本發(fā)明屬于材料學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新型納米層次物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系的建立技術(shù)，具體來說是一種具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維及制備方法。

背景技術(shù)：

高壓靜電紡絲技術(shù)（電紡）是一種自上而下(top-down)的納米制造技術(shù)，通過外加電場力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流，在靜電斥力、庫侖力和表面張力共同作用下，被霧化后的液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，經(jīng)溶劑揮發(fā)或熔體冷卻在接收端得到納米級(jí)纖維。該技術(shù)工藝過程簡單、操控方便、選擇材料范圍廣泛、可控性強(qiáng)、被認(rèn)為是最有可能實(shí)現(xiàn)連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產(chǎn)的一種方法，應(yīng)用該技術(shù)制備功能納米纖維具有良好的前景。

電紡聚合物功能納米纖維一般以成纖聚合物為基材，通過加入活性成分而賦予納米纖維功能，并充分利用電紡納米纖維膜的獨(dú)特性能而充分發(fā)揮活性成分的效用。這些獨(dú)特的性能包括纖維直徑小、纖維表面積巨大、纖維呈三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)、孔隙率高、纖維具有納米尺度范圍的直徑卻同時(shí)具有宏觀范圍的長度等。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一般將藥物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作為紡絲液，通過普通電紡過程的快速干燥和成型，獲得藥物均勻分布在整個(gè)納米纖維的載藥納米纖維。絕大部分載藥納米纖維都是該類藥物均勻分布的、結(jié)構(gòu)單一的納米纖維，通過聚合物基材的理化性能和納米纖維膜的特點(diǎn)而獲得所需要的藥物緩控釋性能。雖有少量通過同軸電紡和并列電紡調(diào)控藥物在納米纖維中的分布，以獲得所需藥物控釋性能的電紡芯鞘納米纖維和喬納斯納米纖維，但是關(guān)于同時(shí)調(diào)控纖維的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)纖維中每個(gè)部分的藥物和聚合物的成分和組成的報(bào)道很少。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維及制備方法，所述的這種具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維及制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的納米纖維緩釋效果不佳的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種具有藥物材料徑向逆向分布特征的納米纖維，包括一個(gè)內(nèi)芯部，所述的內(nèi)芯部的外周設(shè)置有外鞘部，所述的內(nèi)芯部和所述的外鞘部同軸延伸，所述的內(nèi)芯部和所述的外鞘部中均含有藥物和聚合物材料，所述的藥物的濃度沿著纖維的直徑方向從外到內(nèi)呈遞增分布，所述的聚合物材料的濃度沿著纖維的直徑方向從外到內(nèi)呈遞減分布。

進(jìn)一步的，所述的聚合物材料為水不溶型藥用聚合物輔料。

本發(fā)明還提供了上述的一種具有藥物材料徑向逆向分布特征的納米纖維的制備方法，包括如下步驟：

1)采用可紡聚合物的溶液配成同軸電紡的外鞘部工作流體和內(nèi)芯部工作流體，所述的外鞘部工作流體中的可紡聚合物的溶液的濃度大于內(nèi)芯部工作流體中可紡聚合物的溶液的濃度；

2)在所述的外鞘部工作流體和內(nèi)芯部工作流體均添加有藥物，所述的外鞘部工作流體中的藥物的濃度小于內(nèi)芯部工作流體中藥物的濃度；

3)將步驟2）的外鞘部工作流體和內(nèi)芯部工作流體分別裝入外鞘部工作流體注射器和內(nèi)芯部工作流體注射器中，將鞘部工作流體和芯部工作流體分別裝入鞘部工作流體注射器和芯部工作流體注射器中，所述的鞘部工作流體注射器安裝在一個(gè)鞘部工作流體注射泵上，所述的芯部工作流體注射器安裝在一個(gè)芯部工作流體注射泵上；采用一個(gè)同軸紡絲頭，所述的同軸紡絲頭中含有一個(gè)芯部毛細(xì)管和一個(gè)外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的芯部工作流體注射器的出口和所述的芯部毛細(xì)管連接，所述的鞘部工作流體注射器的出口端和所述的外層毛細(xì)管直接連接；

4)采用一個(gè)高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的同軸紡絲頭連接

5)通過兩臺(tái)注射泵分別控制同軸紡絲頭中芯鞘流體的注入速度，開啟高壓發(fā)生器，并調(diào)整高壓值，在高壓靜電的作用下，以同軸紡絲頭出口為模板，通過纖維接收平板收集納米纖維，制備出具有藥物材料徑向逆向分布特征的納米纖維。

本發(fā)明還提供了實(shí)現(xiàn)上述方法的同軸電紡裝置，包括一個(gè)鞘部工作流體注射器和一個(gè)芯部工作流體注射器，所述的鞘部工作流體注射器安裝在一個(gè)鞘部工作流體注射泵上，所述的芯部工作流體注射器安裝在一個(gè)芯部工作流體注射泵上；還包括一個(gè)同軸紡絲頭，所述的同軸紡絲頭含有一個(gè)芯部毛細(xì)管和一個(gè)外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的鞘部工作流體注射器的出口端與所述的紡絲頭的鞘部毛細(xì)管直接相連，所述的芯部工作流體注射器的出口端通過高彈性硅膠管連接同軸紡絲頭的芯部毛細(xì)管；還包括一個(gè)高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的同軸紡絲頭直接連接，在所述的同軸紡絲頭出口端的下端設(shè)置有一個(gè)纖維接收平板。

本發(fā)明的具有藥物和載體材料按纖維徑向進(jìn)行逆向分布的芯鞘結(jié)構(gòu)納米纖維，纖維內(nèi)部從殼層到內(nèi)芯，藥物呈現(xiàn)遞增分布，而聚合物基材呈遞減分布，這種分布特點(diǎn)有利于藥物以一種均勻恒速的可控方式釋放。該藥物材料徑向逆向分布的結(jié)構(gòu)特征能夠?yàn)楸姸嘈滦退幬锏木徔蒯尣牧显O(shè)計(jì)和制備提供有效實(shí)施方法。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明首次提出了一種電紡芯鞘納米纖維中藥物與載體材料按照徑向逆向分布的概念，并通過傳統(tǒng)同軸電紡工藝去實(shí)現(xiàn)這種芯鞘納米纖維的制備，以提供藥物的零級(jí)控釋性能。而且本發(fā)明的制備工藝簡單，單步有效、制備的納米芯鞘結(jié)構(gòu)清晰、而且納米直徑小、線性好、直徑分布均勻、纖維表面光滑。

附圖說明

圖1為本發(fā)明使用的同軸電紡工藝過程放大觀察圖。

圖2為本發(fā)明所使用的同軸電紡裝置示意圖。

圖3為本發(fā)明的具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維的掃描電子顯微鏡圖。

圖4為本發(fā)明的具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維的透射電子顯微鏡圖。

圖5為本發(fā)明的具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維的結(jié)構(gòu)示意圖

圖6為本發(fā)明的納米纖維所提供的藥物零級(jí)控釋圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明。凡采用與本發(fā)明相同或相似的方法，或做出的等價(jià)修改，均應(yīng)落入本發(fā)明保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：同軸電紡工藝的實(shí)施

將12克醋酸乙烯纖維素和1克布洛芬放入100克由丙酮與n,n-二甲基甲酰胺按質(zhì)量比3:1組成的混合溶劑中，配制成外鞘部工作流體。將6克醋酸乙烯纖維素和3克布洛芬放入100克由丙酮與n,n-二甲基甲酰胺按質(zhì)量比3:1組成的混合溶劑中，配制成內(nèi)芯部工作流體。將上述外鞘部和內(nèi)芯部工作流體分別裝入同軸電紡系統(tǒng)的相應(yīng)注射器中，通過注射泵定量輸送到同軸紡絲頭中，接通紡絲頭和高壓靜電發(fā)生器。按照如下工藝條件參數(shù)實(shí)施同軸高壓靜電紡絲工藝：鞘/芯流體流量為1.0/1.0ml/h，接收板離噴絲口距離為20cm,電壓15kv。環(huán)境溫度為(22±3)℃，環(huán)境濕度為59±5%。在上述工作條件下，對同軸電紡過程進(jìn)行原位放大拍攝，電紡過程如圖1所示，從同軸紡絲頭出來一個(gè)芯鞘流體共同形成的復(fù)合泰勒錐，錐體的頂端發(fā)出一個(gè)直線射流，直線射流下面是高頻拉伸的不穩(wěn)定區(qū)域。所制備的藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維通過一個(gè)接地的鋁箔包裹紙板收集器進(jìn)行收集。

實(shí)現(xiàn)上述方法的裝置如圖2所示，具體敘述如下：

包括一個(gè)鞘部工作流體注射器4和一個(gè)芯部工作流體注射器5，所述的鞘部工作流體注射器4安裝在一個(gè)鞘部工作流體注射泵2上，所述的芯部工作流體注射器5安裝在一個(gè)芯部工作流體注射泵3上；還包括一個(gè)同軸紡絲頭7，所述的同軸紡絲頭7含有一個(gè)芯部毛細(xì)管和一個(gè)外層毛細(xì)管，所述的芯部毛細(xì)管設(shè)置在所述的外層毛細(xì)管的內(nèi)部，所述的鞘部工作流體注射器4的出口端與所述的紡絲頭7的鞘部毛細(xì)管直接相連，所述的芯部工作流體注射器5的出口端通過高彈性硅膠管8連接同軸紡絲頭7的芯部毛細(xì)管。

還包括一個(gè)高壓發(fā)生器1，所述的高壓發(fā)生器1和所述的同軸紡絲頭7直接連接，在所述的同軸紡絲頭7出口端的下端設(shè)置有一個(gè)纖維接收平板6。

實(shí)施例2：具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維形貌與結(jié)構(gòu)的表征分析

采用場發(fā)射掃描電鏡（fesem）對實(shí)施例1所制備纖維進(jìn)行表面噴金后觀察，結(jié)果如圖3所示。所制備的纖維呈現(xiàn)良好的線性狀態(tài)、沒有串珠結(jié)構(gòu)發(fā)生、纖維表面光滑、纖維堆積均勻。直徑為670±110nm，分布比較均勻，直徑分布比較集中。

采用高分辨透射電子顯微鏡（tem）對所制備纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖4所示，納米纖維的芯鞘結(jié)構(gòu)清晰，其中內(nèi)芯部由于藥物含量多并且厚度大，所以呈現(xiàn)較大的灰度值。具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維的具體結(jié)構(gòu)特征如圖5所示，外鞘11由大量聚合物33和少量藥物44組成，內(nèi)芯22由少量聚合物33和大量藥物44組成。

實(shí)施例3：具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維所提供的布洛芬緩控釋性能

按中國藥典2015版附錄ⅹd釋放度測定第二法漿法，采用rcz-8a智能溶出實(shí)驗(yàn)儀對上述所得的載藥納米纖維進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)?？刂妻D(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37±0.1℃，溶出介質(zhì)選用900ml的ph7.0磷酸鹽緩沖溶液，在此條件下考察具有藥物材料徑向逆向分布特征的納米纖維藥物體外控釋性能。按預(yù)定時(shí)間取樣5ml，得到溶出液樣品，并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對樣品適當(dāng)稀釋后，在λmax=264nm處，采用紫外可見分光光度計(jì)進(jìn)行紫外測定，計(jì)算藥物布洛芬累積溶出百分比，重復(fù)6次。結(jié)果如圖6所示，從圖中可以看出，由于藥物材料徑向逆向分布特征，因此纖維能夠有效消除藥物的初期爆釋效應(yīng)，并保持藥物以恒定的速率均勻釋放16小時(shí)以上。通過藥物材料徑向逆向分布特征而獲得的這種零級(jí)藥物控釋方式，有望克服病人初期血藥濃度過高而導(dǎo)致的毒副作用從而加強(qiáng)了用藥安全性，同時(shí)由于藥物能夠保持較長時(shí)間的緩慢均勻釋放，避免血藥濃度過低而失去治療效果，避免病人的頻繁給藥，能夠增加病人的耐受性和方便性。

實(shí)施例4：具有藥物材料徑向逆向分布特征納米纖維所提供的雙氯芬酸鈉控釋性能

按照實(shí)施例1的紡絲液調(diào)配方法和實(shí)施工藝條件，制備雙氯芬酸鈉具有藥物材料徑向逆向分布特征的納米纖維，按照實(shí)施例3進(jìn)行藥物體外溶出實(shí)驗(yàn)，在λ=276nm處對樣品中藥物的含量進(jìn)行測定，以檢測纖維對藥物的控釋性能，結(jié)果表明，藥物雙氯芬酸鈉呈現(xiàn)明顯的零級(jí)控釋特征，以均勻恒定的速率釋放15小時(shí)以上。