專利名稱：Hiv免疫輔助治療的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及給予感染1型免疫缺陷病毒(“HIV-1”)患者有效量的干擾素-α從而增強其對HIV-1免疫反應(yīng)的方法。
A-M.Vandamme等，Antiviral Chemistry&Chemotherapy，9187-203(1998)公開當前對人HIV-1感染的臨床治療，它包括至少三種藥物的聯(lián)合使用或所謂高度有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(“HAART”)；HAART涉及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(“NRTI”)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(“NNRTI”)以及HIV蛋白酶抑制劑(“PI”)的各種組合。對于順從性患者，HAART有效降低HIV-1的AIDS患者死亡率和延緩病程。然而，這些多藥療法不能消除HIV-1，而且長期治療常常導(dǎo)致多藥抗性。對HIV-1感染患者中斷諸如HAART的抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒療法導(dǎo)致大多數(shù)患者血漿HIV-RNA水平迅速升高。經(jīng)常觀察到伴隨HIV-1特異性細胞毒性T-淋巴細胞增加。然而鑒于觀察到抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法間斷出現(xiàn)高病毒血癥，這種T-細胞增加對于限制HIV-1復(fù)制的有效性仍在討論之中。據(jù)報道有些患者中斷HAART后每天給予IL-2增強對HIV-1的免疫性，但是一旦中斷包括羥基脲或沒有羥基脲的HAART，HIV-1病毒負荷量就反彈。
最近公開了HIV-1感染患者使用HAART以誘導(dǎo)對HIV-1的免疫反應(yīng)的結(jié)構(gòu)性治療間斷(structured treatmetn interruption，“STI”)的初步結(jié)果(Structured Treatment Interruption Workshop Summary，2000年1月31日出版，第1-21頁)。在STI期間只在少數(shù)中斷HAART的HIV-1患者中觀察到保持HIV-1病毒抑制。其他反復(fù)中斷HAART的各個患者在中斷HAART期間，在HAART的STI階段恢復(fù)HIV-1免疫特異性細胞，但它們迅速被HIV-1的復(fù)制所破壞。據(jù)報道中斷HAART后每日給予IL-2，在有些患者增強對HIV-1的免疫性，但是一旦中斷包括羥基脲或沒有羥基脲的HAART，HIV-1病毒負荷量就反彈。
開發(fā)新的藥物療法，增強對HIV-1感染、特別是在HAART治療間斷期間對HIV-1感染的免疫反應(yīng)仍然是首選的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供增強HIV-1感染患者的HIV-1特異性免疫應(yīng)答的方法，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應(yīng)答，所述方法包括給予所述患者有效量的干擾素-α。
本發(fā)明提供增強HIV-1感染患者的HIV-1特異性免疫應(yīng)答的方法，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應(yīng)答，所述方法包括給予所述患者有效量的聚乙二醇化干擾素-α。
本發(fā)明還提供增強已中斷抗-HIV療法的HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者一定量的干擾素-α，其給藥時間足以將患者血漿HIV-RNA水平降低到開始抗-HIV療法之前的患者血漿HIV-RNA水平以下。
本發(fā)明還提供增強已中斷抗-HIV療法的HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者一定量的聚乙二醇化干擾素-α，其給藥時間足以將患者血漿HIV-RNA水平降低到開始抗-HIV療法之前的患者血漿HIV-RNA水平以下。
本發(fā)明還提供增強HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者有效量的干擾素-α與有效量的抗-HIV藥物，其給藥時間足以產(chǎn)生所述增強作用。
本發(fā)明還提供增強HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，該方法包括給予所述患者有效量的聚乙二醇化干擾素-α與一種有效量的抗-HIV藥物，其給藥時間足以產(chǎn)生所述增強作用。
發(fā)明詳述中斷HIV-1感染患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法例如HAART通常導(dǎo)致血漿HIV-RNA水平迅速增加。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案提供給予聚乙二醇化干擾素-α增強HIV感染患者HIV特異性免疫應(yīng)答的方法，所述患者已中斷抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，特別是HAART。所述聚乙二醇化干擾素-α可每周給予一次，以增強HIV特異性免疫應(yīng)答，中斷HAART后，如果血漿HIV-RNA水平繼續(xù)迅速上升，則可每周給予兩次聚乙二醇化干擾素-α。中斷HAART后繼續(xù)給予聚乙二醇化干擾素-α，其給藥時間足以將血漿HIV-RNA水平降低至開始HAART前的初始血漿HIV-RNA水平以下。通常給予干擾素-α、優(yōu)選聚乙二醇化干擾素-α的時間持續(xù)4-8周，足以使血漿HIV-RNA水平降低至所述水平，但是其準確劑量及給藥方案由治療醫(yī)生決定，治療醫(yī)生需要考慮初始HIV-RNA病毒負荷量、CD4細胞的絕對或相對百分率、所述患者的年齡及健康狀況。重新開始的HAART持續(xù)足夠長時間以將血漿HIV-RNA水平降低至可檢測限以下，即每毫升血漿低于50個HIV-RNA拷貝。其持續(xù)時間通常約為一年，但準確的持續(xù)時間按照良好的臨床實踐決定以使血漿HIV-1-RNA水平達到最低。參見例如A-M.Vandamme等，Antiviral Chemistry&Chemotherapy，9187-203(1998)及“用于HIV感染的藥物”載于The Medical Letter，第39卷(第1015期)，1997年12月5日，第111-116頁。本發(fā)明的另一個實施方案提供在給予HAART的同時給予聚乙二醇化干擾素-α以增強HIV特異性免疫應(yīng)答。給予聚乙二醇化干擾素-α及HAART足夠長的時間以產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使得STI產(chǎn)生持續(xù)的病毒抑制低于開始抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒療法之前的病毒水平。在本發(fā)明一個更優(yōu)選實施方案中，至少存在3個STI，其中給予聚乙二醇化干擾素-α以提高HIV特異性免疫應(yīng)答。此后如果患者每毫升血漿低于約10,000個HIV-RNA拷貝、優(yōu)選每毫升血漿低于約5,000個HIV-RNA拷貝，則不必重新啟動HAART。
本文所用術(shù)語“HIV-1特異性免疫應(yīng)答”是指引起血漿HIV-RNA水平下降的任何免疫反應(yīng)，包括但不限于增強HIV-1特異性T細胞活性、促進T-細胞如細胞毒性T淋巴細胞的增殖和提高細胞因子以及趨化因子例如白介素(如IL-2)和干擾素(如干擾素-γ)的水平。
本文所用術(shù)語“HIV-1特異性細胞”包括但不限于T-淋巴細胞如CD4+-T-細胞、CD8+-T-細胞。
本文所用術(shù)語“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”和“抗HIV-1療法”是指目前用于HIV-1感染臨床治療的多藥療法，包括但不限于多藥抗HIV-1療法，例如三種藥物和四種藥物抗HIV-1藥物療法(HAART)，見A-M.Vandamme等，Antiviral Chemistry&Chemotherapy，9187-203(1998)公開內(nèi)容，它描述了當前HIV-1感染的臨床治療，包括何時開始多藥療法及組合哪些藥物。三種藥物療法可包括兩種核苷及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(“NRTI”)和一種蛋白酶抑制劑(“PI“)，但是為任何一個患者選擇準確的HAART還有許多問題要考慮。參見例如A-M.Vandamme等論文中的表1&2和圖2以及上文所列舉的“用于HIV感染的藥物”。
本文所用術(shù)語“HIV-1感染患者”是指HIV-1感染的任何患者(包括兒科患者)，包括HIV-1感染的未治療患者和接受了治療的患者以及同時感染HIV-1和丙型肝炎病毒(“HCV”)的未治療患者和接受了治療的患者。
本文所用術(shù)語“兒科患者”是指年齡在17歲以下的患者，通常包括出生到16歲的患者。
本文所用術(shù)語“未治療患者”是指未曾用任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的HIV-1感染或同時感染HIV-1和HCV的任何患者，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物例如NRTI、NNRTI、PI或任何干擾素，包括但不限于干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
本文所用術(shù)語“接受了治療的患者”是指已開始某種形式抗HIV治療(包括但不限于HAART)或某種形式的抗HCV治療(包括但不限于干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α或病毒唑)的感染HIV-1或同時感染HIV-1和HCV的任何患者以及檢測不到血漿HIV-RNA的正在進行HAART的患者。
本文所用術(shù)語“丙型肝炎感染患者”是指患有丙型肝炎的任何患者(包括兒科患者)，包括丙型肝炎的未治療患者和丙型肝炎的接受了治療的患者以及慢性丙型肝炎的未治療及接受了治療的兒科患者。
這些丙型肝炎患者包括感染包括1型丙型肝炎在內(nèi)的多種丙型肝炎病毒基因型的患者和感染如丙型肝炎病毒基因型2型、3型、4型、5型和/或6型以及其它可能的丙型肝炎病毒基因型的患者。
本文所用術(shù)語“丙型肝炎感染的未治療患者”是指從未曾用病毒唑或任何干擾素治療的丙型肝炎患者，所述干擾素包括但不限于干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
本文所用術(shù)語“丙型肝炎感染的接受了治療的患者”是指包括復(fù)發(fā)患者和無反應(yīng)患者在內(nèi)的已用病毒唑或任何干擾素治療的丙型肝炎患者，所述干擾素包括但不限于干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
本文所用術(shù)語“復(fù)發(fā)患者”是指接受了治療的丙型肝炎患者，所述患者是對先前單獨的干擾素治療或干擾素與病毒唑的聯(lián)合治療獲得初期療效后復(fù)發(fā)的患者。
本文所用術(shù)語“無反應(yīng)患者”是指對先前任何單獨的干擾素治療或干擾素與病毒唑的聯(lián)合治療無反應(yīng)的接受了治療的丙型肝炎患者。
當給予的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2b時，按照本發(fā)明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2b為以單劑量或分劑量每周給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，優(yōu)選每周一次(QW)給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，或者每周給予約0.5-3.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選每周一次(QW)給予約0.5-3.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約0.25-1.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，或者每周給予約0.75-1.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，最優(yōu)選每周一次給予約0.75-1.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或每周二次給予約0.375-0.75μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
當給予兒科患者的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2b時，按照本發(fā)明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2b為以單劑量或分劑量每周給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優(yōu)選每周一次(QW)給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或以單劑量或分劑量每周給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優(yōu)選每周一次給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，或者優(yōu)選以單劑量或分劑量給予約0.75-3.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優(yōu)選每周一次給予約0.75-3.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或每周二次給予約0.375-1.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，最優(yōu)選每周一次給予約2.25-2.6μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約1.125-1.3μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，兒科劑量為每周給予一次約0.75μg/kg、約1.5μg/kg以及約3.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
當給予的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2a時，按照本發(fā)明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2a為約50-500μg，每周一次(“QW”)，優(yōu)選約200-250μg，QW，或有效劑量為約50-250μg，每周二次，優(yōu)選約100-125μg，每周二次。
當給予兒科患者的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2a時，按照本發(fā)明在包括第一治療階段的治療期間給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2a為約50-500μg，每周一次(“QW”)，優(yōu)選約300-375μg，QW，或給予兒科患者的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2a為約50-250μg，每周二次，優(yōu)選約150-190μg，每周一次。
聯(lián)合給予所述患者聚乙二醇化干擾素-α和病毒唑，即給予聚乙二醇化干擾素-α之前、之后或同時給予病毒唑。聚乙二醇化干擾素-α劑量優(yōu)選在患者接受病毒唑劑量的同一時段給予。與聚乙二醇化干擾素-α同時給予的病毒唑劑量為約400-1600mg/天，優(yōu)選約600-1200mg/天或約800-1200mg/天，最優(yōu)選約1000-1200mg/kg/天。聚乙二醇化干擾素-α劑量還優(yōu)選在兒科患者接受病毒唑劑量的同一時段給予兒科患者。與聚乙二醇化干擾素-α同時給予兒科患者的病毒唑劑量約8-15mg/kg/天，優(yōu)選約8、12、15mg/kg/天，以分劑量給予。
口服給藥時聚乙二醇化干擾素-α制劑無效，因此給予聚乙二醇化干擾素-α的優(yōu)選方法是胃腸外注射給藥，優(yōu)選皮下、IV或IM注射給藥。在胃腸外給予聚乙二醇化干擾素-α?xí)r，病毒唑可以膠囊、片劑或液體形式口服給予。當然也設(shè)想了這兩種藥物其他可利用的給藥方式，例如鼻腔噴霧給藥、經(jīng)皮給藥、栓劑給藥或緩釋劑型給藥以及經(jīng)肺吸入給藥。只要可傳遞適當劑量而不破壞所述活性成分，任何給藥方式都可使用。
本文所用術(shù)語“核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(“NTRI”)是指抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及其類似物，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶催化病毒基因組HIV-1RNA轉(zhuǎn)化為前病毒HIV-1DNA。
典型的合適NRTI包括齊多夫定(AZT)，可以商品名RETROVIR從Glaxo-Wellcome公司，Research Triangle，NC27709獲得；去羥肌苷(ddl)，可以商品名VIDEX從Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543獲得；扎西他濱(ddC)，可以商品名HIVID從RochePharmaceuticals，Nutley，NJ07110獲得；stavudine(d4T)，可以商品名ZERIT從Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543獲得；拉米夫定(3TC)，可以商品名EPIVIR從Glaxo-Wellcome ResearchTriangle，NC27709獲得；WO96/30025公開的abacavir(1592U89)，可以商品名ZIAGEN從Glaxo-WellcomeResearch Triangle，NC27709獲得；adefovir dipivoxil[bis(POM)-PMEA]，可以商品名PREVON從Gilead Sciences，F(xiàn)oster City，CA94404獲得；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑lobucavir(BMS-180194)，公開于EP-0358154及EP-0736533，由Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543開發(fā)；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物)，開發(fā)者為Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7，Canada；emitricitabine[(-)-FTC]，從Emory大學(xué)允可獲得的EmoryUniv.美國專利第5,814,639號，開發(fā)者為Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707；β-L-FD4(也稱為β-L-D4C，名稱為β-L-2′，3′-dicleoxy-5-fluorocytidene)，由Yale大學(xué)許可給Vion Pharmaceuticals，New Haven CT06511；DAPD嘌呤核苷((-)-β-D-2，6，-二氨基嘌呤二氧戊烷)，公開于EP0656778，由Emory大學(xué)和Georgia大學(xué)許可給Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707；lodenosine(FddA)，即9-(2，3-雙脫氧-2-氟-b-D-蘇型-呋喃戊糖)腺嘌呤，它為一種酸穩(wěn)定型嘌呤型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由NIH發(fā)現(xiàn)，由U.S.Bioscience Inc.WestConshohoken，PA.19428開發(fā)。
本文所用術(shù)語“非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(“NNRTI”)是指抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的非核苷抑制劑。
典型的合適非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括奈韋拉平(BI-RG-587)，可以商品名VIRAMUNE從Roxane實驗室的制造商BoehringerIngelheim，Columbus，OH43216獲得；delaviradine(BHAP，U-90152)，可以商品名RESCRIPTPOR從Pharmacia&Upjohn公司，BridgewaterNJ08807獲得；efavirenz(DMP-266)，它為WO94/03440公開的一種苯并噁嗪-2-酮，可以商品名SUSTIVA從DuPont Pharmaceutical公司，Wilmington，DE19880-0723獲得；PNU-142721，即呋喃吡啶-硫代嘧啶，由Pharmacia和Upjohn，Bridgewater NJ08807開發(fā)；AG-1549(以前稱為Shionogi#S-1153)；5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-IH-咪唑-2-基甲基碳酸酯，公開于WO96/10019，由Agouron Pharmaceuticals公司，LaJolla CA92037-1020進行臨床開發(fā)；MKC-442，即1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，由Mitsubishi Chemical公司發(fā)現(xiàn)，由TrianglePharmaceutials，Durham，NC27707開發(fā)；以及NIH美國專利第5,489,697號公開的(+)-calanolide A(NSC-675451)和B香豆素衍生物，由Med Chem Research獲得許可，該公司與Vita-Invest共同開發(fā)口服產(chǎn)品(+)calanolide A。
本文所用術(shù)語“蛋白酶抑制劑”(“PI”)是指HIV-1蛋白酶的抑制劑，HIV-1蛋白酶是病毒多蛋白前體(如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)解裂成為存在于傳染性HIV-1內(nèi)的各種功能蛋白所需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有肽類似結(jié)構(gòu)、分子量高(7600道爾頓)及基本肽特征的各種化合物，如CRIXIVAN(可從Merck獲得)，以及包括非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT(可從Agouron獲得)。
典型的合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro31-8959)，可以商品名為INVIRASE的硬凝膠膠囊和商品名為FORTOUASE的軟凝膠膠囊從Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199獲得；ritonavir(ABT-538)，可以商品名NORVIR從Abbott實驗室，Abbott Park，IL60064獲得；indinavir(MK-639)，可以商品名CRIXIVAN從Merck&Co.，公司，West Point，PA19486-0004獲得；nelfnavir(AG-1343)，可以商品名VIRACEPT從Agouron Pharmaceuticals公司，LaJolla，CA92037-1020獲得；amprenavir(141W94)，它為一種非肽蛋白酶抑制劑，由Vertex Pharmaceuticals公司，Cambridge，MA02139-4211開發(fā)，可在擴展進入程序(expanded access pro，am)下從Glaxo-Wellcome，Research Triangle，NC獲得；lasinavir(BMS-234475)(最初由Novarits，Basel，瑞士(CGP-61755)發(fā)現(xiàn))，可從Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ08543獲得；DMP-450，一種環(huán)形脲，由Dupont發(fā)現(xiàn)，由TrianglePharmaceuticals開發(fā)；BMS-2322623，為一種氮雜肽，由Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJ08543開發(fā)的第二代HIV-1PI；ABT-378，由Abbott，Abbott Park，IL60064開發(fā)；以及AG-1549，由Shionogi發(fā)現(xiàn)的一種口服有效的咪唑氨基甲酸酯(Shionogi#S-1153)，由AgouronPharmaceuticals公司，LaJolla CA92037-1020開發(fā)。
本文所用術(shù)語“抗HIV-1療法”是指單獨或作為多藥聯(lián)合用藥(特別是稱為HAART的三種藥物或四種藥物聯(lián)合用藥)的一部分用于治療人體HIV-1感染的任何抗HIV-1藥物。
典型的合適抗HIV-1療法包括但不限于多藥聯(lián)合用藥，例如(i)選自兩種NRTI、一種PI、第二種PI以及一種NNRTI的至少三種抗HIV-1藥物；及(ii)選自NNRTI和PI的至少兩種抗HIV-1藥物；參見下文表I、表II和表III。
典型的合適HAART多藥聯(lián)合用藥包括(a)三種藥物聯(lián)合用藥，例如兩種NRTI和一種PI；或(b)兩種NRTI和一種NNRTI；以及(c)四種藥物聯(lián)合用藥，例如兩種NRTI、一種PI以及第二種PI或一種NNRTI。對未治療患者，優(yōu)選以三種藥物聯(lián)合用藥開始抗HIV-1治療；優(yōu)選使用兩種NRTI和一種PI，除非患者對PI不能耐受。藥物順從性是非常重要的。應(yīng)每3-6個月監(jiān)測一次血漿CD4+和HIV-1-RNA水平。若病毒負荷量處于平臺期，可添加第四種藥物例如一種PI或一種NNRTI。參見下文表A。
表A抗HIV-1多藥聯(lián)合用藥A.三種藥物聯(lián)合用藥1.兩種NRTI1+一種PI22.兩種NRTI1+一種NNRTI13B.四種藥物聯(lián)合療法4
兩種NRTI+一種PI+第二種PI或一種NNRTIC.替代療法5兩種NTRI1一種NRTI5+一種PI2兩種PI6±一種NTRI7或NNRTI3一種PI2+一種NTRI7+一種NNRTI3表A腳注1.一種下列組合齊多夫定+拉米夫定；齊多夫定+去羥肌苷；stavudine+拉米夫定；stavudine+去羥肌苷；齊多夫定+扎西他濱；另見表1。
2.Indinavir、nelfimavir、ritonavir或沙奎那韋軟凝膠膠囊。
因為ritonavir有麻煩的副作用，所以較少使用。沙奎那韋的老制劑因其生物利用度低且療效差，因此使用最少，但是新型沙奎那韋制劑應(yīng)更有效。另見表III。
3.奈韋拉平或delavirdine。另見表II。
4.參見A-M.Vandamne等，Antiviral Chemistry+Chemotherapy，9187，第193-197頁及

圖1+2。
5.替代治療方案是用于因藥物順從性問題或毒性而不能采用推薦治療方案的患者，以及用于對推薦治療方案無效或復(fù)發(fā)的患者。兩種核苷組合使用可引起許多患者產(chǎn)生HIV抗性及臨床治療失敗。
6.大多數(shù)數(shù)據(jù)用沙奎那韋和ritonavir獲得(各400mg bid)。另見表III。
7.齊多夫定、stavudine或去羥肌苷。另見表I。
其它用于與聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合給予的抗HIV-1藥物包括羥基脲、病毒唑、IL-2和IL-12以及Yissum Project第11607號。以上所列這些抗HIV-1藥物聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α的同時也可聯(lián)合給予任何抗HIV-1藥物療法，尤其是稱為HAART的三種藥物聯(lián)合用藥及四種藥物聯(lián)合用藥。
羥基脲(Droxia)為三磷酸核糖核苷還原酶抑制劑，三磷酸核糖核苷還原酶參與T細胞的激活。NCI發(fā)現(xiàn)羥基脲，由Bristol-Myers Squibb開發(fā)。臨床前研究表明，它與去羥肌苷活性具有協(xié)同作用，而且與Stavudine一起進行了研究。
Yissum Project第11607號，基于HIV-1 Vif蛋白的一種合成蛋白，開發(fā)者為Yissum Research Development公司，Jerusalem91042，以色列。
聚乙二醇化干擾素-α即PEG12000-IFN-α2b(可從Schering PloughResearch Institute，Kenilworth，NJ獲得)增加病毒唑的體外抗HIV-1活性。用植物凝集素(“PHA”-P)激活的外周血單核細胞(“PBMC”)，PEG12000-IFN-α2b和病毒唑組合在相當于在動物和人體內(nèi)觀察到的血漿濃度量抑制體外HIV復(fù)制。通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心從一位HIV血清反應(yīng)陰性獻血者的血沉棕黃層中分離健康PBMC。用1μg/ml植物凝集素(PHA-P)在細胞培養(yǎng)基A中激活PBMC2天，所述細胞培養(yǎng)基A為補充10％熱滅活(+56℃，45分鐘)的胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺及三種抗生素混合物(青霉素、鏈霉素、新霉素；PSN)的RPMI1640。兩天以后，洗滌細胞并在細胞培養(yǎng)基B中以每毫升100萬個細胞的濃度培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基B為補充20IU/ml重組人白介素-2的細胞培養(yǎng)基A。將細胞保持在37℃的5％CO2濕化空氣中。用其他獻血者的細胞重復(fù)兩次實驗?？傆嬤M行三次獨立實驗。
用HIV-1-LAI參照株[F.Barre′-Sinoussi，Science，1983，220，868-871]以1,00050％組織培養(yǎng)物感染劑量(TCID50)感染PBMC。采用PHA-P激活的臍血單核細胞(UBMC)擴增所述病毒株。然后通過終點稀釋度對PHA-P激活的PBMC滴定病毒株貯藏液。再用Karber′s公式計算TCID50[Arch.Exp.Path.Pharmak.，1931，162，126-133]。
單獨或聯(lián)合使用PEG12000-IFN-α2b和病毒唑，AZT作為對照，在HIV-1感染前24小時給予，并在整個培養(yǎng)過程中保持用藥。使用三種劑量的PEG12000-IFN-α2b和病毒唑。
將200,000個PHA-P激活的PBMC加入96孔微量板的各孔中。感染前用HIV-1-LAI參照株對細胞預(yù)處理24小時。每周兩次收集細胞上清液，并更新藥物和培養(yǎng)基。第7天測定細胞上清液RT活性，通過顯微鏡觀察評價各藥物和藥用組合物的潛在細胞毒性作用。
使用Retro-Sys試劑盒，按照生產(chǎn)商(Innovagen，Lund，Sweden)的建議通過測定細胞上清液中逆轉(zhuǎn)錄酶(“RT”)活性，檢測病毒復(fù)制。
應(yīng)用Chou J.和TC.微型電腦軟件，使用累積RT活性計算有效劑量。
應(yīng)用采用J和TC Chou微電腦軟件的任何組合指數(shù)(CI)[Chou&Talalay，1984]或者分抑制濃度(FIC)指數(shù)[Antimicrob.Agents.Chemother.，1987，31，1631-1617]分析所述組合效果。當CI指數(shù)或FIC指數(shù)等于1時，所述組合為累加作用組合。當CI指數(shù)或FIC指數(shù)小于1.0時，所述組合為協(xié)同性組合，而當CI指數(shù)或FIC指數(shù)大于1時，所述組合可判定為拮抗性組合。
PEG12000-IFN-α2b以及PEG12000-IFN-α2b和病毒唑組合在相當于小鼠及HIV-1感染患者中檢測到的血漿濃度劑量抑制HIV復(fù)制[BE.Gilbert等，Antimicrob.Agents Chemother.，1988，32.117-121；E.Connor等，Antimicrob.Agents Chemother.，1993，37，537-539]。
IL-2公開于Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299和Chiron的美國專利號RE33653、4530787、4569790、4604377、4748234、4752585以及4949314，可以商品名PROLEUKIN(aldesleukin)從Chiron公司，Emeryville，CA94608-2997獲得，它為凍干粉，用水復(fù)制及稀釋后IV輸注或sc給藥；優(yōu)選sc給藥劑量約1-2000萬IU/天；更優(yōu)選sc給藥劑量為約1500萬IU/天。
IL-12公開于WO96/25171，可從Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199及American Home Products，Madison，NJ07940獲得；sc給藥劑量為約0.5μg/kg/天-10μg/kg/天Pentafuside(DP-178，T-20)為一種36個氨基酸的合成肽，公開于美國專利第5,464,933號，Trimeris得到Duke大學(xué)的許可，Trimeris與Duke大學(xué)合作開發(fā)Pentafuside；Pentafuside的作用是抑制HIV-1與靶細胞膜融合。Pentafuside(3-100mg/天)與efavirenz和2種PI一起以連續(xù)sc輸注或注射給予對三種藥物的聯(lián)合用藥無效的HIV-1陽性患者；優(yōu)選100mg/天。
本文所用術(shù)語“干擾素-α”是指抑制病毒復(fù)制和細胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高度同源的種屬特異性蛋白質(zhì)家族。典型的合適干擾素-α包括但不限于重組干擾素α-2b(例如可從Schering公司，Kenilworth，N.J.獲得的Intron-A干擾素)、重組干擾素α-2a(例如可從Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.獲得的Roferon干擾素)、重組干擾素α-2C(例如可從Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.獲得的Beroforα2干擾素)、干擾素α-n1(天然干擾素-α的純化混合物)(例如可從日本Sumitomo獲得的Sumiferon或可從Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain獲得的Wellferon干擾素α-n1(INS))、或者共有干擾素-α(例如美國專利第4,897,471號及第4,695,623號(特別是其實施例7、8或9)公開的共有干擾素-α以及可從Amgen，Inc.，Newbury Park，CA獲得的具體產(chǎn)品)、或者干擾素α-n3，它為由Interferon Sciences制備的天然干擾素-α混合物，可以商品名Alferon得自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.、以及下文定義的聚乙二醇化干擾素-α。優(yōu)選使用干擾素α-2a或干擾素α-2b。因為在所有干擾素中，干擾素α-2b在世界范圍內(nèi)最廣泛批準用于治療慢性丙型肝炎感染，所以最優(yōu)選干擾素α-2b。干擾素α-2b的制備介紹于美國專利第4,530,901號。更優(yōu)選聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
本文所用術(shù)語“聚乙二醇化干擾素-α”是指聚乙二醇修飾的干擾素-α、優(yōu)選干擾素α-2a和干擾素α-2b的綴合物。優(yōu)選的聚乙二醇-干擾素α-2b綴合物為PEG12000-IFNα-2b。本文所用術(shù)語“分子量為12,000的聚乙二醇綴合的干擾素-α”及“PEG12000-IFN-α”是指諸如按照國際專利申請?zhí)朩O95/13090的方法制備并在干擾素α-2a氨基或干擾素α-2b氨基和平均分子量為12000的聚乙二醇之間含氨基甲酸乙酯鍵的綴合物。
優(yōu)選的PEG12000-IFNα-2b通過使PEG聚合物連接在IFNα-2b分子賴氨酸殘基的ε氨基上制得。一個PEG12000分子通過氨基甲酸乙酯鍵與IFNα-2b分子的游離氨基連接。所述綴合物的特征在于所連接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b綴合物配制成注射用凍干粉。IFN-α與PEG綴合的目的是通過顯著延長該蛋白質(zhì)血漿半衰期提高其傳送量，從而延長IFN-α的作用。
其它干擾素-α綴合物可通過將干擾素-α與水溶性聚合物偶合來制備。對所述聚合物非限制性舉例包括其它聚醚均聚物，例如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇及其共聚物和嵌段共聚物。作為聚醚型聚合物的替代物，可使用有效的非抗原性物質(zhì)如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物型聚合物等。所述干擾素-α聚合物綴合物介紹于美國專利第4,766,106號、美國專利第4,917,888號、歐洲專利申請第0236987號、歐洲專利申請第0510356號、0593868及0809996號(聚乙二醇化干擾素α-2a)以及國際專利公布號WO95/13090。
適于胃腸外給予的聚乙二醇化干擾素-α的藥用組合物可用適當緩沖劑(例如Tris-HCl、醋酸鹽或磷酸鹽如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖劑)和藥學(xué)上可接受的賦形劑(如蔗糖)、載體(如人血漿白蛋白)、滲透劑(如NaCl)、防腐劑(如硫柳汞、甲酚或芐醇)以及表面活性劑(如吐溫或聚山梨醇酯)溶于無菌注射用水配制。聚乙二醇化干擾素-α可以凍干粉在2℃-8℃下冷藏。當貯存于2℃和8℃時，其復(fù)制水溶液是穩(wěn)定的，可在復(fù)制后24小時內(nèi)使用。參見例如美國專利第4,492,537號、5,762,923號以及5,766,582號。復(fù)制水溶液也可貯存于預(yù)裝填的、多劑量注射器，例如用來給予諸如胰島素的藥物的注射器。典型合適注射器包括包含與筆型注射器(如可得自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen)的預(yù)裝填小瓶以及患者容易自己注射的預(yù)裝填筆型注射器的系統(tǒng)。其它注射器系統(tǒng)包括含有玻璃筒的筆型注射器，所述玻璃筒在不同獨立隔室中含有稀釋劑和聚乙二醇化干擾素-α凍干粉。
慢性丙型肝炎感染患者可表現(xiàn)出一種或多種以下體征或癥狀a)ALT升高，b)抗HCV抗體檢測陽性，c)存在HCV，其證據(jù)是血清HCV-RNA檢測陽性，d)慢性肝病的臨床特征，e)肝細胞損傷。
為了實施本發(fā)明，在第一和第二治療階段對感染HIV-1并表現(xiàn)出一種或多種上述體征或癥狀的患者給予聚乙二醇化干擾素-α和病毒唑聯(lián)合用藥以及諸如HAART的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，用藥量足以去除或至少緩解一種或多種所述體征或癥狀，而且使HCV-RNA血清水平至少降低到十分之一，優(yōu)選至少在第二治療階段結(jié)束時檢測不到HCV-RNA并且在第二治療階段結(jié)束后至少24周檢測不到HCV-RNA。第一和第二治療階段總計約為40-50周，優(yōu)選48周?？稍诘诙委熾A段結(jié)束后中斷給予病毒唑，這取決于主治臨床醫(yī)師的判斷。
本發(fā)明中的術(shù)語“沒有可檢測的HCV-RNA”是指根據(jù)定量多循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCR方法檢測，所述患者血清中HCV-RNA拷貝低于100拷貝/ml。本發(fā)明中優(yōu)選通過熟練臨床醫(yī)師熟知的研究型RT-PCR方法檢測HCV-RNA。該方法在本文中稱為HCV-RNA/qPCR。HCV-RNA的檢測下限為100拷貝/mL。由中心實驗室進行血清HCV-RNA/qPCR檢測和HCV基因型檢測。另見J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，用聚乙二醇化干擾素-α及病毒唑與HAART組合治療同時感染HIV-1和HCV的患者，主治臨床醫(yī)師和所述患者認為這是合適的。優(yōu)選使用Schering公司出售的商品名為REBETRON的干擾素α-2b-病毒唑組合藥物。另見J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。可得自ICN Pharmaceuticals公司，Costa Mesa，Califomia的病毒唑(1-β-D-呋喃核糖-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)介紹于默克索引，第8199號化合物，第11版。它的制備和配制介紹于美國專利第4,211,771號。
對于同時感染HIV-1和HCV的兒科患者，合適的HAART包括一種NRTI+一種PI，例如Nelfinavir+一種NNRTI，如Efavirenz聯(lián)合上文所列的聚乙二醇化干擾素-α和病毒唑的劑量和用藥方案。另見下文的表I-IV。為了減輕與聚乙二醇化干擾素-α治療相關(guān)的生長遲緩，可給予所述兒科患者人生長激素，例如重組rDNA來源的多肽激素即人生長激素，可以商品名HUMATROPE從Eli Lilly&Co.，Indianapolis，IN46285獲得，生長激素的給藥劑量和給藥方案見產(chǎn)品說明并咨詢主治臨床醫(yī)師。
HAART與聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合給予，即可在所述患者接受HAART劑量之前、之后或同時給予聚乙二醇化干擾素-α劑量。人生長激素例如可以商品名HUMATROPE從Eli Lilly&Co，Indianapolis，IN 46285獲得的重組rDNA來源多肽激素即生長激素也可與HAART和聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合給予感染HIV-1的兒科患者，其給藥劑量和給藥方案可見產(chǎn)品說明并咨詢主治主治臨床醫(yī)師。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，在開始HAART之前、優(yōu)選開始HAART之前約2-4周給予HIV-1感染患者聚乙二醇化干擾素-α。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，同時開始給予聚乙二醇化干擾素-α，即在給予HAART的同一天給予聚乙二醇化干擾素-α。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在HIV-1感染患者開始HAART之后給予聚乙二醇化干擾素-α。
本發(fā)明中抗HIV-1藥物治療的目的是將HIV-1-RNA病毒負荷量降至可檢測限以下。本發(fā)明中“HIV-1-RNA的可檢測限”是指根據(jù)定量多循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCR方法檢測，患者血漿中HIV-1-RNA拷貝低于約200個拷貝/ml至低于約50個拷貝/ml。本發(fā)明優(yōu)選通過Amplicor-1 Monitor1.5(可從Roche Diagnsotics獲得)的方法或Nuclisens HIV-1QT-1的方法檢測HIV-1-RNA。所述方法介紹于Schooley，RT，Antiviral Therapy(1997)，2(增刊4)59-70。
NRTI、NNRTI和PI；IL-2、IL-12和pentafuside的劑量和給藥方案由主治臨床醫(yī)師根據(jù)包裝說明書中批準的劑量和給藥方案決定或按照考慮患者的年齡、性別、健康狀況以及HIV-1感染的嚴重程度所提出的治療方案決定。對于感染HIV-1或同時感染HIV-1和HCV的兒科患者，合適的HAART包括一種NRTI+一種PI，例如Nelfinavir+一種NNRTI，如Efavirenz結(jié)合上文所列聚乙二醇化干擾素-α和病毒唑的劑量和給藥方案。關(guān)于劑量和給藥方案另見下文的表I-IV。
以下臨床治療方案可用來藥物給予本發(fā)明的抗HIV-1治療藥物。對所述臨床治療方案的許多調(diào)整對熟練臨床醫(yī)師是顯而易見的，并且以下研究設(shè)計不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明方法的范圍，本發(fā)明的方法只受下文權(quán)利要求書限制。參見例如J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。
第1號研究研究人群包括診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的男性和女性患者，如果符合以下入選標準和排除標準則被選入本研究。受試者入選標準●診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的患者。
● 1.5型Amplicor測試HIV-RNA大于500個拷貝/mL。
●CD4+計數(shù)高于100個拷貝/mL，優(yōu)選高于200個細胞/mL。
●臨床上可接受的安全實驗室檢測結(jié)果及ECG表明受試者身體健康。
●必須符合以下實驗室參數(shù)◆血小板計數(shù)≥75,00/mL◆血紅蛋白為9gm/dL(90gm/L)◆嗜中性細胞絕對計數(shù)1500/μL◆肌酐＜正常值上限的1.5倍◆SGOT/SGPT≤正常值上限的5倍◆膽紅素≤正常值上限的2.5倍●尿液妊娠試驗(限女性)陰性受試者必須愿意并且能夠簽署書面知情同意書，能夠遵守研究方案中提出的治療計劃。受試者排除標準●哺乳或懷孕婦女或不能采取充分的生育控制措施的女性。
●對大腸桿菌蛋白過敏的患者。
●有明顯的既往病史/精神病史、尤其是抑郁癥或癡呆病史的患者。
受試者隨機接受聚乙二醇化干擾素α-2b，即PEG12000-IFN-α2b，劑量為0.5-4.5μg/kg，例如每周一次皮下注射劑量為0.5、1.0、1.5、3.0或4.5μg/kg。也可在給予聚乙二醇化干擾素α-2b即PEG12000-IFN-α-2b即可得自Schering公司，Kenilworth，NJ.的PEG-Intron之前或同時開始HAART。研究總設(shè)計和計劃主要療效目標是將血漿HIV-1-RNA水平降至定量限(LOQ)以下，即血漿HIV-RNA低于50個拷貝/mL。
中心實驗室檢測血漿HIV-1-RNA/qPCR。在達到定量限以下足夠時間(優(yōu)選一年以上)后中斷所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，直到病毒回升至血漿HIV-RNA水平≥10,000個拷貝/mL，此時再開始一個抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法療程。達到LOQ以下足夠時間后，再開始一個STI，其中干擾素-α、優(yōu)選聚乙二醇化干擾素-α按照本發(fā)明給予。重復(fù)治療、然后停止治療的治療循環(huán)，直到STI期間在缺少任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或干擾素-α的情況下，病毒回升保持血漿HIV-RNA水平為10,000個拷貝/mL以下，優(yōu)選血漿HIV-RNA水平為5,000個拷貝/mL以下。
第2號研究研究目的研究人群包括診斷為HIV-1感染并且病毒抑制水平在定量限以下保持足夠長時間(優(yōu)選一年以上)的男性和女性患者。受拭者入選標準●診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的患者。
●1.5型Amplicor測試HIV-RNA小于50個拷貝/mL。
●CD4+計數(shù)大于100個拷貝/mL，優(yōu)選大于200個細胞/mL。
●臨床上可接受的安全實驗室檢測結(jié)果及ECG表明受試者身體健康。
●必須符合以下實驗室參數(shù)◆血小板計數(shù)≥75,00/mL◆血紅蛋白為9gm/dL(90gm/L)◆嗜中性細胞絕對計數(shù)為1500/μL◆肌酐＜正常值上限的1.5倍◆SGOT/SGPT≤正常值上限的5倍◆膽紅素≤正常值上限的2.5倍●尿液妊娠試驗(限女性)陰性受試者必須愿意并且能夠簽署書面知情同意書，能夠遵守研究方案中提出的治療計劃。
●HIV-RNA低于5個拷貝/mL受試者排除標準●哺乳或懷孕或不能采取充分的生育控制措施的女性。
●對大腸桿菌蛋白過敏的患者。
●有明顯的既往病史/精神病史、尤其是抑郁癥或癡呆病史的患者。總設(shè)計和研究流程受試者在STI期間隨機接受聚乙二醇化干擾素-α或不接受任何藥物。病毒反彈時間及病毒RNA水平≥10,000拷貝/mL需重新啟動HAART患者百分率是主要指標。需要重新啟動HAART的患者在隨后的治療循環(huán)(優(yōu)選6個月，最長至一年時間)保持接受聚乙二醇化干擾素-α或不接受任何藥物。每個STI循環(huán)期間主要的指標是病毒反彈的時間及反彈程度大小。
表1核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)劑量及給藥方案NRTI(商品名，Marketer) 常規(guī)成人劑量齊多夫定，AZT(Retrovir-Glaxo Wellcome)*200mg PO tid或300mg PO bidStavudine(Zerit-Bristol-Myers Squibb)*40mg PO bid1去羥肌苷(Videx-Bristol-Myers Squibb)*200mg PO bid2拉米夫定(Epivir-Glaxo Wellcome)*150mg PO bid3扎西他濱(Hivid-Roche) 0.75mg PO tid齊多夫定+拉米夫定(Combivir-Glaxo Wellcome) 1片PO bid4Abacavir(Ziagen-Glaxo-Wellcome) 200或400mg PO tidAdefovir dipivoxil(Prevon-Gilead Sciences) 125或200mg PO qd5Lobucavir(BMS-180194-BMS) 200mg PO bid6BCH-10652(Biochem Pharma) 400mg PO qid7Emitricitabine((-)-FTC-Triangle Pharmaceuticals)200mg PO qd8β-L-FD4(B-L-D4C-Vion Pharmaceutical) 0.2-25mg/kg/天9DAPD(Triangle Pharmaceuticals) ____________10Lodenosine(FddA-U.S.Bioscience) 1.6-3.2mg/kg PO bid11
表1腳注*可以液體制劑獲得。
1低于60kg的患者，30mg PO bid。
2片劑；低于60kg的患者，125mg PO bid；大于60kg的患者，200mg bid；粉劑，劑量范圍為167mg(＜60kg)-250mg PO(＜60kg)bid。應(yīng)在飯前至少30分鐘或飯后至少2小時服藥。
3低于50kg的患者，2mg/kg PO bid。
4每片含300mg齊多夫定及150mg拉米夫定。
5可以擴展進入程序獲得-NIH-資助的III期試驗。
6II期7I/II期；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
8II/III期；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
9臨床前；在鴨HBV模型中有活性；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)10臨床前；PO及IV均有效，DAPD是另一種dioxolene嘌呤DXG的藥物前體，參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)11II期，F(xiàn)ddA可每日給藥一次。
表II非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)劑量及給藥方案NRTI(商品名，Marketer)常規(guī)成人劑量和給藥方案奈韋拉平(Viramune-Roxane) 200mg PO bid1Delavirdine(Rescriptor-Pharmacia&Upj ohn) 400mg PO tidEfavirenz(Sustiva，Dupont)200mg PO qid2PNU-142721(Pharmacia+Upjohn) ____________3AG-1549(Agouvon Pharmaceuticals) ____________4MKC-442(Triangle Pharmaceuticals) 750mg PO bid5(+)-Calanolide A(Med Chem Research) 800mg PO61為了降低出現(xiàn)皮疹的危險，用奈韋拉平治療的前兩周，患者應(yīng)每日只服用一片200mg片劑。
2Efavirenz與indinavir+2種NRTI的四種藥物療法或efavirenz+AZT+拉米夫定的三種藥物療法。
3臨床前階段；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
4I/II期評價劑量及與其它抗HIV-1治療藥物的同時使用；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
5三種藥物療法(a)MKC-442與stavudine以及拉米夫定或去羥肌苷；或(b)MKC-442與nelfmavir(qv)以及NRTI。
6I期；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
表III蛋白酶抑制劑(PI)劑量及給藥方案PI(商品名，Marketer) 劑量+給藥方案沙奎那韋(Invirase-硬凝膠膠囊-Roche) 600mg PO tid1(Fortovase-軟凝膠膠囊-Roche) 1100mg PO tid1Ritonavir(Norvir-Abbott) 600mg PO bid2Indinavir(Crixivan-Merck) 800mg PO qid3Nelfinavir(Viracept-Agouron) 750mg PO tid4Amprenavir(141W94，Glaxo) 900mg-1200mg PO bid5Lasinavir(BMS-234475，BMS)_______________6DMP-450(Triangle Pharmaceuticals) _______________7BMS-2322623(BMS) _______________8ABT-378(Abbott) 60mg PO bid91飽餐的同時或飽餐后2小時以內(nèi)。
2與食物一起。液體制劑口感不佳；生產(chǎn)商建議與巧克力奶或液體營養(yǎng)補充劑一起服用。
3餐前1小時或餐后2小時用水送服。服用indinavir的患者應(yīng)每天至少飲用48盎司(1.5升)水。
4與食物一起。
5四種藥物聯(lián)合用藥amprenavir與AZT+拉米夫定+abacavir。
6I/II期；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
7II期；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
8臨床前研究；BMS2322623的藥物前體酯促進口服吸收；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
9I期研究表明ABT-378藥效為ritonavir的10倍；參見PharmaProjects J5A&J5Z章節(jié)。
表IV其它抗HIV-1藥物藥物(商品名，Marketer) 常規(guī)成人劑量及給藥方案羥基脲(Droxia，BMS) 1000mg PO qid1Ribavirin(Rebetol，Schering-Plough) 600mg-1200mg/天，POIL-2(Proleukin，Chiron公司) 1-20百萬IU/天，scIL-12(Roche) 0.5-10μg/kg/天，scYissum Project第11607號 __________________21羥基脲與400mg ddl+500mg AZT的三種藥物療法；參見PharmaProjectsB3C1章節(jié)。
2臨床前；參見PharmaProjects，J5A&J5Z章節(jié)。
權(quán)利要求
1.干擾素-α在制備增強HIV-1感染患者HIV-1特異性免疫應(yīng)答的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物包含有效量干擾素-α，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應(yīng)答。
2.聚乙二醇化干擾素-α在制備增強HIV-1感染患者HIV-1特異性免疫應(yīng)答的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物包含有效量聚乙二醇化干擾素-α，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應(yīng)答。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述患者為接受了治療的患者或未治療的患者。
4.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述患者為中斷抗HIV治療的接受了治療的患者或未治療的患者。
5.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述患者為中斷HAART的接受了治療的患者或未治療的患者。
6.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述HIV-1特異性免疫應(yīng)答為增強HIV-1特異性T細胞活性。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述HIV-1特異性T細胞為細胞毒性T淋巴細胞。
8.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所給予的干擾素-α為干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
9.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所給予的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2b，而且聚乙二醇化干擾素α-2b的有效劑量為0.5-3.0μg/kg，每周一次，優(yōu)選聚乙二醇化干擾素α-2b的有效劑量為0.75-1.5μg/kg，每周一次。
10.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所給予的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2a，而且所給予的聚乙二醇化干擾素α-2a有效劑量為50-500μg/周，優(yōu)選180-250μg/周。
全文摘要
本發(fā)明公開了應(yīng)用干擾素－α如聚乙二醇化干擾素α－2a或聚乙二醇化干擾素α－2b制備包含治療有效量聚乙二醇化干擾素－α如聚乙二醇化干擾素α－2b的藥物，所述藥物用于增強感染HIV－1的成人患者和小兒患者以及同時感染HIV－1和HCV的患者的HIV－1特異性免疫應(yīng)答，例如增強HIV－1特異性T－細胞活性。
文檔編號E05C1/00GK1416351SQ01806227
公開日2003年5月7日 申請日期2001年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月9日
發(fā)明者M·A·勞林 申請人:先靈公司