專利名稱：用在泡罩包裝中的蓋片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用在可剝離泡罩包裝并適合包裝產(chǎn)品(例如藥物和醫(yī)藥 產(chǎn)品)的蓋片。本發(fā)明尤其涉及與熱成形和冷成形基片一起使用形成這 類泡罩包裝的耐撕裂和耐撕裂蔓延的可剝離蓋片。
背景技術：
在輸送藥物到肺時使用藥物分配器是眾所周知的。這種分配器通常 包括其內放置藥物(即藥劑)栽體的殼體或腔槽。已知的吸入設備包括 其中藥物載體為包含大量離散劑量粉狀藥物的泡罩包裝形式(例如狹長 泡罩條)的那些。使用時，泡罩包裝一般容納在分配器內，使得泡罩可 通過分配器以被標引形式被輸送以使使用其攜帶的不連續(xù)劑量的藥物 成為可能。這種設備通常包含單獨獲得泡罩內所含劑量的機構。已知的 獲得機構一般包括泡罩刺穿裝置或從泡罩包裝的基片剝離掉蓋片的裝 置。然后可獲得粉狀藥物并吸入。
具有可剝離蓋片的泡罩包裝也適合包裝其它產(chǎn)品，包括其它藥物和 醫(yī)藥產(chǎn)品、化妝品、食品和非食品，以及適合用于其它技術應用。
希望可剝離使用的泡罩包裝的蓋片足夠堅固以在藥物分配器內部 打開包裝(例如，通過蓋片與基片的可剝離分離)期間保持完整性。進 一步希望這類蓋片還堅固到足以在藥物分配器整個使用壽命期間保持 完整性，例如在一旦與基片分離的蓋片發(fā)生任何巻起或纏繞期間。
申請人的未決PCT專利申請No.WO2004/041672中描述了用于包含 干粉形式的可吸入藥物的已知狹長可剝離泡罩條形式藥物包裝。其蓋片 一般包括包含至少以下連續(xù)層的疊層(a)紙；粘結到(b)塑料聚合 物薄膜；粘結到(c)鋁箔。塑料聚合物薄膜層適當?shù)匕ㄟx自聚酯、
聚酰胺、聚丙烯和PVC中的材料。通常，蓋片的鋁箔層進一步具有熱密封漆層，其與基片的內層粘結。在通過從基片可剝離除去蓋片打開泡 罩條期間破壞這種粘結。
具有針對濕氣、氣體和光的防護功能的其它已知可剝離泡罩形式包 裝藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品一般具有以下結構:
.漆/鋁箔〉30Mm/密封層
紙，40-50g/m2/鋁箔，20-30 ym/密封層
.OPA或PET薄膜，12-25 /i m/鋁箔,20-25 ja m/密封層
紙，20-50g/m2/OPA或PET薄膜，12-25ium/鋁箔，20,25 m m/密
封層
申請人目前發(fā)現(xiàn)，可通過除了紙和鋁箔層外還使用特定的非常規(guī)聚
合物材料于疊層片來增強蓋片的堅固性。尤其可增強使用過程中蓋片的 耐撕裂性和耐撕裂蔓延性。從而可獲得包括這類蓋片的改進的泡罩形式 藥物包裝。
發(fā)明概迷
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種用在用于(例如藥物和醫(yī)藥)產(chǎn) 品包裝的泡罩形式包裝中的蓋片，其中所述蓋片為以層順序A-B-C-D包 括四個層A、 B、 C和D的疊層，并且層包括如下
(層A )層A材料選自纖維素材料(例如纖維素薄膜或紙)；鋁箔； 220。C下耐溫性為至少1秒的塑料薄膜；22(TC下耐溫性為至少1秒的漆； 和抗粘涂料；
(層B)層B材料選自以一定角度放置并借助層壓或熱壓延或塑料 涂覆以網(wǎng)狀結構方式粘結的至少兩個非取向、單一取向或雙軸取向的塑 料薄膜；由塑料聚合物制成的無紡材料；至少一種纖維或塑料薄膜，其 具有網(wǎng)絡狀網(wǎng);包括選自聚砜、聚萘二甲酸乙二酯PEN、聚二苯砜 (PPSU)、聚酰亞胺(PI)中的材料的箔；聚醚酰亞胺(PEI)和四氟 乙烯/乙烯；和由上述材料中至少兩種組成的多層箔;
(層C)鋁箔；和
(層D)熱密封層(例如熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆)。 本文的蓋片("罩箔")適合用作耐撕裂和耐撕裂蔓延的可剝離蓋 片,例如與熱成形和冷成形基片 一起使用形成用于包裝產(chǎn)品包括藥物和 醫(yī)藥產(chǎn)品、化妝品、食品和非食品以及用于其它技術應用的泡罩包裝。在下面的說明書中闡述本發(fā)明的這些和其它實施方案，僅僅為了說 明目的而描述其各種實施方案。
發(fā)明詳述
合適地，使用層壓助劑粘結層A和B以及層B和C以獲得至少 2N/15 mm的粘結強度》選擇合適的層壓助劑使得在泡罩包裝的可剝離打 開過程中沒有疊層的脫層發(fā)生。
例如，層壓助劑可為
水性的無溶劑或溶劑基的單或多組分粘合劑或 作為單層或共擠出的擠出樹脂。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在機械縱向和與橫向方向上延續(xù)的具有不同物理 和特殊機械性能的單獨材料與由鋁和熱密封漆制成的層的組合提供了 具有合適堅固性的蓋片。
層A-D具有以下功能，尤其是
層A:防止疊層粘合到密封機上
層B:防止打開過程中罩箔的撕裂和撕裂蔓延
層C:對濕氣、氣體和光有阻擋作用的載體
層D:可剝離打開的密封層
層A的紙可為未處理的、涂敷的或緞面的(壓延的)，并適當?shù)鼐?br> 有15-100g/m2、優(yōu)選20-50g/m2的重量。
層a的鋁箔適當?shù)鼐哂?-60 m m、優(yōu)選7-25 m m的厚度。
層A的耐溫塑料薄膜適當?shù)鼐哂?-25 ym、優(yōu)選12-25 jn m的厚度。
層a的耐溫塑料薄膜例如包括聚對笨二甲酸乙二酯(pet)、取向
聚酰胺(OPA)、聚砜(PSU)、聚二苯砜(PPSU)、聚芳基醚酮(PEEK)、
聚酰亞胺(PI)或聚醚酰亞胺(PEI)，合適的厚度為7-25 Mm、優(yōu)選
12-25 y m。
層B的塑料薄膜包括例如聚乙烯(PE)、尤其是VU)PE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或HDPE、聚丙烯(PP)、聚酯、聚酰胺(PA)、聚苯 乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、含卣塑料；尤其是聚氯乙烯(PVC)、 聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚丙烯腈(PAN)、 四氟乙烯/乙烯或上述塑料的組合，并適當?shù)鼐哂?-200 jum、優(yōu)選12-100 Him的厚度。合適的塑料薄膜可能具有織造結構。層B的網(wǎng)狀結構的塑料涂層優(yōu)選包括聚乙烯(PE)、尤其是VLDPE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或HDPE、聚丙烯(PP )、聚酉旨、聚酰胺(PA )、 含鹵塑料；尤其是聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯 三氟乙烯(PCTFE )或清蛋白(絲)，并具有30-150g/m2、尤其是40-120g/m2 的優(yōu)選重量。合適的塑料涂層可能具有織造結構。
層B的無紡材料包括例如HDPE (例如Tyvec )、聚酯(例如 Spunbond⑧或Evolon )、具有聚酰胺6或聚酰胺6.6的聚對苯二甲酸 乙二酯(PET) /聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、具有聚烯烴的聚酯，尤 其是具有PP的PET或具有聚烯烴的聚酰胺，并適當?shù)鼐哂袃?yōu)選 10-120g/r^的表面重量。
層B的包括具有網(wǎng)絡狀網(wǎng)(例如織造)的至少一種纖維或塑料薄膜 的箔包4舌例如聚乙烯(PE)、尤其是VLDPE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE 或HDPE、聚丙烯(PP)、聚酯、聚酰胺(PA)、聚苯乙烯(PS)、聚 碳酸酯(PC )、含卣塑料；尤其是聚氯乙烯(PVC )、聚偏二氯乙烯(PVDC ) 或聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚丙烯腈(PAN)、四氟乙烯/乙烯或上述 塑料的組合，并具有8-200 m m、優(yōu)選12-80 y m的合適厚度。
層B的多層箔的各個薄膜包括例如聚乙烯(PE)、尤其是VLDE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或HDPE、聚丙烯(PP )、聚酯、聚酰胺(PA )、 聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、含卣塑料；尤其是聚氯乙烯(PVC)、 聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚丙烯腈(PAN)、 四氟乙烯/乙烯或上述塑料的組合，并具有8-200 Mm、優(yōu)選12-75 jum的 厚度。
層C的鋁箔優(yōu)選具有7-60 m m、優(yōu)選9-30 y m的合適厚度., 作為熱密封漆介質，可使用漆、塑料箔和涂料，它們允許蓋片("罩 箔")氣密密封到基片內側，同時允許通過剝離除去蓋片。 在蓋片和基片兩者上套印是可以的。
還提供了用于包裝藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品的泡罩形式包裝，包括
(a) 其中形成泡罩以在其中限定出凹處的基片；和
(b) 本文限定的蓋片，其可被密封到基片(例如除了泡罩區(qū)域外) 上并可從基片機械剝離。
還提供泡罩形式藥物包裝(例如成形包裝)，包括 (a)其中形成泡罩以在其中限定出用于容納可吸入藥物的凹處的基片；
(b)可密封到基片(例如除了泡罩區(qū)域外)上并可從基片機械(例 如用手)剝離以能釋放所述可吸入藥物的蓋片，
其中所述蓋片具有包括至少以下連續(xù)層的疊層結構
(i) 外部紙蓋片層；粘結到
(ii) 聚合物材料的第一中間蓋片層上；直接或間接粘結到
(iii) 鋁箔蓋片層；直接或間接粘結到
(iv) 內部蓋片熱密封層(例如熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱 密封漆)。
提供包括基片和蓋片的泡罩形式藥物(例如藥劑)包裝，其中基片 和蓋片各個都具有如下文更詳細描述的具體形式。
在實施方案中，藥物包裝具有多個不同(即獨立)的由其攜帶的藥 物劑量，并可例如為狹長泡罩條、圓片或其它合適泡罩包裝形式的形式。 優(yōu)選地，藥物包裝為狹長泡罩條的形式。
基片具有限定用于容納可吸入藥物的凹處的泡罩。凹處可限定出任 何合適的輪廓，包括具有方形、圓形或矩形輪廓的那些或方形和矩形輪 廓的圓角變體。在實施方案中，兩個或多個凹處可與在吸入過程中粉末 能到達一起的通道連接。本文使用術語"可吸入藥物"指適合吸入輸送 到肺的藥物。
蓋片可密封到基片上，除了泡罩區(qū)域外，并可從基片機械(例如用 手)剝離以使從打開的凹處釋放可吸入藥物成為可能。
優(yōu)選地，藥物包裝為狹長泡罩條的形式。狹長泡罩條包括狹長條形 式的基片，在基片中形成泡罩以在其中限定出容納可吸入藥物的凹處。 典型地，沿基片長度排列一連串或多個連串泡罩(例如，直線串排列或 Z字形或圓形排列)。將蓋片密封(例如氣密地)到基片上，除了泡罩 區(qū)域外，于是蓋片和基片可剝離分開以使從其一個或多個凹處釋放可吸 入藥物成為可 能。
基片和蓋片 一般在它們的整個寬度上被彼此密封，除了 一般根本不 用彼此密封的前端部分外。因此，在狹長泡罩條的前端處提供分開的基 片和蓋片前端部分。可通過所有已知的密封技術(旋轉、間歇以及平臺 面和密封輥的組合)完成密封?？赏ㄟ^所有已知的技術例如接觸加熱、 超聲焊接完成蓋片到基片的粘結。在實施方案中，本文中藥物包裝的蓋片和基片兩者都為疊層形式， 疊層包括不同材料的多個層。在其它實施方案中，基片包括單一材料。
本文的基片一般包括(i)鋁箔第一基片層；和(ii)厚度為10-150 微米的聚合物材料第二基片層。
典型地，布置第二基片層粘結到內部蓋片層上，這種粘結允許這些 層的可剝離分離。
鋁箔第一基片層一般具有15-120微米、尤其是20-90微米的厚度。
聚合物材料第二基片層的厚度為10-150微米，如10-120微米，優(yōu) 選15-100微米。
在實施方案中，第二基片層包括具有低透水蒸氣度的聚合物材料。 在實施方案中，透水蒸氣度在25。C下小于0.6g/(100英寸2) (24小時) (密耳)，優(yōu)選在25。C下小于0.3g/(100英寸2) (24小時)(密耳)， 這可通過ASTME96-635 (E)適當?shù)販y量，ASTM E96-635 (E)規(guī)定了 測量透水蒸氣度的標準試,瞼方法。
在實施方案中，第二基片層的聚合物材料包括選自聚氯乙烯(PVC) (例如取向或流延形式)；聚丙烯(例如取向或流延形式；標準或茂金 屬)；聚乙烯(例如，高、低或中密度形式；標準或茂金屬)；聚偏二 氯乙烯(PVDC);聚氯三氟乙烯(PCTFE);環(huán)烯烴共聚物(COC); 和環(huán)烯烴聚合物(COP)的材料。任選地，還可存在其它材料層。
美國公司Honeywell Ine.以商品名Aclar出售的材料為本文中合適的 聚氯三氟乙烯(PCTFE)聚合物材料。合適的環(huán)烯烴共聚物(COC)由 德國Hoechst AG以商品名Topaz出售。合適的環(huán)烯烴聚合物由日本東 京的Nippon Zeon Co. Ltd以商品名Zenor出售。
在實施方案中，通過使用 一種或多種茂金屬化合物改性和/或控制其 任何側鏈基團特性的方法制造聚丙烯聚合物材料和聚乙烯聚合物材料。
在第二基片層的聚合物材料選自聚乙烯(高密度形式)、聚丙烯或 聚偏二氯乙烯(PVDC)時，可實現(xiàn)氧氣通過聚合物層滲透并因此到達 泡罩內部之減少。可使用ASTM試驗方法D3985-81測試通過聚合物層 的氧氣滲透，其中在25。C和50%相對濕度下測量這種氧氣傳輸。
在實施方案中，鋁箔第一基片層具有聚合物材料尤其是取向聚酰胺 (OPA)外部基片層。因此，基片包括取向聚酰胺(OPA)外層，其粘 結到(i)鋁箔第一基片層上；鋁箔第一基片層粘結到(ii)厚度為10-100微米的聚合物材料第二基片層上.,
基片的層之間的粘結適當?shù)匾砸韵滦问教峁┱澈蟿┱辰Y(例如溶
劑基粘合劑，其中溶劑為有機或水基)；無溶劑粘合劑粘結；擠出層壓 粘結；或熱壓延。
一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA);粘 合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結到(c)聚氯乙烯(PVC)。聚氯乙 烯(PVC)層的厚度為10-100微米，尤其是50-100微米。
另一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結到(c)聚酯。聚酯層的厚度為10-00 微米，尤其是50-100微米。
另一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結到(c)聚丙烯。聚丙烯層的厚度 為10-100微米，尤其是50-100微米。
另一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b )鋁箔；粘合性粘結或擠出層壓到(c )取向聚丙烯(OPP )。 取向聚丙烯(OPP)層的厚度為，0-60微米，尤其是20-30微米。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結到(c)流延聚丙烯。流延聚丙烯 層的厚度為10-60微米，尤其是20-30微米。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層:(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結或擠出層壓到(c)高密度聚乙烯 (HDPE)。高密度聚乙烯(HDPE)層的厚度為10-100微米，尤其是 30-70樣i米。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結或擠出層壓到(c)低密度聚乙烯 (LDPE)。低密度聚乙烯(LDPE)層的厚度為10-80微米，尤其是20-50微米。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)紹箔；粘合性粘結到(c)聚偏二氯乙烯(PVDC)。 聚偏二氯乙烯(PVDC )層的厚度為10-60微米，尤其是20-30微米。PVDC 的等級通常為8-95gsm,尤其10-40gsm。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層:(a)取向聚酰胺(OPA);粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結到(c)聚氯三氟乙烯(PCTFE)。 聚氯三氟乙烯(PCTFE)層的厚度為10-60微米，尤其是20-45微米。 聚氯三氟乙烯(PCTFE)層可被取向。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結或擠出層壓到(c)環(huán)烯烴共聚物 (COC)。環(huán)烯烴共聚物(COC)層的厚度為10-60微米，尤其是20-30 微米。
又一種具體的基片包括以下連續(xù)層(a)取向聚酰胺(OPA); 粘合性粘結到(b)鋁箔；粘合性粘結或擠出層壓到(c)環(huán)烯烴聚合物 (COP)。環(huán)烯烴聚合物(COP)層的厚度為10-60微米，尤其是20-30微米。
本文中藥物包裝的蓋片具有特定的疊層結構。
在本文 一 個方面中，蓋片具有包括至少以下連續(xù)層的疊層結構
(i) 纖維素材料(例如紙或纖維素薄膜)外部蓋片層；粘結到
(ii) 聚合物材料第一中間蓋片層；直接或間接粘結到
(iii) 鋁箔蓋片層；直接或間接粘結到
(iv) 內部蓋片熱密封層(例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或 熱密封漆)。
可根據(jù)所需的性質選擇蓋片每個層的厚度，但一般規(guī)格為3-200微 米，尤其是5-50微米。
外部紙蓋片層一般包括規(guī)格為10-80g/m2、尤其是20-50g/m2的紙。
聚合物材料第 一 中間蓋片層增加蓋片強度以提高耐撕裂性和耐撕 裂蔓延性。聚合物材料第一中間蓋片層合適地具有5-100微米、尤其 10-80微米的厚度。
在一個方面中，聚合物材料第一蓋片中間層包括織造聚酰胺，其例 如限定為網(wǎng)絡狀網(wǎng)結構。織造聚酰胺層到其相鄰層的中間層粘結合適地 作為粘合層壓或作為擠出層壓獲得。
一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層；粘結到(ii)織造聚酰胺 材料第一中間蓋片層，厚度為50-120微米，尤其50-100微米；粘結到 (iii)鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆內部蓋片層。
在另一個方面中，任選的聚合物材料第一中間層包括紡成(spun) 聚(對苯二甲酸乙二酯)(紡成-PET),其為非織造材料。紡成-PET—般具有10-250g/m2、尤其20-60g/rr^的重量。使用擠出層壓、尤其是聚乙 烯(PE)擠出合適地獲得紡成-PET層的中間層粘結。合適的紡成-PET 材料包括俄亥俄州沃特維爾Johns Manville以商品名spunbond 488/20、 spunbond 488/30和spunbond 088/30出售的那些。
一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層；使用PE擠出粘結到(ii) 重量為10-80g/rr^的紡成PET材料第一中間蓋片層；使用PE擠出粘結 到(iii)鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆、熱密封薄膜或熱密封擠 出涂層的內部蓋片層。
另 一種具體的蓋片包括(i )外部紙蓋片層；使用擠出層壓粘結到(ii) 重量為10-80g/n^的紡成PET材料第一中間蓋片層；使用共擠出層壓(一 個或二個共擠出層)粘結到(iii)鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆、 熱密封薄膜或熱密封擠出涂層的內部蓋片層。
另一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層；使用漆層壓粘結到(ii) 重量為10-80g/n^的紡成PET材料第一中間蓋片層；使用漆層壓粘結到 (iii)鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆、熱密封薄膜或熱密封擠出 涂層的內部蓋片層。
在另一個方面中,任選的聚合物材料第 一 中間層包括紡成高密度聚 乙烯(紡成-HDPE)，其為無紡材料。紡成-HDPE —般具有10-80g/m2、 尤其20-60g/m"的重量。使用擠出層壓、尤其是聚乙烯(PE)擠出合適 地獲得紡成-HDPE的中間層粘結。Du Pont以商品名Tyvek出售的材料 為合適的紡成-HDPE片材料。
一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層;使用PE擠出粘結到(ii) 重量為10-80g/n^的紡成HDPE材料第一中間蓋片層；使用PE擠出粘結 到(m)鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆、熱密封薄膜或熱密封擠 出涂層的內部蓋片層。
在另一個方面中，任選的聚合物材料第一中間層包括交向層壓的高 密度聚乙烯(HDPE)。交向層壓的HDPE指包括以合適的交向層壓角 度彼此交向層壓的至少兩個HDPE薄膜的材料，其中交向層壓角度一般 為30-60° ,尤其是45° 。交向層壓的HDPE—般具有30-100微米、尤 其50-80微米的厚度。Illinois Tool Works, Inc以商品名Valeron出售的 材料為本文中合適的交向層壓HDPE材料。
一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層;粘結到(ii)厚度為30-100微米、尤其50-80微米的交向層壓HDPE材料第一中間蓋片層；粘結到 (iii)鋁箔蓋片層；粘結到Uv)熱密封漆、熱密封薄膜或熱密封擠出 涂層的內部蓋片層。
在另 一 個方面中，任選的聚合物材料第 一 中間層包括交向層壓的聚 對苯二甲酸乙二酯(PET)。交向層壓的PET指包括以合適的交向層壓 角度彼此交向層壓的至少兩個PET薄膜的材料，其中交向層壓角度一般 為30-60。，尤其是45° 。交向層壓的PET—般具有30-100微米、尤其 50-80微米的厚度。
一種具體的蓋片包括(i)外部紙蓋片層；粘結到(ii)厚度為30-100 微米、尤其50-80微米的交向層壓PET材料第 一 中間蓋片層；粘結到(iii) 鋁箔蓋片層；粘結到(iv)熱密封漆、熱密封薄膜或熱密封擠出涂層的 內部蓋片層。
鋁箔蓋片層的厚度一般為10-60微米，尤其15-40微米。 鋁箔蓋片層直接或間接粘結到內部蓋片熱密封層上。當間接粘結 時， 一個或多個另外中間蓋片層夾在鋁箔蓋片層和內部蓋片熱密封層之間。
安排內部蓋片熱密封層粘結到基片上， 一般粘結到聚合物材料第二 基片層上。
基片的層之間的粘結適當?shù)匾砸韵滦问教峁┱澈蟿┱辰Y(例如溶 劑基粘合劑，其中溶劑為有機或水基)；無溶劑粘合劑粘結；擠出層壓 粘結；或熱壓延。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種泡罩形式藥物包裝，包括 (a)其中形成泡罩以在其中限定出用于容納可吸入藥物的凹處的
基片；
(b )可密封到除了泡罩區(qū)域外的基片上并可從基片機械剝離以能 釋放所述可吸入藥物的蓋片，
其中所述蓋片具有包括至少以下連續(xù)層的疊層結構
(i)纖維素材料(例如紙或纖維素薄膜)外部蓋片層；直接或通過 任選的聚合物材料第 一中間層粘結到
(ii) 鋁箔蓋片層；粘結到
(iii) 聚合物材料內部蓋片層。
在這個方面中，基片可包括前述基片疊層結構中的任何一個；外部紙蓋片層一般包括規(guī)格為10-80g/m2、尤其20-50g/rr^的紙；鋁箔蓋片層 的厚度一般為10-60微米，尤其15-40微米。
纖維素材料(例如紙或纖維素薄膜)外部蓋片層直接或通過任選的 聚合物材料第一中間層粘結到鋁箔蓋片層上。在本文的變化形式中，沒 有外部紙蓋片層。
在許多方面中，(iii)內部蓋片層不包括熱密封漆組分而是其它聚 合物材料(例如薄膜或擠出涂層)。當是這樣的情況時，蓋片最適合與 具有熱密封漆或能提供剝離功能并提供作為其內部基片層的另 一物質 的基片一起使用。
在一個方面中，任選的聚合物材料笫一中間層包括聚乙烯(PE)擠 出層，聚合物材料內部蓋片層包括可剝離的共擠出涂層(例如聚乙烯/ 聚丁烯)。其它合適的可剝離共擠出涂層材料的例子包括Alcan Packaging Singen GmbH生產(chǎn)的那些(1 )中間擠出層(APS參考號 X2228EX) : DOW Plastics提供的乙烯和乙烯丙烯酸的共聚合產(chǎn)物；和 (2)共擠出涂層(APS參考號X2253EX和X2311EX)，其中X2253EX 為Arkema提供的乙烯、丙烯酸丁基酯和馬來酐的無規(guī)三元共聚物， X2311EX為Shuman提供的聚乙烯和Arkema提供的乙烯和丙烯酸酯的 共聚物的混合物。
一種合適的藥物包裝因此包括(i)外部紙蓋片層；通過任選的聚乙 烯(PE)擠出第一中間層粘結到(ii)鋁蕩蓋片層；粘結到(iii)重量 為5-50g/m2、尤其10-30g/m^的可剝離共擠出涂層的內部蓋片層。
在實施方案中，聚合物材料內部蓋片層包括剝離薄膜。剝離薄膜為 例如聚乙烯(PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC)剝離薄膜或聚丙烯(PP) 剝離薄膜。這種剝離薄膜尤其適合可剝離密封到包括聚氯乙烯(PVC) 或聚乙烯(PE)的內部基片層上。
用于密封到聚乙烯(PE)上的合適剝離薄膜由德國Nordenia Gronau GmbH生產(chǎn)(Alcan貿易參考資料FSN097 )。用于密封到聚氯乙烯(PVC ) 上的合適剝離薄膜由德國Nordenia Gronau GmbH生產(chǎn)(Alcan貿易參考 資料X3496FSN)。
在一個方面中，不存在任選的聚合物材料第一中間層，聚合物材料 內部蓋片層包括剝離薄膜(例如聚乙烯(PE )剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC ) 剝離薄膜或聚丙烯(PP)剝離薄膜)。
20—種合適的蓋片因此包括(i)外部紙蓋片層；粘結到(ii)鋁箔l 片層；粘結到(iii)厚度為10-80微米、尤其15-50微米的聚乙烯(PE ) 剝離薄膜的內部蓋片層。這種蓋片層尤其適合與具有PE剝離薄膜作為 其內部基片層的基片一起使用。
還一種合適的蓋片因此包括(i)外部紙蓋片層；粘結到(ii)鋁箔 蓋片層；粘結到(iii)厚度為10-80微米、尤其15-50微米的聚氯乙烯 (PVC)剝離薄膜的內部蓋片層。
在另 一個方面中，任選的聚合物材料第 一 中間層包括聚對苯二曱酸 乙二酯(PET)，聚合物材料內部蓋片層包括聚氯乙烯(PVC)。
一種合適的藥物包裝因此包括(i)外部紙蓋片層；通過任選的厚度 為5-30微米、尤其10-25微米的PET第一中間層粘結到(ii)鋁箔蓋片 層；粘結到(iii)厚度為5-50微米、尤其10-40微米的PVC內部蓋片 層。這種蓋片尤其適合與具有熱密封漆作為其內部基片層的基片一起使 用
在另一個方面中，任選的聚合物材料第一中間層包括紡成聚(對笨二 甲酸乙二酯)(紡成-PET)，聚合物材料內部蓋片層包括剝離薄膜(例 如，聚乙烯(PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC)剝離薄膜或聚丙烯(PP) 剝離薄膜)。這種蓋片尤其適合與具有PVC作為內部基片層的基片一 起使用。紡成-PET—般具有0-250g/m2、尤其20-60g/m2的重量。使用 擠出層壓、尤其是聚乙烯(PE)擠出合適地獲得紡成-PET層的中間層 粘結。合適的紡成-PET材料包括Johns Manville以商品名spunbond 488/20、 spunbond 488/30和spunbond 088/30出售的那些。
一種合適的藥物包裝因此包括(i)外部紙蓋片層;通過任選的厚度 為10-60微米、尤其20-30微米的紡成PET第一中間層粘結到(ii)鋁 箔蓋片層；粘結到(iii)厚度為5-50微米、尤其10-40微米的剝離薄膜 內部蓋片層。在內部蓋片層為PE剝離薄膜時，這種蓋片尤其適合與具 有PVC作為其內部基片層的基片一起使用。
在另一個方面中，任逸的聚合物材料第一 中間層包括交向層壓的高 密度聚乙烯(HDPE)，聚合物材料內部蓋片層包括剝離薄膜(例如, 聚乙烯(PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC)剝離薄膜或聚丙烯(PP)剝 離薄膜)。交向層壓的HDPE指包括以合適的交向層壓角度彼此交向層 壓的至少兩個HDPE薄膜的材料,其中交向層壓角度一般為30-60° ，尤其是45。。交向層壓HDPE —般具有30-100微米、尤其50-80微米 的厚度。Illinois Tool Works, Inc以商品名Valeron出售的材料為本文中 合適的交向層壓HDPE材料。這種蓋片尤其適合與具有PVC作為其內 部基片層的基片一起使用。
一種合適的藥物包裝因此包括(i)外部紙蓋片層；通過任選的厚度 為30-100微米、尤其50-80微米的交向層壓HDPE第 一 中間層粘結到(ii) 鋁箔蓋片層；粘結到(iii)厚度為5-50微米、尤其10-40微米的剝離薄 膜內部蓋片層。在內部蓋片層為PE剝離薄膜時，這種蓋片尤其適合與 具有PVC作為其內部基片層的基片 一起使用。
可使用各種已種技術結合本文中的蓋片和基片并因此密封泡罩凹 處。這類方法包括粘合劑粘結、射頻焊接、超聲焊接、感應密封和熱棒 密封。
本文的基片尤其適合通過"冷成形"方法(例如， 一步驟或二步驟 冷成形-預先成形技術(AFT);高壓冷成形(HPCF))成形，進行它 們不用加熱基片的材料。在泡罩內容納的藥物或藥物制劑對濕氣、氧氣、 其它氣體和/或氣味非常敏感時，這種"冷成形"方法尤其有用。為了減 少密封過程的熱的影響避免填充物品的損壞，使用具有低熔點的密封材 料，例如，聚乙烯、聚乙烯/茂金屬；DuPont出售的Surlyn⑧。如果被包 裝產(chǎn)品不要求對濕氣和氣體的非常高的阻隔性，則利用塑料材料如 PVC、聚丙烯、PVC/PVDC、 PVC/Aclar⑧或COC-疊層的熱成形形成泡 罩。
形成本文藥物包裝的一種方法包括步驟(a)提供具有第一吻合表 面的基片和具有第二吻合表面的蓋片，基片包括至少一個具有周邊區(qū)域 的泡罩凹處，泡罩凹處適合接受藥物組合物；(b)用藥物組合物(例 如數(shù)量為10-3000 Mg,如25-500 Mg)填充泡罩凹處；(c)粘結基片到 蓋片以在其中間形成主密封。泡罩凹處可具有用于良好氣流(例如幫助 其中包含的粉末霧化)的任何形狀，優(yōu)選基本狹長形或基本圓形。
在實施方案中，基片包括布置在第一吻合表面上的至少第一粘結材 料，蓋片包括布置在第二吻合表面上的至少第二粘結材料。在一種實施 方案中，第 一 或第二粘結材料中的 一 者或兩者包括至少 一 種聚合物材 料。在另一實施方案中，第一或第二粘結材料中的一者或兩者包括能可 剝離分離的物質，如熱密封漆、塑料薄膜或涂層。本文合適的制造系統(tǒng)包括(a)用于輸送基片到填充站的基片輸送
機，基片包括至少一個適合接受可吸入藥物組合物的泡罩凹處，基片還
包括第一粘結材料;(b)用于用可吸入藥物組合物填充泡罩凹處的填
充裝置；(e)用于輸送蓋片靠近填充的基片的蓋片輸送機，蓋片包括 第二粘結材料；(d)用于粘結第一和第二粘結材料以在其中間形成主 密封的粘結機構。
使用時，本文的藥物包裝適合被藥物分配器接受，藥物分配器包括 接受藥物包裝的殼。在一個方面中，藥物分配器具有整體形式，殼與其 為一體。在另一個方面中，構造藥物分配器接受再填充盒，并且殼形成 該再填充盒的一部分。
在實施方案中，使殼的內部有一定形狀，或者設有具體的導向零件 以適當引導藥物包裝到殼內。特別地，引導應確保藥物包裝被合適地定 位以與殼的內部機構(例如標引(indexing)和打開機構)相互作用。
在實施方案中，分配器具有用于分配藥物包裝攜帶的不同可吸入藥 物劑量以給藥到患者(例如通過吸入)的內部機構。在實施方案中，機 構包括
a) 接受藥物包裝的接受裝置；
b) 用于從通過所迷接受裝置接受的藥物包裝中釋放不同藥物劑量 的釋放裝置；
c) 出口，被定位以與通過所述釋放裝置釋放的藥物刑量保持聯(lián)系;
d) 用于獨立標引藥物包裝不同藥物劑量的標引裝置;和
機構包括用于接受藥物包裝的接受裝置(例如接受站)。
機構還包括用于從通過所迷接受站接受的藥物包裝中釋放不同藥 物劑量的釋放裝置。釋放裝置一般包括用于機械剝離開泡罩條的裝置。
定位出口以與可通過所述釋放裝置釋放的不同藥物劑量保持聯(lián)系。 出口可具有任何合適的形式。在一個方面中,它具有管口的形式,在另 一個方面中，它具有用于插入到患者鼻腔內的噴嘴形式。
出口優(yōu)選為單個出口，其經(jīng)過常用空氣引導裝置(例如形成為氣管 或共用歧管)與可通過所述釋放裝置釋放的不同藥物劑量聯(lián)系?；颊咭?此可通過單個出口呼吸，并且呼吸通過常用引導裝置被轉換成釋放的藥 物劑量，從而使它的吸入成為可能。
機構還包括用于獨立標引藥物包裝不同藥物劑量的標引裝置。所迷標引 一般以順序方式發(fā)生，例如獲得沿狹長載體長度順序排列的劑量部分。
任選地，藥物分配器還包括用于每次計數(shù)由所述標引裝置標引的藥 物包裝不同藥物劑量的計數(shù)裝置。
在一個方面中，安排計數(shù)裝置以每次計數(shù)由所迷標引裝置標引的藥 物包裝不同藥物劑量。在實施方案中，標引裝置和計數(shù)裝置直接或間接 (例如通過聯(lián)接器)彼此接合以能夠計數(shù)每次標引。
在實施方案中，計數(shù)裝置設有(或連接有)顯示器，用于為患者顯 示要服用的剩余不同劑量的數(shù)目或已服用劑量的數(shù)目。
在一個優(yōu)選方面中，藥物分配器采取與具有用于包含可吸入藥物劑 量的多個不同凹處的藥物包裝一起使用的分配器形式，其中所述凹處沿 長度被隔開并限定在彼此固定到一起的二個可剝離片之間，所述分配器 具有用于分配所述藥物包裝內包含的藥物劑量的內部機構，所述機構包
括
a) 用于接受藥物包裝凹處的打開站；
b) 位置與已在所述打開站中接受的凹處的基片和蓋片嚙合以剝離 開所述基片和蓋片來打開這個凹處的剝離裝置，所述剝離裝置包括用于 拉開已在所迷打開站處接受的凹處的蓋片和基片的蓋驅動裝置；
c) 出口，被定位以與打開的凹處保持聯(lián)系，通過它使用者可從這 個打開的凹處獲得藥物劑量；
d) 用于獨立標引藥物包裝不同凹處的標引裝置。 在實施方案中，標引裝置包括其中具有凹槽的可旋轉標引輪，所述
標引輪可與本文的藥物包裝嚙合，使用時所述藥物分配器使得所述凹槽 各自接受泡罩條形式藥物包裝基片的各個凹處。
優(yōu)選地，藥物分配器具有如以Glaxo Group Ltd名義的美國專利 5860419、 5873360和5590645中描述的一般形式,本文引入它們中的每 一個作為參考。這類藥物分配器的 一 個例子是眾所周知的 GlaxoSm池Kline Plc出售的Diskus (商標)吸入器設備。還可使用WO 03/061743和WO 03/061744中描述的藥物分配器，本文引入它們的全部 公開內容作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供其中包括(例如裝載有)至少一個 藥物包裝的藥物分配器。附圖簡述
現(xiàn)在將結合附圖描述本發(fā)明，其中

圖1顯示了適合用于本發(fā)明的形式的藥物包裝形式的透視圖； 圖2顯示了適合用于本發(fā)明的形式的藥物包裝形式的頂視圖； 圖3顯示了適合用于本發(fā)明的形式的另一藥物包裝形式的頂視和
圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的疊層形式藥物包裝形式的橫截面?zhèn)纫暫?br> 圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的另 一疊層形式藥物包裝形式的橫截面?zhèn)纫?圖；和
圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的另 一 疊層形式藥物包裝形式的橫截面?zhèn)纫?圖；和
圖7顯示了根據(jù)本發(fā)明的另 一 疊層形式藥物包裝形式的橫截面?zhèn)纫?圖；和
圖8顯示了根據(jù)本發(fā)明的疊層形式蓋片形式的橫截面?zhèn)纫晥D。 附圖詳述
圖1顯示了被構造具有根據(jù)本發(fā)明的詳細形式的藥物包裝100。藥 物包裝包括限定多個凹處03、 105、 107的柔性條101,凹處中的每一 個將包含可被吸入的粉末形式的 一部分藥物劑量。
條包括形成泡罩限定凹處103、 105、 107的基片109和氣密密封到 除泡罩區(qū)域外的基片上的蓋片111，使得蓋片111和基片109可被剝離 開。片109、 111在它們的整個寬度上除了前端部分113、 115外被彼此 密封，優(yōu)選在前端部分113、 115處并不彼此密封。蓋片111和基片109 由疊層形成，并通過熱密封合適地粘著到一起。
條101被顯示為具有相對于條101的長度橫向延伸的狹長凹處103、 105和107。這是方便的，因為能在給定條101長度中提供大量凹處103、 105、 107。例如，可為條101提供60-100個凹處，但應認識到，條101 可具有任意合適數(shù)量的凹處。
現(xiàn)在參考圖2,顯示了從下面觀察的疊層組件或泡罩條200形式的 藥物包裝。泡罩條具有大致狹長形狀，并包括形成的在其基底209中的 適合接受藥物組合物優(yōu)選干粉形式的多個泡罩203、 205、 207。每個泡罩203、 205、 207具有沿其較長軸測量的長度h和沿其較短軸測量的寬 度12, Ii優(yōu)選為1.5-15.0mm，更優(yōu)選1.5-8.0mm,在一種實際實施方案 中，等于7.5mm, 12優(yōu)選為1.5-10.0mm,更優(yōu)選1.5-8.0mm，在一種實 際實施方案中，等于4.0mm。
在圖2的圖示例子中，泡罩條200具有12.5mm的寬度?；?09 的厚度在75-200微米的范圍內。蓋的厚度在40-100微米的范圍內?；?底209和蓋(不可見)的組合厚度為大約115-300微米9泡罩203、 205、 207沿泡罩條200 —般為7.5mm間隔。每個泡罩203、 205、 207都包含 有效劑量的粉劑，優(yōu)選小于30mg粉劑，更優(yōu)選5-25mg粉劑，最優(yōu)選大 約12.5mg粉劑。粉劑為包含至少一種藥物活性物質的可吸入藥物組合 物。
使用合適的材料構造基底209和蓋(不可見)。根據(jù)本發(fā)明，基底 209和/或蓋包括在基底209或蓋任何一個的至少一個吻合表面上具有至 少 一種粘結材料的疊層結構。粘結材料優(yōu)選包括至少 一種聚合物材料和 熱密封層(例如熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆如乙烯基 (vinyllic)熱密封漆)。
現(xiàn)在參考圖4，顯示了具有蓋片的泡罩包裝400,蓋片具有四層結 構并包括以下連續(xù)層
(i)外部紙蓋片層425;粘結到
聚合物材料第一中間蓋片層427;粘結到 鋁箔蓋片層429;直接或間接粘結到
(iv)內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂 層或熱密封漆)。
一種具體的蓋片變體包括(i)重量25g/m2的外部紙蓋片層425;粘 結到(ii)厚度為50-120微米的織造聚酰胺材料第一中間蓋片層427; 粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv )內部蓋片 熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆)。
另一種具體的蓋片變體包括(i)重量20g/n^的外部紙蓋片層425; 粘結到(ii)厚度為50-100微米的織造聚酰胺材料第 一 中間蓋片層427; 粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv)內部蓋片 熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆)。
另一種具體的蓋片包括(i)重量25g/m"的外部紙蓋片層425;使用PE擠出粘結到(ii)重量30g/n^的紡成PET材料第一中間蓋片層427; 使用PE擠出粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv) 內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封 漆)。
另 一種具體的蓋片包括(i)重量25g/m2的外部紙蓋片層425;使用 PE擠出粘結到(ii)重量50g/n^的紡成PET材料第一中間蓋片層427; 使用PE擠出粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv) 內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆)。
另一種具體的蓋片包括(i)重量25g/n^的外部紙蓋片層425;使用 擠出層壓粘結到(ii)重量20g/n^的紡成PET 488/20材料笫一中間蓋片 層427;使用共擠出層壓兩個層粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片 層429;粘結到(iv)內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密 封擠出涂層或熱密封漆)。
另一種具體的蓋片包括(i)重量25g/n^的外部紙蓋片層425;使用 漆層壓粘結到(ii)重量30g/m2的紡成PET 088/30材料第一中間蓋片層 427;使用漆層壓兩個層粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429; 粘結到(iv)內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出 涂層或熱密封漆)。
另 一種具體的蓋片包括(i)重量50g/m2的外部紙蓋片層425;使用 漆層壓粘結到(ii)重量30g/m2的紡成PET 088/30材料笫一中間蓋片層 427;使用漆層壓兩個層粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429; 粘結到(iv)內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出 涂層或熱密封漆)。
另 一種具體的蓋片包括(i)重量25g/m2的外部紙蓋片層425;使用 PE擠出粘結到(ii)重量50g/m2的紡成HDPE材料笫 一中間蓋片層427; 使用PE擠出粘結到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv) 內部蓋片熱密封層430 (例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封 漆)c
一種具體的蓋片包括(i)重量25g/m2的外部紙蓋片層425;粘結到 (ii)厚度為70微米的交向層壓HDPE材料第一中間蓋片層427;粘結 到(iii)厚度為20微米的鋁箔蓋片層429;粘結到(iv)內部蓋片熱密封層430(例如，熱密封薄膜、熱密封擠出涂層或熱密封漆)。Illinois Tool Works, lnc以商品名Valeron出售的材料為用于層427合適的交向層壓 HDPE材料。
圖4泡罩包裝的基片也具有多層結構，并包括以下連續(xù)層取向聚 酰胺(OPA) 420,粘合性粘結到鋁箔42,粘合性粘結到厚度為10-100 微米的聚合物材料基片層424。泡罩包裝400填充有干粉形式的可吸入 藥物414。在實施方案中，聚合物材料基片層424滿足這樣的要求，即 聚合物材料按ASTME96-635(E)測量的25'C下的透水蒸氣度小于0.6g/ U00英寸2) (24小時)(密耳)。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到100微米厚聚氯乙烯(PVC) 424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到60微米厚聚氯乙烯(PVC) 424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構20微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到60微米厚聚氯乙烯(PVC) 424。
在一種具體變體中,圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構:25微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到30微米厚聚氣乙彿(PVC) 424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到15微米厚聚氯乙烯(PVC) 424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構:100微 米層厚度PVC粘合性粘結到25微米層厚度取向聚酰胺(OPA ) 420;粘 合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘合性粘結到！5微米厚聚氯乙烯(PVC ) 424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構:25微米 層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到45微米厚鋁箔422;粘 合性粘結到30微米厚聚偏二氯乙烯(PVDC) 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到20微米厚取向聚丙烯424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到25微米厚流延聚丙烯424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到20微米厚取向聚丙烯424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到25微米厚流延聚丙烯424。
在一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構60微米 層厚度聚丙烯；粘合性粘結到25微米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420; 粘合性粘結到60微米厚鋁箔422;粘合性粘結到25微米厚流延聚丙烯 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到25微米厚聚丙烯424,其中通過利用一種或多種茂金屬化 合物控制其側鏈特性的方法制備聚丙烯。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到40微米厚低密度聚乙烯(LDPE) 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到40微米厚高密度聚乙烯(HDPE) 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到20微米厚聚氯三氟乙烯(PCTFE) 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微 米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到25微米厚環(huán)烯烴共聚物(COC) 424。
在另一種具體變體中，圖4的泡罩包裝的基片具有以下結構25微米層厚度取向聚酰胺(OPA) 420;粘合性粘結到60微米厚鋁箔422; 粘合性粘結到25微米厚環(huán)烯烴聚合物(COP) 424。
關于圖4描迷的任何具體蓋片變體可與關于同一圖4描述的任何具
體基片變體結合使用。
本領域普通技術人員能認識到，可利用各種常規(guī)粘合刑粘結本發(fā)明 范圍內的疊層。這種粘合劑包括但不限于氰基丙烯酸酯類、丙烯酸類和 聚氨酯以及擠出層壓用樹脂如EAA、離聚物結構如Surlyn⑧和Bynel (DuPont的商標)和馬來酸酐(MAH樹脂)。
在制造例如圖4所示的藥物包裝的典型過程中，每個泡罩412都填 充有藥物組合物414并隨后密封?？筛淖兠芊鉁囟群兔芊夥椒ǖ钠渌鼌?數(shù)，包括加工(tooling)、停留時間、密封壓力和密封速度。熱密封步 驟將基片和蓋片的配合層(例如PVC424和熱密封漆430)粘結以密封 每個泡罩412,因此為其中包含的藥物組合物414形成可靠容器。理想 地，粘結形成被形成的氣密密封。將認識到，氣密密封每個泡罩412消 除外部環(huán)境污染可能性是制造過程的一個重要方面。
圖5和6顯示了本文的另一藥物包裝結構，其中蓋片具有內部可剝 離層。
現(xiàn)在參考圖5,顯示了具有蓋片的泡罩包裝700,其中蓋片具有三 層結構并包括以下連續(xù)層
(i) 外部紙蓋片層725;粘結到
(ii) 鋁箔蓋片層729;粘結到
(iii) 聚合物材料內部蓋片層730。
圖5的一種具體蓋片包括(i)重量為25g/n^的外部紙蓋片層725; 通過聚乙烯(PE)擠出粘結到(ii)厚度20微米的鋁箔蓋片層729;粘 結到(iii)重量為15g/n^的可剝離共擠出涂層的內部蓋片層730。
圖5的另一種具體蓋片包括(i)重量為25g/ir^的外部紙蓋片層725; 粘結到(ii)厚度38微米的鋁箔蓋片層729;粘結到(iii)厚度30或 40微米的聚乙烯(PE)剝離薄膜內部蓋片層。
圖5的泡罩包裝的基片也具有多層結構并包括以下連續(xù)層厚度25 微米的取向聚酰胺(OPA) 720,粘合性粘結到厚度45微米的鋁箔722, 粘合性粘結到厚度30微米的PE剝離薄膜基片層724。泡罩包裝700填 充有千粉形式的可吸入藥物714?，F(xiàn)在參考圖6，顯示了具有蓋片的泡革包裝800,其中蓋片具有三 層結構并包括以下連續(xù)層
(i) 外部紙蓋片層825;粘結到
(")聚合物材料中間層827;粘結到 "ii)鋁箔蓋片層829;粘結到 (iv)聚合物村料內部蓋片層830。
圖6的一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為25g/n^的外部紙蓋 片層825;粘結到(ii)厚度為12微米的PET中間層827;粘結到(iii) 厚度20微米的鋁箔蓋片層829;粘結到(iv)厚度15或30微米的PVC 薄膜內部蓋片層830。這種蓋片尤其適合與具有熱密封漆作為其內部基 片層的基片一起使用。
因此,圖6的泡罩包裝的基片也具有多層結構并包括以下連續(xù)層: 厚度25微米的取向聚酰胺(OPA) 820,粘合性粘結到厚度60微米的 鋁箔822,粘合性粘結到熱密封漆基片層824。泡罩包裝800填充有千 粉形式的可吸入藥物814。
現(xiàn)在參考圖7，顯示了具有蓋片的泡罩包裝900,其中蓋片具有三 層結構并包括以下連續(xù)層
")外部紙蓋片層925;粘結到
(ii) 聚合物材料中間層927;粘結到 (i")鋁鎮(zhèn)蓋片層929;粘結到
(iv )聚合物材料內部蓋片層930。
圖7的一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為25g/r^的外部紙蓋 片層925;通過擠出層壓粘結到(ii)厚度為20微米的紡成PET 488/20 中間層927;通過二個共擠出層壓層粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋 片層929;通過漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋 片層930。
圖7的另一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為25g/r^的外部紙 蓋片層925;通過擠出層壓粘結到(ii )厚度為30微米的紡成PET 488/30 中間層927;通過二個共擠出層壓層粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋 片層929;通過漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋 片層930。
圖7的另一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為25g/m2的外部紙蓋片層925;通過擠出層壓粘結到(ii )厚度為30微米的紡成PET 088/30 中間層927;通過二個共擠出層壓層粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋 片層929;通過漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋 片層930。
圖7的另一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為25g/m"的外部紙 蓋片層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為30微米的紡成PET 088/30 中間層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929; 通過漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋片層930。
圖7的另一種具體藥物包裝因此包括(i)重量為50g/n^的外部紙 蓋片層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為30微米的紡成PET 088/30 中間層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929; 通過漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋片層930。
圖7的另一種藥物包裝因此包括(i)重量為25g/n^的外部紙蓋片 層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為60微米的交向層壓HDPE中間 層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929;通過 漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋片層930。 Illinois Tool Works, Inc以商品名Valeron出售的材料為合適的交向層壓HDPE 材料。
圖7的另一種藥物包裝因此包括(i)重量為50g/n^的外部紙蓋片 層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為60微米的交向層壓HDPE中間 層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929;通過 漆層壓粘結到(iv)厚度30微米的PE剝離薄膜內部蓋片層930。 Illinois Tool Works, Inc以商品名Valeron出售的材料為合適的交向層壓HDPE 材料。
圖7的另一種藥物包裝因此包括(i)重量為25g/n^的外部紙蓋片 層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為60微米的交向層壓HDPE中間 層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929;通過 漆層壓粘結到(iv )厚度30微米的PVC剝離薄膜內部蓋片層930。 Illinois Tool Works, Inc以商品名Valeron出售的材料為合適的交向層壓HDPE 材料。
圖7的另一種藥物包裝因此包括(i)重量為50g/n^的外部紙蓋片 層925;通過漆層壓粘結到(ii)厚度為60微米的交向層壓HDPE中間層927;通過漆層壓粘結到(iii)厚度20微米的鋁箔蓋片層929;通過 漆層壓粘結到(iv )厚度30微米的PVC剝離薄膜內部蓋片層930。川inois Tool Works, lnc以商品名Val畫出售的材料為合適的交向層壓HDPE材料。
因此，圖7的泡罩包裝的基片也具有多層結構并包括以下連續(xù)層: 厚度25微米的取向聚酰胺(OPA) 920,粘合性粘結到厚度60微米的 鋁箔922,粘合性粘結到厚度為15-100微米的PVC基片層924。泡罩包 裝900填充有干粉形式的可吸入藥物914。
在其它實施方案中，圖5-7的各個蓋片還可與圖4的任何基片一起 使用。
可利用各種粘結設計和圖案粘結和密封如圖4-7中所示的泡罩條包 裝 例如圖2和3中所示的粘結設計和圖案。
現(xiàn)在參考圖2，顯示了一種粘結設計，該設計利用在泡罩條200的 至少一個表面上基本均勻分布的熱形成吻合基底209和蓋表面的不連續(xù) 粘結區(qū)域。盡管通過這種粘結設計可形成各種粘結圖案(例如，之字形、 點、方格等)，但在這個例子中使用方格216圖案。
如圖2所示，方格216提供限制性的曲折路徑(簡略地通過用箭頭 M指示)用于污染物和/或濕氣進入到泡罩203、 205、 207。
現(xiàn)在參考圖3，顯示了另一種粘結設計，其利用在泡罩條300的至 少一個表面上基本均勻分布的熱形成吻合基底309和蓋表面的不連續(xù)粘 結區(qū)域。在這個例子中使用滾花形式粘結圖案316。滾花316提供限制 性的曲折路徑(簡略地通過用箭頭M指示)用于污染物和/或濕氣進入 到泡罩303、 305、 307。
圖8顯示了適合用在本文中的泡罩包裝(未示出)并由外向內具有 以下層結構的蓋片("罩箔")1011:
層A 1025,例如包括重量30g/n^的套印緞面紙； 層壓助劑1026;
層B 1027，例如包括用重量為60g/m2的HDPE制成的無紡材料; 層壓助劑1028;
層C 1029,例如包括25 jum厚鋁箔；和 層D 1030,例如包括熱密封漆。
設計本文藥物包裝的蓋片提供增強的耐撕裂性和耐撕裂蔓延性。耐撕裂性是蓋片對初始撕裂的抵抗性的度量，并通常涉及蓋片至少一個層 通常是聚合物材料層的拉伸強度和耐刺穿性。耐撕裂蔓延性是一旦蓋片 發(fā)生初始撕裂(或豁裂或切斷或類似)時蓋片對進一步撕裂的抵抗性的 度量，在現(xiàn)有蓋片中，通常涉及紙和鋁箔蓋片層的性能。實驗室中可通
過參考號ASTM D1004的ASTM方法測量耐撕裂性。實驗室中通過稱 為Elmendorf試驗(DIN 53128或EN21794 )的方法測量耐撕裂蔓延性。
本文中藥物包裝的蓋片適當?shù)鼐哂写笥?0N的耐撕裂性和大于 2.5N的耐撕裂蔓延性。
本發(fā)明的藥物包裝和相關藥物分配器設備適合分配尤其用于治療 呼吸疾病的藥物產(chǎn)品，呼吸疾病如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)、 支氣管炎和胸腔感染。還研究了其它應用。
合適的藥物因此可選自例如鎮(zhèn)痛藥，如可待因、二氫嗎啡、麥角 胺、芬太尼或嗎啡；咽炎制劑，如地爾辟^簞；抗過敏藥，如色甘酸鹽(例 如作為鈉鹽)、酮替芬或奈多羅米(例如作為鈉鹽)；抗感染藥，例如 頭孢菌素類、青霉素類、鏈霉素、磺胺藥、四環(huán)素和噴他脒；抗組胺劑， 如美沙吡林；抗炎藥，如倍氯米松(例如作為二丙酸酯)、氟替卡松(例 如作為丙酸酯)、氟尼縮松、布地縮松、羅氟奈德、莫米松(例如作為 糠酸酯)、環(huán)索奈德、曲安西龍(例如作為丙酮化合物)或6a,9a-二 氟-11 P -羥基-16 a -甲基-3-氧代-17 oc -丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17 P -硫 代羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)酯、(6a，11 p ,16a,17a)-6,9-二氟 -17-{[(氟曱基)硫基]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-基
2- 糠酸酯和(6 a ,11 P ,16 a ,17 oc )-6，9-二氟-17-{[(氟曱基)硫基]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17-基4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸酯；祛 痰鎮(zhèn)咳藥，如諾斯卡品；支氣管擴張劑，例如3-(4-([6-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、
3- (3-{[7-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基曱基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基} 丙基)苯磺酰胺、4-((lR)-2-[(6-口-[(2，6-二氯芐基)氧基]乙氧基)己基)氨 基]-l-羥基乙基卜2-(羥基甲基)苯酚、4-((lR)-2-[(6-(4-[3-(環(huán)戊基磺?；? 苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚、N-[2-羥基 -5-[(1尺)-1-羥基-2-[[2-4-[[(211)-2-羥基-2-笨基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基] 乙基]苯基]曱酰胺、N-2(2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(lH)-喹啉酮-5-基)乙胺、5-[(R)-2-(2-(4-[4-(2-氨基-2-曱
34基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基卜乙基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、5-[(lR)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-lH-茚-2-基)氨基]-l-羥基乙基]-8-羥 基-2(lH)-會啉酮、沙丁胺醇(例如作為游離堿或疏酸鹽)、沙美特羅(例 如，作為昔萘酸酯)、麻黃堿、腎上腺素、非諾特羅(例如作為氫溴酸 鹽)、福莫特羅(例如作為富馬酸鹽)、異丙腎上腺素、奧西那林、去 氧腎上腺素、苯丙醇胺、吡布特羅(例如作為乙酸鹽)、瑞普特羅(例 如作為鹽酸鹽)、利米特羅、特布他林(例如作為硫酸鹽)、異他林、 妥布特羅或4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基] 乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苷2a激動劑，例如2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基 -2-(13-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2 1-四唑-5-基)-四氬-呋喃-3,4-二醇(例如作為馬來酸鹽)；ou整聯(lián)蛋白抑制劑，例如 (2S)-3-[4-(([4-(氨基羰基)-l-哌啶基]羰基)氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基 -2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}戊?；?氨基]丙酸(例如，作為游離 酸或鉀鹽)，利尿劑，如阿米洛利；抗膽堿能藥，如異丙托銨(例如作 為溴化物)、噻托銨、阿托品或氧托銨(oxitr叩ium);激素，例如可 的松、氬化可的松或潑尼松龍；黃嘌呤，例如氨茶堿、膽茶堿、賴氨酸 膽茶堿或茶堿；治療蛋白質和肽，如胰島素或胰高血糖素；疫苗、診斷 藥和基因治療藥。顯然，對于本領域技術人員來說，在適當時，藥物可 以以鹽的形式(例如作為堿金屬或胺鹽或酸加成鹽)或作為酯(例如低 級烷基酯)或作為溶劑化物(例如水合物)使用以優(yōu)化藥物的活性和/ 或穩(wěn)定性。
在一些方面中，藥物產(chǎn)品可為單治療(即含單一活性藥物)產(chǎn)品或 它可為聯(lián)合治療(即含多種活性藥物)產(chǎn)品。
聯(lián)合治療產(chǎn)品的合適藥物或藥物成分一般選自抗炎藥(例如皮質甾 類或NSAID)、抗膽堿能藥(例如M!、 M2、 M!/M2或M3受體拮抗劑)、 其它Pr腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)和 抗組胺藥。所有合適的組合都被包括。
合適的抗炎藥包括皮質甾類和NSAID?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)合使 用的合適皮質甾類為這些口服和吸入皮質甾類和具有抗炎活性的它們 的前藥。例子包括甲潑尼龍、潑尼松龍、地塞米松、丙酸氟替卡松、6 a ,9 a -二氟-17 a -[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 P -羥基-16 a -甲基-3-氧代-雄 甾-1,4-二烯-17 P-硫代羧酸S-氟甲基酯、6oc,9a-二氟-11 P-幾基-16a-甲基-3-氧代-nct-丙酰氧基-雄甾-l,4'二烯-17P-硫代羧酸S-(2-氧代-四
氪呋喃-3s-基)s旨、倍氯米松酯(例如n-丙酸酯或n，2i-二丙酸酯)、布地 縮松、氟尼縮松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安西龍丙酮化合物、羅
氟奈德、環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮 質甾類包括丙酸氟替卡松、6 a ，9 oc -二氟-l 1 P -鞋基-16 a -甲基-17 a -[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17 ，-硫代羧酸S-氟甲 基酯和6ot,9oc-二氟-17cx-[(2-呋喃基羰基)氧基]-n P-羥基-16cx-甲基 -3-氣代-雄甾-1,4-二烯-17 0 -硫代羧酸S-氟甲基酯,更優(yōu)選6a,9ot-二氟 -17cx-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 P-羥碁-16cc-甲基-3-氣代-雄甾-l,4-二烯 "7 P-硫代羧酸S-氟甲基酯。
合適的NSAID包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑 制劑(例如，茶堿、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑)、白細胞 三紼拮抗劑、白細胞三烯合成抑制劑、iNOS抑制刑、類胰蛋白酶和彈 性蛋白酶抑制劑、p-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗刑(例 如腺苷2a激動劑)、細胞因子拮抗劑(例如趁化因子拮抗劑)或細胞 因子合成抑制劑。合適的其它P 2-腎上腺素受體激動劑包括沙美特羅(例 如，作為昔萘酸酯)、沙丁胺醇(例如，作為硫酸鹽或游離堿)、福莫 特羅(例如，作為富馬醆鹽)、非諾特羅或特布他林和它們的鹽。
合適的磷酸二酯酶4 ( PDE4 )抑制劑包括已知抑制PDE4酶或溶解 用作PDE4抑制劑的化合物，并且它們僅僅是PDE4抑制劑，不是抑制 除PDE4之外的PDE家族其它成員的化合物。通常，優(yōu)選使用IC乂,比為 約0.1或更大的PDE4抑制刑，IC50比即與具有高親和性的咯利普蘭結 合的PDE4催化形式的ICso除以與具有低親和性的咯利普蘭結合的形式 的ICso。對于本公開，結合具有低親和性的R和S咯利普蘭的cAMP催 化部位被命名為"低親和性"結合部位(LPDE4)，結合具有髙親和性 的咯利普蘭的這種催化部位的其它形式被命名為"高親和性"結合部位
(HPDE 4)。不應混淆該術語"HPDE4"與用于表示人PDE4的術語
"hPDE4"。
美國專利5998428中描迷了測定IC5(J比的方法，本文引入其全文作 為參考，如同在本文中描述。還參見關于所迷分析另一描迷的PCT'申請 WO 00/51599。
合適的PDE4抑制劑包括具有有益治療比的那些化合物，即在酶為與具有低親和性的咯利普蘭結合的形式時優(yōu)先抑制c AMP催化活性的化 合物，從而減少明顯與抑制結合具有高親和性的咯利普蘭的形式有關的 副作用。敘述此的另 一方式在于，優(yōu)選的化合物具有約0.1或更大的IC50
比，IC5o比即與具有高親和性的咯利普蘭結合的PDE4催化形式的IC50 除以與具有低親和性的咯利普蘭結合的形式的IC50。
這種標準的另一表達在于，其中PDE4抑制劑具有約0.1或更大的 IC5o比的化合物；所述比為與lnM卩H]R-咯利普蘭結合到與具有高親和 性的咯利普蘭結合的PDE4形式竟爭的IC5o值對使用1 MM卩H]-cAMP 作為底物時抑制與具有低親和性的咯利普蘭結合的形式的PDE4催化活 性的ICso值的比。
最合適的為ICso比大于0.5的那些PDE4抑制劑，尤其比大于1.0 的那些化合物。優(yōu)選的化合物為順4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基) 環(huán)己烷-1 -羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基) 環(huán)己烷-卜酮和順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷 -l-醇];這些是優(yōu)先結合到低親和性結合部位并具有0.1或更大的IC50 比的化合物的例子。
其它合適的藥物化合物包括美國專利5552438中公開的順-4-氰基 -4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸(也稱為cilomalast)和它 的鹽、S旨、前藥或多種物理形式；Elbion的AWD-12-281 (Hofgen, N. 等，15th EFMCIntSympMedChem(Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst, P,98; CAS參考號247584020-9);被命名為NCS-613的9-千基腺嘌呤 衍生物(INSERM) ; Chiroscience和Schering-Plough的D-4418;被確 定為Cl-1018 (PD-168787)并歸屬于Pfizer的苯并二氮雜苯PDE4抑制 劑；Kyowa Hakko在W099/16766中公開的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物； KyowaHakko的K-34; Napp的V腸l 1294A ( Landells， L丄等，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl.28) : Abst P2393 ) ; Byk-Gulden的rofl腦ilast (CAS參考號 162401-32-3 )和pthalazinone (WO99/47505,本文引入其公開內容作為 參考)；由Byk-Gulden現(xiàn)在是Altana制備并公布的普馬芬群， (-)-p-[(4aR,10bS^-9-乙氧基-l,2,3，4,4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-曱基苯并 [c][l,6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺，其為混合PDE3/PDE4抑制 劑；Almirall-Prodesfarma正開發(fā)的阿羅茶堿；Vernalis的VM554/UM565;或T-440 ( Tanabe Seiyaku; Fuji, K等；J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 ( 1 ) : 162 ),和T2583。
合適的抗膽堿能藥為在毒蕈堿性受體處用作拮抗劑的那些化合物， 尤其是作為Ml和M2受體的拮抗劑的那些化合物。典型的化合物包括顛 茄植物的生物堿，如阿托品、茛菪胺、后馬托品、天仙子胺等；這些化 合物通常作為鹽即叔胺被給藥。
尤其合適的抗膽堿能藥包括異丙托銨(例如作為溴化物)，其以名 稱Atrovent出售，以及氧托銨(例如作為溴化物)和噻托銨(例如作為 溴化物)(CAS-139404-48-1 )。還關注的有:甲胺太林(CAS-53-46-3 )、 溴丙胺太林(CAS-50-34-9 )、辛托品甲基溴或Valpin 50( CAS-80-50-2 )、 克利溴銨(Quarzan， CAS-3485-62-9 ) 、 copyrrolate ( Robinul)、碘異 丙胺(CAS-71-81，8 )、溴美噴酯(美國專利2918408 )、曲地氯銨(Pathilone, CAS-4310-35-4)和甲硫己環(huán)銨(Tral, CAS-115-63-9 )。還參見鹽酸環(huán) 噴托酯(CAS-5879-29-1 )、托吡卡胺(CAS-1508-75-4 )、鹽酸苯海索 (CAS-144-l-6 )、哌侖西平(CAS-29868-97-1 )、替侖西平 (CAS-80880-90-9 ) 、 AF-DX 116或美索曲明(methoctramine )以及 WO01/04188中公開的化合物。
合適的抗組胺藥(也稱為Hr受體拮抗劑)包括能抑制Hr受體，并 且對人使用安全的大量已知拮抗劑中的任何一種或多種。所有都是組胺 與H廣受體相互作用的可逆、竟爭抑制劑。例子包括乙醇胺、乙二胺和 烷基胺。另外，其它第一代抗組胺藥包括特征在于基于哌溱(piperizine) 和吩瘺喚的那些。第二代拮抗劑是非鎮(zhèn)靜的，具有類似的結構活性關系， 因為它們與哌溱和哌啶一樣保持核心亞6基(烷基胺)或活象叔胺基。 典型拮抗劑如下
乙醇胺馬來酸卡比沙明、富馬酸克立馬丁、鹽酸二苯基幾基胺和 茶苯海明。
乙二胺馬來酸美吡拉敏、鹽酸曲吡那敏和檸檬酸曲吡那敏。
坑基胺氯笨那敏和它的鹽如馬來酸鹽，和阿伐斯汀。
哌嗪類鹽酸羥嗪、雙鞋萘酸幾。秦、鹽酸賽克利。桊、乳酸賽克利溱、
鹽酸美可洛嗪和鹽酸西替利嗪。
哌啶類阿司咪唑、鹽酸左卡巴斯汀、氯雷他定或它的脫乙氧羰基
類似物、和特非那定和鹽酸非索非那定或其它藥學可接受鹽，
38鹽酸氮苯斯汀為另一種H!受體拮抗劑，其可與PDE4抑制劑聯(lián)合使用。
尤其合適的抗組胺藥包括美沙吡林和氯雷他定。
在聯(lián)合產(chǎn)品方面中，通常通過已知的方法在實驗基礎上確定復合制 劑相容性，并可取決于藥物分配器作用的所選類型。
聯(lián)合產(chǎn)品的藥物成分合適地選自抗炎藥(例如皮質甾類或NSAID )、 抗膽堿能藥(例如M,、 M2、 M,/M2或M3受體拮抗劑)、其它&2-腎上 腺素受體激動劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)和抗組胺藥。所 有合適的組合都被包括。
在實施方案中，復合制劑相容成分包括P 2-腎上腺素受體激動劑和 皮質甾類；復合制劑不相容成分包括PDE-4抑制劑、抗膽堿能藥或它們 的混合物。P 2 -腎上腺素受體激動劑可為例如沙丁胺醇(例如作為游離 堿或硫酸鹽)或沙美特羅(例如作為昔萘酸鹽)或福莫特羅(例如作為 富馬酸鹽)。皮質甾類可為例如倍氯米松酯(例如二丙酸鹽)或氟替卡 松酯(例如丙酸鹽)或布地奈德。
在一個例子中，復合制劑相容成分包括丙酸氟替卡松和沙美特羅或 其鹽(尤其昔萘酸鹽)，復合制劑不相容成分包括PDE-4抑制劑、抗膽 堿能藥(例如異丙托溴銨或噻托溴銨)或它們的混合物。
在另一個例子中，復合制劑相容成分包括布地奈德和福莫特羅(例 如作為富馬酸鹽)，復合制劑不相容成分包括PDE-4抑制劑、抗膽堿能 藥(例如異丙托溴銨或噻托溴銨)或它們的混合物。
通常，適合輸送到肺的支氣管或肺泡區(qū)域的粉狀藥物顆粒具有小于 IO微米的空氣動力學直徑，優(yōu)選小于6微米。如果需要輸送到呼吸道其 它部分如鼻腔、口腔或喉，則可使用其它大小顆粒。藥物可作為純藥物 被輸送，但更合適地，優(yōu)選藥物與適合吸入的賦形劑(載體) 一起被輸 送。合適的賦形劑包括有機賦形劑如多糖(即淀粉、纖維素等)、乳糖、 葡萄糖、甘露醇、氨基酸和麥芽糖糊精，以及無機賦形劑如碳酸鈣或氯 化鈉。乳糖是優(yōu)選的賦形劑。
可通過常規(guī)技術如通過微粉化、研磨或篩分制備粉狀藥物和/或賦形 劑的顆粒。另外，可設計藥物和/或賦形劑粉末具有特定的密度、尺寸范 圍或特性。顆?？砂ɑ钚詣?、表面活性劑、壁形成材料或技術人員認 為需要的其它成分?？赏ㄟ^眾所周知的方法使藥物包括賦形劑，如通過混合、共沉淀等。 一般配制賦形劑和藥物的混合物以允許精確計量和分配混合物成劑量。
例如，標準混合物包含3000微克乳糖和混合的50微克藥物，產(chǎn)生260:1 的賦形劑對藥物比。可使用賦形劑對藥物比為100:1到1:1的劑量混合 物。但是，在非常低的賦形劑對藥物比例下，藥物劑量再現(xiàn)性可能變得 更易變。
在一個方面中，本發(fā)明的藥物包裝和分配器設備適合分配用于治療 呼吸疾病如肺病和支氣管疾病包括哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)的 藥物。在另一個方面中，本發(fā)明適合分配用于治療需要通過藥物的系統(tǒng) 循環(huán)來治療的癥狀的藥物，例如偏頭痛、糖尿病、為減輕疼痛，例如吸 入嗎啡。
因此，提供本發(fā)明的藥物包裝和分配器設備用于治療呼吸疾病如哮 喘和COPD的用途?；蛘撸景l(fā)明提供治療呼吸疾病如哮喘和COPD的 方法，包括通過從本發(fā)明的藥物包裝或分配器設備吸入本文所述有效量 的藥物產(chǎn)品來給藥。
當然，實現(xiàn)治療效果需要的任何具體藥物化合物或其藥學可接受 鹽、溶劑化物或生理學功能衍生物的數(shù)量隨具體化合物、給藥途徑、正 治療的對象和正治療的具體病癥或疾病變化。例如，本發(fā)明可通過以 0.0005mg-10mg、優(yōu)選0.005mg-0.5mg的劑量吸入來給藥治療呼吸疾病 的藥物。成人劑量范圍 一般為0.0005mg-100mg每天，并優(yōu)選O.Olmg-lmg 每天。
應認識到，本公開僅僅為了說明，本發(fā)明可擴展到對其的調整、變 化和改進。
本說明書和權利要求書部分構成的申請可用作任何后續(xù)申請的優(yōu) 先權基礎。這類后續(xù)申請的權利要求可涉及其中的任何特征或特征組 合。它們可采用產(chǎn)品、方法或用途權利要求的形式，并可包括例如但無 限制地以下權利要求中的 一個或多個。
權利要求
1.一種用在用于藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品包裝的泡罩形式包裝中的蓋片，其中所述蓋片為以層順序A-B-C-D包括四個層A、B、C和D的疊層，并且所述層包括如下(層A)層A材料選自纖維素材料；鋁箔；220℃下耐溫性為至少1秒的塑料薄膜；220℃下耐溫性為至少1秒的漆；和抗粘涂料；(層B)層B材料選自以一定角度放置并借助層壓或熱壓延或塑料涂覆以網(wǎng)狀結構方式粘結的至少兩個非取向、單一取向或雙軸取向的塑料薄膜；由塑料聚合物制成的無紡材料；至少一種纖維或塑料薄膜，其具有網(wǎng)絡狀網(wǎng)；包括選自聚砜、聚萘二甲酸乙二酯PEN、聚二苯砜(PPSU)、聚酰亞胺(PI)中的材料的箔；聚醚酰亞胺(PEI)和四氟乙烯/乙烯；和由上述材料中至少兩種組成的多層箔；(層C)鋁箔；和(層D)熱密封層。
2. 根據(jù)權利要求l的蓋片，其中使用層壓助劑粘結層A和B以及 層B和C獲得至少2廳畫的粘結強度。
3. 根據(jù)權利要求1或2的蓋片，其中層A的紙為未處理的、涂敷 的或緞面的，并具有15-100g/m2、優(yōu)選20-80g/ir^的重量。
4. 根據(jù)權利要求1或2的蓋片,其中層A的鋁箔具有6-60Mm、 優(yōu)選7-25fum的厚度。
5. 根據(jù)權利要求1或2的蓋片，其中層A的耐溫塑料薄膜具有7-25 Mm、優(yōu)選12-25 Mm的厚度。
6. 根據(jù)權利要求1或2的蓋片,其中層A的耐溫塑料薄膜由聚對 笨二甲酸乙二酯(PET)、取向聚酰胺(OPA)、聚砜(PSU)、聚二 笨砜(PPSU)、聚芳基醚酮(PEEK)、聚酰亞胺(PI)、聚醚酰亞胺(PEI)或四氟乙彿/乙烯組成,并具有7-25 jam、優(yōu)逸12-25 M m的厚度。
7. 根據(jù)權利要求1-6中任何一個的蓋片，其中層B的塑料薄膜由 聚乙烯(PE),尤其是VLDPE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或HDPE、聚 丙烯(PP)、聚酯、聚酰胺(PA)、聚苯乙烯(PS),聚碳酸酯(PC)、 含卣塑料,尤其是聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯 三氟乙烯(PCTFE)、聚丙烯腈(PAN)、四氟乙烯或上述塑料的組合 組成,并具有8-200 pm、優(yōu)選12-100 )um的厚度。
8. 根據(jù)權利要求1-6中任何一個的蓋片，其中層B的網(wǎng)狀結構的 塑料涂層由聚乙烯(PE),尤其是VLDPE、 LLDPE、 LMDPE或HDPE、 聚丙烯(PP)、聚酯、聚酰胺(PA)、含卣塑料，尤其是聚氣乙烯(PVC)、 聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯三氟乙烯(PCTFE)、四氟乙烯/乙烯或 清蛋白(緞子)4且成，并具有30-150g/m2、尤其是40-120g/n^的表面 重量。
9. 根據(jù)權利要求1-6中任何一個的蓋片，其中層B的無紡纖維由 HDPE、聚酯、具有聚酰胺6或聚酰胺6.6的PET/聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、具有聚烯烴的聚酯，尤其是具有PP的PET或具有聚烯烴的 聚酰胺、四氟乙烯/乙烯組成，并具有10-120g/n^的重量。
10. 根據(jù)權利要求1-6中任何一個的蓋片，其中由具有網(wǎng)絡狀網(wǎng)的 層B的至少一種纖維或塑料薄膜組成的箔由聚乙烯(PE),尤其是 VLDPE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或HDPE、聚丙烯(PP)、聚酉旨、聚 酰胺(PA)、聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、含卣塑料，尤其是 聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)或聚氯三氟乙烯(PCTFE)、 聚丙烯腈(PAN)、四氟乙烯/乙烯或上迷塑料的組合組成，并具有8-200 ium、優(yōu)選12-80 jli m的厚度。
11. 根據(jù)權利要求1-6中任何一個的蓋片，其中層B的多層箔的各 個薄膜由聚乙烯(PE),尤其是VLDPE、 LLDPE、 LMDPE、 LDPE或 HDPE、聚丙烯(PP)、聚酯、聚酰胺(PA)、聚苯乙烯(PS)、聚碳 酸酯(PC)、含囟塑料，尤其是聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、 聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚丙烯腈(PAN)、四氟乙烯/乙烯或上述塑 料的組合組成，并具有8-200ium、優(yōu)選12-75 jum的厚度。
12. 根據(jù)權利要求1-11中任何一個的蓋片，其中層C的鋁箔具有 7-60 iam、但優(yōu)選9-30 ji m的厚度。
13. —種用于包裝藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品的泡罩形式包裝，包括(a) 其中形成泡罩以在其中限定出凹處的基片；和(b) 根據(jù)權利要求1-12中任何一個的蓋片，其可被密封到除了泡 罩區(qū)域外的基片上并可從基片機械剝離。
14. 根據(jù)權利要求13的泡罩形式藥物包裝，包括(a )其中形成泡罩以在其中限定出用于容納可吸入藥物的凹處的基片；(b)可密封到除了泡罩區(qū)域外的基片上并可從基片機械剝離以能 釋放所迷可吸入藥物的蓋片，其中所述蓋片具有包括至少以下連續(xù)層的疊層結構(層A)纖維素材料外部蓋片層；粘結到(層B)由層B材料構成的第一中間蓋片層；直接或間接粘結到(層C)鋁箔蓋片層;直接或間接粘結到(層D)內部蓋片熱密封層。
15. 根據(jù)權利要求14的藥物包裝，為狹長泡罩條的形式。
16. 根據(jù)權利要求14或15的藥物包裝，其中第一中間蓋片層包括 織造聚酰胺。
17. 根據(jù)權利要求16的藥物包裝，其中織造聚酰胺層具有50-100 微米的厚度。
18. 根據(jù)權利要求17的藥物包裝，其中織造聚酰胺層到其相鄰層 的粘結是通過粘合層壓。
19. 根據(jù)權利要求17的藥物包裝，其中織造聚酰胺層到其相鄰層 的粘結是通過擠出層壓。
20. 根據(jù)權利要求14或15的藥物包裝，其中第一中間蓋片層包括 紡成PET。
21. 根據(jù)權利要求20的藥物包裝，其中紡成PET具有10-250g/m2、 尤其是20-60g/n^的重量。
22. 根據(jù)權利要求21的藥物包裝，其中紡成PET層到其相鄰層的 粘結是通過選自擠出層壓、共擠出層壓和漆層壓中的層壓技術進行。
23. 根據(jù)權利要求22的藥物包裝,其中紡成PET層到其相鄰層的 粘結是通過聚乙烯(PE)擠出層壓進行。
24. 根據(jù)權利要求14或15的藥物包裝，其中第一中間蓋片層包括 紡成HDPE。
25. 根據(jù)權利要求24的藥物包裝，其中紡成HDPE具有0-80g/m2、 尤其是20-60g/m2的重量。
26. 根據(jù)權利要求24或25的藥物包裝，其中紡成HDPE層到其相 鄰層的粘結是通過擠出層壓進行。
27. 根據(jù)權利要求26的藥物包裝,其中紡成HDPE層到其相鄰層 的粘結是通過聚乙烯(PE)擠出進行。
28. 根據(jù)權利要求14或15的藥物包裝，其中第一中間蓋片層包括 交向層壓HDPE。
29. 根據(jù)權利要求28的藥物包裝，其中所述交向層壓HDPE包括 以30-60° 、尤其是45°的交向層壓角度被彼此交向層壓的至少二個 HDPE薄膜。
30. 根據(jù)權利要求28或29的藥物包裝，其中交向層壓HDPE層具 有30-100微米、尤其50-80微米的厚度。
31. 根據(jù)權利要求14或15的藥物包裝，其中第一中間蓋片層包括 交向層壓PET。
32. 根據(jù)權利要求31的藥物包裝，其中所述交向層壓PET包括以 30-60° 、尤其是45°的交向層壓角度被彼此交向層壓的至少二個PET薄膜。
33. 根據(jù)權利要求31或32的藥物包裝，其中交向層壓PET層具有 30-100微米、尤其50-80微米的厚度。
34. 根據(jù)權利要求14-33中任何一個的藥物包裝，其中外部紙蓋片 層包括等級為10-50g/m2、尤其20-30g/m2的紙。
35. 根據(jù)權利要求14-34中任何一個的藥物包裝，其中鋁箔蓋片層 的厚度為10-60微米、尤其是15-40微米。
36. —種泡罩形式藥物包裝，包括(a)其中形成泡罩以在其中限定出用于容納可吸入藥物的凹處的基片；(b )可密封到除了泡罩區(qū)域外的基片上并可從基片機械剝離以能 釋放所述可吸入藥物的蓋片，其中所述蓋片具有包括至少以下連續(xù)層的疊層結構(!)纖維素材料外部蓋片層；直接或通過任選的聚合物材料笫 一中 間層粘結到(ii) 鋁箔蓋片層；粘結到(iii) 聚合物材料內部蓋片層。
37. 根據(jù)權利要求36的藥物包裝，為狹長泡罩條的形式。
38. 根據(jù)權利要求36或37的藥物包裝，其中所述任選的聚合物材 料第一中間層包括聚乙烯(PE)擠出層，聚合物材料內部蓋片層包括可 剝離共擠出涂層。
39，根據(jù)權利要求38的藥物包裝，其中可剝離共擠出涂層具有 5-50g/m2、尤其10-30g/m2的重量。
40. 根據(jù)權利要求36或37的藥物包裝，其中不存在任選的聚合物材料笫 一 中間層，聚合物材料內部蓋片層包括剝離薄膜。
41. 根據(jù)權利要求40的藥物包裝，其中所述剝離薄膜選自聚乙烯 (PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC)剝離薄膜或聚丙烯(PP)剝離薄膜。
42. 根據(jù)權利要求40或41的藥物包裝，其中剝離薄膜尤其適合可 剝離密封到包括聚氯乙烯(PVC)或聚乙烯(PE)的內部基片層上。
43. 根據(jù)權利要求40-42中任何一個的藥物包裝，其中剝離薄膜層 具有10-80微米、尤其15-50微米的厚度。
44. 根據(jù)權利要求36或37的藥物包裝，其中任選的聚合物材料第 一中間層包括聚(對苯二曱酸乙二酯)(PET),聚合物材料內部蓋片層 包括聚氯乙烯(PVC)。
45. 根據(jù)權利要求44的藥物包裝，其中PET層具有5-30微米、尤 其10-25微米的厚度；PVC層具有5-50微米、尤其10-40微米的厚度。
46. 根據(jù)權利要求36或37的藥物包裝，其中任選的聚合物材料第 一中間層包括紡成聚(對苯二甲酸乙二酯)(紡成PET),聚合物材料內 部蓋片層包括剝離薄膜。
47. 根據(jù)權利要求46的藥物包裝，其中所迷剝離薄膜選自聚乙烯 (PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC)剝離薄膜或聚丙烯(PP)剝離薄膜。
48. 根據(jù)權利要求46或47中任何一個的藥物包裝，其中剝離薄膜 尤其適合可剝離密封到包括聚氯乙烯(PVC)或聚乙烯(PE)的內部基 片層上。
49. 根據(jù)權利要求46-48中任何一個的藥物包裝，其中紡成PET層 具有10-60微米、尤其20-30微米的厚度；剝離薄膜層具有5-50微米、 尤其10-40微米的厚度。
50. 根據(jù)權利要求36或37的藥物包裝，其中任選的聚合物材料第 一中間層包括交向層壓高密度聚乙烯(HDPE)，聚合物材料內部蓋片 層包括剝離薄膜。
51. 根據(jù)權利要求50的藥物包裝，其中所述交向層壓HDPE包括 以30-60° 、尤其是45°的交向層壓角度被彼此交向層壓的至少二個 HDPE薄膜。
52，根據(jù)權利要求50或51的藥物包裝,其中所述交向層壓HDPE層具有30-100微米、尤其50-80微米的厚度；剝離薄膜層具有5-50微 米、尤其10-40微米的厚度。
53. 根據(jù)權利要求50-52中任何一個的藥物包裝，其中所述剝離薄 膜選自聚乙烯(PE)剝離薄膜、聚氯乙烯(PVC )剝離薄膜或聚丙烯(PP ) 剝離薄膜。
54. 根據(jù)權利要求50-53中任何一個的藥物包裝，其中剝離薄膜尤 其適合可剝離密封到包括聚氯乙烯(PVC)或聚乙烯(PE)的內部基片 層上。
55. 根據(jù)權利要求36-54中任何一個的藥物包裝，其中任選的聚合物材料第 一中間層到其相鄰層的粘結是通過選自擠出層壓、共擠出層壓 和漆層壓中的層壓技術進行。
56. 根椐權利要求36-55中任何一個的藥物包裝，其中外部紙蓋片 層包括等級為10-80g/m2、尤其20-50g/r^的紙。
57. 根據(jù)權利要求36-56中任何一個的藥物包裝，其中鋁箔蓋片層 的厚度為10-60微米、尤其15-40微米。
58. 根據(jù)權利要求14-57中任何一個的藥物包裝，其中這里的基片 包括(i)鋁箔第一基片層；和(ii)厚度為10-150微米的聚合物材料第片。
59. 根據(jù)權利要求58的藥物包裝，其中鋁箔第一基片層一般具有 15-120微米、尤其20-90微米的厚度。
60. 根據(jù)權利要求58或59的藥物包裝,其中聚合物材料第二基片 層具有10-120微米、尤其15-100微米的厚度。
61. 根據(jù)權利要求58-60中任何一個的藥物包裝,其中第二基片層 包括透水蒸氣度在25'C下小于0.6g/(100英寸2) ( 24小時)(密耳)的 聚合物材料。
62. 根據(jù)權利要求61的藥物包裝，其中第二基片層包括選自聚氯乙烯(PVC);聚丙烯；聚乙烯；聚偏二氯乙烯(PVDC);聚氯三氟 乙烯(PCTFE );環(huán)烯烴共聚物(COC);和環(huán)烯烴聚合物(COP)中 的才才灃牛。
63. 根據(jù)權利要求58-62中任何一個的藥物包裝,其中鋁箔第一基 片層具有聚合物材料外部基片層。
64. 根據(jù)權利要求63的藥物包裝，其中所迷外部基片層包括取向 聚酰胺(OPA )。
65. 根據(jù)權利要求40-43中任何一個的藥物包裝，其中基片具有作 為內部基片層提供的PE剝離薄膜。
66. 根據(jù)權利要求44或45的藥物包裝，其中基片具有包括熱密封 漆的內部基片層。
67. 根據(jù)權利要求14-39和46-54中任何一個的藥物包裝，其中基 片具有包括聚氯乙烯(PVC)的內部基片層。
68. 根據(jù)權利要求14-67中任何一個的泡罩形式藥物包裝，其中包 裝的所述泡罩的一個或多個包含干粉形式的可吸入藥物。
69. 根據(jù)權利要求68的泡罩形式藥物包裝，其中所述可吸入藥物 包括選自抗炎藥、抗膽堿能藥、其它P2-腎上腺素受體激動劑、抗感染 藥、抗組胺藥和它們的任意混合物中的 一 種或多種藥物活性物質。
70. 根據(jù)權利要求69的泡罩形式藥物包裝，其中所述抗炎藥選自 皮質甾類、NSAID和它們的任意混合物。
71. 根據(jù)權利要求69的泡罩形式藥物包裝，其中所述皮質甾類選 自甲潑尼龍、潑尼松龍、地塞米松、丙酸氟替卡松、6oc，9oc-二氟-17a -[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 p-羥基-16a-甲基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17P-硫代羧酸S-氟甲基酯、6a,9oc-二氟-11 P-羥基-16a-曱基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-l,4-二烯-17P-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、 倍氯米松酯、氟尼縮松、莫米松酯、曲安西龍丙酮化合物、羅氟奈德、 環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126以及它們的任何混合 物。
72. 根據(jù)權利要求69的泡罩形式藥物包裝，其中所述NSAID選自 色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、白細胞三烯拮抗 劑、白細胞三烯合成抑制劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶 抑制劑、P-2整聯(lián)蛋白拮抗劑、腺苷受體激動劑或拮抗劑、細胞因子拮 抗劑、細胞因子合成抑制劑和它們的任何混合物。
73. —種藥物分配器設備，包括殼；和在所迷殼內的根據(jù)權利要 求68-72中任何一個的狹長狀泡罩形式藥物包裝，其中分配器設備包括 用于從藥物包裝的凹處分散可吸入藥物的內部機構，所述機構包括a)用于接受藥物包裝凹處的打開站；b) 位置與已在所述打開站中接受的凹處的基片和蓋片嚙合以剝離 開所述基片和蓋片來打開這個凹處的剝離裝置，所述剝離裝置包括用于拉開已在所迷打開站處接受的凹處的蓋片和基片的蓋驅動裝置；c) 出口，被定位以與打開的凹處保持聯(lián)系，通過它使用者可從這個打開的凹處獲得藥物劑量；d) 用于獨立標引藥物包裝不同凹處的標引裝置。
74. 根據(jù)權利要求73的藥物分配器設備用于分散可吸入藥物的用途。
75. —種泡罩形式包裝，用于包裝包括藥物和醫(yī)藥產(chǎn)品、化妝品、 食品和非食品的產(chǎn)品以及用于其它技術應用，所述包裝包括(a) 其中形成泡罩以在其中限定出凹處的基片；和(b) 根據(jù)權利要求1-12中任何一個的蓋片，其可密封到泡罩區(qū)域 外的基片上并可從基片機械剝離。
全文摘要
提供一種用在產(chǎn)品包裝用泡罩形式包裝中的蓋片，其中所述蓋片為包括四個層的疊層。
文檔編號B32B15/16GK101316702SQ200680044247
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月26日 優(yōu)先權日2005年9月27日
發(fā)明者E·帕斯布里希, P·克萊森斯, R·I·沃爾克 申請人:葛蘭素集團有限公司;艾爾坎技術及管理有限公司