋放。經(jīng)皮組合物可以是乳膏、洗液、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可包括骨架型或貯庫(kù)型的經(jīng)皮貼片，為了該目的，它們?cè)诒绢I(lǐng)域內(nèi)是常規(guī)的。
優(yōu)選該化合物為經(jīng)口施用。
優(yōu)選的，該藥物制劑為單位劑量劑型。在該劑型中，該制劑再分成單元?jiǎng)┝?，其含有適宜量例如有效量的活性化合物以達(dá)到預(yù)期的目的。
當(dāng)式I化合物在與除式I那些以外的β-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、非甾體抗炎藥、N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑或抗淀粉狀蛋白抗體組合使用，以治療認(rèn)知障礙或神經(jīng)變性障礙時(shí)，活性成分可以同時(shí)或連續(xù)地共同施用，或者可以施用包含在藥學(xué)可接受的載體中的式I化合物和其它藥物之一的單個(gè)藥物組合物。組合物中的成分可以單個(gè)或一起的，以任意常規(guī)的經(jīng)口或注射劑型例如膠囊劑、片劑、粉劑、扁膠囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻噴劑等施用。除式I那些以外的β-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、非甾體抗炎藥、N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑或抗淀粉狀蛋白抗體，其劑量可根據(jù)已知出版物確定，并且可以是0.001～100mg/kg體重。
當(dāng)式I化合物和除式I那些以外的β-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、非甾體抗炎藥、N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑或抗淀粉狀蛋白抗體的分離的藥物組合物被施用時(shí)，它們可提供于包括單個(gè)包裝的藥盒中，一個(gè)容器中包含在藥學(xué)可接受的載體中的式I化合物，分開的一個(gè)容器中包含在藥學(xué)可接受的載體中的其它藥物，式I化合物和其它藥物提供了使該組合物治療有效的量。例如當(dāng)各成分必需在不同的時(shí)間間隔給藥時(shí)，或者當(dāng)它們?yōu)椴煌膭┬蜁r(shí)，對(duì)施用組合物而言藥盒是方便的。
本發(fā)明還包括多成分組合物、藥盒和治療方法，例如，式I化合物可以與HMG-CoA還原酶抑制劑和非甾體抗炎藥組合施用。
式I化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，使用如下述反應(yīng)方案所示的液相或固相合成而制備，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的其它方法也可以適用。
在以下的方案和實(shí)施例中，使用了下述縮寫甲基Me；乙基Et；丙基Pr；丁基Bu；芐基Bn乙酸乙酯EtOAc苯甲基氧基羰基CbzN，N-二甲基甲酰胺DMF；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化合EDC或EDCl室溫RT小時(shí)h分鐘min保留時(shí)間tR三氟乙酸TFA四氫呋喃THF1-羥基苯并三唑HOBt
甲醇MeOH甲醇EtOH二乙基醚(乙醚)Et2O乙酸AcOH二甲基亞砜DMSO鋰二異丙基酰胺LDA氯化叔-二甲基甲硅烷TBSCl叔-二甲基甲硅烷TBS三苯基膦PPh3二異丙基偶氮二甲酸酯DIAD銅(1)溴化-二甲基硫化物CuBr-Me2S叔丁基氧基羰基Boc鈀合四(三苯基膦)Pd(PPh3)4三苯基膦PPh3四丁基氟化銨TBAF三乙胺Et3N，NEt3或TEA硼氫化鋰LiBH4(三甲基硅烷基)重氮甲烷TMSCHN2芐基溴BnBr氫化鋁鋰LAH或LiAlH4二-叔-丁基重碳酸鹽(Boc)2O4-二甲基氨基吡啶DMAP丁基鋰BuLi苯甲醇BnCl乙二酰氯(COCl)2鈀二苯基膦基二茂鐵氯化物Pd(dppf)Cl2制備型薄層色譜法PTLC高壓液相色譜法HPLC液相色譜質(zhì)譜法LCMS薄層色譜法TLC三氟化硼乙酰合物BF3-Et2O三乙基甲硅烷Et3SiH
N，N-二異丙基乙胺DIEA二異丙基胺DIPA乙酸酐Ac2O二甲基乙酰胺DMA總方案總方案1 總方案2
總方案3 總方案4
總方案5 制備實(shí)施例1 步驟1 向Boc-L-3-溴苯丙氨酸(9.44g，27.4mmol)在甲苯(60ml)和MeOH(12ml)中的冰冷溶液中加入在己烷(20ml)中的2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷。在室溫下攪拌該溶液1h并加入AcOH(2ml)。將該混合物濃縮，殘余物溶于20％MeOH/CH2Cl2(40ml)中。該溶液在冰水浴中冷卻并通過(guò)滴液漏斗經(jīng)30min加入4N HCl/二烷(36ml)。加料完成后，將混合物加熱至RT并攪拌4h。將混合物濃縮得該產(chǎn)物(8.95g，100％)。MS m/e 258(M+H)+
步驟2 向步驟1產(chǎn)物(8.95g，27.4mmol)在THF(80ml)和DMSO(20ml)中的冰冷溶液中加入碳酸氫鈉(14.6g，174mmol)和芐基溴(15.9g，91.4mmol)。在80℃下將該混合物攪拌24h?；旌衔锢鋮s至RT，加入水(120ml)和EtOAc(100ml)。水層用EtOAc(2×100ml)提取，并將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-5％)得該產(chǎn)物(10.4g，87％)。MS m/e438(M+H)+步驟3 向步驟2產(chǎn)物(10.4g，23.8mmol)在THF(100ml)中的冰冷溶液中分成多份加入LAH(1.42g，37.4mmol)。加料完成后，將混合物加熱至RT并攪拌4.5h。將反應(yīng)用緩慢加入的水(5ml)、1N NaOH(10ml)和水(5ml)猝滅。攪拌該混合物直至灰色消失，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，殘?jiān)贑H2Cl2(100ml)和鹽水之間分配。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-10％)得該產(chǎn)物(5.70g，58％)。MSm/e 410(M+H)+步驟4
向在冰水浴中的哌嗪酮(10.0g，100mmol)、三乙胺(20.2g，200mmol)和在CH2Cl2(250ml)中的DMAP(50mg)的溶液中，緩慢加入(Boc)2O(22.9g，105mmol)。將該混合物在冰水浴中攪拌1并在RT下攪拌4.5h。將該混合物用CH2Cl2(250ml)稀釋，用水(200ml)、5％枸櫞酸(200ml)、1N HCl(200ml)、飽和碳酸氫鈉(20ml)和鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮得該產(chǎn)物(18.0g，90％)。MSm/e 201(M+H)+步驟5 向在冰水浴中的步驟4產(chǎn)物(10.0g，50.0mmol)在無(wú)水DMF(250ml)中的溶液中加入氫化鈉(2.40g，60.0mmol)和芐基氯(6.60g，52.5mmol)。將該混合物在RT下攪拌4.5h。將反應(yīng)用水(10ml)猝滅，用CH2Cl2(500ml)稀釋，并用水(2×250ml)洗滌。有機(jī)層用飽和NH4Cl(200ml)萃取，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度MeOH/CH2Cl20-5％)得該產(chǎn)物(10.7g，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.2-7.3(m，5H)，4.57(s，2H)，4.10(s，2H)，3.53(m，2H)，3.19(m，2H)，1.41(s，9H)。
步驟6
在干冰-丙酮浴中，向乙二酰氯(1.08g，8.30mmol)在CH2Cl2(7ml)中的溶液中加入DMSO(1.14g，14.6mmol)。5min后，加入步驟3產(chǎn)物(3.01g，7.34mmol)在CH2Cl2(7ml)中的溶液，并將該混合物攪拌1h。加入二異丙基乙胺(3.28g，25.4mmol)，2min后移開冷卻浴。將混合物攪拌30min并用水(50ml)稀釋。加入CH2Cl2(40ml)，水層用CH2Cl2(40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得該醛，其未進(jìn)一步純化。
在干冰-丙酮浴中，向二異丙基胺(896mg，8.85mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入1.6M丁基鋰在己烷(5.5ml，8.8mmol)中的溶液。5min后將該混合物置于冰水浴中，攪拌20min。該溶液再次在干冰-丙酮浴中冷卻，并加入步驟5產(chǎn)物(2.14g，7.37mmol)在THF(8ml)中的溶液。將該混合物攪拌1h。加入上述酮在THF(10ml)中的溶液，并將該混合物攪拌1.5h。將反應(yīng)用水猝滅并在醚(4×50ml)和水(50ml)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-20％)得該產(chǎn)物(2.67g，52％)。MS m/e 698(M+H)+步驟7 將步驟6產(chǎn)物(194mg，0.277mmol)、在THF(2.2ml)中的0.5Mpropylzinc bromide和Pd(dppf)Cl2(25mg，0.031mmol)的混合物除氣，并在熔封管中加熱至45℃達(dá)16h。將該混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，并用NH4OH(30ml)水溶液洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(20％EtOAc/己烷)得該產(chǎn)物(124mg，68％)。MS m/e662(M+H)+步驟8
在H2(1大氣壓)下，將步驟7產(chǎn)物(124mg，0.188mmol)、20％Pd(OH)2/C(169mg)和在EtOH(12ml)中的催化量的AcOH的混合物攪拌4h。過(guò)濾該混合物并濃縮。殘余物在CH2Cl2(40ml)和1N NaOH(20ml)之間分配。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮得該產(chǎn)物(81mg，89％)。MSm/e 482(M+H)+步驟9 在冰水浴中，將步驟8產(chǎn)物(81mg，0.17mmol)、三乙胺(24μl)，0.17mmol)和在CH2Cl2(8ml)中的乙酸酐(17mg，0.17mmol)的混合物攪拌2 h。將該混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，并用1N NaOH(20ml)洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(3％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(81mg，91％)。MS m/e 524(M+H)+步驟10
在冰水浴中，將步驟9產(chǎn)物(81mg，0.15mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(6ml)中的溶液攪拌1h，然后在RT下攪拌3h。將該混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，并用NH4OH(20ml)水溶液洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(42mg，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.1-7.4(m，8H)，7.01(m，1H)，6.15(m，1H)，4.72(d，1H，J＝14.8Hz)，4.46(m，1H)，4.35(d，1H，J＝14.8Hz)，4.04(m，1H)，3.40(m，1H)，3.27(m，1H)，3.06(m，2H)，2.95(m，1H)，2.83(m，1H)，2.65(m，1H)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，1.86(s，3H)，1.61(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)。LCMS tR＝3.33min m/e424(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例1中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例2
步驟1
在干冰-丙酮浴中，向1，3-二溴-5-氟苯(5.105g，20.11mmol)在醚(50ml)中的溶液中加入在己烷(12.5ml，20.0mmol)中的1.6M丁基鋰。2h后加入苯甲醛(2.287g，21.55mmol)，讓該混合物緩緩溫?zé)嶂罵T并攪拌16h。將反應(yīng)用鹽水(70ml)猝滅，水層用醚(50ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-10％)，得該產(chǎn)物(5.036g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30(m，6H)，7.09(m，1H)，7.02(m，1H)，5.73(s，1H)。
步驟2 向步驟1產(chǎn)物(5.036g，17.92mmol)在CH2Cl2(70ml)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(12.0ml，74.3mmol)。溶液在冰-水浴中冷卻，并加入三氟化硼二乙基醚合物(3.35ml，26.7mmol)。將該混合物緩緩溫?zé)嶂罵T并攪拌5h。在冰-水浴中將反應(yīng)冷卻并用飽和NaHCO3(100ml)猝滅。水層用CH2Cl2(50ml)提取，并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮得該產(chǎn)物(4.09g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.28(m，2H)，7.20(m，1H)，7.12(m，3H)，7.04(m，1H)16.78(m，1H)，3.90(s，2H)。
步驟3 向N-Boc-D-絲氨酸甲酯(10.0g，45.6mmol)在DMF(150ml)中的冰冷溶液中加入咪唑(9.26g，136mmol)和TBSCI(7.56g，50.16mmol)。在RT下將該混合物攪拌20h，濃縮。殘余物用EtOAc(300ml)溶解，并用飽和NH4Cl和碳酸氫鈉萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，并濃縮得該產(chǎn)物(16.5g，100％)。MS m/e 356(M+Na)+步驟4
向步驟3產(chǎn)物(16.5g，45.6mmol)在THF(150ml)中的溶液中緩緩加入在THF(37.1ml)中的2M氫硼化鋰。在RT下將混合物攪拌2.5h。將反應(yīng)用飽和NH4Cl猝滅并用EtOAc(2×250ml)提取。將合并的有機(jī)層用飽和NH4Cl(100ml)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥，并濃縮得該產(chǎn)物(14.5g，100％)。MS m/e 306(M+H)+步驟5 向三苯膦(13.95g，53.19mmol)在THF(400ml)和CH3CN(50ml)中的冰冷溶液中加入DIAD(10.76g，53.21mmol)。將該混合物攪拌15min，并歷經(jīng)15min加入步驟4產(chǎn)物(8.20g，26.2mmol)在THF(100ml)中的溶液。加料完成后，移去冰-水浴，在RT下將混合物攪拌2d。將該混合物濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-5％)，得該產(chǎn)物(3.75g，50％)。MS m/e 288(M+H)+步驟6 向火焰-干燥瓶中加入鎂轉(zhuǎn)移劑(turnings)(499mg，20.5mmol)、步驟2產(chǎn)物(4.45g，16.8mmol)、1，2-二溴乙烷數(shù)滴和無(wú)水THF(20ml)。在干冰-丙酮浴中，在RT下將該混合物攪拌1.5h，并加至CuBr-Me2S(272mg，1.32mmol)在THF(15ml)的混懸液中。將該混合物攪拌1.5h，加入步驟5產(chǎn)物(2.52g，8.75mmol)在無(wú)水醚(20ml)中的溶液。所得混合物在冰-水浴中溫?zé)岵⒆屍渚従彍責(zé)嶂罵T，攪拌3d。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(100ml)猝滅，并用EtOAc(2×150ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-8％)，得該產(chǎn)物(1.51g，36％)。MS m/e 474(M+H)+步驟7 在THF(10ml)中，將步驟6產(chǎn)物(710mg，1.50mmol)和在THF(2.8ml)中的1M TBAF的混合物于RT下攪拌5h。將該混合物用EtOAc(50ml)稀釋，并用水(50ml)萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度MeOH/CH2Cl20-2.5％)，得該產(chǎn)物(508mg，94％)。MSm/e 382(M+Na)+步驟8 在干冰-丙酮浴中，向乙二酰氯(214mg，1.65mmol)在CH2Cl2(2.5ml)中的溶液中加入DMSO(356mg，4.56mmol)。5min后，加入步驟7產(chǎn)物(508mg，1.41mmol)在CH2Cl2(3.5ml)中的溶液，將該混合物攪拌1h。加入三乙胺(700μl，5.02mmol)，并將該混合物攪拌15min。將混合物加熱至RT并攪拌15min。加入水(30ml)和CH2Cl2(40ml)，水層用CH2Cl2(30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得該醛，其未進(jìn)一步純化。
在干冰-丙酮浴中，向二異丙基胺(188mg，1.86mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中加入在己烷(1.40ml，2.24mmol)中的1.6 M丁基鋰。5min后，將混合物置于冰-水浴中并攪拌20min。在干冰-丙酮浴中將該溶液再次冷卻，加入制備實(shí)施例1，步驟5產(chǎn)物(460mg，1.59mmol)在THF(4ml)中的溶液。將該混合物攪拌1h。加入上述醛在THF(4ml)中的溶液，并將該混合物攪拌1.5h。將反應(yīng)用水(40ml)猝滅，并用醚(50ml)萃取。水層用醚(3×40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(40％EtOAc/己烷)得餾份1(137mg，15％)。MS m/e 648(M+H)+；餾份2(148mg，16％)。MS m/e 648(M+H)+步驟9 在冰-水浴中，將步驟8餾份1產(chǎn)物(136mg，0.211mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液攪拌30min，然后在RT下攪拌2.5h。將該混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，并用NH4OH(10ml)水溶液洗滌。將該有機(jī)層干燥(Na2CO3)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(10％2M NH3/MeOH-90％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(72mg，77％)。MS m/e 448(M+H)+步驟10 向步驟9產(chǎn)物(70mg，0.16mmol)和三乙胺(16mg，0.16mmol)在CH2Cl2(3ml)中的冰冷溶液中，歷經(jīng)1h加入在CH2Cl2(3ml)中的乙酸酐(14mg，0.14mmol)。將該混合物緩緩溫?zé)嶂罵T并攪拌2h。該溶液用CH2Cl2(40ml)稀釋并用0.5N NaOH(30ml)洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)得餾份A(24mg，36％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.35(m，9H)，6.86(s，1H)，6.79(d，1H，J＝9.6Hz)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，6.17(s，1H)，5.92(d，1H，J＝10.4Hz)，4.79(d，1H1 J＝15Hz)，4.41(m，1H)，4.35(d，1H，J＝15Hz)，3.92(s，2H)，3.76(d，1H，J＝9Hz)，3.47(s，2H)，3.36(m，1H)，3.20(d，1H，J＝9Hz)，3.05(m，2H)，2.90(m，3H)，1.89(s，3H)。MS m/e490(M+H)+餾份B(29mg，43％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.35(m，10H)，6.89(s，1H)，6.84(d，1H，J＝9.6Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，6.08(d，1H，J＝9.2Hz)，4.73(d，1H，J＝14.6Hz)，4.42(m，1H)，4.36(d，1H，J＝14.6Hz)，4.03(m，1H)，3.91(s，2H)，3.37(d，1H，J＝7.6Hz)，3.25(m，1H)，3.00(m，3H)1 2.79(m，1H)，2.66(m，1H)，1.80(s，3H)。MS m/e490(M+H)+通過(guò)步驟9和步驟10中所述基本相同的操作，如下實(shí)施例從步驟8餾份2產(chǎn)物制備餾份C(27mg)MSm/e490(M+H)+餾份D(28mg)MSm/e490(M+H)+制備實(shí)施例3
步驟1 將(S)-m-氰基苯丙氨酸(5.00g，26.3mmol)和碳酸鉀(14.5g，105mmol)在水(50ml)中的溶液加熱至回流。滴加芐基溴(10.4ml，86.8mmol)。1h后，另外加入芐基溴(1.50ml，12.5mmol)，將該混合物回流1h。冷卻該混合物并用醚(2×300ml)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3(100ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-10％)，得該產(chǎn)物(10.9g，90％)。MS m/e 461(M+H)+步驟2 在干冰-丙酮浴中，向步驟1產(chǎn)物(2.30g，4.99mmol)在THF(25ml)中的溶液中，緩緩加入在THF(10.0ml)中的1M LiAlH4，將混合物攪拌3.5h。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(15ml)猝滅，并用醚(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。將殘余物溶于THF(300ml)中，并加入在THF(2ml)中的2M LiBH4。在RT下將該混合物攪拌18h。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(10ml)猝滅，并用醚(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-40％)，得該產(chǎn)物(1.26g，71％)。MS m/e357(M+H)+
步驟3 在干冰-丙酮浴中，向乙二酰氯(538mg，4.24mmol)在CH2Cl2(6ml)的溶液中加入DMSO(662mg，8.48mmol)。5min后，加入步驟2產(chǎn)物(1.26g，3.53mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液，并將該混合物攪拌1h。加入三乙胺(1.71g，17.0mmol)，并將混合物加熱至RT，攪拌30min。加入水(30ml)和CH2Cl2(50ml)，水層用CH2Cl2(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(50ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得該醛，其未進(jìn)一步純化。
在干冰-丙酮浴中，向二異丙基胺(472mg，4.67mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入在己烷(2.92ml，4.67mmol)中的1.6M丁基鋰。5min后將該混合物置于在冰-水浴中，攪拌20min。在干冰-丙酮浴中再次將該溶液冷卻，并加入制備實(shí)施例1，步驟5產(chǎn)物(1.23g，4.24mmol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物攪拌1h。加入上述醛在THF(15ml)中的溶液，并將混合物攪拌1h。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(10ml)猝滅，并用水(20ml)和醚(100ml)稀釋。水層用醚(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用5％枸櫞酸(50ml)、飽和NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-40％)得該產(chǎn)物(820mg，36％)。MS m/e 645(M+H)+
步驟4 在H2(1大氣壓)下，將步驟3產(chǎn)物(64mg，0.10mmol)、20％Pd(OH)2/C(40mg)和甲酸(0.1ml)在EtOH(3ml)中的混合物攪拌40min。將該混合物過(guò)濾并濃縮。將殘余物和三乙胺(36μl，0.25mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，并在冰-水浴中冷卻。向該溶液中滴加在CH2Cl2(1ml)中的(Boc)2O(24mg，0.11mmol)。將該混合物在冰水浴中攪拌1h并濃縮。通過(guò)PTLC純化該殘余物(5％2M NH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(62mg，100％)。MS m/e 569(M+H)+步驟5 在冰-水浴中，將步驟4產(chǎn)物(62mg，0.11mmol)、乙酸酐(12mg，0.12mmol)和三乙胺(36μl，0.25mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液攪拌30min。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(51mg，76％)。MS m/e 611(M+H)+
步驟6 在RT下將步驟5產(chǎn)物(51mg，0.084mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(4ml)中的溶液攪拌30min并濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(50ml)中，并用NH4OH(5ml)水溶液和鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(K2CO3)，并濃縮得該產(chǎn)物(34mg，99％)。MS m/e 411(M+H)+步驟7 向步驟6產(chǎn)物(32mg，0.078mmol)和三乙胺(28μl，0.20mmol)在CH2Cl2(2.5ml)中的冰冷溶液中加入丙基磺?；然?9.6μl，0.086mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。將該混合物攪拌30min并濃縮。通過(guò)PTLC純化該殘余物(5％2M NH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(27mg，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.35(m，9H)，6.48(d，1H，J＝9.2Hz)，5.52(m，1H)，4.71(d，1H，J＝14.6Hz)，4.47(m，1H)，4.29(d，1H，J＝14.6Hz)，4.17(m，2H)，4.02(m，1H)，3.44(m，1H)，3.25(m，1H)，3.06(m，3H)，2.84(m，4H)，1.75(m，5H)，0.93(t，3H，J＝7.4Hz)。LCMStR＝2.80min m/e 517(M+H)+
制備實(shí)施例4 步驟1 在H2(1大氣壓)下，將制備實(shí)施例3，步驟3產(chǎn)物(64mg，0.10mmol)、乙酸酐(29μl，0.30mmol)、乙酸(0.1ml)和20％Pd(OH)2/C(64mg)在EtOH(3ml)中的混合物攪拌1.5h。將該混合物濃縮，殘余物溶于CH2Cl2(30ml)中。該溶液用NH4OH水溶液和鹽水萃取，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(14mg，25％)。MS m/e 553(M+H)+步驟2 在RT下將步驟1產(chǎn)物(14mg，0.025mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(4ml)中的溶液攪拌1.5h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％2M NH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(8mg，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.0-7.35(m，9H)，6.11(m，1H)，6.01(b，1H)，5.15(m，1H)14.67(d，1H，J＝14.8Hz)，4.47(m，1H)，4.33(m，3H)，3.99(m，1H)，3.38(m，1H)，3.26(m，1H)，3.01(m，3H)，2.80(m，2H)，1.98(s，3H)，1.77(s，3H)。LCMS tR＝2.30 min m/e453(M+H)+制備實(shí)施例5 步驟1 向60％NaH(6.40g，0.160mol)在無(wú)水DMA(400ml)中的混懸液中緩緩加入烯丙醇(8.90g，0.154mol)。在RT下將該混合物攪拌1h。加入3，5-二氟溴苯(30.0g，0.155mol)，并在RT下將該混合攪拌24h。將反應(yīng)用水(1.5L)猝滅，并用醚(4×300ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(己烷)，得該產(chǎn)物(14.3g，40％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.81(m，2H)，6.53(m，1H)，5.96(m，1H)，5.34(m，2H)，4.46(m，2H)。
步驟2 向火焰-干燥瓶中加入鎂轉(zhuǎn)移劑(turnings)(292mg，12.0mmol)，接著加入步驟1產(chǎn)物(2.31g，10.0mmol)在THF(16ml)中的溶液三分之一份。該反應(yīng)以1，2-二溴乙烷(50μl)開始，然后緩緩加入步驟1產(chǎn)物的剩余溶液。該混合物在RT下攪拌30min，并在-40℃下加入CuBr-Me2S(310mg，1.51mmol)在THF(30ml)中的混懸液。在4℃下將該混合物攪拌30min，加入制備實(shí)施例2，步驟5產(chǎn)物(1.20g，4.17mmol)在無(wú)水醚(15ml)中的溶液。所得混合物在4℃下攪拌1h，然后在RT下攪拌3d。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(100ml)猝滅，并用EtOAc(2×150ml)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-5％)，得該產(chǎn)物(1.00g，55％)。MS m/e 440(M+H)+步驟3 在RT下將步驟2產(chǎn)物(500mg，1.14mmol)在CH2Cl2(12ml)和4NHCl/二烷(6ml)中的溶液攪拌20 h。濃縮該反應(yīng)物，殘余物在CH2Cl2(50ml)和5N NH4OH(20ml)之間分配。將該有機(jī)層干燥(K2CO3)并濃縮得該產(chǎn)物(345mg，100％)。MS m/e 226(M+H)+
步驟4 將步驟3產(chǎn)物(3.10g，13.0mmol)和碳酸鉀(5.39g，39.0mmol)在EtOH(30ml)和水(90ml)中的溶液加熱至70℃。加入芐基溴(3.42ml，28.6mmol)，并將混合物在70℃下攪拌2.5h。除去EtOH，殘余物用醚(2×200ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度0-10％EtOAc/己烷)，得該產(chǎn)物(4.40 g，83％)。MS m/e406(M+H)+步驟5 在干冰-丙酮浴中，向乙二酰氯(762mg，6.00mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入DMSO(938mg，12.0mmol)。5min后，加入步驟4產(chǎn)物(2.03g，5.01mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，混合物攪拌1h。加入三乙胺(2.42g，23.9mmol)，2min后移去冷卻浴。將混合攪拌30min，并用水(50ml)稀釋。加入CH2Cl2(100ml)水層用CH2Cl2(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得該醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化。
在干冰-丙酮浴中，向二異丙基胺(667mg，6.59mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入在己烷(4.13ml，6.61mmol)中的1.6M丁基鋰。5min后將該混合物置于冰-水浴中，攪拌20min。在干冰-丙酮浴中將該溶液再次冷卻，并加入制備實(shí)施例1，步驟5產(chǎn)物(1.74g，5.99mmol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物攪拌1h。加入上述醛在THF(30ml)中的溶液，使混合物緩緩溫?zé)嶂罵T并攪拌16h。將反應(yīng)用飽和NH4Cl(20ml)猝滅，并用醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用5％枸櫞酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-40％)，得該產(chǎn)物(1.20g，35％)。MS m/e 694(M+H)+步驟6 將步驟5產(chǎn)物(280mg，0.404mmol)在MeOH(5ml)中的溶液用N2除氣5min。加入Pd(PPh3)4(70mg，0.061mmol)，并將該混合物再次除氣5min。加入無(wú)水碳酸鉀(166mg，1.20mmol)，并將該混合物在RT下攪拌18h。過(guò)濾該混合物，濾液用CH2Cl2(100ml)稀釋，用5％枸櫞酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度EtOAc/己烷0-20％)，得該產(chǎn)物(230mg，87％)。MS m/e654(M+H)+步驟7 在H2(1大氣壓)下，將步驟6產(chǎn)物(230mg，0.352mmol)、20％Pd(OH)2/C(230mg)和乙酸(0.5ml)在EtOH(12ml)中的混合物攪拌16h。將該混合過(guò)濾，濃縮，置于CH2Cl2(20ml)中。加入乙酸酐(36mg，0.35mmol)和三乙胺(0.40ml，2.9mmol)，并在冰-水浴中將該混合物攪拌1.5h。將該混合物濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度MeOH/CH2Cl20-5％)，得該產(chǎn)物(148mg，82％)。MS m/e 516(M+H)+步驟8
在RT下，將步驟7產(chǎn)物(15mg，0.029mmol)、4-溴甲基吡啶(15mg，0.058mmol)和碳酸鉀(40mg，0.29mmol)在DMF(2.5ml)中的的混合物攪拌3d。將該混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，用水(3×50ml)和飽和NaHCO3萃取。干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物溶于CH2Cl2(5ml)和TFA(1ml)中。在RT下將該混合物攪拌2.5h，濃縮并通過(guò)PTLC純化(10％2MNH3/MeOH-90％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(9mg，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.57(m，2H)，7.15-7.35(m，7H)，6.67(s，1H)，6.58(m，1H)，6.48(m，1H)，6.02(d，1H，J＝8.8Hz)，5.07(b，1H)，5.01(s，2H)，4.68(d，1H，J＝14.6Hz)，4.42(m，1H)，4.36(d，1H，J＝14.6Hz)，3.99(m，1H)，3.37(m，1H)，3.27(m，1H)，3.03(m，3H)，2.76(m，2H)，1.82(s，3H)，1.69(m，2H)。LCMS tR＝2.17min m/e 507(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例5中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例6
步驟1
在RT下，將制備實(shí)施例5，步驟7產(chǎn)物(15mg，0.029mmol)、2-吡啶基甲醇(9.5mg，0.087mmol)、DIAD(18mg，0.087mmol)和三苯膦(23mg，0.087mmol)在CH2Cl2(1ml)中的混合物攪拌24h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(20mg，100％)。MS m/e 607(M+H)+步驟2
在RT下將步驟1產(chǎn)物(20mg，0.029mmol)和TFA(0.5ml)在CH2Cl2(3ml)中的溶液攪拌2h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％2M NH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(8mg，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.54(m，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15-7.35(m，6H)，6.69(s，1H)，6.54(m，2H)，6.08(d，1H，J＝8.8Hz)，5.11(s，2H)，4.70(d，1H，J＝14.6Hz)，4.40(m，1H)，4.33(d，1H，J＝14.6Hz)，4.04(m，1H)，3.42(d，1H，J＝7.6Hz)，3.27(m，1H)，3.04(m，3H)，2.76(m，2H)，1.85(m，2H)，1.81(s，3H)。LCMS tR＝2.25 min m/e 507(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例6中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例7
步驟1
在H2下，將制備實(shí)施例5，步驟5產(chǎn)物(140mg，0.202mmol)、乙酸(0.2ml)和20％Pd(OH)2/C(90mg)在EtOH(5ml)中的混合物攪拌1.5h。將該混合物過(guò)濾，濃縮，并溶于CH2Cl2(5ml)中。向該溶液中加入乙酸酐(21μl，0.22mmol)和三乙胺(100μl，0.717mmol)。在RT下將該混合物攪拌25min。加入MeOH(1ml)，并將混合濃縮。通過(guò)PTLC純化該殘余物(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(75mg，67％)。MS m/e 558(M+H)+
步驟2 在RT下將步驟1產(chǎn)物(75mg，0.13mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液攪拌30min。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％2MNH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(67mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.1-7.35(m，5H)，6.25-6.6(m，4H)，4.75(m，1H)，4.44(m，1H)，4.32(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(m，2H)，3.49(m，1H)，3.29(m，1H)，3.06(m，3H)，2.78(m，2H)，1.83(s，3H)，1.73(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.4Hz)。LCMS tR＝3.14min m/e 458(M+H)+制備實(shí)施例8 步驟1
將制備實(shí)施例5，步驟5產(chǎn)物(69mg，0.099mmol)、5-溴代戊烯(90mg，0.60mmol)和第2代Grubbs催化劑(19mg，0.022mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物除氣，并加熱至50℃達(dá)6.5h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(60mg，74％)。MS m/e 814(M+H)+步驟2 在H2下，將步驟1產(chǎn)物(60mg，0.074mmol)、乙酸(0.2ml)和20％Pd(OH)2/C(50mg)在EtOH(3ml)中的混合物攪拌2h。將該混合物過(guò)濾并濃縮，得該化合物(39mg，95％)。MS m/e 558(M+H)+步驟3 在RT下將步驟2產(chǎn)物(39mg，0.070mmol)和乙酸酐(9mg，0.08mmol)在CH2Cl2(2.5ml)中的溶液攪拌2.5h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(36mg，86％)。MS m/e 600(M+H)+步驟4
在RT下將步驟3產(chǎn)物(36mg，0.060mmol)和TFA(0.3ml)在CH2Cl2(2ml)中的溶液攪拌1.5h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％2M NH3/MeOH-95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(19mg，62％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.35(m，5H)，6.59(s，1H)，6.52(m，1H)，6.40(m，1H)，6.09(d，1H，J＝9.2Hz)，4.70(d，1H，J＝14.8Hz)，4.43(m，1H)，4.32(d，1H，J＝14.8Hz)，4.04(m，1H)，3.85(m，2H)，3.40(m，1H)，3.26(m，1H)，3.01(m，3H)，2.75(m，2H)，1.96(b，2H)，1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.2-1.5(m，6H)，0.85(m，3H)。LCMS tR＝3.69min m/e 500(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例8中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例9
步驟1 在H2(1大氣壓)下，將制備實(shí)施例5，步驟6產(chǎn)物(1.50g，2.29mmol)、20％Pd(OH)2/C(0.70g)和乙酸(1ml)在EtOH(50ml)中的混合物攪拌4h。將該混合物過(guò)濾并濃縮，得該化合物(1.04g，96％)。MS m/e474(M+H)+步驟2 在65℃下，將步驟1產(chǎn)物(1.04g，2.20mmol)和2M BH3-SMe2(8.0ml)在THF(100ml)中的混合物加熱18h。緩緩加入MeOH(10ml)，并連續(xù)加熱1h。將該混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶于MeOH(50ml)中。所得溶液濃縮，并向在CH2Cl2(60ml)中的該殘余物中加入NEt3(833mg，8.25mmol)和乙酸酐(281mg，2.75mmol)。在RT下將該混合物攪拌30min并濃縮。加入在MeOH(50ml)中的7N NH3，所得溶液攪拌1h。將該混合物濃縮并通過(guò)柱色譜法純化(梯度MeOH/CH2Cl20-3％)，得該產(chǎn)物(680mg，62％)。MS m/e 502(M+H)+
步驟3 在H2(1大氣壓)下，將步驟2產(chǎn)物(300mg，0.600mmol)、20％Pd(OH)2/C(200mg)和乙酸(0.2ml)在EtOH(15ml)中的混合物攪拌1.25h。將該混合物過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(20ml)中，并在冰-水浴中冷卻。加入三乙胺(182mg，1.80mmol)和m-甲苯磺酰氯(115mg，0603mmol)。將該混合物攪拌30min，用CH2Cl2(150ml)稀釋，用5％枸櫞酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，并通過(guò)柱色譜法純化(梯度MeOH/CH2Cl20-4％)，得該產(chǎn)物(170mg，50％)。MS m/e 566(M+H)+步驟4 在RT下將步驟3產(chǎn)物(28mg，0.050mmol)、噠嗪甲醇(17mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和DIAD(31mg，0.15mmol)的溶液攪拌1h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得該產(chǎn)物(32mg，97％)。MS m/e 658(M+H)+
步驟5
在RT下，將步驟4產(chǎn)物(32mg，0.048mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液攪拌1h。將該混合物濃縮，并通過(guò)PTLC(5％2MNHa/MeOH在CH2Cl2中)純化，得該產(chǎn)物(21mg，77％)。％).1H-NMR(CDCl3)δ＝9.21(s，1H)，9.14(m，1H)，7.49(m，3H)，7.38(m，2H)，6.63(s，1H)，6.56(m，1H)，6.48(m，1H)，6.39(m，1H)，4.24(m，1H)，3.65(m，2H)，3.32(m，1H)，2.7-3.1(m，5H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，1.80(s，3H)。LCMS tR＝2.62 min m/e558(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例9中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例10
步驟1
在60℃下，將制備實(shí)施例9，步驟2產(chǎn)物(50mg，0.10mmol)、1-溴-2-戊烯(33mg，0.22mmol)和碳酸鉀(138mg，0.100mmol)在丙酮(5ml)中的混合物加熱18h。將該混合物過(guò)濾并濃縮，得該化合物(50mg，88％)。MSm/e 570(M+H)+步驟2
在H2(1大氣壓)下，將步驟1產(chǎn)物(50mg，0.088mmol)、20％Pd(OH)2/C(50mg)和乙酸(0.1ml)在EtOH(5ml)中的混合物攪拌16h。將該混合物過(guò)濾并濃縮，得該化合物(35mg，83％)。MS m/e 482(M+H)+步驟3 在冰-水浴中，將步驟2產(chǎn)物(35mg，0.072mmol)、m-甲苯磺酰氯(14mg，0.072mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物攪拌30min。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(30mg，66％)。MS m/e 636(M+H)+步驟4 在RT下，將步驟3產(chǎn)物(30mg，0.047mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液攪拌1h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％2M NH3在MeOH中/95％CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(22mg，89％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，6.43(m，3H)，5.93(m，1H)，4.15(m，1H)，3.84(m，2H)，3.65(m，2H)，3.39(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，4H)，2.39(m，5H)，1.85(s，3H)，1.70(m，2H)，1.33(m，4H)，0.88(m，3H)。LCMS tR＝3.52 min m/e 536(M+H)+
制備實(shí)施例11 步驟1 將制備實(shí)施例1，步驟6產(chǎn)物(142mg，0.203mmol)、苯基硼酸(32mg，0.25mmol)、PS-PPh3-Pd(160mg，0.016mmol)和1M碳酸鉀水溶液(0.25ml)在EtOH(3ml)中的混合物除氣，密封，并在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱15min。將該混合物用MeOH(40ml)稀釋，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)PTLC純化(20％EtOAc/己烷)，得該產(chǎn)物(96mg，68％)。MS m/e 696(M+H)+步驟2 在H2(1大氣壓)下，將步驟1產(chǎn)物(96mg，0.14mmol)、催化量的乙酸和20％Pd(OH)2/C(150mg)中MeOH(12ml)中的混合物攪拌6h。將該混合通過(guò)Celite墊過(guò)濾并濃縮。將殘余物在CH2Cl2(40ml)和NH4OH(15ml)之間分配。該有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮得該產(chǎn)物(57mg，80％)。MS m/e 516(M+H)+
步驟3 在冰-水浴中，將步驟2產(chǎn)物(57mg，0.11mmol)、乙酸酐(13mg，0.12mmol)和三乙胺(20μl，0.14mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物攪拌1h，然后在RT下攪拌3h。將該混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，并用1NNaOH(15ml)萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(4％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(63mg，100％)。MS m/e 558(M+H)+步驟4 在RT下，將步驟3產(chǎn)物(63mg，0.11mmol)和TFA(0.9ml)在CH2Cl2(4ml)中的溶液攪拌3h。將該混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，并用NH4OH(15ml)萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(39mg，77％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.1-7.6(m，14H)，6.28(m，1H)，4.69(m，1H)，4.48(m，1H)，4.30(m，1H)，4.05(m，1H)，3.39(m，1H)，3.24(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，2.67(m，1H)，1.80(s，3H)。LCMS tR＝3.16min m/e 458(M+H)+通過(guò)制備實(shí)施例11中所述的基本相同的操作，制備了如下實(shí)施例。
制備實(shí)施例12
步驟1 在95℃下，將制備實(shí)施例1，步驟6產(chǎn)物(191mg，0.273mmol)、N-叔丁氧基羰基哌嗪(78mg，0.42mmol)、碳酸銫(345mg，1.06mmol)、BINAP(70mg，0.11mmol)和乙酸鈀(32mg，0.14mmol)在干甲苯(8ml)中的混合物加熱16h。將該混合過(guò)濾，濃縮并通過(guò)PTLC純化(2％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(96mg，44％)。MS m/e 804(M+H)+步驟2 在H2(1大氣壓)下，將步驟1產(chǎn)物(96mg，0.12mmol)、催化量的乙酸和20％Pd(OH)2/C(140mg)在MeOH(10ml)中的混合物攪拌4h。將該混合物過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于CH2Cl2(40ml)中并用NH4OH(10ml)萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮得該產(chǎn)物(56mg，74％)。MSm/e624(M+H)+步驟3
在冰-水浴中，將步驟2產(chǎn)物(56mg，0.089mmol)、乙酸酐(9.5mg，0.093mmol)和三乙胺(25μl，0.18mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物攪拌1h，然后在RT下攪拌16h。將該混合物濃縮并通過(guò)PTLC純化(3％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(51mg，86％)。MS m/e 666(M+H)+步驟4 在RT下，將步驟3產(chǎn)物(51mg，0.077mmol)和TFA(1ml)在CH2Cl2(5ml)中的溶液攪拌4h。將該混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，并用NH4OH(15ml)萃取。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)PTLC純化(15％MeOH/CH2Cl2)，得該產(chǎn)物(24mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.1-7.3(m，6H)，6.85(s，1H)，6.72(m，2H)，6.18(m，1H)，4.67(m，1H)，4.42(m，1H)，4.31(m，1H)，4.00(m，1H)，3.36(m，1H)，3.23(m，1H)，2.6-3.1(m，14H)，1.82(s，3H)。LCMS tR＝2.16 min m/e 466(M+H)+BACE-1克隆、蛋白表達(dá)和純化通過(guò)使用優(yōu)勢(shì)-GC cDNA PCR試劑合(Clontech，Palo Alto，CA)經(jīng)PCR，從全長(zhǎng)BACE1 cDNA(在pCDNA4/mycHisA中的全長(zhǎng)人類BACE1 cDNA多倫多大學(xué))中產(chǎn)生預(yù)期可溶型的人類BACE1(sBACE1，相應(yīng)于氨基酸1-454)。使用Klenow將來(lái)自pCDNA4-sBACE1myc/His的Hindlll/Pmel片段平端，并亞克隆成pFASTBACI(A)(Invitrogen)的Stu I位。通過(guò)轉(zhuǎn)移至DH10Bac細(xì)胞(GIBCO/BRL)中而產(chǎn)生sBACE1 mycHis重組桿粒。隨后，為了產(chǎn)生重組桿狀病毒，使用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)將該sBACE1 mycHis桿粒結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移至sf9細(xì)胞中。sf9細(xì)胞培養(yǎng)于SF 900-11介質(zhì)(Invitrogen)中，其中添加了3％熱滅活的FBS和0.5X青霉素/鏈霉素溶液(Invitrogen)。使用5ml的高滴度斑塊純化的sBACEmyc/His病毒以感染1L的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的sf9細(xì)胞達(dá)72小時(shí)。將未受損的細(xì)胞通過(guò)3000xg經(jīng)15分鐘離心形成片狀。收集含有分泌的sBACE1的上清液，并用100mM HEPES，pH8.0稀釋50％v/v。將稀釋的介質(zhì)加載到Q-瓊脂糖柱。Q-瓊脂糖柱用緩沖溶液A(20mM HEPES，pH8.0，50mM NaCl)洗脫。
在Q-瓊脂糖柱上用緩沖溶液B(20mM HEPES，pH8.0，500mMNaCl)將蛋白質(zhì)洗脫。將Q-瓊脂糖柱上的蛋白質(zhì)峰混合并加載在Ni-NTA瓊脂糖柱上。然后將該Ni-NTA柱用緩沖溶液C(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)洗脫。再用緩沖溶液D(緩沖溶液C+250mM咪唑)將結(jié)合的蛋白質(zhì)洗脫。通過(guò)Bradford分析法(Biorad，CA)測(cè)定的峰蛋白質(zhì)部分使用Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮。sBACE1純度通過(guò)SDS-PAGE和Commassie藍(lán)染色法評(píng)價(jià)，sBACE1純度估計(jì)～90％。N-末端序列顯示，90％以上的純化的sBACE1含有前結(jié)構(gòu)域(prodomain)；因此這一蛋白質(zhì)為sproBACE1。
肽水解分析將25nM EuK-生物素標(biāo)記的底物(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，法國(guó))抑制劑、5μM未標(biāo)記的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1％Brij-35(蛋白級(jí)，Calbiochem，San Diego，CA)和10％丙三醇在30℃下預(yù)孵育30min。通過(guò)以5μl整份的底物加入至總體積25μl而開始反應(yīng)。在30℃下3hr后，通過(guò)加入等體積的2x終止緩沖液而將反應(yīng)終止，該終止緩沖液含有50mM Tris-HCl pH8.0、0.5MKF、0.001％Brij-35、20μg/ml SA-XL665(與抗生物素蛋白鏈菌素配對(duì)的交聯(lián)別藻藍(lán)蛋白；CIS-BioInternational，法國(guó))(0.5μg/孔)。在孵育前，將平皿短暫搖動(dòng)，將在1200xg下旋轉(zhuǎn)10秒以使所有液體沉積于平皿底部。在PackardDiscoveryHTRF平皿讀數(shù)計(jì)上測(cè)量HTRF，使用337nm激光激發(fā)樣品，接著延遲50μs，并在620nm和665nm發(fā)射光處同時(shí)測(cè)量400μs。
通過(guò)測(cè)量665nm處相對(duì)熒光值除以620nm處相對(duì)熒光值(665/620比)的百分率變化，在不同濃度的I和固定嘗試的酶和底物存在下，對(duì)抑制劑(I)的IC50進(jìn)行了測(cè)定。使用GraphPad Prism 3.0軟件，選擇具有可變斜率的4參數(shù)邏輯方程，對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行了非線性回歸分析。Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogEC50-X)*斜坡斜率))；X是I的濃度的對(duì)數(shù)，Y是百分變化比率，并且Y從最低值到最高值呈S形。
本發(fā)明化合物的IC50為約100至約10,000nM，優(yōu)選約100至約1000nM，更優(yōu)選約100至約500nM。優(yōu)選的立體化學(xué)的化合物的IC50值為約2至約500nM，優(yōu)選約2至約100nM。
下式化合物 IC50為186nM。
雖然本發(fā)明已結(jié)合上述具體實(shí)施方式
作了描述，其多種備選方案、修飾和變化對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將變得明顯。所有這些備選方案、修飾和變化將落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其具有結(jié)構(gòu)式 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是 R2是氫、烷基或環(huán)烷基；R3是亞芳基、雜亞芳基、雜環(huán)烯基或環(huán)烯基；R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或雜芳基；R5和R7是1～4部分，各部分獨(dú)立地選自氫、-OH、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基和烷氧基，條件是當(dāng)R5和R7是-OH、芳烷氧基、雜芳烷氧基和烷氧基時(shí)，R5和R7不與鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳連接；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR11、-S(O)R8、-S(O2)R8或-CN；條件是當(dāng)Y是＝O時(shí)，R6不是-C(O)R8、-C(O)OR11、-S(O)R8、-S(O2)R8或-CN；R8是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基、炔基或-N(R9)(R10)；R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基和炔基；或者R9和R10與它們所連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)基環(huán)；R11是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鏈烯基或炔基；X是連接R3和R4的鍵、-O-、-S-、烯基、-烯基NH-、-烯基NHC(O)-、-烯基NHSO2-、-NH-、-NHC(O)-、或-NHSO2-；Y是＝O或(H，H)；m是0、1、2或3；并且n是1、2或3；其中各烷基任選的被1～3個(gè)選自以下的部分取代鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基；并且其中各亞芳基、雜亞芳基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基任選的被1～4個(gè)選自以下的部分取代-CF3、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2N Y1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、-C(O)烷基和芳烷基，條件是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基可被＝O取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為 并且n為2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是亞芳基或鹵素-取代的亞芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3是亞苯基或氟取代的亞苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、烷氧基烷基、雜芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基烷基或雜芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C(O)O乙基、
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R7是氫、被環(huán)烷基取代的烷基、被芳基或雜芳基取代的烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是芳烷基或-S(O)2-R8。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；Y是O并且n是2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基；R3是亞苯基或鹵素-取代的亞苯基；R4是氫、-C(O)-烷基、烷基、芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、烷氧基烷基、雜芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基烷基或雜芳基；R5和R7是氫、被環(huán)烷基取代的烷基、被芳基或雜芳基取代的烷基；R6是芳烷基或-S(O)2R8；R8是 X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；并且Y是O。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2是甲基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R3是
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R4是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、-C(O)O乙基、
17.權(quán)利要求13的化合物，其中R6是
18.權(quán)利要求13的化合物，其中R7是氫。
19.權(quán)利要求13的化合物，其中X是連接R3和R4的鍵、O、烯基、-烷基-NHSO2-或-烷基-NHC(O)-；Y是O并且n是2。
20.權(quán)利要求1的化合物，其具有立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自
22.藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
23.純化形式的權(quán)利要求1的化合物。
24.分離形式的權(quán)利要求1的化合物。
25.抑制β-淀粉樣蛋白斑在神經(jīng)組織內(nèi)、上或周圍的形成或形成和沉積的方法，其包括向需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1化合物。
26.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其治療阿耳茨海默氏病。
28.藥物組合物，其包括在藥學(xué)有效載體中的有效量的權(quán)利要求1化合物和有效量的膽堿酯酶抑制劑。
29.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的膽堿酯酶抑制劑組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述膽堿酯酶抑制劑是乙酰膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述膽堿酯酶抑制劑選自他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、吡啶斯的明和新斯的明。
32.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的抗炎化合物組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述抗炎化合物是非甾體抗炎藥。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述非甾體抗炎藥是雙氯芬酸、雙氟尼酸、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來(lái)考昔或羅非考昔。
35.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的γ分泌酶抑制劑組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
36.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑化合物組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或羅蘇伐他汀。
38.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑是美金剛。
40.治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，其包括向需要該治療的患者施用與有效量的抗淀粉狀蛋白抗體組合的有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
公開了新型的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/495GK101014577SQ200580030034
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者黃穎, 李國(guó)昆, A·W·史丹佛 申請(qǐng)人:先靈公司