專利名稱：通過基因表達(dá)圖形對(duì)急性粒細(xì)胞性白血病進(jìn)行分類、診斷和預(yù)后的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體來說，本發(fā)明涉及對(duì)急性粒細(xì)胞性白血病進(jìn)行分類、診斷和預(yù)后的遺傳分析方法。此外，本發(fā)明還涉及從AML病人的細(xì)胞獲得的核酸表達(dá)圖形(profile)，該圖形按照相似性分成許多不同的確定的組，這些組表征不同的AML類別。本發(fā)明涉及在AML的診斷和治療中，特別是在預(yù)后重要的AML類別的預(yù)測(cè)中使用這些表達(dá)圖形和組合物。
本發(fā)明還涉及診斷AML的方法和確定感染AML對(duì)象的預(yù)后的方法，以及含有適合于通過基因組或蛋白質(zhì)組手段實(shí)施本發(fā)明的方法的核酸探針組的試劑盒。

背景技術(shù)：
急性粒細(xì)胞性白血病(AML)是一類腫瘤的總稱，這些腫瘤具有異質(zhì)性病理生理學(xué)、遺傳學(xué)和預(yù)后?；诩?xì)胞遺傳學(xué)和分子分析，目前將AML病人分成4種AML類別或亞型，它們具有明顯對(duì)此預(yù)后。例如，以inv(16)、t(8；21)和t(15；17)中的遺傳易位為特征的AML具有相對(duì)良好的預(yù)后，而具有細(xì)胞遺傳學(xué)上不良風(fēng)險(xiǎn)的白血病包含了具有11q23、失去了5(q)或7(q)、t(6；9)和t(9；22)這樣的畸變的病人(Lowenberg等，1999)。
在AML中最常見的分子畸變是在fms類的酪氨酸激酶3基因(FLT3)中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)，fms類的酪氨酸激酶3是一種造血生長(zhǎng)因子受體(Levis&Small，2003)。FLT3 ITD突變使得AML病人具有不良的預(yù)后(Levis&Small，2003)。在轉(zhuǎn)錄因子cEBPα中發(fā)生突變的AML病人已經(jīng)與良好的結(jié)果相聯(lián)系(Preuhomme等，2002；van Waalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003)，而轉(zhuǎn)錄因子EVI1的升高的表達(dá)則預(yù)測(cè)明顯低的存活率(van Waalwijk vanDoorn-Khosrovani等，2003)。這些新的分子預(yù)后標(biāo)記的例子著重說明了在AML中拓展分子分析的重要性。
在所有患有急性粒細(xì)胞性白血病(AML)的病人中，目前大約有30％根據(jù)特定的異常核型被分類到預(yù)后或好或壞的組中。但是，由于缺少細(xì)胞遺傳標(biāo)記，剩余的70％病人還不能被分類。
本發(fā)明的一個(gè)目的是為AML的診斷提供更為準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。另一個(gè)目的是對(duì)其特定的異常核型還沒有被發(fā)現(xiàn)的AML病人進(jìn)行分類，并且不僅將這些組與分子上嚴(yán)格定義的AML類別相區(qū)分，而且要在這些未分類的AML類型中確定預(yù)后亞類。這些尚不能被現(xiàn)有的方法識(shí)別的AML中其它預(yù)后類型的出現(xiàn)，可以為它們的病理生理學(xué)提供重要的視角。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是為AML病人提供更加完善的預(yù)后方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即在AML病人的代表性群體中可以高度精確地識(shí)別出基因表達(dá)圖形內(nèi)部及其與細(xì)胞遺傳畸變之間的獨(dú)特相關(guān)性。例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，從大量AML病人獲得的基因表達(dá)圖形可以按照相似性分組。這樣就能夠識(shí)別出不同的AML類別，每個(gè)類別具有表征該類別的相似的表達(dá)圖形。因此發(fā)現(xiàn)AML可以被分成不同的亞類，每個(gè)亞類以特定的基因表達(dá)圖形的特定分組為特征。進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)這些類或組中真正不同的基因可以被鑒別出來，例如，一個(gè)組的特征為該組中多個(gè)基因的表達(dá)被上調(diào)或下調(diào)，但是在另一個(gè)組中它們的表達(dá)不受影響。
基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明首先提供了為AML產(chǎn)生分類方案的方法，包括下列步驟 a)提供大量參照樣品，該參照樣品包含來自大量感染了AML的參照對(duì)象的細(xì)胞樣品； b)通過對(duì)每個(gè)該參照樣品單獨(dú)地建立基因表達(dá)圖形，提供參照的圖形； c)將該單獨(dú)的參照?qǐng)D形按照相似性進(jìn)行分組；以及 d)對(duì)每個(gè)組指定一個(gè)AML類別。
在這種方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)參照?qǐng)D形的分組是在表達(dá)圖形之間差異表達(dá)的基因的信息的基礎(chǔ)上來進(jìn)行的，在這種方法的更加優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)該參照?qǐng)D形的分組是在表1中的基因的信息的基礎(chǔ)上來進(jìn)行的，在更加優(yōu)選實(shí)施方案中，是在表2中的基因的信息的基礎(chǔ)上來進(jìn)行的，這些表在本文的后面提供。
本發(fā)明的另一方面是提供了對(duì)感染AML的對(duì)象的AML進(jìn)行分類的方法，包括下列步驟 a)為AML提供分類方案，這樣的方案是按照權(quán)利要求1-3中任何一個(gè)中的方法來產(chǎn)生的； b)通過為對(duì)象建立基因表達(dá)圖形來提供該對(duì)象的表達(dá)圖形； c)將對(duì)象的圖形與參照的圖形一起進(jìn)行分組； d)確定在該方案中該對(duì)象的圖形在參照?qǐng)D形中的分組位置，以及 e)在該對(duì)象的圖形處于任何一個(gè)參照?qǐng)D形組中的情況下，將該對(duì)象的該AML指定為對(duì)應(yīng)于該分組位置的AML類別中，否則為該對(duì)象的該AML指定一個(gè)新的AML類別。
另一方面，本發(fā)明提供了在AML感染的對(duì)象中診斷AML的方法，包括 a)按照本發(fā)明的方法為AML產(chǎn)生分類方案； b)通過選擇那些其表達(dá)水平表征對(duì)應(yīng)的AML類別在該方案的多種不同AML類別中的分組位置的基因，為每個(gè)組確定組特異性基因； c)確定足夠數(shù)量的該組特異性基因在AML感染對(duì)象中的表達(dá)水平； d)確定在該對(duì)象中該組特異性基因的表達(dá)水平是否與表征每個(gè)AML類別的表達(dá)水平具有足夠的相似性，從而確定在該對(duì)象中對(duì)應(yīng)于該類別的AML的存在。
在這種診斷AML的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，該組特異性基因可以包含該基因表達(dá)圖形中包含的所有基因。在這種方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，該組特異性基因包含了表1基因中的一組1到3000個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表1基因中的1到600個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表1基因中的1到50個(gè)基因。在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，該組特異性基因包含表2基因中的一組1到600個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表2基因中的1到50個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表2基因中的1到25個(gè)基因。在這種方法中最優(yōu)選的是使用表3中顯示的差異表達(dá)基因在對(duì)象中診斷特異性的AML類別。
另一方面，本發(fā)明提供了確定AML感染對(duì)象的預(yù)后的方法，該方法包括下列步驟 a)提供AML分類方案，該方案按照本發(fā)明的方法產(chǎn)生； b)根據(jù)包含在該方案每個(gè)AML類別中的AML對(duì)象的臨床記錄確定該類別的預(yù)后； c)按照本發(fā)明的方法對(duì)AML感染對(duì)象中的AML進(jìn)行診斷和/或分類，由此建立該對(duì)象的AML類別，以及 d)對(duì)應(yīng)于該AML感染對(duì)象的已建立的AML類別指定該對(duì)象的預(yù)后。
本發(fā)明還提供了AML的分類方案，該方案包含了多個(gè)在基因表達(dá)圖形相似性分組基礎(chǔ)上有差異的不同的AML類別，這些基因表達(dá)圖形來自多個(gè)被AML感染的參照對(duì)象。
該分類方案可以通過例如本發(fā)明的產(chǎn)生這種方案的方法獲得。優(yōu)選情況下，該分類方案可以通過包含了基因表達(dá)圖形的K-均值分類的方法來獲得，這些基因表達(dá)圖形是基于例如基因芯片陣列獲得的每個(gè)基因的雜交強(qiáng)度值，例如可以通過使用Affymetrix基因芯片獲得的值。
通過使用這樣的基因芯片獲得的基因表達(dá)圖形分析優(yōu)選包含了所有強(qiáng)度值的log2轉(zhuǎn)換，以便檢測(cè)不同基因之間的輕微的調(diào)換。對(duì)每個(gè)基因計(jì)算幾何平均值(即在待分析的所有圖形中為所有單個(gè)基因所確定的平均表達(dá)值)。與該幾何平均值的偏差被稱為差異表達(dá)。以允許被認(rèn)定為差異表達(dá)的值表達(dá)的基因被用于分級(jí)分組。隨后將所有樣品/病人的基因標(biāo)志(特征性的表達(dá)圖形)彼此之間通過Pearson相關(guān)系數(shù)分析進(jìn)行比較，顯示出總的病人群體的臨床表現(xiàn)不同的組中的(途徑)相似性。
本發(fā)明還提供了在AML中與從所有病人計(jì)算出的幾何平均值相比變化了的(被上調(diào)或下調(diào)的)基因。這樣的基因和它們編碼的蛋白可用于診斷和預(yù)后目的，也可用作靶來篩選調(diào)節(jié)AML的治療性化合物，例如抗體。檢測(cè)本發(fā)明的核酸及其編碼的蛋白的方法可用于多種目的。例子包括AML的早期檢測(cè)，對(duì)AML治療后的復(fù)發(fā)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和早期檢測(cè)，對(duì)AML療法的反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確定AML的預(yù)后，指導(dǎo)AML的治療方法，為手術(shù)后的化療或放療選擇病人，選擇治療方法，確定腫瘤預(yù)后，治療或?qū)χ委煹姆磻?yīng)，以及癌癥前期癥狀的早期檢測(cè)。對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)人員來說，參考了后面對(duì)本發(fā)明的描述后，本發(fā)明的其它方面將變得顯而易見。
一方面，本發(fā)明提供了在病人的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞中檢測(cè)AML相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的方法，該方法包括將來自病人的生物學(xué)樣品與多核苷酸例如寡核苷酸相接觸，該多核苷酸能夠和與表1或表2中顯示的基因的序列具有至少80％同一性的序列進(jìn)行選擇性雜交。在一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸能夠和與表1或表2中顯示的基因的序列具有至少95％同一性的序列進(jìn)行選擇性雜交。在另一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸含有表1或表2中顯示的基因的序列。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于這種檢測(cè)方法的生物學(xué)樣品是組織樣品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物學(xué)樣品包含了被分離的核酸例如mRNA。在一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸被例如熒光標(biāo)記物所標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施方案中，多核苷酸被固定在固相表面上。
附圖描述

圖1的(A)部分顯示了286個(gè)AML病人的相關(guān)性視圖。相關(guān)性可視化工具顯示了樣品間的兩兩相關(guān)性。視圖中的病人樣品根據(jù)Pearson相關(guān)系數(shù)值進(jìn)行著色，較深的顏色表示較高的正(紅色)或負(fù)(藍(lán)色)相關(guān)性，表示下面的途徑的相似性，用于指明反映了病人群體中的異質(zhì)性亞群?？潭染€表示從100％相關(guān)(紅色)到100％反相關(guān)(藍(lán)色)。為了揭示相關(guān)性的模式，使用了矩陣排序方法將樣品進(jìn)行重新排列。排序算法從最相關(guān)的樣品對(duì)開始，通過反復(fù)的處理，將所有的樣品分類成相關(guān)的區(qū)塊。每個(gè)樣品以有序的方式安插在區(qū)塊中，以便在區(qū)塊中形成相關(guān)性趨勢(shì)，其中最相關(guān)的樣品位于中心。然后以同樣的排序方式將區(qū)塊沿著圖的對(duì)角線定位。
圖1的(B)部分顯示了286個(gè)AML病人的已修改的相關(guān)性視圖(右部)，以及定義了16個(gè)不同病人組的前40個(gè)基因(左部)。在相關(guān)性視圖的基礎(chǔ)上鑒定的所有16個(gè)組都被標(biāo)明(1到16)。FAB分類和基于細(xì)胞遺傳學(xué)的核型被描繪在沿著相關(guān)性視圖的初始對(duì)角線的列中(FAB M1-綠色，M2-紫色，M3-橙色，M4-黃色，M5-藍(lán)色，M6-灰色；核型正常-綠色，inv(16)-黃色，t(8；21)-紫色，t(15；17)-橙色，11q23異常-藍(lán)色，其它-灰色)。FLT3 ITD、FLT3 TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突變和EVI1過量表達(dá)被描繪在同樣的列組中(紅色條陽(yáng)性，綠色條陰性)。通過對(duì)16個(gè)組中的每個(gè)進(jìn)行的微陣列重要性分析(SAM)鑒定的前40個(gè)基因的表達(dá)水平在圖的左部進(jìn)行了可視化?？潭染€表示與所有樣品的幾何平均值相比從4倍上調(diào)(紅色)到4倍下調(diào)(綠色)。
圖2顯示了組#5(M4/M5)、組#9(inv(16))、組#10(EVI1/單體性7)、組#12(t(15；17))和組#13(t(8；21))中AML病人的總存活率(A部分)、無事件存活率(B部分)和CR后復(fù)發(fā)率(C部分)，表明在急性粒細(xì)胞性白血病中表達(dá)圖形與各種遺傳異常相關(guān)，具有預(yù)后的重要性。
圖3為如何閱讀Omniviz相關(guān)性視圖提供了指南。圖中顯示了286個(gè)AML病人的群組(2856個(gè)探針組)的相關(guān)性視圖和FAB分類(圖的右手邊緣)。在圖的右部邊緣可以鑒定出總共16個(gè)不同的組。X軸和Y軸顯示了1-16不同組的區(qū)域，分別為從上到下和從左到右。長(zhǎng)方形指示了在組#5和組#16之間的示例性的相關(guān)性。兩個(gè)組都主要由AML-M5(不能看見)組成并相關(guān)。但是它們形成了分別的組。反相關(guān)性，例如組#5和只含有AML-M2的組#13之間的反相關(guān)性，用虛線長(zhǎng)方形指示?？梢詮南嚓P(guān)性視圖中提取出每個(gè)單獨(dú)的(亞)組之間的相關(guān)性和反相關(guān)性，然后可以對(duì)(亞)組進(jìn)行指定，例如組#6、#7和#8(點(diǎn)線)。FABM0-翠綠色，M1-綠色、M2-粉紅色、M3-橙色、M4-紫色、M5-天藍(lán)色、M6-黃色(帶有數(shù)字)。
圖4-10利用不同的探針子集為使用Omniviz進(jìn)行Pearson相關(guān)系數(shù)分析提供了支持性的結(jié)果。在相關(guān)性視圖中，所有286個(gè)病人對(duì)所有286個(gè)AML病人進(jìn)行作圖。FAB分類和基于細(xì)胞遺傳學(xué)的核型被描繪在沿著相關(guān)性視圖的初始對(duì)角線的列中(左手邊) (FAB M0-紅色，M1-綠色，M2-紫色，M3-橙色，M4-黃色，M5-藍(lán)色，M6-灰色；核型正常-綠色，inv(16)-黃色，t(8；21)-紫色，t(15；17)-橙色，11q23異常-藍(lán)色，7(q)異常-紅色，+8-粉紅色，復(fù)合體-黑色，其它-灰色)。FLT3 ITD、FLT3 TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突變和EVI1過量表達(dá)被描繪在同樣的列組中(紅色條陽(yáng)性，綠色條陰性)。圖4147個(gè)探針；圖5293個(gè)探針組；圖6569個(gè)探針組；圖7984個(gè)探針組；圖81692個(gè)探針組；圖92856個(gè)探針組；圖105071個(gè)探針組。
圖11顯示了具有隱蔽的inv(16)的AML病人的Southern雜交分析。Southern雜交分析使用肌球蛋白重鏈11特異性探針(NT010393，136753-137404nt)，在AML(WT，無inv(16))、具有已知的inv(16)斷裂點(diǎn)(A型和E型)的AML、以及用所有已知的AML進(jìn)行分組的三個(gè)病人和相關(guān)性視圖(圖1)中的inv(16)病人的材料上進(jìn)行。
圖12顯示了在286例AML和對(duì)照中通過Affymetrix基因芯片分析確定的MYH11的表達(dá)。在AML病人和inv(16)中MYH11的表達(dá)水平高，但是在其它AML病人、CD34陽(yáng)性細(xì)胞和正常的骨髓中檢測(cè)到的表達(dá)水平低。
圖13是顯示了AML-M3t(15；17)病人的相關(guān)性視圖的抽點(diǎn)打印圖。FAB M2-紫色，M3-橙色，M4-黃色。核型正常-綠色，t(15；17)-橙色，其它-灰色。AML-M3t(15；17)病人被分成兩組，即低白細(xì)胞數(shù)(WBC)和FLT3 ITD陰性(綠色條)對(duì)高WBC/FLT3 ITD陽(yáng)性(紅色條)。核型是基于細(xì)胞遺傳學(xué)，WBC被描述為10(細(xì)胞/升)。
圖14顯示了在286例AML和對(duì)照中通過Affymetrix基因芯片分析確定的ETO的表達(dá)。在AML病人和t(8；21)中ETO的表達(dá)水平高，但是在其它AML病人、CD34陽(yáng)性細(xì)胞和正常的骨髓中檢測(cè)到的表達(dá)水平低。
發(fā)明詳述 術(shù)語(yǔ)“分類”使用其在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)所熟知的意義，因此是指對(duì)項(xiàng)目即基因表達(dá)圖形按照類別或目錄進(jìn)行排列或排序，或在它們所共有的和/或能區(qū)分它們的特征的基礎(chǔ)上將它們分成邏輯上分級(jí)的類別、亞類和更細(xì)的亞類。具體來說，“分類”是指為未分類的項(xiàng)目指定一個(gè)類別或種類。“類別”是基于共有的一種或多種特征、屬性、性質(zhì)、品質(zhì)、效應(yīng)、參數(shù)等，為了將項(xiàng)目按照已建立的系統(tǒng)或方案進(jìn)行分類而設(shè)置的一組項(xiàng)目。
術(shù)語(yǔ)“分類方案”使用其在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)所熟知的意義，因此是指按照一套預(yù)先確立的原則，出于根據(jù)物品的相似性和差異性將它們組織成集合或分成組的目的所安排的一系列類別。
術(shù)語(yǔ)“分組”是指收集、集合和/或合并成一組或多組具有同樣的或相似的要素的行為，“組”是指根據(jù)特征的相似性緊密收集或出現(xiàn)在一起的一組或多個(gè)同樣的或相似的項(xiàng)目即基因表達(dá)圖形。“被分組的”是指項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)行了分組。
術(shù)語(yǔ)“分組位置”是指一個(gè)單獨(dú)的物品即基因表達(dá)圖形在許多組之中的位置，該位置是通過將該物品與至少許多來自已知組的物品一起進(jìn)行分組而確定的。
在本發(fā)明的方法中使用的分組方法可以是任何已知用于比較物品在特征、屬性、性質(zhì)、品質(zhì)、效應(yīng)、參數(shù)等方面的相似性的數(shù)學(xué)方法?？梢允褂媒y(tǒng)計(jì)分析、例如多變量分析或其它的分析方法。優(yōu)選使用的分析方法例如自身組織作圖、分級(jí)聚類(hierarchical clustering)、多維定標(biāo)、重要組分分析、監(jiān)督學(xué)習(xí)、k-近鄰分類算法、支持向量機(jī)算法、鑒別分析、偏最小二乘法和/或Pearson相關(guān)系數(shù)分析。在本發(fā)明的方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Pearson相關(guān)系數(shù)分析、微陣列顯著性分析(SAM)和/或微陣列預(yù)測(cè)分析被用于按照相似性對(duì)基因表達(dá)圖形進(jìn)行分組。更為優(yōu)選的分組方法包括對(duì)基因表達(dá)圖形進(jìn)行相似性分組，其中與在待分組的所有表達(dá)圖形中為所有基因所確定的幾何平均表達(dá)水平相比具有明顯低或高的表達(dá)水平的差異表達(dá)基因的表達(dá)水平，進(jìn)行以2為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，以及其中將所有被分組的表達(dá)圖形中所有差異表達(dá)的基因的轉(zhuǎn)換的表達(dá)水平用K-均值進(jìn)行分組。然后可以使用數(shù)字查詢來選擇用于分級(jí)聚類方法的基因子集(Eisen等，1998)，因此，可以運(yùn)行數(shù)字查詢來選擇與計(jì)算的幾何平均值相比差異表達(dá)的基因，從而可以選擇更少量的基因進(jìn)行分級(jí)聚類。
使用通過數(shù)字或閾值過濾獲得的基因進(jìn)行的無監(jiān)督樣品分類被用來鑒定分立的樣品組以及與這些組相關(guān)的基因標(biāo)志。本文使用的術(shù)語(yǔ)基因標(biāo)志是指定義一個(gè)組處于所有其它組之外的分立位置的基因集，包括組特異性基因。數(shù)字或閾值過濾被用來篩選基因，用于最可能具有診斷相關(guān)性的分析。分級(jí)聚類允許對(duì)整個(gè)樣品或大多數(shù)樣品中存在的基因表達(dá)有大的變化進(jìn)行可視化，這些基因可以被用于無監(jiān)督聚類，以便分組的結(jié)果不受來自不存在的或不變化的基因產(chǎn)生的噪音的影響。
因此，盡管K-均值聚類法可以對(duì)所有基因使用，但在優(yōu)選情況下Pearson相關(guān)性根據(jù)基因和病人的子集來計(jì)算。一般說來，接受偏離幾何平均值的偏差或變化的閾值越大，被這種過濾程序所選擇的基因數(shù)量越少。不同的截止值或閾值被用來準(zhǔn)備具有不同基因數(shù)量的列表。一般來說，在這樣的列表中選擇和包含的基因的數(shù)量越多，在數(shù)據(jù)集中遇到的噪音越大，因?yàn)樵谶@樣的列表中非白血病途徑相關(guān)基因的貢獻(xiàn)相對(duì)較大。在優(yōu)選情況下，過濾和篩選步驟被最適化，以便分析能夠在盡可能多的基因上進(jìn)行，同時(shí)使噪音最小化。
所有表達(dá)值的變化大于或等于log2轉(zhuǎn)化的表達(dá)值的1.5倍的基因，和表達(dá)值的變化小于或等于log2轉(zhuǎn)化的表達(dá)值的-1.5倍的基因被選擇用于分級(jí)聚類。
顯示出比幾何平均值明顯高或低的表達(dá)的基因子集可以是一個(gè)例如大于幾何平均值的1.5倍的值，優(yōu)選情況下大于幾何平均值的2倍，更優(yōu)選情況下大于幾何平均值的3倍。同樣，比幾何平均表達(dá)水平明顯低的表達(dá)可以是一個(gè)例如小于幾何平均值的0.8倍的值，優(yōu)選情況下小于幾何平均值的0.6倍，更優(yōu)選情況下小于幾何平均值的0.3倍。與用于分級(jí)聚類相同的基因選擇方法，被用于通過Pearson相關(guān)性系數(shù)分析對(duì)病人進(jìn)行分組。
以前已經(jīng)證明基因表達(dá)圖形可用于辨別骨髓惡性腫瘤與淋巴惡性腫瘤以及這些疾病的亞類(Alizadeh等，2000；Armstrong等，2002；Debernardi等，2003；Ross等，2003；Yeoh；Schoch等，2002；Golub等，1999)，但是至今為止尚不知道是否僅基于基因表達(dá)，在不同類型的AML之間能夠產(chǎn)生適當(dāng)差異，更不用說這樣的差異是否具有與疾病預(yù)后的任何相關(guān)性。
本發(fā)明提供了幾種方法，用于準(zhǔn)確地鑒定已知的和新發(fā)現(xiàn)的急性粒細(xì)胞性白血病(AML)與診斷、預(yù)后和治療相關(guān)的亞類，在本文后面也被稱為AML類別，同時(shí)還提供了方法，用于預(yù)測(cè)何種治療方法可能有效。這些方法的基礎(chǔ)在于測(cè)量AML感染對(duì)象中(AML特異性)的基因表達(dá)。因此，本發(fā)明的方法和組合物提供了可用于為AML病人選擇治療方法的工具，包括為某個(gè)AML病人指派某個(gè)AML類別或AML組的方法，為AML病人選擇治療方法的方法，確定治療方法對(duì)某個(gè)AML病人有效性的方法，以及為AML病人確定預(yù)后的方法。
本發(fā)明的方法在許多情況下包含了為對(duì)象的樣品，例如AML感染的參照對(duì)象或用于AML診斷或分類的對(duì)象的樣品建立基因表達(dá)圖形的步驟。本發(fā)明的表達(dá)圖形產(chǎn)生于來自AML感染對(duì)象的樣品，包括患有AML的對(duì)象、懷疑患有AML的對(duì)象、具有發(fā)展成AML的傾向的對(duì)象或以前患有AML的對(duì)象或經(jīng)歷了AML治療的對(duì)象。來自于對(duì)象、用于產(chǎn)生本發(fā)明的基因表達(dá)圖形的樣品可以來自于多種來源，包括但不限于單細(xì)胞、細(xì)胞收集物、組織、細(xì)胞培養(yǎng)物、骨髓、血液或其它體液。組織或細(xì)胞來源可以包括活體組織樣品、細(xì)胞分選群體、細(xì)胞培養(yǎng)物或單個(gè)細(xì)胞。本發(fā)明的樣品來源包括來自外周血或骨髓的細(xì)胞，例如來自外周血或骨髓的母細(xì)胞。
在選擇樣品時(shí)，樣品中構(gòu)成在AML類別中具有差異基因表達(dá)的細(xì)胞的百分率應(yīng)該被考慮。樣品可以含有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％在AML類別中具有差異表達(dá)的細(xì)胞，優(yōu)選具有高百分率這樣細(xì)胞的樣品。在某些實(shí)施方案中，這些細(xì)胞是母細(xì)胞，例如白血病細(xì)胞。樣品中構(gòu)成母細(xì)胞的百分率可以通過本技術(shù)領(lǐng)域所熟知的方法來測(cè)定；參見例如在WO 03/083140中描述的方法。
本文使用的“基因表達(dá)圖形”或“表達(dá)圖形”表示本技術(shù)領(lǐng)域所認(rèn)可的意義，是指測(cè)量細(xì)胞中大量基因的轉(zhuǎn)錄情況(mRNA)或翻譯情況(蛋白)的方法。根據(jù)所用的方法的不同，這種測(cè)量可以包括在基因組范圍內(nèi)對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行評(píng)估，但是也可以是測(cè)量選定的基因的表達(dá)水平，從而建立“基因表達(dá)圖形”或“表達(dá)圖形”，這些術(shù)語(yǔ)以本文后面描述的意義使用。本文使用的“表達(dá)圖形”包含一個(gè)或多個(gè)值，對(duì)應(yīng)于基因表達(dá)產(chǎn)物相對(duì)豐度的測(cè)量值。這些值可以包含RNA水平或蛋白豐度的測(cè)量值。因此，表達(dá)圖形可以包含代表了基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)或翻譯狀態(tài)的測(cè)量值。關(guān)于這一方面，可以參考美國(guó)專利No.6040138、5800992、6020135、6344316和6033860。
樣品的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)包括RNA，特別是樣品中存在的mRNAs的鑒定和相對(duì)豐度。在優(yōu)選情況下，測(cè)量樣品中所有組成性RNA的主要部分，但是至少測(cè)量足夠表征樣品轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的部分。轉(zhuǎn)錄狀態(tài)可以通過任何一種現(xiàn)有的基因表達(dá)技術(shù)測(cè)量轉(zhuǎn)錄本豐度而方便地測(cè)定。
翻譯狀態(tài)包括樣品中組成性蛋白的鑒定和相對(duì)豐度。正如本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員所熟知的那樣，轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和翻譯狀態(tài)是相關(guān)的。
在本發(fā)明中測(cè)定和具體體現(xiàn)的每個(gè)表達(dá)圖形的值是一個(gè)測(cè)量值，代表了差異表達(dá)基因的絕對(duì)或相對(duì)表達(dá)水平。這些基因的表達(dá)水平可以通過本領(lǐng)域公知的任何評(píng)估樣品中RNA或蛋白分子的表達(dá)水平的方法來測(cè)定。例如，RNA的表達(dá)水平可以使用膜雜交(例如在雜交分析中使用的雜交，例如Northern、Southern、點(diǎn)雜交等)、或微孔、樣品管、凝膠、珠子或纖維(或任何含有結(jié)合的核酸的固相支持物)來檢測(cè)。參見美國(guó)專利Nos.5770722、5874219、5744305、5677195和5445934，對(duì)此明確引用?；虮磉_(dá)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)也可以包含溶液中的核酸探針。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用了微陣列來測(cè)量在表達(dá)圖形中包含的值。由于在不同實(shí)驗(yàn)中的可重現(xiàn)性，微陣列特別適合于這種目的。DNA微陣列提供了一種方法，可以同時(shí)測(cè)量大量基因的表達(dá)水平。每個(gè)陣列由結(jié)合到固相支持物上的可重現(xiàn)模式的捕獲探針組成。標(biāo)記的RNA或DNA與陣列上的互補(bǔ)探針雜交，然后通過激光掃描檢測(cè)。陣列上每個(gè)探針的雜交強(qiáng)度被測(cè)定，然后轉(zhuǎn)換成代表相對(duì)基因表達(dá)水平的定量值。參見實(shí)驗(yàn)部分。也參見美國(guó)專利Nos.6040138、5800992、6020135、6033860和6344316，對(duì)此明確引用。高密度寡核苷酸陣列對(duì)于測(cè)定樣品中大量RNA的基因表達(dá)圖形特別有用。
在一個(gè)方法中，從樣品中分離的總mRNA被轉(zhuǎn)化為標(biāo)記的cRNA，然后與寡核苷酸陣列雜交。每個(gè)樣品與一個(gè)單獨(dú)的陣列雜交。參考在陣列上和樣品中的適當(dāng)對(duì)照，可以計(jì)算出相對(duì)的轉(zhuǎn)錄本水平。參見例如實(shí)驗(yàn)部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過測(cè)量差異表達(dá)基因的蛋白產(chǎn)物的豐度獲得表達(dá)圖形值。這些蛋白產(chǎn)物的豐度可以例如使用對(duì)差異表達(dá)基因的蛋白產(chǎn)物特異的抗體來測(cè)定。本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗體”是指免疫球蛋白分子或其免疫活性部分，即抗原結(jié)合部分。免疫球蛋白分子的免疫活性部分的例子包括F(ab)和F(ab’)2片段，它們可以通過用酶例如胃蛋白酶處理抗體來產(chǎn)生。抗體可以是多克隆，單克隆，重組，例如嵌合的或人源化的，全人的，非人的，例如鼠的，或單鏈抗體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，它具有效應(yīng)子功能，可以固定補(bǔ)體?？贵w可以與毒素或成像劑偶聯(lián)。差異表達(dá)基因的全長(zhǎng)蛋白產(chǎn)物或蛋白產(chǎn)物的抗原性肽片段可以用作免疫原。抗原性肽包含的優(yōu)選的抗原決定簇是差異表達(dá)基因的蛋白產(chǎn)物位于蛋白表面的區(qū)域，例如親水性區(qū)域，以及具有高度抗原性的區(qū)域?？贵w可用于檢測(cè)差異表達(dá)基因的蛋白產(chǎn)物，以評(píng)估蛋白表達(dá)的豐度和模式。這些抗體也可用于診斷目的，以作為臨床試驗(yàn)程序的一部分監(jiān)測(cè)組織中的蛋白水平，例如測(cè)定給定療法的效果。通過將抗體與可檢測(cè)物質(zhì)(例如抗體標(biāo)記物)偶聯(lián)(例如物理性結(jié)合)來利于檢測(cè)?？蓹z測(cè)物質(zhì)的例子包括各種酶、輔基、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)、生物發(fā)光物質(zhì)以及放射性物質(zhì)。適合的酶的例子包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰膽堿酯酶；適合的輔基復(fù)合物的例子包括鏈親和素/生物素和親和素/生物素；適合的熒光物質(zhì)的例子包括7-羥基香豆素、熒光素、熒光素異硫氰酸酯、若丹明、二氯三嗪基胺熒光素、丹磺酰氯或藻紅素；發(fā)光物質(zhì)的例子包括魯米諾；生物發(fā)光物質(zhì)的例子包括熒光素酶、蟲熒光素和水母發(fā)光蛋白，以及適合的放射性物質(zhì)的例子包括125I、131I、35S或3H。
一旦建立了對(duì)象表達(dá)圖形和參照表達(dá)圖形中包含的值之后，將對(duì)象表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較，以確定對(duì)象表達(dá)圖形是否與參照表達(dá)圖形具有足夠的相似性。此外，也可以將對(duì)象表達(dá)圖形與多個(gè)參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較，以選擇與對(duì)象表達(dá)圖形最相似的參照表達(dá)圖形。本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)所熟知的任何比較兩個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)組以檢測(cè)它們之間相似性的方法都可以用于將對(duì)象表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較。在某些實(shí)施方案中，對(duì)象表達(dá)圖形和參照表達(dá)圖形的比較使用了監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，例如支持向量機(jī)(SVM)算法、通過收集的出現(xiàn)形式的可能性預(yù)測(cè)(PCL)的算法、k-近鄰分類算法或人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法。為了確定對(duì)象表達(dá)圖形與參照情況相比是否顯示出“統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相似性”或“足夠的相似性”，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)以確定對(duì)象表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形之間的相似性是否可能是由隨機(jī)事件實(shí)現(xiàn)的。任何可以計(jì)算對(duì)象表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形之間的相似性來自隨機(jī)事件的可能性的統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)都可以使用?；诓町惐磉_(dá)基因之間的相似性給對(duì)象指派AML類別的準(zhǔn)確性主要受病人人群中的異源性的影響，正如由幾何平均值之間的偏差所反映的那樣。因此，當(dāng)需要更準(zhǔn)確的診斷時(shí)，應(yīng)該通過改變數(shù)字查詢來增加評(píng)估對(duì)象和參照?qǐng)D形之間相似性的嚴(yán)緊性。
用于比較對(duì)象表達(dá)圖形與一個(gè)或多個(gè)參照表達(dá)圖形的方法優(yōu)選通過使用本發(fā)明描述的分組方法以(n+1)的形式重復(fù)運(yùn)行后續(xù)的分析來執(zhí)行。此外，為了鑒定與對(duì)象表達(dá)圖形最相似的AML類別參照情況，像在為AML感染對(duì)象建立AML類別的方法中所進(jìn)行的那樣，即通過在對(duì)象中診斷AML或在對(duì)象中分類AML，將表達(dá)圖形按照相似性進(jìn)行分組，并確定對(duì)象表達(dá)圖形是否對(duì)應(yīng)于已知的參照表達(dá)圖形類別。在例如將對(duì)象AML指派為一個(gè)特定的AML類別時(shí)使用本方法，其中在執(zhí)行本發(fā)明的分組分析后獲得的對(duì)象表達(dá)圖形的分組位置，與任何已知的AML類別進(jìn)行比較。如果對(duì)象表達(dá)圖形的分組位置位于一組參照表達(dá)圖形之內(nèi)，即在進(jìn)行相似性分組方法后與參照表達(dá)圖形形成了一個(gè)組，則可以說對(duì)象AML對(duì)應(yīng)于參照表達(dá)圖形的AML類別。如果對(duì)象表達(dá)圖形的分組位置不位于一組參照表達(dá)圖形之內(nèi)，即在進(jìn)行相似性分組方法后沒有與參照表達(dá)圖形形成一個(gè)組，那么可以為該對(duì)象表達(dá)圖形指派一個(gè)新的AML類別，這樣的類別中有一個(gè)是沒患有AML的對(duì)象。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，表達(dá)圖形包含了表示了在AML類別中差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平的值。本文使用的術(shù)語(yǔ)“差異表達(dá)”是指特定基因在一個(gè)對(duì)象的表達(dá)圖形中測(cè)定到的表達(dá)水平與從所有病人的表達(dá)圖形中計(jì)算出的幾何平均值相比，至少有幾倍的差別。在來自具有特定形式AML的對(duì)象的樣品中，與來自具有不同形式AML的對(duì)象的樣品相比，表達(dá)水平也可以被上調(diào)或下調(diào)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的差異表達(dá)的基因在不同的AML類別中可以以不同的水平表達(dá)。在不同的AML類別中差異表達(dá)的基因的例子被顯示在表1和表2中。
應(yīng)該注意的是，有許多基因，其測(cè)量到的表達(dá)水平與所有參照表達(dá)圖形中該基因的表達(dá)水平的幾何平均值相比，至少有幾倍的差別。這可能是由于例如被測(cè)量細(xì)胞的不同的生理狀態(tài)、生物學(xué)變異或存在其它的疾病狀態(tài)。因此，存在差異表達(dá)的基因不是確定存在不同AML類別的必然指示，也不是每個(gè)差異表達(dá)的基因都適合于進(jìn)行診斷測(cè)試。此外，組特異性的差異基因的表達(dá)，正如本文所確定的那樣，只有在患有AML的對(duì)象中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，才最有可能是指示性的。因此，在優(yōu)選情況下，使用組特異性基因檢測(cè)進(jìn)行的診斷測(cè)試應(yīng)該在已證實(shí)存在AML的對(duì)象中進(jìn)行。這種證實(shí)例如可以通過執(zhí)行本發(fā)明在AML感染對(duì)象中分類AML的方法或任何其它測(cè)試來獲得。
本發(fā)明提供了在不同AML類別病人的診斷性AML樣品中被差異表達(dá)的多組基因。這些基因中的一部分是根據(jù)在286個(gè)AML樣品中用13000個(gè)探針檢測(cè)的基因表達(dá)水平來鑒定的。通過探針檢測(cè)的代表了核酸分子的表達(dá)水平的值按照實(shí)驗(yàn)部分所述的方法使用Omniviz、SAM和PAM分析工具進(jìn)行分析。Omniviz軟件被用于進(jìn)行所有的分組步驟，例如K-均值、分級(jí)聚類和Pearson相關(guān)性測(cè)試。SAM被專門用于鑒定在Pearson相關(guān)性分析中鑒定的臨床相關(guān)組中主要基因。PAM被用于確定在給定的Pearson相關(guān)性組中診斷所有單個(gè)病人所需的基因的最小數(shù)量。
簡(jiǎn)而言之，對(duì)來自286個(gè)新AML病人的AML母細(xì)胞進(jìn)行了表達(dá)圖形。在分級(jí)聚類后，在Pearson相關(guān)性中使用未監(jiān)督聚類法鑒定了新的(亞)類。Pearson相關(guān)性測(cè)試導(dǎo)致鑒定了16個(gè)具有不同分子標(biāo)志的AML病人組或類別。分級(jí)聚類和Pearson相關(guān)性允許對(duì)遺傳異源性進(jìn)行檢測(cè)(16個(gè)組)。這可以為AML提供機(jī)械論的標(biāo)志。在運(yùn)行SAM和PAM分析后，獲得了診斷性的基因標(biāo)志(包括組特異性基因)。
盡管有幾個(gè)根據(jù)分子指派的類別對(duì)應(yīng)于細(xì)胞遺傳學(xué)有利的嚴(yán)格定義的AML亞類，例如已經(jīng)明確公認(rèn)的遺傳缺損AML1/ETO、PML/RARα和CBFβ/MYH11，我們也鑒定了其它幾個(gè)不同的病人類別，之前它們沒有被鑒定為不同的AML類別。例如，新鑒定的AML組包括遺傳缺損例如CEBPα突變、或FLT3 ITD突變、或11q23畸變，表明這些細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)記單獨(dú)而言不足以確定AML病人的預(yù)后或最適的介入策略(藥物治療)。
盡管嚴(yán)格定義的AML亞類AML1/ETO、PML/RARα和CBFβ/MYH11可以根據(jù)僅僅測(cè)量細(xì)胞樣品中的一個(gè)或兩個(gè)基因的表達(dá)水平來鑒定，但許多新發(fā)現(xiàn)的AML類別是在多個(gè)基因的差異表達(dá)的基礎(chǔ)上定義的。用于定義AML類別的基因在本文的后面也被稱為組特異性基因或標(biāo)志基因(signatare gene)。微陣列預(yù)測(cè)分析(PAM)被用于確定為高準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)這些預(yù)后重要的組所需的最小的基因集。在一個(gè)新的組中，一半的AML病人具有不好的標(biāo)記，例如EVI1升高的表達(dá)和/或染色體7(q)的缺失。有趣的是，在這個(gè)組(10號(hào)組，參見實(shí)施例)中超過90％的病人對(duì)治療反應(yīng)差。獨(dú)特的基因表達(dá)標(biāo)志定義了這一類AML病人，這個(gè)事實(shí)說明存在著目前未知的基因或途徑缺損，導(dǎo)致了不好的治療結(jié)果。
因此，本發(fā)明提供了分類AML的方法。使用該方法，在含有22283個(gè)探針組、代表大約13000個(gè)基因的DNA微陣列上對(duì)總共286個(gè)AML樣品進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)它們可以被分類成至少16個(gè)獨(dú)特的組。AML病人的這16個(gè)獨(dú)特的組是在用2856個(gè)探針組探測(cè)的它們每個(gè)的差異表達(dá)圖形之間強(qiáng)烈相關(guān)性的基礎(chǔ)上指派的(表1，圖1)。用于分析表達(dá)水平值以鑒定差異表達(dá)的基因的方法被使用，以便在分組即未監(jiān)督的排序中獲得最適的結(jié)果。然后根據(jù)分子標(biāo)志獲得16個(gè)參照表達(dá)圖形的組的定義。定義這16個(gè)不同的組的位置或分組的基因可以被測(cè)定，并推演出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)應(yīng)于這些組的預(yù)后重要的AML類別所需的最小基因集。應(yīng)該了解的是，本發(fā)明的分類AML的方法可以產(chǎn)生獨(dú)特的分組模式，從而當(dāng)其它(大量)的對(duì)象被用作參照時(shí)，或當(dāng)使用其它類型的寡核苷酸微陣列來建立基因表達(dá)圖形時(shí)，可能產(chǎn)生不同的分類方案。
因此，本發(fā)明為AML提供了廣泛的分類，包含了多個(gè)以前鑒定的遺傳確定的類別。進(jìn)一步的分類分析通過微陣列預(yù)測(cè)分析(PAM)確定了定義或預(yù)測(cè)這些預(yù)后重要的類別所需的基因的最小數(shù)量，從而導(dǎo)致了組特異性基因或標(biāo)志基因的建立。定義新類別的獨(dú)特基因表達(dá)圖形的存在，表明在那些類別的AML病例中還存在尚未了解的普通基因缺陷或途徑缺陷。在單個(gè)基因表達(dá)水平的基礎(chǔ)上可以分辨出幾個(gè)類別，但是其它的類別只能在20個(gè)或更多的差異表達(dá)基因的基礎(chǔ)上分辨出來(表3)。
在某些情況下本發(fā)明的方法包括確定組特異性基因的步驟，該步驟通過選擇那些其表達(dá)水平表征相應(yīng)AML類別在本發(fā)明的分類方案內(nèi)不同AML類別中的分組位置的基因來進(jìn)行。這樣的組特異性基因優(yōu)選在PAM分析的基礎(chǔ)上來選擇。該選擇方法如下所述。
PAM或分割聚類算法(partition round medoids)，是一種k-中心點(diǎn)(k-medoids)方法。與通常的K-均值方法不同，它也接受相異度矩陣，并且它更堅(jiān)固，因?yàn)樗钚』讼喈惗鹊暮投皇菤W基里德距離平方的和。PAM算法基于對(duì)數(shù)據(jù)組的觀察中搜索“k”代表性的目標(biāo)或中心點(diǎn)，它將代表數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)。在發(fā)現(xiàn)一組“k” 中心點(diǎn)后，通過為每個(gè)觀察指定最近的中心點(diǎn)來建立“k”組。目的是為了發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒂^察的相異度的和最小化到它們最接近的目標(biāo)的“k”代表性目標(biāo)。被用來計(jì)算觀察之間相異度的距離量度標(biāo)準(zhǔn)是“歐基里德(euclidean)”和“曼哈頓(manhattan)”。歐基里德距離是差的平方和的根，曼哈頓距離是絕對(duì)差的和。PAM計(jì)算多少基因?qū)﹁b定屬于一個(gè)具體組的所有成員(病人)是必需的。
在某些情況下，本發(fā)明的方法包括確立對(duì)象中組特異性基因的表達(dá)水平是否與單個(gè)AML類別中特征性的表達(dá)水平共有足夠相似性的步驟。在確定該特定AML類別在被調(diào)查的對(duì)象中的存在時(shí)，該步驟是必需的，在這種情況下該基因的表達(dá)被用作疾病的標(biāo)記。對(duì)象中組特異性基因的表達(dá)水平是否與單個(gè)AML類別中該特定基因的表達(dá)水平共有足夠的相似性，可以通過例如設(shè)定閾值來確定。
本發(fā)明還揭示了在特定的AML類別中與所有參照對(duì)象的幾何平均值相比具有高度差異表達(dá)水平的基因。這些高度差異表達(dá)的基因從表2顯示的基因中選出。這些基因和它們的表達(dá)產(chǎn)物可以用作標(biāo)記物來檢測(cè)病人中AML的存在?？贵w或其它試劑或工具可用于檢測(cè)這些AML標(biāo)記物的存在。
本發(fā)明還揭示了包含多個(gè)值的基因表達(dá)圖形，這些值代表了在各種鑒定的AML類別中基因的表達(dá)水平。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些表達(dá)圖形包含了代表差異表達(dá)水平的值。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的表達(dá)圖形包含了一個(gè)或多個(gè)代表了在確定的AML類別中具有差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平的值。每個(gè)表達(dá)圖形含有足夠量的值，以便表達(dá)圖形可以用于將一個(gè)AML類別與另一個(gè)類別區(qū)分開來。在某些實(shí)施方案中，表達(dá)圖形僅含有一個(gè)值。例如，感染AML的對(duì)象是否位于由9號(hào)組(inv(16))定義的AML類別中，可以僅僅根據(jù)MYH11201497_x_at的表達(dá)水平來確定(參見表2和31)。同樣地，感染AML的對(duì)象是否位于由12號(hào)組(t(15，17))定義的AML類別中，可以僅僅根據(jù)兩個(gè)基因FGF13 205110_s_at和HGF 210997_at和210998_s_at的cDNA的表達(dá)水平來確定(參見表2和34)。在這種情況下，表達(dá)圖形包含了兩個(gè)值，對(duì)應(yīng)于兩個(gè)差異表達(dá)的基因。在其它的實(shí)施方案中，表達(dá)圖形包含了一個(gè)或兩個(gè)以上的對(duì)應(yīng)于差異表達(dá)的基因的值，例如至少3個(gè)值、至少4個(gè)值、至少5個(gè)值、至少6個(gè)值、至少7個(gè)值、至少8個(gè)值、至少9個(gè)值、至少10個(gè)值、至少11個(gè)值、至少12個(gè)值、至少13個(gè)值、至少14個(gè)值、至少15個(gè)值、至少16個(gè)值、至少17個(gè)值、至少18個(gè)值、至少19個(gè)值、至少20個(gè)值、至少22個(gè)值、至少25個(gè)值、至少27個(gè)值、至少30個(gè)值、至少35個(gè)值、至少40個(gè)值、至少45個(gè)值、至少50個(gè)值、至少75個(gè)值、至少100個(gè)值、至少125個(gè)值、至少150個(gè)值、至少175個(gè)值、至少200個(gè)值、至少250個(gè)值、至少300個(gè)值、至少400個(gè)值、至少500個(gè)值、至少600個(gè)值、至少700個(gè)值、至少800個(gè)值、至少900個(gè)值、至少1000個(gè)值、至少1200個(gè)值、至少1500個(gè)值或至少2000個(gè)值或更多的值。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到為對(duì)象指派AML類別的診斷準(zhǔn)確性將根據(jù)在表達(dá)圖形中包含的值的數(shù)量而變化。一般來說，在表達(dá)圖形中包含的值的數(shù)量的選擇應(yīng)該使得診斷準(zhǔn)確性為至少85％、至少87％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％，這些診斷準(zhǔn)確性是使用在本文的其它地方描述的方法來計(jì)算的，較高的診斷準(zhǔn)確性百分?jǐn)?shù)顯然是優(yōu)選的。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到為對(duì)象指派AML類別的診斷準(zhǔn)確性將根據(jù)特定的AML類別中差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平之間的相關(guān)性程度而變化。當(dāng)表達(dá)圖形中的值代表了那些表達(dá)與該特定AML類別強(qiáng)烈相關(guān)的基因的表達(dá)水平時(shí)，有可能在表達(dá)圖形中使用較少數(shù)量的值(基因)就仍然可以獲得可接受的診斷或預(yù)后準(zhǔn)確性水平。
差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平和特定AML類別之間的相關(guān)性程度可以通過顯著性統(tǒng)計(jì)測(cè)試來確定。例如，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中用于選擇基因的chi平方測(cè)試為每個(gè)差異表達(dá)的基因指定了chi平方值，表明該基因的表達(dá)與特定AML類別的相關(guān)性程度。同樣地，T統(tǒng)計(jì)學(xué)度量和Wilkin氏度量都提供了一個(gè)值或分值來表明基因的表達(dá)與其特定AML類別之間的相關(guān)性程度。這些分值可以被用來選擇那些表達(dá)水平與特定的AML類別具有最高相關(guān)性的基因，以提高本發(fā)明的方法的診斷或預(yù)后準(zhǔn)確性，或者在維持表達(dá)圖形的診斷或預(yù)后準(zhǔn)確性的同時(shí)減少在表達(dá)圖形中所包含的值的數(shù)量。在優(yōu)選情況下，保持一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，其中收集了參照對(duì)象的表達(dá)圖形，可以在該數(shù)據(jù)庫(kù)中加入新的表達(dá)圖形并與已經(jīng)存在的表達(dá)圖形進(jìn)行分組，以便提供該新的表達(dá)圖形在已經(jīng)存在的參照表達(dá)圖形中的分組位置。此外，在數(shù)據(jù)庫(kù)中添加新的表達(dá)圖形將提高本發(fā)明的方法的診斷和預(yù)后準(zhǔn)確性。優(yōu)選情況下，在本發(fā)明的方法中使用SAM或PAM分析工具以確定這樣的相關(guān)性的強(qiáng)度。
本發(fā)明的方法包含下列步驟提供來自AML感染的對(duì)象的樣品的表達(dá)圖形，并將該對(duì)象的表達(dá)圖形與一個(gè)或多個(gè)參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較，該參照表達(dá)圖形與特定的AML類別相關(guān)，該類別具有已知的預(yù)后或?qū)χ委熅哂辛己玫姆磻?yīng)。通過鑒定與對(duì)象的表達(dá)圖形最相似的AML類別參照表達(dá)圖形，例如當(dāng)它們的分組位置在一起時(shí)，可以為對(duì)象指派AML類別。被指派的AML類別是與參照表達(dá)圖形相關(guān)的類別。同樣，AML感染的對(duì)象的預(yù)后也可以通過確定對(duì)象的表達(dá)圖形是否與參照表達(dá)圖形具有足夠的相似性來預(yù)測(cè)，該參照表達(dá)圖形與已確立的預(yù)后，例如好的預(yù)后或壞的預(yù)后相關(guān)。無論何時(shí)對(duì)象的表達(dá)圖形被指定到已確立的AML類別，可以對(duì)該對(duì)象提出優(yōu)選的干預(yù)策略或治療性處理，該對(duì)象可以按照該指定的策略進(jìn)行治療。因此，患有AML的病人的治療可以按照對(duì)象感染的AML的特定類別進(jìn)行最適化。例如，屬于12號(hào)組的AML類別，其特征為存在t(15，17)，可以用視黃酸進(jìn)行治療。在一個(gè)類別或組中，可以根據(jù)對(duì)治療或療法有反應(yīng)或無反應(yīng)來進(jìn)一步劃分。這樣的劃分可以為AML對(duì)象提供更詳細(xì)的特征描述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)象的表達(dá)圖形是來自經(jīng)歷了AML療法治療的AML感染的對(duì)象。將對(duì)象的表達(dá)圖形與一個(gè)或多個(gè)參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較，以監(jiān)測(cè)療法的效力。
在某些實(shí)施方案中，為感染AML的對(duì)象指派AML類別被用在為AML感染的對(duì)象選擇療法的方法中。在本文中使用的療法是指治療過程，其目的是為了減小或消除疾病，在本文中是AML的影響或癥狀。治療方法一般包括但不限于處方劑量的一種或多種藥物，或造血干細(xì)胞移植。療法在理想情況下將是有益的并緩解疾病狀態(tài)，但是在許多情況下療法的效果也會(huì)產(chǎn)生不希望的效果。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供為AML感染對(duì)象確定預(yù)后的方法，該方法包括下列步驟通過本發(fā)明方法產(chǎn)生分類方案為AML提供分類方案，為該方案中的每個(gè)AML類別根據(jù)在該類別中包含的AML對(duì)象的臨床記錄確定預(yù)后。為了預(yù)測(cè)對(duì)象中疾病的發(fā)展，人們不得不依賴臨床記錄。本發(fā)明提供將感染AML的參照對(duì)象的各種臨床記錄數(shù)據(jù)指派到本文定義的各個(gè)AML類別。這種指派優(yōu)選在數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行。這具有優(yōu)點(diǎn)，一旦通過使用組特異性基因作為疾病標(biāo)記物進(jìn)行本發(fā)明的特定AML診斷方法，或按照本發(fā)明在AML感染的對(duì)象中進(jìn)行AML分類的方法，將新的對(duì)象鑒定為屬于特定的AML類別，就可以將指定為該類別的預(yù)后指定到該對(duì)象。
本發(fā)明提供可用于為AML感染的對(duì)象確定基因表達(dá)圖形以及選擇與對(duì)象的表達(dá)圖形相似的參照表達(dá)圖形的組合物。這些組合物包括陣列，該陣列含有帶有捕獲探針的襯底，該捕獲探針可以特異性結(jié)合到AML類別中差異表達(dá)的核酸分子。此外還提供了可用于本發(fā)明的方法中的帶有數(shù)字編碼的參照表達(dá)圖形的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
本發(fā)明提供含有檢測(cè)多核苷酸(轉(zhuǎn)錄狀態(tài))或檢測(cè)蛋白(翻譯狀態(tài))的捕獲探針的陣列，以檢測(cè)本發(fā)明的差異表達(dá)基因?！瓣嚵小笔侵腹滔嘀С治锘蛞r底，在該固相支持物或襯底上結(jié)合有肽或核酸探針。陣列一般含有大量不同的核酸或肽捕獲探針，它們結(jié)合在襯底表面上不同的已知的位點(diǎn)上。這些陣列也被描述做“微陣列”，或通俗地稱為“芯片”，已經(jīng)在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)普遍地描述了，可以參考美國(guó)專利Nos.5143854、5445934、5744305、5677195、6040193、5424186、6329143和6309831，以及Fodor等，(1991)Science 251767-77。這些陣列一般可以使用與照相平版印刷方法或固相合成方法相結(jié)合形成的機(jī)械合成方法或光引導(dǎo)的合成方法來生產(chǎn)。一般來說，“寡核苷酸微陣列”被用于確定轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，而“肽微陣列”被用于確定細(xì)胞的翻譯狀態(tài)。
在本文中使用的“核酸”或“寡核苷酸”或“多核苷酸”或語(yǔ)法上相當(dāng)?shù)男g(shù)語(yǔ)是指共價(jià)連接在一起的至少兩個(gè)核苷酸。寡核苷酸一般來說長(zhǎng)度從大約5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50或以上的核苷酸一直到大約100個(gè)核苷酸。核酸和多核苷酸是任何長(zhǎng)度的聚合物，包括較長(zhǎng)的長(zhǎng)度，例如200、300、500、1000、2000、3000、5000、7000、10000等。本發(fā)明的核酸一般含有磷酸二酯鍵，盡管在某些情況下，也包括了核酸類似物，它們可能具有交替的骨架，包括例如亞磷酰胺、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或O-甲基亞磷酰胺鍵(參見Eckstein，寡核苷酸和類似物實(shí)用方法(Oligonucleotides and AnaloguesA Practical Approach)，牛津大學(xué)出版社)；以及肽核酸骨架和鍵。其它類似的核酸包括具有正骨架、非離子骨架和非核糖骨架的核酸，包括在美國(guó)專利Nos.5235033和5034506，以及Sanghui和Cook主編的ASC研討會(huì)叢書580--《反義研究中的糖修飾(CarbohydrateModifications in Antisense Research)》的第6和第7章中描述的那些。含有一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)形糖的核酸也被包含在核酸的一種定義中。出于多種原因可以對(duì)核糖-磷酸骨架進(jìn)行修飾，例如增加這些分子在生理環(huán)境中或作為探針在生物芯片上的穩(wěn)定性和半衰期。可以將天然存在的核酸與類似物混合；或者，也可以將不同的核酸類似物混合，以及將天然存在的核酸與類似物混合。
特別優(yōu)選的是包含肽核酸類似物的肽核酸(PNA)。與天然存在的核酸帶有高電荷的磷酸二酯鍵骨架相反，這些骨架在中性條件下基本上是非離子性的。這產(chǎn)生了兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，PNA骨架表現(xiàn)出改善的雜交動(dòng)力學(xué)。與完全匹配的堿基對(duì)相比，誤配的堿基對(duì)使得PNAs在融解溫度(Tm)上有較大的變化。DNA和RNA對(duì)于內(nèi)部誤配一般表現(xiàn)出Tm下降2-4℃。具有非離子性PNA骨架時(shí)，下降接近7-9℃。同樣地，由于它們的非離子特性，結(jié)合在這些骨架上的堿基的雜交對(duì)于鹽濃度相對(duì)不敏感。此外，PNAs不被細(xì)胞酶降解，因此可能更穩(wěn)定。
根據(jù)具體情況，核酸可以是單鏈的也可以是雙鏈的，也可以同時(shí)包含雙鏈或單鏈序列的部分。本領(lǐng)域的專業(yè)人員都會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)單鏈的描述同時(shí)也確定了互補(bǔ)鏈的序列；因此，本文描述的序列也提供了其互補(bǔ)序列。核酸可以是基因組DNA和cDNA、RNA或雜交體，其中核酸可以包含脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的組合，以及堿基包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鳥嘌呤、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、異胞嘧啶、異鳥嘌呤等的組合。
“轉(zhuǎn)錄本”一般是指天然存在的RNA，例如mRNA前體、hnRNA或mRNA。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“核苷”包括核苷酸、核苷和核苷酸類似物，以及修飾的核苷例如氨基修飾的核苷。此外，“核苷”包括非天然存在的類似物結(jié)構(gòu)。因此，例如肽核酸的每個(gè)單位，各含有堿基，在本文中也被稱為核苷。
本文中使用的“核酸探針或寡核苷酸”被定義為能夠通過一種或多種類型的化學(xué)鍵，通常通過互補(bǔ)的堿基配對(duì)、氫鍵形成而與互補(bǔ)的靶核酸序列結(jié)合的核酸。本文中使用的探針可以包含天然的(即A、G、C或T)或修飾的堿基(7-脫氮鳥嘌呤、肌苷等)。此外，探針中的堿基可以通過磷酸二酯鍵之外的鍵連接起來，只要它在功能上不干擾雜交就行。因此，探針可以是例如肽核酸，其中的組成堿基通過肽鍵而不是磷酸二酯鍵連接。本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員將會(huì)理解，依賴于雜交條件的嚴(yán)緊性，探針可以結(jié)合與探針序列不完全互補(bǔ)的靶序列。在優(yōu)選情況下，探針直接用例如同位素、發(fā)色基團(tuán)、發(fā)光基團(tuán)、生色基團(tuán)標(biāo)記，或者用鏈親和素復(fù)合物隨后可以結(jié)合在其上的生物素或酶標(biāo)記物進(jìn)行間接標(biāo)記。通過分析探針與其靶核酸序列的雜交，人們可以檢測(cè)選定的序列或亞序列是否存在。診斷或預(yù)后可以基于基因組水平，或RNA水平或蛋白表達(dá)水平上。
專業(yè)人員能夠設(shè)計(jì)可用于本發(fā)明的診斷方法中的寡核苷酸探針。在優(yōu)選情況下，這樣的探針被固定在固相表面上，以形成本發(fā)明的寡核苷酸微陣列。在本發(fā)明的方法中使用的寡核苷酸探針能夠在嚴(yán)緊的條件下與AML相關(guān)的核酸雜交，例如與表1中選擇的一個(gè)或多個(gè)基因雜交，優(yōu)選情況下與表2中選擇的一個(gè)或多個(gè)基因雜交，更優(yōu)選情況下與表3中選擇的一個(gè)或多個(gè)基因雜交。
使用機(jī)械合成方法合成陣列的技術(shù)在例如美國(guó)專利Nos.5384261中有描述，在此引為參考。盡管平板陣列表面是優(yōu)選的，陣列實(shí)際上可以構(gòu)建在任何形狀的表面，甚至是多重的表面上。陣列可以是肽或核酸，位于珠子，凝膠，聚合物表面，纖維例如光學(xué)纖維、玻璃或任何其它適合的襯底上，關(guān)于這些可以參考美國(guó)專利Nos.5770358、5789162、5708153、6040193和5800992。陣列可以以這樣的方式包裝，使得可以在全包裝置(all-inclusive device)上進(jìn)行所有診斷和其它操作。參見例如美國(guó)專利Nos.5856174和5922591。
本發(fā)明提供的陣列包含能夠與AML類別中差異表達(dá)的核酸分子特異性結(jié)合的捕獲探針。這些陣列可以用來測(cè)量核酸分子的表達(dá)水平，從而產(chǎn)生表達(dá)圖形，用在確定AML病人的診斷和預(yù)后的方法中，以及用于本文中其它地方描述的在這些病人中對(duì)療法效果的監(jiān)測(cè)。
在某些實(shí)施方案中，陣列中的每個(gè)捕獲探針檢測(cè)從表1和表2命名的核酸分子中選擇的核酸分子。被命名的核酸分子包括了從圖1顯示的1號(hào)組到16號(hào)組中選擇的AML類別中那些差異表達(dá)的核酸分子。
本發(fā)明的陣列包含具有多個(gè)地址的襯底，每個(gè)地址有能夠與靶核酸分子特異性結(jié)合的捕獲探針。襯底上地址的數(shù)量根據(jù)陣列的使用目的而變化。陣列可以是低密度陣列，也可以是高密度陣列，可以含有4個(gè)或以上、8個(gè)或以上、12個(gè)或以上、16個(gè)或以上、20個(gè)或以上、24個(gè)或以上、32個(gè)或以上、48個(gè)或以上、64個(gè)或以上、72個(gè)或以上、80個(gè)或以上、96個(gè)或以上的地址、或192個(gè)或以上、288個(gè)或以上、384個(gè)或以上、768個(gè)或以上、1536個(gè)或以上、3072個(gè)或以上、6144個(gè)或以上、9216個(gè)或以上、12288個(gè)或以上、15360個(gè)或以上、18432個(gè)或以上的地址。在某些實(shí)施方案中，襯底有不超過12、24、48、96或192或384個(gè)地址，不超過500、600、700、800或900個(gè)地址，或不超過1000、1200、1600、2400或3600個(gè)地址。
本發(fā)明還提供含有一個(gè)或多個(gè)數(shù)字編碼的表達(dá)圖形的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中每個(gè)表達(dá)圖形具有一個(gè)或多個(gè)值，代表了在AML類別中差異表達(dá)的基因的表達(dá)。這種表達(dá)圖形的制備和使用對(duì)于專業(yè)技術(shù)人員來說是很容易的(參見例如WO 03/083140)。在某些實(shí)施方案中，數(shù)字編碼的表達(dá)圖形被包含在數(shù)據(jù)庫(kù)中。參見例如美國(guó)專利No.6308170。
本發(fā)明還提供用于診斷、治療和監(jiān)測(cè)感染了AML的病人的疾病狀態(tài)的試劑盒。這些試劑盒含有陣列和計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。陣列包含了具有地址的襯底，其中每個(gè)地址上帶有能夠與在至少一個(gè)AML類別中差異表達(dá)的核酸分子(使用寡核苷酸陣列)或肽(使用肽陣列)特異性結(jié)合的捕獲探針。結(jié)果被轉(zhuǎn)換到計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中，所述介質(zhì)具有數(shù)字編碼的表達(dá)圖形，包含代表了用陣列檢測(cè)的核酸分子的表達(dá)水平的值。
通過使用上述的陣列，可以同時(shí)確定核酸樣品中包含的多種核酸分子的量。此外，這還具有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即使使用少量的核酸樣品也可以進(jìn)行確定。例如，將樣品中的mRNA標(biāo)記，或使用mRNA作為模板制備標(biāo)記的cDNA，然后將標(biāo)記的mRNA或cDNA與陣列進(jìn)行雜交，以便同時(shí)檢測(cè)樣品中表達(dá)的mRNAs，從而確定它們的表達(dá)水平。
每個(gè)由于AML而使其表達(dá)發(fā)生了變化的基因，都可以通過確定各種基因在AML感染的細(xì)胞中的表達(dá)水平而被發(fā)現(xiàn)，然后分類到上述的某些類型中，并將表達(dá)水平與對(duì)照組織中的表達(dá)水平進(jìn)行比較。
對(duì)確定基因的表達(dá)水平的方法沒有特別的限制，任何用于證實(shí)上面提到的基因表達(dá)的改變的技術(shù)都可以被適當(dāng)?shù)厥褂?。其中，使用陣列的方法是特別優(yōu)選的，因?yàn)榇罅炕虻谋磉_(dá)可以被同時(shí)測(cè)定。適合的陣列可以商購(gòu)，例如從Affymetrix公司。
例如，從母細(xì)胞制備mRNA，然后以獲得的mRNA作為模板進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。在這個(gè)過程中，可以通過使用例如任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)記的引物或標(biāo)記的核苷酸獲得標(biāo)記的cDNA。
至于用于標(biāo)記的標(biāo)記物，可以使用例如放射性同位素、熒光物質(zhì)、化學(xué)發(fā)光物質(zhì)和具有熒光體的物質(zhì)等物質(zhì)。例如，熒光物質(zhì)包括Cy2、FluorX、Cy3.、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、異硫氰酸熒光素(FITC)、德克薩斯紅、若丹明等。此外，從能夠確保同時(shí)檢測(cè)的觀點(diǎn)來說，希望被測(cè)試的樣品(在本選擇方法中是被測(cè)試的癌癥樣品)和被用做對(duì)照樣品分別用不同的熒光物質(zhì)標(biāo)記，使用兩種或更多種的熒光物質(zhì)。在這里，樣品的標(biāo)記是通過標(biāo)記樣品中的mRNA、從mRNA衍生的cDNA、或者從cDNA通過轉(zhuǎn)錄或擴(kuò)增產(chǎn)生的核酸來進(jìn)行的。
接下來，在上面提到的標(biāo)記的cDNA和其上固定了對(duì)應(yīng)于適當(dāng)?shù)幕蚧蚱淦蔚暮怂岬年嚵兄g進(jìn)行雜交。雜交可以按照任何已知的方法，在適合于所用的陣列和標(biāo)記的cDNA的條件下進(jìn)行。例如，雜交可以在《分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(Molecular Cloning，A laboratorymanual)》(第二版)9.52-9.55(1989)中描述的條件下進(jìn)行。
來自樣品的核酸和陣列之間的雜交在上述的雜交條件下進(jìn)行。當(dāng)從收集樣品到確定基因的表達(dá)水平的步驟所需的時(shí)間需要增加時(shí)，由于核酸酶的作用mRNA可能發(fā)生降解。為了確定被測(cè)試的樣品(即AML病人的細(xì)胞或組織樣品)中的基因表達(dá)與對(duì)照樣品的基因表達(dá)之間的差異，優(yōu)選使用在表達(dá)上具有相對(duì)小的變化的標(biāo)準(zhǔn)基因?qū)⑦@兩種樣品中的mRNA水平進(jìn)行調(diào)整。
然后，通過比較被測(cè)試的樣品和對(duì)照樣品的雜交結(jié)果，可以檢測(cè)出在兩種樣品中表現(xiàn)出差異表達(dá)水平的基因。具體來說，使用與用上述方法標(biāo)記的核酸樣品雜交的陣列檢測(cè)到適當(dāng)?shù)男盘?hào)，該信號(hào)依賴于所用的標(biāo)記方法，從而可以針對(duì)陣列上的每個(gè)基因比較其在被測(cè)試的樣品中的表達(dá)水平和其在參照樣品中的表達(dá)水平。
這樣獲得的信號(hào)強(qiáng)度有明顯差別的基因，每個(gè)的表達(dá)都發(fā)生了針對(duì)某些AML類別的特異性變化。
本發(fā)明還提供含有多個(gè)數(shù)字編碼的表達(dá)圖形的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中的每個(gè)表達(dá)圖形都具有多個(gè)值，每個(gè)值都代表了在至少一個(gè)AML類別中差異表達(dá)的基因的表達(dá)。本發(fā)明還提供與本發(fā)明的AML特異性基因表達(dá)數(shù)據(jù)相關(guān)的數(shù)據(jù)集合的儲(chǔ)存和檢索，包括在計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存裝置中的序列和表達(dá)水平數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)儲(chǔ)存裝置可以包括磁盤、光盤、磁光盤、DRAM、SRAM、SGRAM、SDRAM、RDRAM、DDR RAM、磁泡存儲(chǔ)設(shè)備以及其它數(shù)據(jù)儲(chǔ)存設(shè)備，包括CPU自動(dòng)記錄器和CPU上的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存陣列。一般來說，數(shù)據(jù)記錄以比特的形式儲(chǔ)存在可磁化介質(zhì)的一系列磁疇中，或者以一系列電荷狀態(tài)或晶體管門狀態(tài)形式儲(chǔ)存，例如DRAM裝置的一系列單元中(例如每個(gè)單元含有晶體管和電荷儲(chǔ)存區(qū)域，它可以位于晶體管上)。
為了在上面建議的診斷、研究和治療領(lǐng)域內(nèi)使用，本發(fā)明也提供試劑盒。在診斷和研究應(yīng)用中，這樣的試劑盒可以包含下列中的任何或所有陣列試劑、緩沖液、AML類別特異性核酸或抗體、雜交探針和/或引物、反義多核苷酸、核酶、顯性失活的AML多肽或多核苷酸、AML相關(guān)序列的小分子抑制劑、陣列、抗體、Fab片段、捕獲肽等。此外，試劑盒可以包含用于操作本發(fā)明方法的帶有說明書(即操作手冊(cè))的指導(dǎo)材料。盡管指導(dǎo)材料一般包括手寫的或印刷的材料，但它們不限于此。任何能夠儲(chǔ)存這些指導(dǎo)并將它們與終端用戶進(jìn)行通訊聯(lián)系的介質(zhì)都在本發(fā)明的考慮范圍內(nèi)。這樣的介質(zhì)包括但不限于電子儲(chǔ)存介質(zhì)(例如磁盤、磁帶、盒式磁帶、芯片)、光學(xué)介質(zhì)(例如CD ROM)等。這些介質(zhì)可以包含提供這些指導(dǎo)材料的英特網(wǎng)位點(diǎn)地址。一個(gè)這樣的英特網(wǎng)位點(diǎn)可以提供AML參照表達(dá)圖形數(shù)據(jù)庫(kù)，通過使用該數(shù)據(jù)庫(kù)中包含的AML對(duì)象的大量參照表達(dá)圖形對(duì)新確定的對(duì)象的表達(dá)圖形進(jìn)行相似性分組。在優(yōu)選情況下，數(shù)據(jù)庫(kù)中包含臨床相關(guān)的數(shù)據(jù)例如病人的預(yù)后、成功的治療方法和數(shù)據(jù)庫(kù)中各種AML類別的細(xì)胞遺傳學(xué)特征。
本發(fā)明的試劑盒含有例如本發(fā)明的陣列和計(jì)算機(jī)可讀的介質(zhì)，該介質(zhì)中具有數(shù)字編碼的參照表達(dá)圖形，其中的值代表了陣列檢測(cè)的核酸分子的表達(dá)。這些試劑盒可用于為AML感染的對(duì)象指派AML類別，以及在對(duì)象中診斷AML。
本發(fā)明還提供篩選AML相關(guān)序列的調(diào)控子的試劑盒。這樣的試劑盒可以從容易獲得的材料和試劑制備。例如，這樣的試劑盒可以包含一種或多種下列材料AML相關(guān)的多肽或多核苷酸、反應(yīng)管以及測(cè)試AML相關(guān)活性的說明書。該試劑盒也可以任選含有檢測(cè)AML相關(guān)基因，特別是本發(fā)明的組限定基因的陣列。根據(jù)試劑盒的目標(biāo)用戶和用戶的具體需要，本發(fā)明可以制備各種各樣的試劑盒和成分。
診斷一般來說包含對(duì)多個(gè)基因或產(chǎn)物的評(píng)估。基因?qū)⒏鶕?jù)與疾病的重要參數(shù)的相關(guān)性來選擇，這些重要參數(shù)可以在歷史或結(jié)果數(shù)據(jù)中鑒定。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的由部件組成的試劑盒含有本發(fā)明的寡核苷酸微陣列，以及通過使用該微陣列確定的基因表達(dá)圖形與AML參照表達(dá)圖形數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較的工具(means)。本發(fā)明還包括適合于實(shí)施本發(fā)明的方法的由部件組成的試劑盒，以及本發(fā)明的各種產(chǎn)品的使用，包括在本發(fā)明的診斷或預(yù)后方法中的數(shù)據(jù)庫(kù)、微陣列、寡核苷酸探針和分類方案。
本發(fā)明的方法和組合物可以用來篩選測(cè)試化合物，以鑒定可用于AML治療的治療性化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)試化合物在含有代表了特定AML類別的初級(jí)細(xì)胞或細(xì)胞系的樣品中進(jìn)行篩選。在用測(cè)試化合物處理后，使用本文別處描述的方法測(cè)量了樣品中本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平。代表了差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平的值被用于產(chǎn)生對(duì)象的表達(dá)圖形。然后將該對(duì)象的表達(dá)圖形與樣品所代表的AML類別相關(guān)的參照表達(dá)圖形進(jìn)行比較，以確定對(duì)象的表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形之間的相似性。對(duì)象的表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形之間的差別可以被用來確定被測(cè)試化合物是否具有抗白血病生成活性。
本發(fā)明的測(cè)試化合物可以使用本領(lǐng)域公知的組合文庫(kù)方法中大量方法中的任何一種來獲得，這些文庫(kù)方法包括生物文庫(kù)、空間可尋址的平行固相或溶液相文庫(kù)、需要反演的合成文庫(kù)方法、“一個(gè)珠子一種化合物”的文庫(kù)方法以及使用親和層析選擇的合成文庫(kù)方法。生物文庫(kù)方法限于多肽文庫(kù)，而其它4種方法適用于多肽、非肽類寡聚物或小分子化合物文庫(kù)(Lam(1997)Anticancer Drug Res.12145)。
合成分子文庫(kù)的方法的例子可以在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)找到，例如在DeWitt等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.906909；Erb等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9111422；Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.372678；Cho等(1993)Science 2611303；Carrell等(1994)Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.332059；Carell等(1994)Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.332061；以及Gallop等(1994)J.Med.Chem.371233中。化合物文庫(kù)可以呈現(xiàn)于溶液中(例如Houghten(1992)Biotechniques 13412-421)，或珠子上(Lam(1991)Nature 35482-84)，芯片上(Fodor(1993)Nature364555-556)，細(xì)菌上(美國(guó)專利No.5,223,409)，孢子上(美國(guó)專利No.5,223,409)，質(zhì)粒上(Cull等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA891865-1869)，或噬菌體上(Scott和Smith(1990)Science 249386-390；Devlin(1990)Science 249404-406；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.976378-6382；Felici(1991)J.Mol.Biol.222301-310)。
侯選的化合物包括例如1)肽類，例如可溶性蛋白，包括帶有Ig尾的融合肽和隨機(jī)肽文庫(kù)的成員(參見例如Lam等(1991)Nature35482-84；Houghten等(1991)Nature 35484-86)，以及由D-和/或L-構(gòu)型的氨基酸制成的組合化學(xué)產(chǎn)生的分子文庫(kù)的成員；2)磷酸肽類(例如隨機(jī)的或部分簡(jiǎn)并的定向磷酸肽文庫(kù)的成員，參見例如Songyang等(1993)Cell 72767-778)；3)抗體(例如多克隆、單克隆、人源化、抗獨(dú)特型、嵌合和單鏈抗體，以及Fab、F(ab’)Z、Fab表達(dá)文庫(kù)片段和抗體的抗原決定簇結(jié)合片段)；4)小的有機(jī)和無機(jī)分子(例如從組合的和天然的產(chǎn)物文庫(kù)獲得的分子)；5)鋅類似物；6)白三烯A4及其衍生物；7)經(jīng)典的氨肽酶抑制劑及這些抑制劑的衍生物，例如苯丁抑制素和精苯丙菌素A及B和衍生物；8)人工肽物質(zhì)和其它物質(zhì)，例如在本文中公開的那些物質(zhì)及其衍生物。
本發(fā)明公開了許多在AML類別中差異表達(dá)的基因。這些差異表達(dá)的基因顯示在表1和表2中。因?yàn)檫@些基因的表達(dá)與AML風(fēng)險(xiǎn)因子相關(guān)，它們可能在白血病生成過程中發(fā)揮作用。因此，這些基因和它們的基因產(chǎn)物是潛在的治療靶，可以用在篩選試驗(yàn)化合物以鑒定用于AML治療的治療性化合物的方法中。優(yōu)選那些在許多AML類別中共同存在的基因作為治療的靶，因?yàn)檫@樣可以期望對(duì)病人群體進(jìn)行更廣泛的工作。非?？赡艿氖?，在一個(gè)以上本發(fā)明定義的AML類別中存在的基因參與了造成AML的通用過程。因此，這些基因的表達(dá)極可能與AML風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，從而在白血病生成過程中發(fā)揮作用。因此，在幾個(gè)類別或組中存在的基因可以定義超組，而超組可以定義總的來說在白血病生成時(shí)發(fā)揮重要作用的過程，特別是AML。
本發(fā)明的差異表達(dá)的基因可以用在基于細(xì)胞的篩選分析中，所述分析包含了表達(dá)差異表達(dá)基因產(chǎn)物的重組宿主細(xì)胞。然后對(duì)重組宿主細(xì)胞進(jìn)行篩選以鑒定能夠激活差異表達(dá)基因產(chǎn)物的化合物(即激動(dòng)劑)或能夠失活差異表達(dá)基因產(chǎn)物的化合物(即拮抗劑)。
任何由差異表達(dá)基因的產(chǎn)物介導(dǎo)的白血病生成功能都可以用作在鑒定AML治療化合物的篩選分析方法中的終點(diǎn)。這樣的終點(diǎn)分析包括對(duì)細(xì)胞增殖的分析、對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的分析、對(duì)指示AML標(biāo)記表達(dá)的分析以及對(duì)上述AML類別中差異表達(dá)的基因的表達(dá)水平的分析。按照上面提供的這些藥物篩選分析鑒定的差異表達(dá)基因產(chǎn)物活性的調(diào)控物可以被用于治療患有AML的病人。這些治療方法包括給需要治療的對(duì)象以本文描述的藥物組合物施用差異表達(dá)基因產(chǎn)物的調(diào)控物的步驟。
下面提供的實(shí)施例只是出于說明的目的，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1 使用的方法 病人和細(xì)胞樣品 在本研究函蓋了被確診為新患有AML的病人(表4)。所有的病人都按照HOVON(荷蘭-比利時(shí)血液學(xué)-腫瘤學(xué)合作組)的方案(http://www.hovon.nl)進(jìn)行治療。治療方案已經(jīng)在以前描述過(Rombouts等，2001)。在征得同意后抽取診斷的AML病人(n＝286)和健康的志愿者(n＝5)的骨髓或外周血。通過Ficoll-Hypaque(Nygaard，Oslo，Norway)離心純化母細(xì)胞和單核細(xì)胞，并冷凍保存。健康的志愿者的CD34陽(yáng)性細(xì)胞(n＝3)使用熒光激活細(xì)胞分類器(FACS)進(jìn)行分揀。根據(jù)細(xì)胞學(xué)分析，不論診斷時(shí)母細(xì)胞計(jì)數(shù)有多少，在融化后AML樣品中含有80-100％的母細(xì)胞。
RNA分離和質(zhì)量控制 在融化后，細(xì)胞用Hanks平衡鹽溶液洗一次。用異硫氰酸胍裂解然后用氯化銫梯度純化(Chomczynski&Sacchi，1987)提取出高質(zhì)量的總RNA。在Agilent 2100生物分析儀(Agilent，Amstelveen，TheNetherlands)上使用RNA 6000 Nano分析檢測(cè)RNA的濃度、質(zhì)量和純度。沒有樣品顯示出RNA降解(28S/18S rRNA比率≥2)或DNA污染。
基因表達(dá)圖形和質(zhì)量控制 通過基因表達(dá)圖形使用Affymetrix U133A基因芯片對(duì)286例新診斷的AML病例進(jìn)行分析(表3)。U133A基因芯片含有22283個(gè)探針組，代表了大約13000個(gè)不同的基因。使用了10微克總RNA來產(chǎn)生反義生物素?；腞NA。單鏈cDNA和雙鏈cDNA按照制造商的方法(Invitrogen Life Technologies，Breda，The Netherlands)使用T7-d(T)24引物(Genset Corp，Paris France)來合成。使用生物素-11-CTP和生物素-16-UTP(Perkin Elmer，Hoofddorp，The Netherlands)以及MEGAScriptT7標(biāo)記試劑盒(Ambion，Cambridgeshire，UK)進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。使用基因芯片樣品清理組件(Affymetrix，Santa Clara，CA)對(duì)雙鏈cDNA和cRNA進(jìn)行純化和片段化。然后將生物素?；腞NA與AffymetrixU133A基因芯片進(jìn)行雜交(45℃雜交16小時(shí))。按照基因芯片表達(dá)分析技術(shù)手冊(cè)(Affymetrix，Santa Clara，CA)的描述進(jìn)行染色、清洗和掃描程序。所有的基因芯片用目測(cè)檢查明顯的不規(guī)則之處。使用整體定標(biāo)/歸一化方法，所有的基因芯片(n＝294)的定標(biāo)/歸一化因子之間的差別少于3倍(0.70，SD 0.26)。所有其它的質(zhì)量量度，即基因存在的百分?jǐn)?shù)(50.6，SD 3.8)、肌動(dòng)蛋白3’與5’的比率(1.24，SD 0.19)和GAPDH 3’與5’的比率(1.05，SD 0.14)表明了高的總樣品和分析質(zhì)量。
數(shù)據(jù)歸一化、分析和可視化 通過整體定標(biāo)/歸一化方法使用MAS5.0計(jì)算了所有探針組的平均強(qiáng)度值。因?yàn)榇蠖鄶?shù)強(qiáng)度值低于30的基因是缺失的(占所有缺失訪問的83％)，這些值被認(rèn)為是不可靠的，并設(shè)置為30。這樣的操作也導(dǎo)致排除了可能的不可靠的存在的訪問(占所有存在的訪問的10％)。對(duì)每個(gè)探針組計(jì)算測(cè)量到的強(qiáng)度和強(qiáng)度的幾何平均值之間的比率，并進(jìn)行以2為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，用于下一步使用Omniviz_、SAM_和PAM_的數(shù)據(jù)分析。
Omniviz_(Maynard，MA(3.6版))——在不同數(shù)量的探針組中通過過濾篩選出在一個(gè)或多個(gè)樣品中與所有AML病人的表達(dá)水平的幾何平均值相比相差至少n倍的基因。通過使用不同的比率篩選出不同數(shù)量的差異表達(dá)的探針組，用于相關(guān)性可視化工具(表2)。對(duì)每種選擇的探針組，使用Omniviz相關(guān)性可視化工具研究了將AML病人分類到特定的分子可識(shí)別組中的情況(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(圖B到H))。
表5(下)顯示了在對(duì)具有相似分子畸變的AML病人進(jìn)行分組的基礎(chǔ)上對(duì)相關(guān)性檢查結(jié)果的評(píng)估。幾個(gè)涉及5號(hào)染色體畸變的AML病例被排除。比率測(cè)量到的強(qiáng)度和強(qiáng)度的幾何平均值之間的比率，通過該比率來選擇探針組。
SAM_(1.21版)Leland Stanford初級(jí)大學(xué)理事會(huì)——所有的監(jiān)督分析使用微陣列顯著性分析(SAM)(Tusher等，2001)來進(jìn)行。為指派的組鑒定前40個(gè)基因的標(biāo)準(zhǔn)是，在選擇的組和其余的AML樣品之間至少有2倍的差異，并且q值小于5％。
PAM_(1.12版)Leland Stanford初級(jí)大學(xué)理事會(huì)——所有的監(jiān)督聚類預(yù)測(cè)分析使用微陣列預(yù)測(cè)分析(PAM)軟件R(1.7.1版)(Tibshirani等，2002)來進(jìn)行。
所有通過SAM和PAM方法鑒定的基因都列于補(bǔ)充數(shù)據(jù)中(表A1到P1和Q)。
RT-PCR和序列分析 FLT3-ITD、FLT3-TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突變的反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)和序列分析，以及EVI1的實(shí)時(shí)PCR按照以前的描述進(jìn)行(van Waalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003a；vanWaalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003b；Valk等，2004；Care等，2003)。
存活率的統(tǒng)計(jì)分析 使用Stata統(tǒng)計(jì)軟件Release 7.0(Stata，College Station，TX)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Kaplan和Meier的方法估計(jì)總存活率(OS，包含了由于任何原因引起的失敗死亡)和無事件的存活率(EFS，包含了在第一天沒有完全緩解、復(fù)發(fā)或首次CR中死亡的病例中的失敗死亡)的精算可能性。
結(jié)果 通過基因表達(dá)對(duì)新發(fā)AML進(jìn)行的相關(guān)性可視化 使用2856個(gè)探針組(代表了2008個(gè)注釋的基因和146個(gè)ESTs)通過使用Omniviz可視化工具獲得了與不同的分子標(biāo)記物相關(guān)的AML病例的最好的未監(jiān)督聚類結(jié)果(圖1A和表5)。在相鄰的AML病人之間的強(qiáng)烈相關(guān)性，即沿著對(duì)角線的一個(gè)紅色方塊內(nèi)的基礎(chǔ)上，以及不同組之間的相關(guān)性和反相關(guān)性，即沿著對(duì)角線的紅色方塊之間的基礎(chǔ)上(圖1A和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(圖A))，指派了16個(gè)不同的AML病人組。用2856個(gè)探針組產(chǎn)生的最終的Omniviz相關(guān)性視圖被適應(yīng)以便細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子參數(shù)可以直接作圖在原來的對(duì)角線附近。這產(chǎn)生了一種獨(dú)特的對(duì)病人組進(jìn)行可視化的方式，具有高的相關(guān)性以及相關(guān)的參數(shù)(圖1B)。
AML t(8；21)、AML inv(16)和AML t(15；17)組的獨(dú)特性是顯而易見的(圖1B)。盡管這些獨(dú)特的組可以使用相關(guān)性工具用較少的探針組容易地鑒定出來，具有FLT3或cEBPα上的突變，或具有EVI1過量表達(dá)的AML病人組只有在使用2856個(gè)探針組時(shí)才變得明顯(表5和圖4到10)。當(dāng)更多得基因被用于相關(guān)性可視化時(shí)，該密集分組消失了(表5)。
通過使用SAM的監(jiān)督的分析獲得了16個(gè)鑒定的組中每個(gè)組的獨(dú)特的基因特征。前40個(gè)基因的表達(dá)圖形沿著相關(guān)性視圖被作圖在圖1B中。SAM分析只產(chǎn)生了599個(gè)可辨別的基因(表23-39)，因?yàn)椴荒荑b定出14號(hào)組的獨(dú)特的基因表達(dá)圖形，表明7號(hào)組和8號(hào)組中的基因有緊密的交疊。
AML和回復(fù)易位 CBFβ/MYH11——所有的inv(16)AML病人被分組到9號(hào)組中(圖1B和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表1))。值得注意的是，4個(gè)以前不知道含有inv(16)的病人被包含在該組中。分子分析和Southern雜交表明在那些病例中存在CBFβ/MYH11融合基因(圖11)。SAM分析表明MYH11是該組中最明顯的可以辨別的基因(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表I1和圖12)。有趣的是，CBFβ與該組反相關(guān)，表明CBFβ/MYH11融合基因下調(diào)CBFβ等位基因的表達(dá)。
PML/RARα——12號(hào)組包含了所有具有t(15；17)的急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)病例(圖1B和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表L))，包括兩個(gè)以前僅通過RT-PCR辨別為具有PML/RARα的APL病人。SAM分析(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表L1))表明，編碼生長(zhǎng)因子例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、巨噬細(xì)胞刺激因子1(類似肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(MST1))和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13(FGF13)的基因?qū)υ摻M是特異的。此外，12號(hào)組可以被分成兩個(gè)具有高或低白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)的亞類補(bǔ)充數(shù)據(jù)(圖13)。該細(xì)分對(duì)應(yīng)于FLT3 ITD突變狀態(tài)(圖1B)。
AML1/ETO——所有具有t(8；21)的病人被分組到13號(hào)組中(圖1B和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表M))，包括一個(gè)不具有t(8；21)的病人(2496)。SAM鑒定出ETO是該組最易于辨別的基因(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表M1和圖14)。
具有11q23畸變的AML 具有11q23畸變的AML病人混雜在286個(gè)AML病人中，盡管有兩個(gè)亞組是明顯的，即1號(hào)組和16號(hào)組(圖1B和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表A和P))。16號(hào)組含有四例t(9；11)和一例t(11；19)(11個(gè)病例中的5例(45％))。SAM分析鑒定了一個(gè)強(qiáng)烈的標(biāo)志，在該組的大多數(shù)病例中一組基因被特異性上調(diào)(圖1B和補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表P1))。盡管在1號(hào)組中，14個(gè)病例中的7例(50％)具有11號(hào)染色體畸變，該亞組表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)漠愒葱?，沒有一致的標(biāo)志(圖1B)。
AML和cEBPα突變 有趣的是，兩個(gè)分離的組(4號(hào)和15號(hào)組)包含了具有基本正常的核型和高頻率cEBPα突變的AML病人(圖1B(4號(hào)組(15個(gè)病例中的8例(53％))，和15號(hào)組(8個(gè)病例中的5例(62％)))。在4號(hào)組中可以確定一組上調(diào)和下調(diào)的基因(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表D1))，它們顯示出將4號(hào)組中的AML病例與15號(hào)組中的區(qū)別開來。上調(diào)的基因代表了某些T-細(xì)胞基因，例如CD7抗原(CD7)和T細(xì)胞受體δ基因座(TRD@)，它們已知也在未成熟的AML亞類中表達(dá)(Lo Coco等，1989；Boeckx等，2002)。在15號(hào)組的前40個(gè)基因中，除了一個(gè)之外都被下調(diào)(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表O1))。有趣的是，這些基因在4號(hào)組中也同樣被下調(diào)(圖1B)。編碼α1-連環(huán)蛋白(CTNNA1)、微管蛋白β-5(TUBB5)和Nedd4家族相互作用蛋白1(NDFIP1)的基因是在4號(hào)組和15號(hào)組的前40個(gè)基因中都存在并且被下調(diào)的僅有的幾個(gè)基因。
AML和EVI1過量表達(dá) 鑒定了一個(gè)分離的AML組(10號(hào)組)，其中44％(22個(gè)病例中的10例，補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表J))顯示出增加的EVI1表達(dá)。10號(hào)組中EVI1的異常表達(dá)與7號(hào)染色體畸變相關(guān)(10個(gè)EVI1陽(yáng)性病例中的6例)。該完整的病人組可以根據(jù)選定的基因辨別出來，表明所有的病人，即使是EVI1陰性的病例，也都在共同途徑上攜帶畸變。8號(hào)組也含有相對(duì)高數(shù)量的7號(hào)染色體畸變(13個(gè)病例中的5例，補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表H))，但是與10號(hào)組相比表現(xiàn)出不同的分子標(biāo)志(圖1B)。這表明EVI1和/或EVI1相關(guān)蛋白的高表達(dá)確定了10號(hào)組的分子表達(dá)圖形。異源的1號(hào)組中14個(gè)病例中的4例也被證實(shí)具有增加的EVI1表達(dá)。這些病人可以在10號(hào)組之外進(jìn)行分組，因?yàn)樗鼈兊姆肿訕?biāo)志最可能是EVI1過量表達(dá)和11q23畸變的結(jié)果。
具有FLT3突變的AML 在相關(guān)性視圖(圖1B)中識(shí)別了在FLT3受體基因中發(fā)生突變的病人組。事實(shí)上，2號(hào)組和6號(hào)組只由具有FLT3 ITD的病人組成。有趣的是，幾乎所有這些病人都具有正常的核型。此外，F(xiàn)LT3 ITD突變狀態(tài)似乎把幾個(gè)組分為兩類，例如3號(hào)、5號(hào)組和具有t(15；17)的AML(12號(hào)組)。其它具有FLT3 ITD的AML個(gè)別病例更分散于整個(gè)的AML病人組中。在FLT3的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)中具有突變的AML病人沒有被分組。同樣，在小GTPase RAS(N-RAS和K-RAS)的12、13或61位密碼子發(fā)生突變的病人不具有明顯的標(biāo)志，并且在相關(guān)性視圖中沒有聚集在一起(圖1B)。
其它獨(dú)特的AML組 具有正常的核型的AML病人在指派的組中被分成了幾個(gè)亞類(圖1B)。事實(shí)上，11號(hào)組中的大部分病人具有正常的核型，沒有任何一致的其它畸變。其它獨(dú)特的組、即3號(hào)、5號(hào)、7號(hào)、8號(hào)和14號(hào)組，被鑒定出不能被注解為具有任何已知的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子畸變。5號(hào)組主要包含屬于法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)(FAB)分類M4或M5亞型的AML病人(圖1B)，表明形態(tài)學(xué)是將這些病例分類到這些亞類中的主要決定因素。3號(hào)、7號(hào)、8號(hào)、11號(hào)和14號(hào)組含有不屬于一個(gè)FAB亞型的AML病例，但是可以根據(jù)不同的基因表達(dá)圖形加以區(qū)分。
在AML中不同組的類別預(yù)測(cè) 將所有286個(gè)AML病例隨機(jī)分配，分成訓(xùn)練組(n＝190)和證實(shí)組(n＝96)。對(duì)數(shù)據(jù)組進(jìn)行PAM分析以確定為預(yù)測(cè)在AML1中具有預(yù)后價(jià)值的獨(dú)特的畸變所需的最小基因數(shù)量，這些畸變即t(8；21)、inv(16)、t(15；17)、11q23(16號(hào)組)、EVI1/7號(hào)染色體單體性(10號(hào)組)、cEBPα(4號(hào)組和15號(hào)組)(表3)。此外，因?yàn)镕LT3 ITD突變是AML中經(jīng)常出現(xiàn)的畸變，并且與不良的結(jié)果相關(guān)2，因此在AML中預(yù)測(cè)FLT3ITD突變所需的最小組的基因被鑒定。
對(duì)在證實(shí)組中所有具有有利的細(xì)胞遺傳學(xué)的病人的預(yù)測(cè)具有100％的準(zhǔn)確性，并且只使用了很少幾個(gè)基因(表3)。正如從SAM分析所預(yù)計(jì)的那樣，t(8；21)的ETO、inv(16)的MYH11和t(15；17)的HGF都屬于最具有預(yù)言性的基因(補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表Q))。有趣的是，10號(hào)組(EVI1/7號(hào)染色體單體性)的預(yù)測(cè)具有高度準(zhǔn)確性，盡管具有10倍高的交叉證實(shí)誤差。16號(hào)組(11q23)的預(yù)測(cè)也具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。因?yàn)?5號(hào)組(cEBPα)只由幾個(gè)病人組成，我們將兩個(gè)cEBPα組合并。隨后這兩個(gè)組可以在證實(shí)組中以相當(dāng)高的準(zhǔn)確性被預(yù)測(cè)。在被研究的AML病人群中，F(xiàn)LT3 ITD組的高預(yù)言性標(biāo)志不能通過表達(dá)圖形確定。
表3(下)顯示使用PAM進(jìn)行的類別預(yù)測(cè)(10倍CV誤差在訓(xùn)練組(n＝190)中的10倍的交叉證實(shí)誤差，誤差證實(shí)組在證實(shí)組(n＝96)中的預(yù)測(cè)誤差，#探針組用于預(yù)測(cè)的探針組的號(hào)碼，#基因用于預(yù)測(cè)的探針組所代表的基因的號(hào)碼)。關(guān)于探針組和基因的身份，參見補(bǔ)充數(shù)據(jù)(表Q)。*在隨機(jī)分配后，沒有來自cEBPα15號(hào)組的AML病人被包含在證實(shí)組中。
存活率分析 相關(guān)性視圖中來自含有大于20個(gè)病例的組的AML病人的總存活率(OS)、無事件存活率(EFS)和復(fù)發(fā)率(RR)被測(cè)定，這些組是5號(hào)組(M4/M5)、9號(hào)組(inv(16))、10號(hào)組(EVI1/7號(hào)染色體單體性)、12號(hào)組(t(15；17))和13號(hào)組(t(8；21))。在存活率分析中包含了具有完整的臨床數(shù)據(jù)的病人(圖2)。具有有利的細(xì)胞遺傳學(xué)的病人在60個(gè)月時(shí)的平均精算OS和DFS可能性分別是62％(±8.7％)和50％(±2.4％)。5號(hào)組中包含的AML病人具有中等的存活率(OS 27％，和EFS 32％)，而來自10號(hào)組的病人顯示出差的治療反應(yīng)(OS 6％(P＝0.001)，EFS 18％(P＝0.004))，這主要是由于高的復(fù)發(fā)率(圖2C)。
討論 這里呈現(xiàn)的研究結(jié)果顯示出表達(dá)圖形在診斷上的深遠(yuǎn)影響。在具有相當(dāng)多的遺傳多樣性的AML中，表達(dá)圖形提供了一種方法，將這些高度可變的遺傳亞類區(qū)分為具有獨(dú)特標(biāo)志的組?；加蠥ML的病人根據(jù)他們的基因表達(dá)圖形通過未監(jiān)督的Pearson氏相關(guān)性系數(shù)分析分成了16個(gè)組。結(jié)果顯示每個(gè)被指派的組代表了具有特定分子標(biāo)志的真正的AML亞類。
首先，所有具有t(8；21)(AML/ETO)、inv(16)(CBFβ/MYH11)或t(15；17)(PML/RARα)的病例，包括不能被核型分型所識(shí)別的病人，可以被分成三個(gè)具有獨(dú)特的基因表達(dá)圖形的分離的組。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)顯示基因表達(dá)圖形和有利的細(xì)胞遺傳畸變之間存在獨(dú)特的相關(guān)性(Debernardi等，2003；Schoch等，2002)，但是，在這里我們證實(shí)，即使在AML病人的代表性群體中這些病人也可以被高度準(zhǔn)確地識(shí)別出來。
其次，微陣列的顯著性分析(SAM)和微陣列的預(yù)測(cè)分析(PAM)顯示出在不同的被指派的組中鑒定的特定基因之間存在強(qiáng)烈的同一性，表明我們?yōu)樗形覀冎概傻慕M鑒定了真正的辨別性基因。例如，我們鑒定了兩個(gè)具有重疊標(biāo)志的不同組(4號(hào)組和15號(hào)組)，它們都包含了具有正常的核型和cEBPα突變的病例。在兩個(gè)亞類中都有多個(gè)基因顯示出被下調(diào)，但是它們?cè)谌魏纹渌麬ML亞類中不受影響。
第三，通過SAM和PAM鑒定的辨別性基因還可以揭示出對(duì)AML的病理生理學(xué)來說是重要的特異功能途徑。在特定的AML亞型中涉及的幾個(gè)功能重要的基因的鑒定說明了這一點(diǎn)，例如在具有t(8；21)的AML中的IL5Rα(Touw等，1991)以及真正的FLT3/STAT5靶IL2Rα(Kim等，2001)，和具有FLT3 ITD突變的AML中的PIM1(Lilly等，1992)。
5個(gè)含有20個(gè)或以上的病例的組(5號(hào)、9號(hào)、10號(hào)、12號(hào)和13號(hào)組)與治療結(jié)果的相關(guān)性被評(píng)估。正如所料，9號(hào)組(CBFβ/MYH11)、12號(hào)組(PML/RARα)和13號(hào)組(AML1/ETO)，包含了對(duì)治療有良好反應(yīng)的病例。但是，屬于10號(hào)組的病例顯示出明顯不良的結(jié)果。該組中的病人可以在獨(dú)立的證實(shí)組中用最少的基因高度準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)。不良的預(yù)后標(biāo)記例如-7(q)、-5(q)、t(9；22)或高的EVI1的高頻率出現(xiàn)，與該組代表了一個(gè)壞風(fēng)險(xiǎn)的AML類別這個(gè)觀察相符合。但是，因?yàn)樵摻M包含了具有多種遺傳確定的不良風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記的病例，并且因?yàn)橛休^大部分的病例沒有表達(dá)出任何這些缺損，由此表明，由這類AML病人的分子標(biāo)志所代表的獨(dú)特的途徑與不良的結(jié)果有關(guān)。
該假說被下列事實(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)了，即在其它組中(1號(hào)、2號(hào)、8號(hào)和16號(hào))也存在大量具有同樣的不良風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記的病例。對(duì)10號(hào)組的AML病例中被上調(diào)或下調(diào)的基因進(jìn)行的分析可以預(yù)測(cè)與該亞類AML病人的病理生理學(xué)有關(guān)的途徑。這也可以闡明下列發(fā)現(xiàn)，即具有不同的不良預(yù)后標(biāo)記的其它病例在不同的組中也被分組。不幸的是，這些后面的組對(duì)于準(zhǔn)確地分析治療結(jié)果來說太小了。
5號(hào)組中的44個(gè)AML病人顯示出中等的存活率預(yù)計(jì)值。由于這些病例屬于AML FAB-M4或-M5亞型，可能是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞相關(guān)基因主要驅(qū)動(dòng)了這些病例的分組。對(duì)大量具有正常核型的AMLFAB-M4或-M5病例的未監(jiān)督聚類，可以導(dǎo)致對(duì)具有獨(dú)特的基因表達(dá)圖形以及可能是變化的預(yù)后的特定亞類的鑒定。
鑒定了3個(gè)主要由具有正常的核型的病人組成的組。這些組中的兩個(gè)組(2號(hào)和6號(hào)組)中的大部分病人也具有FLT3 ITD突變的特征，然而在11號(hào)組中的病人，具有辨別性的分子標(biāo)志，但是不包含任何一致的畸變。
識(shí)別了兩個(gè)帶有11q23畸變的組(1號(hào)和16號(hào)組)，該畸變代表了涉及混合連鎖白血病基因的缺陷。將這兩個(gè)亞類分開的原因更可能是由不同組的病例中的其它不同的遺傳缺陷導(dǎo)致不同的基因表達(dá)圖形而引起的。在1號(hào)組中，這種畸變可能是頻繁被觀察到的EVI1的高表達(dá)，這在來自16號(hào)組的AML病例中不明顯。同樣的解釋可能適用于都含有cEBPα突變病例的4號(hào)和15號(hào)組中的AML病人，1號(hào)和10號(hào)組(高的EVI1表達(dá))中的AML病人，或經(jīng)常具有7號(hào)染色體單體性的8號(hào)和10號(hào)組中的病人。既然這些組中的每一個(gè)都表達(dá)了不同的分子標(biāo)志，這個(gè)事實(shí)更可能意味著在沒有特征性遺傳缺損的病例中，對(duì)同樣的途徑有影響的其它目前尚未被鑒定的突變對(duì)遺傳表達(dá)圖形負(fù)責(zé)。
FLT3基因中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)對(duì)臨床結(jié)果具有負(fù)影響(Levis&Small，2003)。組成型激活FLT3受體所誘導(dǎo)的分子標(biāo)志表現(xiàn)得不夠強(qiáng)，不足以將帶有FLT3 ITD的AML病人與其它病例區(qū)分開來。但是，將FLT3 ITD陽(yáng)性病人分到指派的組中，與在APL亞類中(12號(hào)組)中的情況一樣，證明了FLT3 ITD的存在在一種類型的疾病中產(chǎn)生了不同的生物學(xué)實(shí)質(zhì)。
為此，我們的研究證明了，具有特征性基因表達(dá)特征的細(xì)胞遺傳學(xué)已知的和新的AML組可以通過單個(gè)的分析鑒定出來。基因組范圍內(nèi)的分析的質(zhì)量將進(jìn)一步提高新的全基因組陣列的可用性、改進(jìn)序列注釋、開發(fā)更精密復(fù)雜的方案和軟件、允許分析基因表達(dá)中的微妙區(qū)別和綜合性的途徑預(yù)測(cè)。這些研究，在增進(jìn)我們對(duì)涉及AML的病理生理學(xué)的途徑理解的同時(shí)，也將引起診斷的改善，并為干擾疾病相關(guān)途徑的抗癌藥物的開發(fā)開辟道路。
實(shí)施例2 新的AML病人的分析 病人和細(xì)胞樣品 合格的病人具有原發(fā)AML的診斷，并通過血液和骨髓的細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。通過Ficoll-Hypaque(Nygaard，Oslo，Norway)離心純化母細(xì)胞和單核細(xì)胞向15ml的Ficoll-Hypaque中加入用PBS 1∶1稀釋的外周血或用PBS 1∶4稀釋的骨髓，最多20-25ml。1880rpm離心15分鐘。收集含有單核細(xì)胞的中間相，用PBS洗兩次(總體積50ml，2000rpm離心8分鐘)。沉淀中含有單核細(xì)胞，包括了母細(xì)胞。不論在診斷時(shí)母細(xì)胞計(jì)數(shù)是多少，最終的AML樣品中將含有80-100％的母細(xì)胞。30.106細(xì)胞/ml將被冷凍在1體積PBS/1體積熱失活的FCS/0.5體積DMSO中，儲(chǔ)存于液氮中。
RNA分離和質(zhì)量控制 在融化后，細(xì)胞用Hanks平衡鹽溶液洗一次。用異硫氰酸胍裂解然后用氯化銫梯度純化提取出高質(zhì)量的總RNA。在Agilent 2100生物分析儀(Agilent，Amstelveen，The Netherlands)上使用RNA 6000 Nano分析檢測(cè)RNA的濃度、質(zhì)量和純度。沒有樣品顯示出RNA降解(28S/18S rRNA比率≥2)或DNA污染。
基因表達(dá)圖形和質(zhì)量控制 使用了10微克總RNA來制備反義生物素酰化的RNA。單鏈cDNA和雙鏈cDNA按照制造商的方法(Invitrogen Life Technologies，Breda，The Netherlands)使用T7-d(T)24引物(Genset Corp，Paris France)來合成。使用生物素-11-CTP和生物素-16-UTP(Perkin Elmer，Hoofddorp，The Netherlands)以及MEGAScript T7標(biāo)記試劑盒(Ambion，Cambridgeshire，UK)進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。使用基因芯片_樣品清理組件(Affymetrix，Santa Clara，CA)對(duì)雙鏈cDNA和cRNA進(jìn)行純化和片段化。然后將生物素?；腞NA與Affymetrix U133A基因芯片_進(jìn)行雜交(45℃雜交16小時(shí))。樣品使用Affymetrix U133A或U133 Plus2.0基因芯片_進(jìn)行分析。U133A基因芯片_含有22283個(gè)探針組，代表了大約13000個(gè)基因。這些探針組也可以從U133 Plus2.0基因芯片_中選擇。按照基因芯片_表達(dá)分析技術(shù)手冊(cè)(Affymetrix，Santa Clara，CA)的描述進(jìn)行染色、清洗和掃描步驟。所有的基因芯片_用目測(cè)檢查明顯的不規(guī)則之處。使用全套的定標(biāo)/歸一化方法，所有的基因芯片_的定標(biāo)/歸一化因子之間的差別多達(dá)靶基因強(qiáng)度100(參考值n＝285；定標(biāo)因子＝0.70，SD 0.26)。所有其它的質(zhì)量測(cè)量，即基因存在的百分?jǐn)?shù)(參考值n＝285；50.6±3.8)、肌動(dòng)蛋白3’與5’的比率(參考值n＝285；1.24±0.19)和GAPDH 3’與5’的比率(參考值n＝285；1.05±0.14)表明了高的總樣品和分析質(zhì)量。
參照數(shù)據(jù)組 285個(gè)AML病人的參照數(shù)據(jù)組(基因表達(dá)數(shù)據(jù)和詳細(xì)的臨床和分子數(shù)據(jù))從基因表達(dá)Omnibus下載(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，登記號(hào)GSE1159)。
數(shù)據(jù)歸一化、分析和可視化 按照可以在Affymetrix Microarry Suite(MAS5.0)中獲得的整體定標(biāo)/歸一化方法，將所有的強(qiáng)度值(包括參照組(n＝285)和新的AML病人)定標(biāo)到每個(gè)基因芯片_100個(gè)的平均值。所有其它的設(shè)置按照制造商的缺省設(shè)置。
因?yàn)槲覀兊姆椒軌蚩煽康罔b定平均強(qiáng)度值大于30的樣品，但是不能可靠地分辨從0到30之間的值，因此將這些值設(shè)置為30。
對(duì)于每個(gè)探針組計(jì)算出所有病人樣品的雜交強(qiáng)度的幾何平均值。確定每個(gè)樣品中每個(gè)探針組的表達(dá)水平與該幾何平均值的相對(duì)值，并進(jìn)行以2為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，以將相等的權(quán)數(shù)歸于與幾何平均值具有相同相對(duì)距離的基因表達(dá)水平。然后將轉(zhuǎn)換后的表達(dá)數(shù)據(jù)輸入Omniviz。
Omniviz(Maynard，MA(version 3.6))的Pearson氏相關(guān)性可視化工具——Omniviz軟件包被用于未監(jiān)督的組分析的實(shí)行和可視化。使用了2856個(gè)探針組(表1)研究了分子上可識(shí)別的特定病人組的分組，其中將被分析的參照組(n＝285)和新病人考慮在內(nèi)。
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20070_s_atLITAF Hs.76507 200736_s_at GPX1Hs.76686 200762_at DPYSL2 Hs.173381 200765_x_at CTNNA1 Hs.254321 200766_at CTSDHs.343475 200771_at LAMC1 Hs.432855 表1(續(xù)) 200780_x_atGNASHs.157307 200782_at ANXA5 Hs.145741 200784_s_atLRP1Hs.162757 200785_s_atLRP1Hs.162757 200791_s_atIQGAP1 Hs.1742 200795_at SPARCL1 Hs.75445 200796_s_atMCL1Hs.86386 200799_at HSPA1A Hs.75452 200800_s_atHSPA1A Hs.75452 200808_s_atZYX Hs.75873 200832_s_atSCD Hs.119597 200838_at CTSBHs.135226 200839_s_atCTSBHs.135226 200853_at H2AFZ Hs.119192 200871_s_atPSAPHs.406455 200872_at S100A10 Hs.143873 200878_at EPAS1 Hs.8136 200895_s_atFKBP4 Hs.848 200897_s_atKIAA0992Hs.194431 200907_s_atKIAA0992Hs.194431 200921_s_atBTG1Hs.255935 200923_at LGALS3BPHs.79339 200931_s_atVCL Hs.75350 200952_s_atCCND2 Hs.376071 200953_s_atCCND2 Hs.376071 200962_at RPL31 Hs.375921 200965_s_atABLIM1 Hs.442540 200981_x_atGNASHs.157307 200982_s_atANXA6 Hs.412117 200983_x_atCD59Hs.278573 200985_s_atCD59Hs.278573 200986_at SERPING1Hs.384598 200989_at HIF1A Hs.412416 200991_s_atSNX17 Hs.278569 200998_s_atCKAP4 Hs.74368 200999_s_atCKAP4 Hs.74368 201005_at CD9 Hs.387579 201008_s_atTXNIP Hs.179526 201012_at ANXA1 Hs.287558 201013_s_atPAICS Hs.444439 201015_s_atJUP Hs.2340 201024_x_atIF2 Hs.158688 201034_at ADD3Hs.324470 201037_at PFKPHs.26010 201041_s_atDUSP1 Hs.171695 201043_s_atANP32A Hs.124977 201044_x_atDUSP1 Hs.171695 201047_x_atRAB6A Hs.5636 201050_at PLD3Hs.74573 201052_s_atPSMF1 Hs.437495 201058_s_atMYL9Hs.433814 201060_x_atSTOMHs.439776 201061_s_atSTOMHs.439776 201069_at MMP2Hs.367877 201105_at LGALS1 Hs.407909 201107_s_atTHBS1 Hs.164226 201108_s_atTHBS1 Hs.164226 201109_s_atTHBS1 Hs.164226 201110_s_atTHBS1 Hs.164226 201123_s_atEIF5A Hs.310621 201125_s_atITGB5 Hs.149846 201131_s_atCDH1Hs.194657 201136_at PLP2Hs.77422 201137_s_atHLA-DPB1Hs.368409 201141_at GPNMB Hs.389964 表1(續(xù)) 201160_s_atCSDA Hs.221889 201161_s_atCSDA Hs.221889 201162_at IGFBP7Hs.435795 201163_s_atIGFBP7Hs.435795 201169_s_atBHLHB2Hs.171825 201170_s_atBHLHB2Hs.171825 201174_s_atTERF2IP Hs.274428 201178_at FBXO7 Hs.5912 201189_s_atITPR3 Hs.77515 201193_at IDH1 Hs.11223 201195_s_atSLC7A5Hs.184601 201201_at CSTB Hs.695 201218_at CTBP2 Hs.171391 201220_x_atCTBP2 Hs.171391 201222_s_atRAD23BHs.159087 201223_s_atRAD23BHs.159087 201234_at ILK Hs.6196 201242_s_atATP1B1Hs.78629 201249_at SLC2A1Hs.169902 201250_s_atSLC2A1Hs.169902 201251_at PKM2 Hs.198281 201272_at AKR1B1Hs.75313 201285_at MKRN1 Hs.7838 201291_s_atTOP2A Hs.156346 201294_s_atWSB1 Hs.315379 201295_s_atWSB1 Hs.315379 201300_s_atPRNP Hs.438582 201301_s_atANXA4 Hs.422986 201302_at ANXA4 Hs.422986 201307_at FLJ10849 Hs.386784 201309_x_atC5orf13 Hs.508742 201313_at ENO2 Hs.146580 201324_at EMP1 Hs.306692 201325_s_atEMP1 Hs 306692 201328_at ETS2 Hs.292477 201329_s_atETS2 Hs.292477 201333_s_atARHGEF12 Hs.413112 201334_s_atARHGEF12 Hs.413112 201348_at GPX3 Hs.386793 201360_at CST3 Hs.304682 201373_at PLEC1 Hs.79706 201389_at ITGA5 Hs.149609 201392_s_atIGF2R Hs.76473 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201631_s_atIER3 Hs.76095 201644_at TSTA3Hs.404119 201655_s_atHSPG2Hs.211573 201656_at ITGA6Hs.212296 201666_at TIMP1Hs.446641 201667_at GJA1 Hs.74471 201668_x_atMARCKS Hs.318603 201669_s_atMARCKS Hs.318603 201670_s_atMARCKS Hs.318603 201688_s_atTPD52Hs.162089 201689_s_atTPD52Hs.162089 201690_s_atTPD52Hs.162089 201693_s_atEGR1 Hs.326035 201694_s_atEGR1 Hs.326035 201695_s_atNP Hs.75514 201700_at CCND3Hs.83173 201711_x_atRANBP2 Hs.199179 201714_at TUBG1Hs.21635 201720_s_atLAPTM5 Hs.436200 201734_at CLCN3Hs.372528 201735_s_atCLCN3Hs.372528 201739_at SGK Hs.296323 201743_at CD14 Hs.75627 201746_at TP53 Hs.426890 201752_s_atADD3 Hs.324470 201753_s_atADD3 Hs.324470 201790_s_atDHCR7Hs.11806 201791_s_atDHCR7Hs.11806 201792_at AEBP1Hs.439463 201795_at LBR Hs.435166 201798_s_atFER1L3 Hs.362731 201809_s_atENG Hs.76753 201810_s_atSH3BP5 Hs.109150 201811_x_atSH3BP5 Hs.109150 201824_at RNF14Hs.170926 201831_s_atVDP Hs.325948 201839_s_atTACSTD1 Hs.692 201841_s_atHSPB1Hs.76067 201842_s_atEFEMP1 Hs.76224 201850_at CAPG Hs.82422 201852_x_atCOL3A1 Hs.443625 201858_s_atPRG1 Hs.1908 201859_at PRG1 Hs.1908 201860_s_atPLAT Hs.274404 201883_s_atB4GALT1 Hs.396798 201887_at IL13RA1 Hs.285115 201888_s_atIL13RA1 Hs.285115 201890_at RRM2 Hs.226390 表1(續(xù)) 201893_x_atDCN Hs.156316 201909_at RPS4YHs.180911 201912_s_atGSPT1Hs.2707 201923_at PRDX4Hs.83383 201938_at CDK2AP1 Hs.433201 201944_at HEXB Hs.69293 201952_at ALCAMHs.10247 201963_at FACL2Hs.406678 201968_s_atPGM1 Hs.1869 201995_at EXT1 Hs.184161 202007_at NID Hs.356624 202014_at PPP1R15A Hs.76556 202016_at MEST Hs.416498 202017_at EPHX1Hs.89649 202018_s_atLTF Hs.437457 202059_s_atKPNA1Hs.161008 202068_s_atLDLR Hs.213289 202071_at SDC4 Hs.252189 202073_at OPTN Hs.390162 202074_s_atOPTN Hs.390162 202083_s_atSEC14L1 Hs.75232 202085_at TJP2 Hs.75608 202086_at MX1 Hs.436836 202087_s_atCTSL Hs.418123 202088_at LIV-1Hs.79136 202096_s_atBZRP Hs.202 202107_s_atMCM2 Hs.57101 202112_at VWF Hs.440848 202119_s_atCPNE3Hs.14158 202124_s_atALS2CR3 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207111_atEMRIHs.2375 207113_s_at TNF Hs.241570 207117_atH-plk Hs.250693 207134_x_at TPSB2 Hs.405479 207161_atKIAA0087Hs.69749 207172_s_at CDH11 Hs.443435 207173_x_at CDH11 Hs.443435 207206_s_at ALOX12 Hs.1200 207216_atTNFSF8 Hs.177136 207224_s_at SIGLEC7 Hs.274470 207237_atKCNA3 Hs.169948 207269_atDEFA4 Hs.2582 207275_s_at FACL2 Hs.406678 207292_s_at MAPK7 Hs.150136 207316_atHAS1Hs.57697 207329_atMMP8Hs.390002 207332_s_at TFRCHs.185726 207339_s_at LTB Hs.376208 207341_atPRTN3 Hs.928 207357_s_at GALNT10 Hs.13785 207358_x_at MACF1 Hs.372463 207376_atVENTK2 Hs.125231 207384_atPGLYRP Hs.137583 207387_s_at GK Hs.1466 207389_atGP1BA Hs.1472 207419_s_at RAC2Hs.301175 表1(續(xù)) 207425_s_atMSF Hs.288094 207433_at IL10Hs.193717 207435_s_atSRRM2 Hs.433343 207459_x_atGYPBHs.438658 207467_x_atCASTHs.440961 207496_at MS4A2 Hs.386748 207509_s_atLAIR2 Hs.43803 207511_s_atCGI-57 Hs.4973 207522_s_atATP2A3 Hs.5541 207526_s_at1L1RL1 Hs.66 207533_at CCL1Hs.72918 207535_s_atNFKB2 Hs.73090 207540_s_atSYK 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208034_s_atPROZHs.1011 208056_s_atCBFA2T3 Hs.110099 208067_x_atUTY Hs.115277 208071_s_atLAIR1 Hs.407964 208078_s_atTCF8Hs.232068 208091_s_atDKFZP564K0822 Hs.4750 208112_x_atEHD1Hs.155119 208116_s_atMAN1A1 Hs.255149 208120_x_at--- ---//--- 208130_s_atTBXAS1 Hs.444510 208131_s_atPTGIS Hs.302085 208132_x_atBAT2Hs.436093 208146_s_atCPVLHs.95594 208151_x_atDDX17 Hs.349121 表1(續(xù)) 208161_s_atABCC3Hs.90786 208187_s_at--- ---//--- 208248_x_atAPLP2Hs.279518 208255_s_atFKBP8Hs.173464 208296_x_atGG2-1Hs.17839 208304_at CCR3 Hs.506190 208306_x_atHLA-DRB4 Hs.449633 208335_s_atFY Hs.183 208352_x_atANK1 Hs.443711 208353_x_atANK1 Hs.443711 208370_s_atDSCR1Hs.282326 208416_s_atSPTB Hs.438514 208436_s_atIRF7 Hs.166120 208438_s_atFGR Hs.1422 208443_x_atSHOX2Hs.55967 208450_at LGALS2 Hs.113987 208451_s_atC4A Hs.150833 208459_s_atXPO7 Hs.172685 208470_s_atHP Hs.403931 208476_s_atFLJ10210 Hs.171532 208488_s_atCR1 Hs.334019 208490_x_atHISTIH2BFHs.182137 208498_s_atAMY1AHs.274376 208501_at GFI1BHs.118539 208502_s_atPITX1Hs.84136 208523_x_atHIST1H2B1Hs.182140 208527_x_atHIST1H2BEHs.182138 208534_s_atPOLR2J2 Hs.433879 208540_x_at--- ---//--- 208546_x_atHIST1H4G Hs.247815 208553_at HIST1H1E Hs.248133 208579_x_atH2BFSHs.473961 208581_x_atMT1X Hs.374950 208592_s_atCD1E Hs.249217 208594_x_atLILRB3 Hs.306230 208601_s_atTUBB1Hs.303023 208602_x_atCD6 Hs.436949 208605_s_atNTRK1Hs.406293 208609_s_atTNXB Hs.411644 208613_s_atFLNB Hs.81008 208614_s_atFLNB Hs.81008 208621_s_atVIL2 Hs.403997 208622_s_atVIL2 Hs.403997 208623_s_atVIL2 Hs.403997 208631_s_atHADHAHs.75860 208632_at RNF10Hs.387944 208633_s_atMACF1Hs.372463 208634_s_atMACF1Hs.372463 208636_at na Hs.447510//--- 208646_at RPS14Hs.381126 208650_s_atCD24 Hs.375108 208651_x_atCD24 Hs.375108 208653_s_atCD164Hs.43910 208657_s_atMSF Hs.288094 208677_s_atBSG Hs.371654 208683_at CAPN2Hs.350899 208690_s_atPDL1M1 Hs.75807 208691_at TFRC Hs.185726 208702_x_atAPLP2Hs.279518 208703_s_atAPLP2Hs.279518 208704_x_atAPLP2Hs.279518 208711_s_atCCND1Hs.371468 208712_at CCND1Hs.371468 208719_s_atDDX17Hs.349121 206729_x_atHLA-BHs.77961 表1(續(xù)) 208744_x_atHSPH1Hs.36927 208747_s_atC1S Hs.458355 208751_at NAPA Hs.75932 208767_s_atLAPTM4B Hs.296398 208771_s_atLTA4HHs.81118 208782_at FSTL1Hs.433622 208789_at PTRF Hs.437191 208791_at CLU Hs.436657 208792_s_atCLU Hs.436657 208797_s_atGOLGIN-67Hs.182982 208798_x_atGOLG_N-67Hs.182982 208812_x_atHLA-CHs.274485 208820_at PTK2 Hs.434281 208827_at PSMB6Hs.77060 208854_s_atSTK24Hs.168913 208855_s_atSTK24Hs.168913 208869_s_atGABARAPL1Hs.336429 208886_at HIF0 Hs.226117 208890_s_atPLXNB2 Hs.3989 208891_at DUSP6Hs.298654 208892_s_atDUSP6Hs.298654 208893_s_atDUSP6Hs.298654 208894_at HLA-DRA Hs.409805 208906_at BSCL2Hs.438912 208914_at GGA2 Hs.133340 208924_at RNF11Hs.96334 208928_at POR Hs.354056 208937_s_atID1 Hs.410900 208949_s_atLGALS3 Hs.411701 208953_at KIAA0217 Hs.192881 208960_s_atCOPEBHs.285313 208961_s_atCOPEBHs.285313 208962_s_atFADS1Hs.132898 208965_s_atIFI16Hs.370873 208966_x_atIFI16Hs.370873 208970_s_atUROD Hs.78601 208971_at UROD Hs.78601 208978_at CRIP2Hs.70327 208981_at PECAM1 Hs.78146 208982_at PECAM1 Hs.78146 208983_s_atPECAM1 Hs.78146 208997_s_atUCP2 Hs.80658 209007_s_atDJ465N24.2.1 Hs.259412 209018_s_atPINK1Hs.439600 209022_at STAG2Hs.8217 209023_s_atSTAG2Hs.8217 209030_s_atIGSF4Hs.156682 209031_at IGSF4Hs.156682 209032_s_atIGSF4Hs.156682 209035_at MDK Hs.82045 209037_s_atEHD1 Hs.155119 209039_x_atEHD1 Hs.155119 209040_s_atPSMB8Hs.180062 209046_s_atGABARAPL2Hs.6518 209047_at AQP1 Hs.76152 209079_x_atPCDHGC3 Hs.283794 209081_s_atCOL18A1 Hs.413175 209083_at CORO1A Hs.415067 209086_x_atMCAM Hs.211579 209087_x_atMCAM Hs.211579 209094_at DDAH1Hs.380870 209098_s_atJAG1 Hs.409202 209099_x_atJAG1 Hs.409202 209101_at CTGF Hs.410037 209116_x_atHBB Hs.155376 表1(續(xù)) 209117_at WBP2 Hs.231840 209118_s_atTUBA3Hs.433394 209122_at ADFP Hs.3416 209129_at TRIP6Hs.380230 209138_x_at--- Hs.505407 209140_x_atHLA-BHs.77951 209152_s_atTCF3 Hs.371282 209153_s_atTCF3 Hs.371282 209156_s_atCOL6A2 Hs.420269 209160_at AKR1C3 Hs.78183 209167_at GPM6BHs.5422 209168_at GPM6BHs.5422 209170_s_atGPM6BHs.5422 209173_at AGR2 Hs.226391 209182_s_atDEPP Hs.93675 209183_s_atDEPP Hs.93675 209184_s_atIRS2 Hs.143648 209185_s_atIRS2 Hs.143648 209189_at FOS Hs.25647 209191_at TUBB-5 Hs.274398 209193_at PIM1 Hs.81170 209199_s_atMEF2CHs.368950 209200_at MEF2CHs.368950 209201_x_atCXCR4Hs.421986 209205_s_atLMO4 Hs.3844 209208_at MPDU1Hs.6710 209216_at JM5 Hs.21753 209217_at JM5 Hs.21753 209239_at NFKB1Hs.160557 209250_at DEGS Hs.299878 209264_s_atTM4SF7 Hs.26518 209267_s_atBIGM103 Hs.284205 209273_s_atMGC4276 Hs.270013 209274_s_atMGC4276 Hs.270013 209276_s_atGLRX Hs.28988 209281_s_atATP2B1 Hs.20952 209282_at PRKD2Hs.205431 209285_s_atRAP140 Hs.23440 209286_at CDC42EP3 Hs.352554 209287_s_atCDC42EP3 Hs.352554 209288_s_atCDC42EP3 Hs.352554 209297_at ITSN1Hs.66392 209301_at CA2 Hs.155097 209304_x_atGADD45B Hs.110571 209305_s_atGADD45B Hs.110571 209312_x_atHLA-DRB3 Hs.308026 209318_x_atPLAGL1 Hs.132911 209325_s_atRGS16Hs.413297 209339_at SIAH2Hs.20191 209340_at UAP1 Hs.21293 209344_at TPM4 Hs.250641 209348_s_atMAF Hs.134859 209357_at CITED2 Hs.82071 209360_s_atRUNX1Hs.410774 209367_at STXBP2 Hs.379204 209369_at ANXA3Hs.442733 209374_s_atIGHM Hs.153261 209377_s_atHMGN3Hs.77558 209383_at DDIT3Hs.392171 209386_at TM4SF1 Hs.351316 209387_s_atTM4SF1 Hs.351316 209392_at ENPP2Hs.23719 209394_at ASMTLHs.458420 209395_at CHI3L1 Hs.382202 209396_s_atCHI3L1 Hs.382202 表1(續(xù)) 209398_at HIST1H1C Hs.7644 209436_at SPON1Hs.5378 209437_s_atSPON1Hs.5378 209452_s_atVTI1BHs 419995 209457_at DUSP5Hs.2128 209458_x_atHBA1 Hs.449630 209473_at ENTPD1 Hs.205353 209474_s_atENTPD1 Hs.205353 209480_at HLA-DQB1 Hs.409934 209487_at RBPMSHs.195825 209488_s_atRBPMSHs.195825 209498_at CEACAM t Hs.434918 209499_x_atTNFSF13 Hs.54673 209500_x_atTNFSF13 Hs.54673 209514_s_atRAB27A Hs.298530 209515_s_atRAB27A Hs.298530 209524_at HDGFRP3 Hs.127842 209526_s_atHDGFRP3 Hs.127842 209536_s_atEHD4 Hs.55058 209540_at IGF1 Hs.308053 209541_at IGF1 Hs.308053 209542_x_at1GF 1Hs.308053 209543_s_atCD34 Hs.374990 209545_s_atRIPK2Hs.103755 209555_s_atCD36 Hs.443120 209560_s_atDLK1 Hs.169228 209561_at THBS3Hs.169875 209568_s_atRGL Hs.79219 209576_at GNAI1Hs.203862 209581_at HRASLS3 Hs.417630 209582_s_atMOX2 Hs.79015 209583_s_atMOX2 Hs.79015 209585_s_atMINPP1 Hs.95907 209587_at PITX1Hs.84136 209598_at PNMA2Hs.7782 209604_s_atGATA3Hs.169946 209606_at PSCDBP Hs.270 209615_s_atPAK1 Hs.64056 209616_s_atCES1 Hs.278997 209619_at CD74 Hs.446471 209627_s_atOSBPL3 Hs.197955 209628_at NXT2 Hs.25010 209629_s_atNXT2 Hs.25010 209633_at NFKB2Hs.73090 209651_at TGFB1I1 Hs.25511 209652_s_atPGF Hs.252820 209670_at TRA@ Hs.74647 209671_x_atTRA@ Hs.74647 209676_at TFP1 Hs.102301 209679_s_atLOC57228 Hs.206501 209686_at S100BHs.422181 209687_at CXCL12 Hs.436042 209695_at PTP4A3 Hs.43666 209696_at FBP1 Hs.360509 209699_x_atAKR1C2 Hs.201967 209702_at FTO Hs.284741 209706_at NKX3-1 Hs.55999 209710_at GATA2Hs.367725 209716_at CSF1 Hs.173894 209717_at --- Hs.387251 209727_at GM2A Hs.387156 209728_at HLA-DRB4 Hs.449633 209732_at CLECSF2 Hs.85201 209735_at ABCG2Hs.194720 209757_s_atMYCN Hs.25960 表1(續(xù)) 209763_atNRLN1Hs.440324 209771_x_at --- Hs.376280//--- 209772_s_at CD24 Hs.375108 209773_s_at RRM2 Hs.226390 209774_x_at CXCL2Hs.75765 209790_s_at CASP6Hs.3280 209791_atPADI2Hs.33455 209795_atCD69 Hs.82401 209803_s_at TSSC3Hs.154036 209806_atHIST1H2BKHs.247817 209813_x_at --- Hs.407442 209815_atna Hs.454253//--- 209822_s_at VLDLRHs.370422 209823_x_at HLA-DQB1 Hs.409934 209829_atC6orf32 Hs.389488 209835_x_at CD44 Hs.306278 209845_atMKRN1Hs.7838 209863_s_at TP73LHs.137569 209870_s_at APBA2Hs.26468 209875_s_at SPP1 Hs.313 209879_atSELPLG Hs.423077 209881_s_at LAT Hs.437775 209884_s_at SLC4A7 Hs.250072 209890_atTM4SF9 Hs.8037 209892_atFUT4 Hs.390420 209893_s_at FUT4 Hs.390420 209894_atLEPR Hs.23581 209900_s_at SLC16A1 Hs.75231 209901_x_at AIF1 Hs.76364 209905_atHOXA9Hs.127428 209906_atC3AR1Hs.155935 209911_x_at H1ST1H2BDHs.180779 209921_atSLC7A11 Hs.6682 209930_s_at NFE2 Hs.75643 209949_atNCF2 Hs.949 209950_s_at VILL Hs.103665 209959_atNR4A3Hs.279522 209960_atHGF Hs.396530 209961_s_at HGF Hs.396530 209962_atEPOR Hs.127826 209963_s_at EPOR Hs.127826 209967_s_at CREM Hs.231975 209968_s_at NCAM1Hs.78792 209969_s_at STAT1Hs.21486 209982_s_at NRXN2Hs.124085 209993_atABCB1Hs.21330 209994_s_at ABCB1Hs.21330 209995_s_at TCL1AHs.2484 210001_s_at SOCS1Hs.50640 210004_atOLR1 Hs.445299 210016_atMYT1LHs.434418 210024_s_at UBE2E3 Hs.4890 210031_atCD3Z Hs.97087 210032_s_at SPAG6Hs.158213 210033_s_at SPAG6Hs.158213 210036_s_at KCNH2Hs.188021 210038_atPRKCQHs.408049 210042_s_at CTSZ Hs.252549 210074_atCTSL2Hs.87417 210075_atLOC51257 Hs.331308 210084_x_at TPSB2Hs.405479 210088_x_at MYL4 Hs.356717 210095_s_at IGFBP3 Hs.440409 210102_atLOH11CR2AHs.152944 210105_s_at FYN Hs.390567 表1(續(xù)) 210107_at CLCA1 Hs.194659 210113_s_atDEFCAPHs.104305 210116_at SH2D1AHs.151544 210118_s_atIL1A Hs.1722 210123_s_atCHRNA7Hs.2540 210134_x_atSHOX2 Hs.55967 210135_s_atSHOX2 Hs.55967 210139_s_atPMP22 Hs.372031 210140_at CST7 Hs.143212 210142_x_atFLOT1 Hs.179986 210146_x_atLILRB3Hs.306230 210151_s_atDYRK3 Hs.164267 210152_at LILRB4Hs.67846 210164_at GZMB Hs.1051 210166_at TLR5 Hs.114408 210172_at SF1 Hs.440835 210190_at STX11 Hs.118958 210215_at TFR2 Hs.63758 210222_s_atRTN1 Hs.99947 210225_x_atLILRB3Hs.306230 210230_at --- ---//--- 210237_at ARTN Hs.194689 210239_at IRX5 Hs.25351 210244_at CAMP Hs.51120 210247_at SYN2 Hs.445503 210254_at MS4A3 Hs.99960 210260_sat GG2-1 Hs.17839 210262_at TPX1 Hs.2042 210264_at GPR35 Hs.239891 210269_s_atDXYS155E Hs.21595 210279_at GPR18 Hs.88269 210298_x_atFHL1 Hs.421383 210299_s_atFHL1 Hs.421383 210313_at L1R9 Hs.406708 210314_x_atTNFSF13 Hs.54673 210321_at GZMH Hs.348264 210340_s_atCSF2RAHs.227835 210356_x_atMS4A1 Hs.438040 210357_s_atC20orf16 Hs.433337 210368_at PCDHGC3 Hs.283794 210387_at HIST1H2BG Hs.352109 210395_x_atMYL4 Hs.356717 210397_at DEFB1 Hs.32949 210422_x_atSLC11A1 Hs.135163 210423_s_atSLC11A1 Hs.135163 210425_x_atGOLGIN-67 Hs.356225 210426_x_atRORA Hs.388617 210427_x_atANXA2 Hs.437110 210429_at RHD Hs.458333 210430_x_atRHD Hs.283822 210432_s_atSCN3A Hs.300717 210446_at GATA1 Hs.765 210448_s_atP2RX5 Hs.408615 210461_s_atABL1M1Hs.442540 210473_s_atGPR125Hs.356876 210479_s_atRORA Hs.388617 210487_at DNTT Hs.397294 210495_x_atFN1 Hs.418138 210504_at KLF1 Hs.37860 210508_s_atKCN Q2Hs.4975 210512_s_atVEGF Hs.73793 210514_x_atHLA-A Hs.181244 210517_s_atAKAP12Hs.197081 210524_x_atMT1F Hs.438737 210538_s_atBIRC3 Hs.127799 表21、16號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表1(續(xù)) 210546_x_atCTAG1Hs.167379 210548_at CCL23Hs.169191 210549_s_atCCL23Hs.169191 210554_s_atCTBP2Hs.171391 210561_s_atWSB1 Hs.315379 210582_s_atLIMK2Hs.278027 210586_x_atRHD Hs.458333 210605_s_atMFGE8Hs.3745 210606_x_atKLRD1Hs.41682 210612_s_atSYNJ2Hs.434494 210638_s_atFBXO9Hs.388387 210640_s_atGPR30Hs.113207 210649_s_atSMARCF1 Hs.170333 210655_s_atFOXO3A Hs.14845 210660_at LILRB1 Hs.149924 210663_s_atKYNU Hs.444471 210664_s_atTFPI Hs.102301 210665_at TFPI Hs.102301 210666_at IDS Hs.352304 210681_s_atUSP15Hs.339425 210693_at SPPL2B Hs.284161 210724_at EMR3 Hs.438468 210744_s_atIL5RAHs.68876 210746_s_atEPB42Hs.368642 210755_at HGF Hs.396530 210756_s_atNOTCH2 Hs.8121 210762_s_atDLC1 Hs.8700 210772_at FPRL1Hs.99855 210773_s_atFPRL1Hs.99855 210783_x_atSCGF Hs.105927 210784_x_atL1LRB3 Hs.306230 210785_s_atClorf38 Hs.10649 210786_s_atFLI1 Hs.257049 210794_s_atMEG3 Hs.418271 210796_x_atSIGLEC6 Hs.397255 210815_s_atCALCRL Hs.152175 210825_s_atSTOM Hs.439776 210835_s_atCTBP2Hs.171391 210839_s_atENPP2Hs.23719 210840_s_atIQGAP 1 Hs.1742 210844_x_atCTNNA1 Hs.254321 210845_s_atPLAURHs.179657 210854_x_atSLC6A8 Hs.388375 210869_sat MCAM Hs.211579 210873_x_atAPOBEC3A Hs.348983 210889_s_atFCGR2B Hs.126384 210895_s_atCD86 Hs.27954 210904_s_atIL13RA1 Hs.285115 210915_x_atTRB@ Hs.419777 210916_s_atCD44 Hs.306278 210948_s_atLEF1 Hs.44865 210951_x_atRAB27A Hs.298530 210972_x_atTRA@ Hs.74647 210973_s_atFGFR1Hs.748 210976_s_atPFKM Hs.75160 210982_s_atHLA-DRA Hs.409805 210986_s_atTPM1 Hs.133892 210987_x_at--- ---//--- 210992_x_atFCGR2B Hs.126384 210993_s_atMADH1Hs.388294 210997_at HGF Hs.396530 210998_s_atHGF Hs.396530 210999_s_atGRB10Hs.81875 211005_at LAT Hs.437775 211024_s_atTITF1Hs.197764 表1(續(xù)) 211025_x_atCOX5B Hs.1342 211031_s_atCYLN2 Hs.104717 211052_s_atTBCD Hs.12570 211066_x_atPCDHGC3Hs.283794 211071_s_atAF1Q Hs.75823 211100_x_atLILRB1 Hs.149924 211101_x_atLILRB1 Hs.149924 211102_s_atLILRB1 Hs.149924 211126_s_atCSRP2 Hs.10526 211133_x_atLILRB3 Hs.306230 211135_x_atLILRB3 Hs.306230 211143_x_atNR4A1 Hs.1119 211144_x_atTRGC2 Hs.385086 211148_s_atANGPT2 Hs.115181 211163_s_atTNFRSF10C Hs.119684 211202_s_atPLU-1 Hs.143323 211207_s_atFACL6 Hs.14945 211210_x_atSH2D1A Hs.151544 211254_x_atRHAG Hs.368178 211269_s_atIL2RA Hs.130058 211284_s_atGRNHs.180577 211286_x_atCSF2RA Hs.227835 211302_s_atPDE4B Hs.188 211307_s_atFCAR Hs.193122 211336_x_atLILRB1 Hs.149924 211339_s_atITKHs.211576 211340_s_atMCAM Hs.211579 211341_at POU4F1 Hs.458303 211354_s_atLEPR Hs.23581 211355_x_atLEPR Hs.23581 211356_x_atLEPR Hs.23581 211367_s_atCASP1 Hs.2490 211368_s_atCASP1 Hs.2490 211372_s_atIL1R2 Hs.25333 211395_x_atFCGR2B Hs.126384 211404_s_atAPLP2 Hs.279518 211413_s_atPAD14 Hs.397050 211421_s_atRETHs.350321 211423_s_atSC5DL Hs.434074 211429_s_atSERP1NA1 Hs.297681 211430_s_atIGHG3 Hs.413826 211434_s_atCCRL2 Hs.302043 211450_s_atMSH6 Hs.445052 211456_x_atna Hs.456549 211458_s_atGABARAPL3 Hs.334497 2111464_x_at CASP6 Hs.3280 211474_s_atSERPINB6 Hs.41072 211478_s_atDPP4 Hs.44926 211495_x_atTNFSF13Hs.54673 211506_s_at------//--- 211517_s_atIL5RA Hs.68876 211521_s_atPSCD4 Hs.7189 211527_x_atVEGF Hs.73793 211529_x_atHLA-A Hs.181244 211535_s_atFGFR1 Hs.748 211546_x_atSNCA Hs.76930 211548_s_atHPGD Hs.77348 211560_s_atALAS2 Hs.440455 211566_x_atBREHs.80426 211571_s_atCSPG2 Hs.434488 211597_s_atHOPHs.13775 211633_x_at---Hs 406615 211634_x_at---Hs.449011 211635_x_at---Hs.449011 211637_x_at---Hs.383169 表1(續(xù)) 211639_x_at---Hs.383438 211641_x_at---Hs.64568//--- 211643_x_atna Hs.377975 211644_x_atna Hs.377975 211645_x_atna Hs.377975 211649_x_at---Hs.449057 211650_x_at---Hs.448957 211653_x_atAKRIC2 Hs.201967 211654_x_atHLA-DQB1 Hs.409934 211656_x_atHLA-DQB1 Hs.409934 211657_at CEACAM6Hs.436718 211658_at PRDX2 Hs.432121 211661_x_at------//--- 211663_x_atPTGDS Hs.446429 211668_s_atPLAU Hs.77274 211674_x_atCTAG1 Hs.167379 211675_s_atHICHs.132739 211682_x_atUGT2B28Hs.137585 211696_x_atHBBHs.155376 211699_x_atHBA1 Hs.449630 211709_s_atSCGF Hs.105927 211719_x_atFN1Hs.418138 211726_s_atFMO2 Hs.361155 211732_x_atHNMT Hs.42151 211734_s_atFCER1A Hs.897 211742_s_atEVI2B Hs.5509 211743_s_atPRG2 Hs.99962 211745_x_atHBA1 Hs.449630 211748_x_atPTGDS Hs.446429 211764_s_atUBE2D1 Hs.129683 211776_s_atEPB41L3Hs.103839 211781_x_at------//--- 211796_s_at------//--- 211798_x_atIGLJ3 Hs.102950 211799_x_atHLA-C Hs.274485 211813_x_atDCNHs.156316 211816_x_atFCAR Hs.193122 211820_x_atGYPA Hs.34287 211821_x_atGYPA Hs.34287 211858_x_atGNAS Hs.157307 211864_s_atFER1L3 Hs.362731 211868_x_at------//--- 211876_x_atPCDHGC3Hs.283794 211881_x_atIGLJ3 Hs.102950 211883_x_atCEACAM1Hs.434918 211893_x_atCD6Hs.436949 211896_s_atDCNHs.1566316 211900_x_atCD6Hs.436949 211902_x_atTRA@ Hs.74647 211911_x_atHLA-B Hs.77961 211919_s_atCXCR4 Hs.421986 211922_s_atCATHs.39577 1 211924_s_atPLAUR Hs.179657 211941_s_atPBPHs.433863 211959_at IGFBP5 Hs.380833 211962_s_atZFP36L1Hs.85155 211964_at COL4A2 Hs.407912 211965_at ZFP36L1Hs.85155 211966_at COL4A2 Hs.407912 211970_x_atACTG1 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212464_s_at FN1 Hs.418138 212467_atKIAA0678 Hs.12707//--- 212472_atMICAL2 Hs.309674 212473_s_at MICAL2 Hs.309674 212479_s_at FLJ13910 Hs.75277 212488_atCOL5A1 Hs.433695 212489_atCOL5A1 Hs.433695 212492_s_at KIAA0876 Hs.301011//--- 212501_atCEBPBHs.99029 212509_s_at --- Hs.356623//est 212512_s_at CARM1Hs.371416//--- 212536_atSPG20Hs.205088 212531_atLCN2 Hs.204238 212535_atMEF2AHs.415033 212540_atCDC34Hs.423615 212543_atAIM1 Hs.422550//--- 212558_atGDAPIL1 Hs.20977 212560_atSORL1Hs.438159 212570_atKIAA0830 Hs.167115 212586_atCAST Hs.440961 212589_atRRAS2Hs.206097 212592_atIGJ Hs.381568 212599_atAUTS2Hs.296720 212602_atWDFY3Hs.105340 212611_atMPEG1Hs.62264//--- 212614_atMRF2 Hs.12702//--- 212624_s_at CHN1 Hs.380138 212636_atQKI Hs.22248 212645_x_at BRE Hs.80426 212646_atRAFTLIN Hs.436432//--- 212647_atRRAS Hs.9651 212657_s_at IL1RNHs.81134 212659_s_at IL1RNHs.81134 212670_atELN Hs.252418 212671_s_at HLA-DQA1 Hs.387679 212680_x_at PPP1R14B Hs.120197 212681_atEPB41L3 Hs.103839 212686_atKIAA1157 Hs.21894//--- 212692_s_at LRBA Hs.209846 212699_atSCAMP5 Hs.7934 212713_atMFAP4Hs.296049 212719_atPLEKHE1 Hs.38176//--- 212724_atARHE Hs.6838 212732_atMEG3 Hs.418271 212741_atMAOA Hs.183109 212750_atPPP1R16B Hs.45719 212758_s_at TCF8 Hs.232068 212761_atTCF7L2 Hs.214039 212762_s_at TCF7L2 Hs.214039 212764_atTCF8 Hs.232068 212768_s_at GW112Hs.273321 212769_atTLE3 Hs.287362 212771_atLOC221061Hs.66762//--- 212776_s_at KJAA0657 Hs.6654//--- 212812_atna Hs.288232//--- 212820_atRC3 Hs.200828 212827_atIGHM Hs.153261 212828_atSYNJ2Hs.434494 212829_at--- Hs.57079//--- 212830_atEGFL5Hs.5599//--- 表1(續(xù)) 212831_atEGFL5Hs.5599//--- 212842_x_at --- Hs.452310//est 212843_atNCAM1Hs.78792 212859_x_at MT1E Hs.418241 212865_s_at COL14A1 Hs.403836 212873_atna Hs.165728//--- 212884_x_at APOC4Hs.110675 212895_s_at ABR Hs.434004 212906_atna Hs.347534//--- 212907_atSLC30A1 Hs.55610 212912_atRPS6KA2 Hs.301664 212915_atSEMACAP3 Hs.177635 212930_atATP2B1 Hs.20952 212937_s_at COL6A1 Hs.415997 212942_s_at KIAA1199 Hs.212584 212956_atKIAA0882 Hs.411317//--- 212958_x_at PAM Hs.352733 212973_atRPLA Hs.79886 212977_atRDC1 Hs.231853 212987_atFBXO9Hs.388387 212988_x_at ACTG1Hs.14376 212989_atMOB Hs.153716 212993_atna Hs.349356//--- 212998_x_at HLA-DQB2 Hs.375115 212999_x_at HLA-DQB1 Hs.409934 213002_atMARCKS Hs.318603 213005_s_at KANK Hs.77546 213006_atKIAA0146 Hs.381058 213015_atna Hs.171553//--- 213035_atKIAA0379 Hs.273104//--- 213036_x_at ATP2A3 Hs.5541 213038_atFLJ90005 Hs.128366 213060_s_at CHI3L2 Hs.154138 213061_s_at LOC123803Hs.351573 213075_atLOC169611Hs.357004 213089_atna Hs.166361//--- 213094_atGPR126 Hs.419170 213095_x_at AIF1 Hs.76364 213096_atHUCEP11 Hs.6360 213110_s_at COL4A5 Hs.169825 213122_atKIAA1750 Hs.173094 213125_atDKFZP586L151 Hs.43658 213135_atTIAM1Hs.115176 213146_atKIAA0346 Hs.103915//--- 213147_atHOXA10 Hs.110637 213150_atHOXA10 Hs.110637 213182_x_at CDKN1C Hs.106070 213193_x_at TRB@ Hs.419777 213194_atROBO1Hs.301198 213201_s_at TNNT1Hs.73980 213212_x_at --- Hs.459128//est 213214_x_at ACTG1Hs.14376 213217_atADCY2Hs.414591 213236_atSASH1Hs.166311 213241_atPLXNCI Hs.286229 213258_atTFPI Hs.102301 213260_atFOXC1Hs.348883 213274_s_at CTSB Hs.135226 213275_x_at CTSB Hs.135226 213288_atLOC129642Hs.90797 213309_atPLCL2Hs.54886 213317_atna Hs.21103 213338_atRIS1 Hs.35861 213348_atCDKN1C Hs.106070 213350_atRPS11Hs.433529 表1(續(xù)) 213361_atPCTAIRE2BP Hs.416543 213362_atPTPRDHs.323079 213375_s_at CG018Hs.277888 213394_atMAPKBP1 Hs.376657//--- 213395_atMLC1 Hs.74518 213413_atSBLF Hs.54961 213415_atCLIC2Hs.54570 213418_atHSPA6Hs.3268 213428_s_at COL6A1 Hs.415997 213435_atSATB2Hs.412327//--- 213437_atRIPX Hs.7972 213439_x_at --- Hs.500197//est 213446_s_at 1QGAP1 Hs.1742 213451_x_at TNXB Hs.411644 213478_atKIAA1026 Hs.368823 213479_atNPTX2Hs.3281 213482_atDOCK3Hs.7022 213484_atna Hs.66187//--- 213488_atFLJ00133 Hs.7949 213492_atCOL2A1 Hs.408182 213502_x_at LOC9131 Hs.435211//--- 213503_x_at ANXA2Hs.437110 213506_atF2RL1Hs.154299 213515_x_at HBG2 Hs.302145 213521_atPTPN18 Hs.210913 213524s_at G0S2 Hs.432132 213537_atHLA-DPAI Hs.914 213539_atCD3D Hs.95327 213541_s_at ERG Hs.45514 213545_x_at SNX3 Hs.12102 213549_atSLC18A2 Hs.50458 213553_x_at APOC1Hs.268571 213566_atRNASE6 Hs.23262 213572_s_at SERPINB1 Hs.381167 213605_s_at na Hs.166361//--- 213608_s_at TFIP11 Hs.20225 213618_atCENTD1 Hs.427719 213624_atASM3AHs.277962 213629_x_at MT1F Hs.438737 213666_at38961Hs.90998 213668_s_at SOX4 Hs.357901 213674_x_at --- Hs.439852 213716_s_at SECTM1 Hs.95655 213737_x_at --- Hs.50787//est 213757_atEIF5AHs.310621 213791_atPENK Hs.339831 213797_atcig5 Hs.17518 213808_atna Hs.12514//--- 213817_atna Hs.170056//--- 213823_atHOXA11 Hs.249171 213825_atOLIG2Hs.176977 213830_atTRD@ Hs.2014 213831_atHLA-DQA1 Hs.387679 213841_atna Hs.301281//--- 213842_x_at WBSCR20C Hs.436034 213843_x_at SLC6A8 Hs.388375 213844_atHOXA5Hs.37034 213848_atDUSP7Hs.3843 213857_s_at CD47 Hs.446414 213888_s_at DJ434O14.3 Hs.147434 213891_s_at TCF4 Hs.359289 213894_atLOC221981Hs.23799//--- 213906_atMYBL1Hs.300592//--- 213908_atLOC339005Hs.212670//--- 213915_atNKG7 Hs.10306 表1(續(xù)) 213931_at--- Hs.502810//est 213943_atTWIST1Hs.66744 213958_atCD6 Hs.436949 213960_atnaHs.185701//--- 213975_s_at LYZ Hs.234734 213988_s_at SAT Hs.28491 213994_s_at SPON1 Hs.5378 214016_s_at SFPQ Hs.180610 214020_x_at ITGB5 Hs.149846 214022_s_at IFITM1Hs.458414 214032_atZAP70 Hs.234569 214039_s_at LAPTM4B Hs.296398 214040_s_at GSN Hs.446537 214041_x_at RPL37AHs.433701 214043_atPTPRD Hs.323079 214049_x_at CD7 Hs.36972 214054_atDOK2 Hs.71215 214058_atMYCL1 Hs.437922 214059_atIFI44 Hs.82316 214061_atMGC21654 Hs.95631 214063_s_at TFHs.433923 214084_x_at naHs.448231//--- 214085_x_at HRB2 Hs.269857 214093_s_at FUBP1 Hs.118962 214100_x_at WBSCR20C Hs.436034 214121_x_at ENIGMAHs.436339 214131_atCYorf15B Hs.145010 214146_s_at PPBP Hs.2164 214153_atELOVL5Hs.343667 214183_s_at TKTL1 Hs.102866 214203_s_at PRODH Hs.343874 214211_atFTH1 Hs.418650 214218_s_at LOC139202 Hs.83623//--- 214228_x_at TNFRSF4 Hs.129780 214230_atCDC42 Hs.355832 214235_atCYP3A5Hs.150276 214255_atATP10AHs.125595 214273_x_at C16orf35 Hs.19699 214290_s_at HIST2H2AA Hs 417332 214295_atKIAA0485 Hs.89121//--- 214297_atCSPG4 Hs.436301 214321_atNOV Hs.235935 214329_x_at TNFSF10 Hs.387871 214349_at--- Hs.464403//est 214366_s_at ALOX5 Hs.89499 214370_atS100A8Hs.416073 214407_x_at GYPB Hs.438658 214414_x_at HBA1 Hs.449630 214421_x_at CYP2C9Hs.418127 214428_x_at C4A Hs.150833 214433_s_at SELENBP1 Hs.334841 214446_atELL2 Hs.192221 214450_atCTSW Hs.416848 214453_s_at IFI44 Hs.82316 214455_atHIST1H2BC Hs.356901 214459_x_at HLA-C Hs.274485 214464_atCDC42BPA Hs.18586 214467_atGPR65 Hs.131924 214469_atH1ST1H2AE Hs.121017 214470_atKLRB1 Hs.169824 214472_atHIST1H3D Hs.239458 214481_atHIST1H2AM Hs.134999 214500_atH2AFY Hs.75258 214505_s_at FHL1 Hs.421383 214511_x_at FCGR1AHs.77424 表1(續(xù)) 214522_x_atHIST1H3D Hs.239458 214523_at CEBPEHs.426867 214530_x_atEPB41Hs.37427 214535_s_atADAMTS2 Hs.120330 214539_at SFRPINB10Hs.158339 214548_x_atGNAS Hs.157307 214551_s_atCD7 Hs.36972 214564_s_atPCDHGC3 Hs.283794 214574_x_atLST1 Hs.410065 214575_s_atAZU1 Hs.72885 214581_x_atTNFRSF21 Hs.159651 214590_s_atUBE2D1 Hs.129683 214614_at HLXB9Hs.37035 214617_at PRF1 Hs.2200 214620_x_atPAM Hs.352733 214627_at EPX Hs.46295 214637_at OSM Hs.248156 214651_s_atHOXA9Hs.127428 214657_s_atTncRNA Hs.433324//--- 214667_s_atTP53I11 Hs.433813//--- 214669_x_atna Hs.377975 214677_x_atIGLJ3Hs.449601 214682_at PKD1 Hs.75813 214696_at MGC14376 Hs.417157 214721_x_atCDC42EP4 Hs.3903 214722_at FLJ21272 Hs.218329 214743_at CUTL1Hs.438974 214761_at OAZ Hs.158593 214768_x_atna Hs.377975 214770_at MSR1 Hs.436887 214777_at na Hs.377975 214789_x_atSRP46Hs.155160 214790_at SUSP1Hs.435628 214805_at EIF4A1 Hs.129673 214836_x_atna Hs.377975 214867_at NDST2Hs.225129 214870_x_at--- ---//--- 214875_x_atAPLP2Hs.279518 214903_at na Hs.25422//--- 214909_s_atDDAH2Hs.247362 214916_x_at--- Hs.448957 214920_at LOC221981Hs.23799//--- 214950_at --- Hs.459588//est 214953_s_atAPP Hs.177486 214973_x_at--- Hs.448982//--- 214983_at na Hs.433656//--- 214989_x_atPEPP2Hs.242537 215012_at ZNF451 Hs.188662 215016_x_atBPAG1Hs.443518 215032_at --- Hs.300934//--- 215034_s_atTM4SF1 Hs.351316 215037_s_atBCL2L1 Hs.305890 215047_at BIAZ Hs.323858 215049_x_atCD163Hs.74076 215051_x_atAIF1 Hs.76364 215054_at EPOR Hs.127826 215071_s_at--- Hs.28777//--- 215076_s_atCOL3A1 Hs.443625 215078_at SOD2 Hs.384944 215089_s_atRBM10Hs.348276 215111_s_atTSC22Hs.114360 215116_s_atDNM1 Hs.436132 215118_s_atMGC27165 Hs.366 215121_x_at--- Hs.356861 215123_at --- Hs.375005//--- 表1(續(xù)) 215137_at --- Hs.467531//est 215143_at FLJ36166Hs.351178//--- 215146_s_atKIAA1043Hs.387856 215150_at DKFZp451J1719 Hs.391944//--- 215163_at --- Hs.203349//--- 215176_x_at--- Hs.503443//--- 215177_s_atITGA6 Hs.212296 215193_x_atHLA-DRB1Hs.411726 215200_x_atna Hs.456817//--- 215204_at --- Hs.288575//--- 215214_at --- Hs.449579//--- 215222_x_atMACF1 Hs.372463 215223_s_atSOD2Hs.384944 215224_at RPL23 Hs.406300 215242_at PIGCHs.386487 215248_at GRB10 Hs.81875 215284_at --- Hs.12432//--- 215288_at TRPC2 Hs.131910//--- 215306_at --- Hs.161283//--- 215311_at na Hs.185701//--- 215320_at DKFZP434M131Hs.189296//--- 215338_s_atNKTRHs.369815 215342_s_atK1AA0471Hs.242271 215375_x_at--- Hs.438377//--- 215379_x_atIGLJ3 Hs.449601 215382_x_atTPSB2 Hs.405479 215388_s_atHFL1Hs.296941 215401_at --- Hs.507633//--- 215411_s_atC6orf4 Hs.437508 215415_s_atCHS1Hs.130188 215438_x_atGSPT1 Hs.2707 215446_s_at--- ---//--- 215447_at TFPIHs.102301 215449_at na Hs.357392//--- 215485_s_atICAM1 Hs.168383 215489_x_atHOMER3 Hs.410683 215498_s_atMAP2K3 Hs.180533 215499_at MAP2K3 Hs.180533 215501_s_atDUSP10 Hs.177534 215504_x_at--- Hs.337534//--- 215537_x_atDDAH2 Hs.247362 215571_at --- Hs.287415//--- 215592_at --- Hs.464205//--- 215594_at na Hs.296832//--- 215599_at SMA3Hs.440958 215602_at FGD2Hs.376059 215621_s_at--- Hs.448957 215623_x_atSMC4L1 Hs.50758 215630_at --- Hs.475611//--- 215640_at KIAA1055Hs.438702 215646_s_atCSPG2 Hs.434488 215663_at MBNL1 Hs.28578 215666_at HLA-DRB4Hs.449633 215684_s_atFLJ21588Hs.436407 215692_s_atC11orf8 Hs.432000 215716_s_atATP2B1 Hs.20952 215733_x_atCTAG2 Hs.87225 215761_at RC3 Hs.200828 215771_x_atRET Hs.350321 215775_at THBS1 Hs.164226 215777_at IGLV@ Hs.381262 215779_s_atHIST1H2BG Hs.352109 215783_s_atALPLHs.250769 215784_at CD1EHs.249217 215806_x_atTRGC2 Hs.385086 表1(續(xù)) 215807_s_atPLXNB1 Hs.278311 215811_at ---Hs.275706//--- 215812_s_at---Hs.499113//est 215819_s_atRHCE Hs.278994 215836_s_atPCDHGC3Hs.283794 215838_at LIR9 Hs.406708 215851_at EVI1 Hs.436019 215853_at ---Hs.287427//--- 215874_at ---Hs.287730//--- 215891_s_atGM2A Hs.387156 215913_s_atCED-6 Hs.107056 215925_s_atCD72 Hs.116481 215933_s_atHHEX Hs.118651 215946_x_atLOC91316 Hs.435211//--- 215949_x_at------//--- 215967_s_atLY9Hs.403857 215990_s_atBCL6 Hs.155024 216012_at ---Hs.159901//--- 216015_s_atCIAS1 Hs.159483 216016_at CIAS1 Hs.159483 216022_at ---Hs.16074//--- 216025_x_atCYP2C9 Hs.418127 216033_s_atFYNHs.390567 216036_x_atKIAA1037 Hs.172825 216041_x_atGRNHs.180577 216052_x_atARTN Hs.194689 216054_x_atMYL4 Hs.356717 216056_at CD44 Hs.306278 216063_at ---Hs.470084//est 216080_s_atFADS3 Hs.21765 216109_at KIAA1025 Hs.435249//--- 216129_at ATP9A Hs.406434//--- 216147_at ---Hs.306504//--- 216180_s_atSYNJ2 Hs.434494 216191_s_atTRD@ Hs.2014 216197_at ---Hs.434491//--- 216207_x_atIGKV1D-13 Hs.390427 216218_s_atPLCL2 Hs.54886 216236_s_atSLC2A14Hs.401274 216243_s_atIL1RN Hs.81134 216248_s_atNR4A2 Hs.82120 216268_s_atJAG1 Hs.409202 216286_at ---Hs.306324//--- 216317_x_atRHCE Hs.278994 216320_x_atMST1 Hs.349110 216331_at ITGA7 Hs.74369 216333_x_atTNXB Hs.411644 216336_x_at------//--- 216356_x_atBAIAP3 Hs.458427 216370_s_atTKTL1 Hs.102866 216379_x_at------//--- 216380_x_at------//--- 216401_x_at------//--- 216417_x_atHOXB9 Hs.321142 216442_x_atna Hs.287820//--- 216449_x_atTRA1 Hs.192374 216474_x_atTPSB2 Hs.405479 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Hs.237028 219790_s_atNPR3 Hs.237028 219799_s_atRDHL Hs.179608 219806_s_atFN5 Hs.416456 219812_at STAG3 Hs.323634 219814_at MBNL3 Hs.105134 219837_s_atC17 Hs.13872 219859_at CLECSF9 Hs.236516 219870_at ATF7IP2 Hs.189813 219871_at FLJ13197 Hs.29725 219872_at DKFZp434L142 Hs.323583 219884_at LHX6 Hs.103137 219890_at CLECSF5 Hs.126355 219892_at TM6SF1Hs.151155 219895_at FLJ20716 Hs.437563 219905_at ERMAP Hs.427672 219918_s_atASPM Hs.121028 219919_s_atSSH-3 Hs.29173 219922_s_atLTBP3 Hs.289019 219932_at VLCS-H1 Hs.49765 219947_at CLECSF6 Hs.115515 219952_s_atMCOLN1Hs.372029 219978_s_atANKT Hs.279905 219992_at TAC3 Hs.9730 220001_at PAD14 Hs.397050 220005_at GPR86 Hs.13040 220006_at FLJ12057 Hs.134807 220010_at KCNE1LHs.146372 220014_at LOC51334 Hs.157461 220017_x_atCYP2C9Hs.418127 220037_s_atXLKD1 Hs.17917 220051_at PRSS21Hs.72026 220057_at GAGED2Hs.112208 220059_at BRDG1 Hs.121128 220066_at CARD15Hs.135201 表1(續(xù)) 220068_atVPREB3Hs.136713 220088_atC5R1 Hs.2161 220091_atSLC2A6Hs.244378 220110_s_at NXF3 Hs.60386 220122_atFLJ22344 Hs.107716 220173_atC14orf45 Hs.260555 220179_atLOC64180 Hs.302028 220220_atFLJ10120 Hs.378860 220266_s_at KLF4 Hs.376206 220306_atFLJ20202 Hs.356216 220319_s_at MIR Hs.443793 220330_s_at SAMSN1Hs.221851 220335_x_at FLJ21736 Hs.268700 220359_s_at ARPP-21 Hs.412268 220370_s_at KIAA1453 Hs.11387 220377_atC14orf110 Hs.395486 220404_atGPR97 Hs.383403 220416_atATP8B4Hs.313841 220448_atKCNK12Hs.252617 220485_s_at S1RPB2Hs.50716 220496_atCLEC2 Hs.409794 220507_s_at UPB1 Hs.285512 220532_s_at LR8 Hs.190161 220560_atC11orf21 Hs.272100 220570_atRETN Hs.283091 220591_s_at FLJ22843 Hs.301143 220595_atDKFZp434B0417 Hs.380044 220617_s_at FLJ10697 Hs.368756 220646_s_at KLRF1 Hs.183125 220668_s_at DNMT3BHs.251673 220684_atTBX21 Hs.272409 220704_atZNFN1A1 Hs.435949 220720_x_at FLJ14346 Hs.287640 220727_atKCNK10Hs.365690 220751_s_at C5orf4Hs.10235 220757_s_at UBXD1 Hs.435255 220793_atSAGE Hs.195292 220807_atHBQ1 Hs.247921 220811_atPRG3 Hs.251386 220832_atTLR8 Hs.272410 220864_s_at GRIM19Hs.279574 220898_at--- ---//--- 220911_s_at KIAA1305 Hs.496280 220918_atRUNX1 Hs.410774 220937_s_at SIAT7DHs.3972 220940_atKIAA1641 Hs.503503 220941_s_at C21orf91 Hs.293811 220945_x_at FLJ10298 Hs.5999 220954_s_at PILRB Hs.349256 221004_s_at ITM2C Hs.111577 221011_s_at LBH Hs.57209 221012_s_at TRIM8 Hs.54580 221019_s_at COLEC12 Hs.29423 221059_s_at CHST6 Hs.157439 221060_s_at TLR4 Hs.174312 221063_x_at RNF123Hs.406364 221075_s_at NCR2 Hs.194721 221140_s_at G2A Hs.441131 221205_at--- ---//--- 221210_s_at Clorf13 Hs.64896 221223_x_at CISH Hs.8257 221234_s_at BACH2 Hs.88414 221237_s_at OSBP2 Hs.7740 221245_s_at DKFZP434E2135 Hs.17631 221246_x_at TNS Hs.439442 表1(續(xù)) 221261_x_atMAGED4 Hs.376347 221269_s_atSH3BGRL3Hs.109051 221286_s_atPACAP Hs.409563 221345_at GPR43 Hs.248056 221349_at VPREB1 Hs.247979 221363_x_atGPR25 Hs.248123 221425_s_atMGC4276 Hs.270013 221477_s_atSOD2Hs.384944 221478_at BNIP3L Hs.132955 221479_s_atBNIP3L Hs.132955 221484_at B4GALT5 Hs.107526 221491_x_atHLA-DRB3Hs.308026 221520_s_atCDCA8 Hs.48855 221529_s_atPLVAP Hs.107125 221530_s_atBHLHB3 Hs.437282 221541_at DKFZP434B044Hs.262958 221551_x_atSIAT7D Hs.3972 221558_s_atLEF1Hs.44865 221563_at DUSP10 Hs.177534 221577_x_atPLABHs.296638 221578_at RASSF4 Hs.319124 221581_s_atWBSCR5 Hs.56607 221584_s_atKCNMA1 Hs.354740 221601_s_atTOSOHs.58831 221602_s_atTOSOHs.58831 221607_x_atACTG1 Hs.14376 221627_at TRIM10 Hs.274295 221646_x_atZDHHC11 Hs.50754 221651_x_atna Hs.377975 221658_s_atIL21R Hs.210546 221666_s_atASC Hs.197875 221671_x_atna Hs.377975 221675_s_atCHPT1 Hs.225567 221690_s_atNALP2 Hs.369279 221698_s_atCLECSF12Hs.161786 221704_s_atFLJ12750Hs.77870 221724_s_atCLECSF6 Hs.115515 221728_x_atLOC139202 Hs.83623//--- 221731_x_atCSPG2 Hs.434488 221747_at TNS Hs.439442 221748_s_atTNS Hs.439442 221756_at MGC17330Hs.26670 221757_at MGC17330Hs.26670 221760_at MAN1A1 Hs.255149 221764_at MGC16353Hs.388956 221765_at UGCGHs.432605 221766_s_atC6orf37 Hs.10784 221768_at SFPQHs.180610 221779_at MIRAB13 Hs.8535 221802_s_atKIAA1598Hs.98002 221807_s_atPP2447 Hs.33026 221809_at KIAA1464Hs.441888//--- 221814_at GPR124 Hs.17270 221824_s_atc-MIR Hs.288156 221840_at PTPRE Hs.437980 221841_s_atKLF4Hs.376206 221861_at --- Hs.12853//--- 221870_at EHD2Hs 325650 221875_x_atHLA-F Hs.411958 221884_at EVI1Hs.436019 221902_at na Hs.7967//--- 221920_s_atMSCPHs.283716 221932_s_atC14orf87Hs.294083 221942_s_atGUCY1A3 Hs.433488 221950_at EMX2Hs.202095 表1(續(xù)) 221962_s_atUBE2H Hs.372758 221969_at --- Hs.22030//est 221978_at HLA-F Hs.411958 221983_at MGC3035 Hs.22412 222001_x_at--- Hs.503585//est 222040_at HNRPA1Hs.356721 222067_x_atHIST1H2BD Hs.180779 222068_s_atLOC123872 Hs.310164 222074_at UROD Hs.78601 222087_at --- Hs.32458//est 222088_s_atSLC2A14 Hs.401274 222108_at AMIGO2Hs.121520 222125_s_atPH-4 Hs.271224 222142_at CYLD Hs.386952 222144_at KIF17 Hs.130411//--- 222145_at naHs.406494//--- 222146_s_atTCF4 Hs.359289 222154_s_atDKFZP564A2416 Hs.230767 222162_s_atADAMTS1 Hs.8230 222186_at --- Hs.306329//--- 222218_s_atPILRA Hs.122591 222221_x_atEHD1 Hs.155119 222222_s_at--- ---//--- 222258_s_atSH3BP4Hs.17667 222281_s_at--- Hs.370494//est 222284_at --- Hs.373565//est 222288_at --- Hs.130526//est 222294_s_atRAB27AHs.298530 222303_at ETS2 Hs.292477 222313_at --- Hs.293334//est 222315_at --- Hs.292853//est 222316_at --- Hs.292689//est 222326_at --- Hs.432534//est 222330_at --- Hs.445711//est 222363_at --- Hs.132670//est 222375_at --- Hs.372146//est 266_s_at CD24 Hs.375108 31874_at GAS2L1Hs.322852 33304_at ISG20 Hs.105434 336_at --- ---//--- 33646_g_at GM2A Hs.387156 34210_at CDW52 Hs.276770 35626_at SGSH Hs.31074 35666_at SEMA3FHs.32981 35820_at GM2A Hs.387156 36553_at --- Hs.461056//est 36554_at ASMTL Hs.458420 36564_at FLJ90005 Hs.128366 36711_at MAFF Hs.51305 37028_at PPP1R15A Hs.76556 37145_at GNLY Hs.105806 37986_at EPOR Hs.127826 38037_at DTR Hs.799 38487_at STAB1 Hs.301989 38521_at CD22 Hs.262150 39248_at AQP3 Hs.234642 39318_at TCL1A Hs.2484 39402_at IL1B Hs.126256 396_f_at EPOR Hs.127826 39729_at PRDX2 Hs.432121 40020_at CELSR3Hs.55173 40093_at LUHs.155048 40850_at FKBP8 Hs.173464 41386_i_at K1AA0346 Hs.103915//--- 41469_at PI3 Hs.112341 表1(續(xù)) 41577_at PPP1R16BHs.45719 41644_at SASH1 Hs.166311 44673_at SN Hs.31869 45297_at EHD2Hs.325650 46665_at SEMA4C Hs.7188 48031_r_atC5orf4 Hs.10235 48106_at FLJ20489Hs.438867 48808_at DHFRHs.83765 49306_at RASSF4 Hs.319124 51158_at --- Hs.27373//--- 53987_at na Hs.6343//--- 54037_at HPS4Hs.441481 55081_at MIRAB13 Hs.8535 55705_at --- Hs.498224//est 57540_at RBSKHs.11916 57588_at SLC24A3 Hs.439909 64064_at IAN4L1 Hs.412331 64942_at na Hs.7967//--- AFFX-HUMISGF3A/M97935_5_at--- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_3_at --- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_5_at --- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_M_at --- ---//--- AFFX-M27830_5_at --- ---//--- AFFX-M27830_M_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-3_s_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-5_at--- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-M_x_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs28SrRNA-3_at--- ---//--- AFFX-r2-Hs28SrRNA-M_at--- ---//--- 表2、定義了SAM鑒定的指派的AML組的大約599個(gè)基因 探針組分 基因型號(hào)定義的組單基因身份 202672_s_atATF3組1 Hs.460 201464_x_atJUN 組1 Hs.78465 202497_x_atSLC2A3 組1 Hs.419240 204622_x_atNR4A2 組1 Hs.82120 216236_s_atSLC2A14 組1 Hs.401274 216248_s_atNR4A2 組1 Hs.82120 204621_s_atNR4A2 組1 Hs.82120 222088_s_atSLC2A14 組1 Hs.401274 220014_at LOC51334組1 Hs.157461 206762_at KCNA5 組1 Hs.150208 213094_at GPR126 組1 Hs.419170 218502_s_atTRPS1 組1 Hs.26102 221530_s_atBHLHB3 組1 Hs.437282 221884_at EVI1組1 Hs.436019 203642_s_atKIAA0977組1 Hs.300855 212827_at IGHM組1 Hs.153261 205612_at MMRN組1 Hs.268107 209200_at MEF2C 組1 Hs.368950 214255_at ATP10A 組1 Hs.125595 201539_s_atFHL1組1 Hs.421383 205717_x_atPCDHGC3 組1 Hs.283794 222144_at KIF17 組1 Hs.130411//--- 219922_s_atLTBP3 組1 Hs.289019 215836_s_atPCDHGC3 組1 Hs.283794 205861_at SPIB組1 Hs.437905 203372_s_atSOCS2 組1 Hs.405946 表2(續(xù)) 209079_x_atPCDHGC3組1Hs.283794 215811_at ---組1Hs.275706//--- 209199_s_atMEF2C 組1Hs.368950 207655_s_atBLNK 組1Hs.167746 203716_s_atDPP4 組1Hs.44926 219737_s_at---組1Hs.458282//est 204304_s_atPROM1 組1Hs.370052 203373_at SOCS2 組1Hs.405946 218237_s_atSLC38A1組1Hs.132246 202265_at BMI1 組1Hs.380403 210298_x_atFHL1 組1Hs.421383 208436_s_atIRF7 組1Hs.166120 210032_s_atSPAG6 組1Hs.158213 206571_s_atMAP4K4 組2Hs.3628 213152_s_at---組2Hs.476680//est 214582_at PDE3B 組2Hs.337616 209458_x_atHBA1 組2Hs.449630 208623_s_atVIL2 組2Hs.403997 204018_x_atHBA1 組2Hs.449630 211745_x_atHBA1 組2Hs.449630 211696_x_atHBB組2Hs.155376 214414_x_atHBA1 組2Hs.449630 209116_x_atHBB組2Hs.155376 217232_x_at---組2---//--- 211699_x_atHBA1 組2Hs.449630 217414_x_at---組2---//--- 208792_s_atCLU組2Hs.436657 216268_s_atJAG1 組2Hs.409202 208798_x_atGOLGIN-67 組2Hs.182982 213844_at HOXA5 組2Hs.37034 204030_s_atSCHIP1 組2Hs.61490 209193_at PIM1 組2Hs.81170 221942_s_atGUCY1A3組2Hs.433488 208767_s_atLAPTM4B組2Hs.296398 210425_x_atGOLGIN-67 組2Hs.356225 209409_at GRB10 組2Hs.81875 212070_at GPR56 組2Hs.6527 205453_at HOXB2 組2Hs.290432 208797_s_atGOLGIN-67 組2Hs.182982 206582_s_atGPR56 組2Hs.6527 207533_at CCL1 組2Hs.72918 206298_at RhoGAP2組2Hs.87241 212276_at LPIN1 組2Hs.81412 219615_s_atKCNK5 組2Hs.444448 203187_at DOCK1 組2Hs.437620 206574_s_atPTP4A3 組2Hs.43666 204341_at TRIM16 組2Hs.241305 210145_at PLA2G4A組2Hs.211587 205190_at PLS1 組2Hs.203637 215288_at TRPC2 組2Hs.131910//--- 211269_s_atIL2RA 組2Hs.130058 206341_at IL2RA 組2Hs.130058 207034_s_atGLI2 組2Hs.111867 212543_at AIM1 組3Hs.422550//--- 204500_s_atAGTPBP1組3Hs.21542 211729_x_atBLVRA 組3Hs.435726 218831_s_atFCGRT 組3Hs.111903 221830_at RAP2A 組3Hs.48554 203773_x_atBLVRA 組3Hs.435726 206034_at SERPINB8 組3Hs.368077 212195_at IL6ST 組3Hs.71968 205707_at IL17R 組3Hs.129751 203973_s_atKIAA0146 組3Hs.381058 220377_at C14orf110 組3Hs.395486 201829_at NET1 組3Hs.25155 表2(續(xù)) 207838_x_atPBXIP1 組3Hs.8068 201427_s_atSEPP1 組3Hs.275775 214228_x_atTNFRSF4組3Hs.129780 201663_s_atSMC4L1 組3Hs.50758 215388_s_atHFL1 組3Hs.296941 203187_at DOCK1 組3Hs.437620 219304_s_atSCDGF-B組3Hs.112885 219602_s_atFLJ23403 組3Hs.293907 215471_s_atMAP7 組3Hs.254605 202890_at MAP7 組3Hs.254605 206582_s_atGPR56 組3Hs.6527 214039_s_atLAPTM4B組3Hs.296398 204341_at TRIM16 組3Hs.241305 204160_s_atENPP4 組3Hs.54037 213217_at ADCY2 組3Hs.414591 210116_at SH2D1A 組3Hs.151544 201664_at SMC4L1 組3Hs.50758 217975_at LOC51186 組3Hs.15984 202889_x_atANPEP 組3Hs.254606 204044_at QPRT 組3Hs.8935 208029_s_atLAPTM4B組3Hs.296398 206298_at RhoGAP2組3Hs.87241 208767_s_atLAPTM4B組3Hs.296398 213110_s_atCOL4A5 組3Hs.169825 205190_at PLS1 組3Hs.203637 207533_at CCL1 組3Hs.72918 205848_at GAS2 組3Hs.135665 206950_at SCN9A 組3Hs.2319 210844_x_atCTNNA1 組4Hs.254321 200764_s_atCTNNA1 組4Hs.254321 200765_x_atCTNNA1 組4Hs.254321 209191_at TUBB-5 組4Hs.274398 202241_at C8FW 組4Hs.444947 217800_s_atNDFIP1 組4Hs.9788 202252_at RAB13 組4Hs.151536 201412_at LRP10 組4Hs.28368 201160_s_atCSDA 組4Hs.221889 208683_at CAPN2 組4Hs.350899 205382_s_atDF 組4Hs.155597 203233_at IL4R 組4Hs.75545 219371_s_atKLF2 組4Hs.107740 208923_at CYFIP1 組4Hs.26704 218627_at FLJ11259 組4Hs.416393 213416_at ITGA4 組4Hs.145140 205884_at ITGA4 組4Hs.145140 214757_at ---組4Hs.488749//est 203987_at FZD6 組4Hs.114218 202242_at TM4SF2 組4Hs.439586 206726_at PGDS 組4Hs.128433 54037_at HPS4 組4Hs.441481 216525_x_atPMS2L9 組4Hs.278467 210448_s_atP2RX5 組4Hs.408615 209993_at ABCB1 組4Hs.21330 217147_s_atTRIM 組4Hs.138701 206233_at B4GALT6組4Hs.369994 209994_s_atABCB1 組4Hs.21330 220567_at ZNFN1A2組4Hs.278963 207996_s_atC18orf1組4Hs.285091 213910_at IGFBP7 組4Hs.435795 214049_x_atCD7組4Hs.36972 214551_s_atCD7組4Hs.36972 217143_s_atTRD@ 組4Hs.2014 219383_at FLJ14213 組4Hs.183506 211682_x_atUGT2B28組4Hs.137585 213830_at TRD@ 組4Hs.2014 表2(續(xù)) 206232_s_atB4GALT6組4Hs.369994 216191_s_atTRD@ 組4Hs.2014 216286_at ---組4Hs.306324//--- 50221_at TFEB 組5Hs.23391 202895_s_atEPHB4 組5Hs.156114 205099_s_atCCR1 組5Hs.301921 200866_s_atPSAP 組5Hs.406455 208594_x_atLILRB3 組5Hs.306230 211135_x_atLILRB3 組5Hs.306230 213624_at ASM3A 組5Hs.277962 218559_s_atMAFB 組5Hs.169487 221578_at RASSF4 組5Hs.319124 212334_at GNS組5Hs.334534 203769_s_atSTS組5Hs.79876 205686_s_atCD86 組5Hs.27954 205685_at CD86 組5Hs.27954 207104_x_atLILRB1 組5Hs.149924 220066_at CARD15 組5Hs.135201 201642_at IFNGR2 組5Hs.409200 204487_s_atKCNQ1 組5Hs.367809 217992_s_atMGC4342組5Hs.301342 211732_x_atHNMT 組5Hs.42151 210660_at LILRB1 組5Hs.149924 204858_s_atECGF1 組5Hs.435067 203768_s_atSTS組5Hs.79876 222218_s_atPILRA 組5Hs.122591 210146_x_atLILRB3 組5Hs.306230 220832_at TLR8 組5Hs.272410 219593_at PHT2 組5Hs.237856 204619_s_atCSPG2 組5Hs.434488 206278_at PTAFR 組5Hs.46 207224_s_atSIGLEC7組5Hs.274470 203767_s_atSTS組5Hs.79876 204254_s_atVDR組5Hs.2062 214590_s_atUBE2D1 組5Hs.129683 212681_at EPB41L3組5Hs.103839 219872_at DKFZp434L142 組5Hs.323583 204392_at CAMK1 組5Hs.434875 219788_at PILRA 組5Hs.122591 206934_at SIRPB1 組5Hs.194784 211776_s_atEPB41L3組5Hs.103839 207872_s_atLILRB1 組5Hs.149924 206710_s_atEPB41L3組5Hs.103839 209083_at CORO1A 組5Hs.415067 204319_s_atRGS10 組6Hs.82280 217845_x_atHIG1 組6Hs.7917 205672_at XPA組6Hs.288867 217118_s_atKIAA0930 組6Hs.13255 211990_at HLA-DPA1 組6Hs.914 210982_s_atHLA-DRA組6Hs.409805 208982_at PECAM1 組6Hs.78146 209619_at CD74 組6Hs.446471 215193_x_atHLA-DRB1 組6Hs.411726 201641_at BST2 組6Hs.118110 213266_at ---組6Hs.497941//est 202729_s_atLTBP1 組6Hs.241257 204751_x_atDSC2 組6Hs.95612 215573_at CAT組6Hs.395771 220898_at ---組6---//--- 215388_s_atHFL1 組6Hs.296941 219036_at BITE 組6Hs.127217 204750_s_atDSC2 組6Hs.95612 218786_at ---組6Hs.374350 208414_s_atHOXB4 組6Hs.147465 201431_s_atDPYSL3 組6Hs.150358 表2(續(xù)) 215623_x_atSMC4L1 組6Hs.50758 213260_at FOXC1 組6Hs.348883 219932_at VLCS-H1 組6Hs.49765 206377_at FOXF2 組6Hs.44481 202728_s_atLTBP1 組6Hs.241257 219651_at FLJ10713組6Hs.317659 213217_at ADCY2 組6Hs.414591 218710_at FLJ20272組6Hs.26090 219602_s_atFLJ23403組6Hs.293907 215807_s_atPLXNB1 組6Hs.278311 212019_at DKFZP564M182組6Hs.158995 204983_s_atGPC4組6Hs.58367 204984_at GPC4組6Hs.58367 221959_at MGC39325組6Hs.34054 209702_at FTO 組6Hs.284741 219511_s_atSNCAIP 組6Hs.24948 51158_at --- 組6Hs.27373//--- 221880_s_at--- 組6Hs.27373//--- 201733_at CLCN3 組7Hs.372528 218978_s_atMSCP組7Hs.283716 214433_s_atSELENBP1組7Hs.334841 201249_at SLC2A1 組7Hs.169902 205389_s_atANK1組7Hs.443711 207793_s_atEPB41 組7Hs.37427 212804_s_atDKFZP434C212組7Hs.287266 221237_s_atOSBP2 組7Hs.7740 216925_s_atTAL1組7Hs.73828 206077_at KEL 組7Hs.420322 213843_x_atSLC6A8 組7Hs.388375 206145_at RHAG組7Hs.368178 217274_x_at--- 組7---//--- 216063_at --- 組7Hs.470084//est 220751_s_atC5orf4 組7Hs.10235 210854_x_atSLC6A8 組7Hs.388375 210586_x_atRHD 組7Hs.458333 210395_x_atMYLA組7Hs.356717 205262_at KCNH2 組7Hs.188021 208353_x_atANK1組7Hs.443711 208416_s_atSPTB組7Hs.438514 219630_at MAP17 組7Hs.431099 208352_x_atANK1組7Hs.443711 207087_x_atANK1組7Hs.443711 211254_x_atRHAG組7Hs.368178 206647_at HBZ 組7Hs.272003 214530_x_atEPB41 組7Hs.37427 203911_at RAP1GA1 組7Hs.433797 218864_at TNS 組7Hs.439442 207043_s_atSLC6A9 組7Hs.442590 205391_x_atANK1組7Hs.443711 210088_x_atMYL4組7Hs.356717 216054_x_atMYL4組7Hs.356717 206146_s_atRHAG組7Hs.368178 204720_s_atDNAJC6 組7Hs.44896 205390_s_atANK1組7Hs.443711 56748_at TRIM10 組7Hs.274295 221577_x_atPLAB組7Hs.296638 207854_at GYPE組7Hs.395535 206116_s_atTPM1組7Hs.133892 203115_at FECH組8Hs.443610 208352_x_atANK1組8Hs.443711 48031_r_at C5orf4 組8Hs.10235 214433_s_atSELENBP1組8Hs.334841 218853_s_atDJ473B4 組8Hs.57549 209890_at TM4SF9 組8Hs.8037 210586_x_atRHD 組8Hs.458333 表2(續(xù)) 213843_x_ tSLC6A8 組8Hs.388375 207087_x_atANK1組8Hs.443711 204467_s_atSNCA組8Hs.76930 216317_x_atRHCE組8Hs.278994 202124_s_atALS2CR3 組8Hs.154248 216833_x_atGYPE組8Hs.395535 201886_at WDR23 組8Hs.283976 202074_s_atOPTN組8Hs.390162 215812_s_at--- 組8Hs.499113//est 218864_at TNS 組8Hs.489442 211820_x_atGYPA組8Hs.34287 203794_at CDC42BPA組8Hs.18586 216925_s_atTAL1組8Hs.73828 202219_at SLC6A8 組8Hs.388375 205838_at GYPA組8Hs.34287 211649_x_at--- 組8Hs.449057 217572_at --- 組8---//--- 202125_s_atALS2CR3 組8Hs.154248 208353_x_atANK1組8Hs.443711 205837_s_atGYPA組8Hs.34287 202364_at MXI1組8Hs.118630 220751_s_atC5orf4 組8Hs.10235 214464_at CDC42BPA組8Hs.18586 221237_s_atOSBP2 組8Hs.7740 205391_x_atANK1組8Hs.443711 210430_x_atRHD 組8Hs.283822 201333_s_atARHGEF12組8Hs.413112 212151_at PBX1組8Hs.408222 40093_at LU 組8Hs.155048 202073_at OPTN組8Hs.390162 209735_at ABCG2 組8Hs.194720 201131_s_atCDH1組8Hs.194657 213338_at RIS1組8Hs.35861 200675_at CD81組9Hs.54457 202370_s_atCBFB組9Hs.179881 211031_s_atCYLN2 組9Hs.104717 218927_s_atCHST12 組9Hs.25204 206788_s_atCBFB組9Hs.179881 219218_at FLJ23058組9Hs.415799 211026_s_atMGLL組9Hs.409826 204198_s_atRUNX3 組9Hs.170019 213779_at EMU1組9Hs.289106 218414_s_atNDE1組9Hs.263925 200984_s_atCD59組9Hs.278573 204197_s_atRUNX3 組9Hs.170019 203329_at PTPRM 組9Hs.154151 218876_at CGI-38 組9Hs.412685 210889_s_atFCGR2B 組9Hs.126384 212771_at LOC221061 組9Hs.66762//--- 202481_at SDR1組9Hs.17144 205330_at MN1 組9Hs.268515 203939_at NT5E組9Hs.153952 212912_at RPS6KA2 組9Hs.301664 201506_at TGFBI 組9Hs.421496 200665_s_atSPARC 組9Hs.111779 204787_at Z39IG 組9Hs.8904 207194_s_atICAM4 組9Hs.435625 219308_s_atAK5 組9Hs.18268 209395_at CHI3L1 組9Hs.382202 205076_s_atCRA 組9Hs.425144 219694_at FLJ11127組9Hs.91165 209396_s_atCHI3L1 組9Hs.382202 204885_s_atMSLN組9Hs.408488 221019_s_atCOLEC12 組9Hs.29423 205987_at CD1C組9Hs.1311 表2(續(xù)) 203058_s_atPAPSS2組9Hs.274230 203060_s_atPAPSS2組9Hs.274230 206682_at CLECSF13 組9Hs.54403 212298_at NRP1 組9Hs.173548 206135_at ST18 組9Hs.151449 212358_at CLIPR-59 組9Hs.7357 207961_x_atMYH11 組9Hs.78344 201497_x_atMYH11 組9Hs.78344 214575_s_atAZU1 組10 Hs.72885 205382_s_atDF組10 Hs.155597 209906_at C3AR1 組10 Hs.155935 206111_at RNASE2組10 Hs.728 212071_s_atSPTBN1組10 Hs.205401 203796_s_atBCL7A 組10 Hs.371758 218899_s_atBAALC 組10 Hs.169395 209488_s_atRBPMS 組10 Hs.195825 218086_at NPDC1 組10 Hs.105547 204581_at CD22 組10 Hs.262150 208614_s_atFLNB 組10 Hs.81008 204540_at EEF1A2組10 Hs.433839 204917_s_atMLLT3 組10 Hs.404 209437_s_atSPON1 組10 Hs.5378 212827_at IGHM 組10 Hs.153261 200672_x_atSPTBN1組10 Hs.205401 203756_at P164RHOGEF組10 Hs.45180 220377_at C14orf110 組10 Hs.395486 209576_at GNAI1 組10 Hs.203862 205330_at MN1 組10 Hs.268515 212750_at PPP1R16B 組10 Hs.45719 204484_at PIK3C2B 組10 Hs.343329 209436_at SPON1 組10 Hs.5378 209282_at PRKD2 組10 Hs.205431 207836_s_atRBPMS 組10 Hs.195825 209487_at RBPMS 組10 Hs.195825 204083_s_atTPM2 組10 Hs.300772 207788_s_atSCAM-1組10 Hs.301302 212558_at GDAP1L1 組10 Hs.20977 209679_s_atLOC57228 組10 Hs.206501 41577_at PPP1R16B 組10 Hs.45719 213506_at F2RL1 組10 Hs.154299 205933_at SETBP1組10 Hs.201369 204004_at --- 組10 Hs.503576//est 213488_at FLJ00133 組10 Hs.7949 200671_s_atSPTBN1組10 Hs.205401 209763_at NRLN1 組10 Hs.440324 47560_at FLJ11939 組10 Hs.94229 202551_s_atCRIM1 組10 Hs.170752 219145_at FLJ11939 組10 Hs.94229 201560_at CLIC4 組11 Hs.25035 204401_at KCNN4 組11 Hs.10082 212658_at LHFPL2組11 Hs.79299 221223_x_atCISH 組11 Hs.8257 201559_s_atCLIC4 組11 Hs.25035 201425_at ALDH2 組11 Hs.436437 209543_s_atCD34 組11 Hs.374990 203217_s_atSIAT9 組11 Hs.415117 215116_s_atDNM1 組11 Hs.436132 213848_at DUSP7 組11 Hs.3843 200665_s_atSPARC 組11 Hs.111779 211675_s_atHIC 組11 Hs.132739 208873_s_atDP1 組11 Hs.173119 205101_at MHC2TA組11 Hs.126714 209723_at SERPINB9 組11 Hs.104879 200762_at DPYSL2組11 Hs.173381 201279_s_atDAB2 組11 Hs.81988 表2(續(xù)) 217838_s_atEVL 組11Hs.241471 218589_at P2RY5組11Hs.123464 216033_s_atFYN 組11Hs.390567 218966_at MYO5C組11Hs.111782 31874_at GAS2L1 組11Hs.322852 203139_at DAPK1組11Hs.244318 208886_at H1F0 組11Hs.226117 201656_at ITGA6組11Hs.212296 219777_at hIAN2組11Hs.105468 218237_s_atSLC38A1 組11Hs.132246 212171_x_atVEGF 組11Hs.73793 203 542_s_at BTEB1組11Hs.150557 203859_s_atPAKM 組11Hs.78482 214953_s_atAPP 組11Hs.177486 218805_at IAN4L1 組11Hs.412331 204385_at KYNU 組11Hs.444471 209583_s_atMOX2 組11Hs.79015 206042_x_atSNRPN組11Hs.48375 201601_x_atIFITM1 組11Hs.458414 201522_x_atSNRPN組11Hs.48375 218825_at EGFL7組11Hs.91481 207076_s_atASS 組11Hs.160786 209079_x_atPCDHGC3 組11Hs.283794 204425_at ARHGAP4 組12Hs.3109 203236_s_atLGALS9 組12Hs.81337 204152_s_atMFNG 組12Hs.371768 202600_s_atNRIP1組12Hs.155017 204362_at SCAP2組12Hs.410745 200931_s_atVCL 組12Hs.75350 202599_s_atNRIP1組12Hs.155017 204153_s_atMFNG 組12Hs.371768 200935_at CALR 組12Hs.353170 210140_at CST7 組12Hs.143212 200656_s_atP4HB 組12Hs.410578 200654_at P4HB 組12Hs.410578 214203_s_atPRODH組12Hs.343874 206105_at FMR2 組12Hs.54472 211663_x_atPTGDS組12Hs.446429 207031_at BAPX1組12Hs.105941 212204_at DKFZP564G2022組12Hs.200692 200770_s_atLAMC1組12Hs.432855 209960_at HGF 組12Hs.396530 207650_x_atPTGER1 組12Hs.159360 212509_s_at--- 組12Hs.356623//est 201276_at RAB5B組12Hs.77690 209815_at na 組12Hs.454253//--- 209961_s_atHGF 組12Hs.396530 218043_s_atAZ2 組12Hs.437336 207895_at NAALADASEL 組12Hs.13967 212732_at MEG3 組12Hs.418271 203397_s_atGALNT3 組12Hs.278611 210755_at HGF 組12Hs.396530 206634_at SIX3 組12Hs.227277 203074_at ANXA8組12Hs.87268 216320_x_atMST1 組12Hs.349110 202260_s_atSTXBP1 組12Hs.325862 205663_at PCBP3組12Hs.121241 205614_x_atMST1 組12Hs.349110 204537_s_atGABRE組12Hs.22785 210794_s_atMEG3 組12Hs.418271 205110_s_atFGF13組12Hs.6540 210998_s_atHGF 組12Hs.396530 210997_at HGF 組12Hs.396530 221581_s_atWBSCR5 組13Hs.56607 220560_at C11orf21 組13Hs.272100 表2(續(xù)) 208091_s_atDKFZP564K0822組13Hs.4750 204494_s_atLOC56905 組13Hs.306331 208885_at LCP1 組13Hs.381099 203741_s_atADCY7組13Hs.172199 210010_s_atSLC25A1 組13Hs.111024 214946_x_atFLJ10824 組13Hs.375174//--- 211685_s_atNCALD組13Hs.90063 206793_at PNMT 組13Hs.1892 209822_s_atVLDLR組13Hs.370422 204073_at C11orf9 組13Hs.184640 219686_at HSA250839組13Hs.58241 214920_at LOC221981組13Hs.23799//--- 218742_at HPRN 組13Hs.22158 201655_s_atHSPG2組11Hs.211573 204396_s_atGPRK5組13Hs.211569 203088_at FBLN5組13Hs.11494 213894_at LOC221981組13Hs.23799//--- 201621_at NBL1 組13Hs.439671 216356_x_atBAIAP3 組13Hs.458427 206622_at TRH 組13Hs.182231 218613_at DKFZp761K1423組13Hs.236438 212492_s_atKIAA0876 組13Hs.301011//--- 212496_s_atKIAA0876 組13Hs.301011//--- 203065_s_atCAV1 組13Hs.74034 204874_x_atBAIAP3 組13Hs.458427 206128_at ADRA2C 組13Hs.123022 216832_at CBFA2T1 組13Hs.90858 212097_at CAV1 組13Hs.74034 204990_s_atITGB4組13Hs.85266 211341_at POU4F1 組13Hs.458303 211517_s_atIL5RA組13Hs.68876 210744_s_atIL5RA組13Hs.68876 206940_s_atPOU4F1 組13Hs.458303 204811_s_atCACNA2D2 組13Hs.389415 213194_at ROBO1組13Hs.301198 216831_s_atCBFA2T1 組13Hs.90858 205528_s_atCBFA2T1 組13Hs.90858 205529_s_atCBFA2T1 組13Hs.90858 221737_at GNA12組15Hs.182874 40489_at DRPLA組15Hs.169488 218501_at ARHGEE3 組15Hs.25951 217853_at TEM6 組15Hs.12210 220974_x_atBA108L7.2組15Hs.283844 209191_at TUBB-5 組15Hs.274398 212459_x_atSUCLG2 組15Hs.446476 212311_at KIAA0746 組15Hs.49500//--- 218847_at IMP-2組15Hs.30299 215772_x_atSUCLG2 組15Hs.247309//--- 212314_at KIAA07461組15Hs.49500//--- 202236_s_atSLC16A1 組15Hs.75231 201841_s_atHSPB1組15Hs.76067 217800_s_atNDFIP1 組15Hs.9788 217226_s_atPMX1 組15Hs.443452 202391_at BASP1組15Hs.79516 200765_x_atCTNNA1 組15Hs.254321 213400_s_atTBL1X組15Hs.76536 213147_at HOXA10 組15Hs.110637 212906_at na 組15Hs.347534//--- 218552_at F1J10948 組15Hs.170915 214651_s_atHOXA9組15Hs.127428 210365_at RUNX1組15Hs.410774 209374_s_atIGHM 組15Hs.153261 213150_at HOXA10 組15Hs.110637 201719_s_atEPB41L2 組15Hs.440387 218627_at FLJ11259 組15Hs.416393 表2(續(xù)) 219256_s_atFLJ20356 組15Hs.61053 205453_at HOXB2組15Hs.290432 208962_s_atFADS1組15Hs.132898 205600_x_atHOXB5組15Hs.149548 204069_at MEIS1組15Hs.170177 201867_s_atTBL1X組15Hs.76536 209905_at HOXA9組15Hs.127428 214835_s_atSUCLG2 組15Hs.446476 203542_s_atBTEB1組15Hs.150557 212827_at IGHM 組15Hs.153261 211182_x_atRUNX1組15Hs.410774 204661_at CDW52組15Hs.276770 206676_at CEACAM8 組15Hs.41 220057_at GAGED2 組16Hs.112208 219360_s_atTRPM4組16Hs.31608 219414_at CLSTN2 組16Hs.12079 220116_at KCNN2組16Hs.98280 216370_s_atTKTL1組16Hs.102866 205550_s_atBRE 組16Hs.80426 211566_x_atBRE 組16Hs.80426 214183_s_atTKTL1組16Hs.102866 209031_at IGSF4組16Hs.156682 212645_x_atBRE 組16Hs.80426 209030_s_atIGSF4組16Hs.156682 213791_at PENK 組16Hs.339831 206508_at TNFSF7 組16Hs.99899 219506_at FLJ23221 組16Hs.91283 211421_s_atRET 組16Hs.350321 203241_at UVRAG組16Hs.13137 213908_at LOC339005組16Hs.212670//--- 207911_s_atTGM5 組16Hs.129719 214190_x_atGGA2 組16Hs.133340 204561_x_atAPOC2組16Hs.75615 209663_s_atITGA7組16Hs.74369 214259_s_atAKR7A2 組16Hs.6980 205472_s_atDACH 組16Hs.63931 216331_at ITGA7組16Hs.74369 220010_at KCNE1L 組16Hs.146372 213484_at na 組16Hs.66187//--- 204497_at ADCY9組16Hs.20196 215771_x_atRET 組16Hs.350321 209032_s_atIGSF4組16Hs.156682 219714_s_atCACNA2D3 組16Hs.435112 219463_at C20orf103組16Hs.22920 202139_at AKR7A2 組16Hs.6980 219143_s_atFLJ20374 組15Hs.8562 205996_s_atAK2 組16Hs.294008 219288_at HT021組16Hs.47166 215663_at MBNL1組16Hs.28578 213361_at PCTAIRE2BP 組16Hs.416543 210658_s_atGGA2 組16Hs.133340 213772_s_atGGA2 組16Hs.133340 212174_at AK2 組16Hs.294008 表3 表4、患有新發(fā)AML的286個(gè)病人的臨床和分子特征 性別#％ 男 138 49 女 148 51 年齡組 ＜3577 27 35.60 177 62 ≥6032 11 年齡(中值(范圍))45.1(15.2-77.6) 白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù) 75,5(0.3-263) (109/1，中值(范圍)) 肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)(％，中值(范圍)) 70(0-98) 血小板計(jì)數(shù)(109/1，中值(范圍))57(3-931) FAB M06 2 M16422 M26623 M3197 M45318 M56523 M63 1 混合 8 3 未分類2 1 細(xì)胞遺傳細(xì)胞組 有利 5820 t(8；21) 228 inv(16) 197 t(15；17) 176 不利 3914 11q23畸變 176 -5/7(q)畸變 228 正常細(xì)胞遺傳 118 41 分子畸變 突變 FLT3 ITD 7827 FLT3 TKD 3312 N-RAS 269 K-RAS 9 3 cEBPα176 過量表達(dá) EVI1 248 表5 (++100％分組，+在≤2可識(shí)別的組中分組，+/-在≥2可識(shí)別的組中分組，-沒有分組) 表6、1號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inV(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表7、2號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組) ；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表8、3號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表9、4號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表10、5號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表10(續(xù)) 表11、6號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表12、7號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表13、8號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表14、9號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；BPinv(16)斷裂點(diǎn)；RTCBFβ-MYH11的實(shí)時(shí)PCR(引物CBFβ5’-AAGACTGGATGGTATGGGCTGT-3’(正義)，引物126REV 5’-CAGGGCCCGCTTGGA-3’(反義)，探針CBFβ6-FAM 5’-TGGAGTTTGATGAGGAGCGAGCCC-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表14(續(xù)) 表15、10號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表15(續(xù)) 表16、11號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表17、12號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RTPML-RARα的實(shí)時(shí)PCR(引物PML3-的5’-CCCCAGGAGCCCCGT-3’(正義)，引物PML-kbr 5’-CCTGCAGGACCTCAGCTCTT-3’(正義)，引物RAR4-rev5’-AAAGCAAGGCTTGTAGATGCG-3’(反義)，探針RARA 6-FAM 5’-AGTGCCCAGCCCTCCCTCGC-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表17(續(xù)) *病人322的全部核型；46，XX，增加(12)(p1？3) 表18、13號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RTAML1-ETO的實(shí)時(shí)PCR(引物821的5’-TCACTCTGACCATCACTGTCTTCA-3’(正義)，引物821 Rev 5’-ATTGTGGAGTGCTTCTCAGTACGAT-3’(反義)，探針ETO 6-FAM 5’-ACCCACCGCAAGTCGCCACCT-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表18(續(xù)) 表19、14號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表20、15號(hào)組的特征(病人病人號(hào)；組組號(hào)(2856個(gè)探針組)；FABAML的FAB亞型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸變，11q23畸變(易位/自身融合(sMLL))，復(fù)合型(包含畸變)(大于3個(gè)畸變)和正常核型(NN)被標(biāo)明；RT實(shí)時(shí)PCR；FLT3 ITD在FLT3中的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密碼子突變；EVI1EVI1過量表達(dá)；CEPBACEBPA突變；ND未測(cè)定)。
表22、每個(gè)指派的組中所有AML病人的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子畸變的頻率和百分?jǐn)?shù)。所有具有某個(gè)特定畸變的病人都被考慮在內(nèi)，不論是否還存在其它的畸變(NC沒有被指派到16個(gè)組的任何一個(gè)中的病人)。
表23、1號(hào)組的前40個(gè)基因 表24、2號(hào)組的前40個(gè)基因 表25、3號(hào)組的前40個(gè)基因 表26、4號(hào)組的前40個(gè)基因 表27、5號(hào)組的前40個(gè)基因 表28、6號(hào)組的前40個(gè)基因 表29、7號(hào)組的前40個(gè)基因 表30、8號(hào)組的前40個(gè)基因 表31、9號(hào)組的前40個(gè)基因 表32、10號(hào)組的前40個(gè)基因 表33、11號(hào)組的前40個(gè)基因 表34、12號(hào)組的前40個(gè)基因 表35、13號(hào)組的前40個(gè)基因 表36、14號(hào)組的前40個(gè)基因 (沒有鑒定到明顯的基因) 表37、15號(hào)組的前40個(gè)基因 表38、16號(hào)組的前40個(gè)基因 表39、預(yù)后重要的組(13號(hào)、12號(hào)、9號(hào)、16號(hào)、10號(hào)、4號(hào)、15號(hào)、4號(hào)和15號(hào)以及FLT3 ITD)中的PAM基因 表39(續(xù)) 表39(續(xù)) 表39(續(xù))
權(quán)利要求
1.為AML產(chǎn)生分類方案的方法，包括下列步驟
a)提供多個(gè)參照樣品，該參照樣品包含來自多個(gè)感染了AML的參照對(duì)象的細(xì)胞樣品；
b)通過為每個(gè)該參照樣品逐一地建立基因表達(dá)圖形來提供參照表達(dá)圖形；
c)按照統(tǒng)計(jì)學(xué)步驟對(duì)每個(gè)該參照表達(dá)圖形進(jìn)行分組，該統(tǒng)計(jì)學(xué)步驟包括
(i)K-均值聚類；
(ii)分級(jí)聚類；以及
(iii)Pearson相關(guān)性系數(shù)分析；和
d)給每個(gè)組指派AML類別。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該基因表達(dá)圖形的分組是根據(jù)差異表達(dá)的基因的信息進(jìn)行的。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中該基因表達(dá)圖形的分組是根據(jù)表1，更優(yōu)選情況下表2中基因的信息進(jìn)行的。
4.對(duì)感染了AML的對(duì)象的AML進(jìn)行分類的方法，包括下列步驟
a)通過權(quán)利要求1-3任何一個(gè)中的方法產(chǎn)生分類方案，從而為AML提供分類方案；
b)通過為對(duì)象建立基因表達(dá)圖形來提供該對(duì)象的表達(dá)圖形；
c)將對(duì)象的表達(dá)圖形與參照表達(dá)圖形一起進(jìn)行分組；
d)確定在該方案中該對(duì)象的表達(dá)圖形在參照表達(dá)圖形之中的分組位置；以及
e)在該對(duì)象的表達(dá)圖形位于參照表達(dá)圖形的任何組中的情況下，為該對(duì)象的該AML指派與該分組位置相符的AML類別，或者為該對(duì)象的該AML指派新的AML類別。
5.診斷對(duì)象AML的方法，包括下列步驟
a)按照權(quán)利要求1-3任何一個(gè)中的方法為AML產(chǎn)生分類方案；
b)通過選擇那些表達(dá)水平表征相應(yīng)的AML類別在該方案內(nèi)多種AML類別中的分組位置的基因，為每個(gè)組定義組特異性基因；
c)確定對(duì)象中一個(gè)或多個(gè)該組特異性基因的表達(dá)水平；
d)確定該對(duì)象中該組特異性基因的表達(dá)水平是否與表征單個(gè)AML類別的表達(dá)水平共有足夠的相似性，從而確定在該對(duì)象中對(duì)應(yīng)于該類別的AML的存在。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該組特異性基因包含表1基因中的一組1到3000個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表1基因中的1到600個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含了表1基因中的1到50個(gè)基因。
7.權(quán)利要求5的方法，其中該組特異性基因包含表2基因中的一組1到600個(gè)基因，更優(yōu)選情況下包含表2基因中的1到50個(gè)基因，以及更優(yōu)選情況下包含表2基因中的1到25個(gè)基因。
8.權(quán)利要求5的方法，其中該組特異性基因從表3基因中選擇。
9.為AML感染的對(duì)象確定預(yù)后的方法，該方法包括下列步驟
a)按照權(quán)利要求1-3任何一個(gè)中的方法產(chǎn)生分類方案，從而為AML提供分類方案；
b)根據(jù)包含在該類別中AML對(duì)象的臨床記錄為該方案中的每個(gè)AML類別確定預(yù)后；
c)通過方法5-8中的任何一種方法在AML感染對(duì)象中診斷AML，或者按照權(quán)利要求4中的方法對(duì)該對(duì)象中的AML進(jìn)行分類，來確定該對(duì)象中AML的類別；以及
d)為該對(duì)象指派對(duì)應(yīng)于該AML感染對(duì)象已確立的AML類別的預(yù)后。
10.為AML感染的對(duì)象確定預(yù)后的方法，該方法包括下列步驟
a)從該對(duì)象的單核細(xì)胞分離RNA；
b)為步驟a)中的RNA制備反義的生物素?；腞NA；
c)將該反義的生物素?；腞NA在Affymerix U133A或U133Plus2.0基因芯片_上雜交；
d)對(duì)表1中的基因集的測(cè)量值進(jìn)行歸一化；
e)將獲得的數(shù)據(jù)與從(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，登記號(hào)GSE1159)獲得的參照數(shù)據(jù)一起進(jìn)行分組；以及
f)根據(jù)對(duì)象的數(shù)據(jù)被聚類的亞類/組確定預(yù)后。
11.AML的分類方案，該方案包含多個(gè)有差異的獨(dú)特的AML類別，這些差異的基礎(chǔ)是從多個(gè)感染AML的參照對(duì)象獲得的基因表達(dá)圖形的相似性分組。
12.在病人的細(xì)胞中檢測(cè)與AML相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本的方法，該方法包括將來自病人的生物學(xué)樣品與多核苷酸接觸，該多核苷酸能夠選擇性地雜交到與表1、2或3中顯示的序列具有至少80％同一性，優(yōu)選情況下至少95％同一性的序列。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該多核苷酸能夠選擇性地雜交到與表1、2或3中顯示的序列具有至少95％同一性的序列。
14.權(quán)利要求12的方法，其中該多核苷酸包含在表1或2中顯示的序列。
15.權(quán)利要求12-14任何一個(gè)中的方法，其中該生物學(xué)樣品是組織樣品。
16.權(quán)利要求12-15任何一個(gè)中的方法，其中的生物學(xué)樣品包含分離的核酸，例如mRNA。
17.權(quán)利要求12-16任何一個(gè)中的方法，其中的多核苷酸用例如熒光標(biāo)記物標(biāo)記。
18.權(quán)利要求12-17任何一個(gè)中的方法，其中的多核苷酸被固定在固相表面上。
19.寡核苷酸探針，其能夠在嚴(yán)緊條件下與從表1選擇的一個(gè)或多個(gè)AML相關(guān)基因雜交，優(yōu)選情況下與從表2選擇的一個(gè)或多個(gè)基因雜交，更優(yōu)選情況下與從表3選擇的一個(gè)或多個(gè)基因雜交。
20.寡核苷酸微陣列，含有至少1個(gè)，優(yōu)選情況下至少2個(gè)，更優(yōu)選情況下至少25個(gè)，更優(yōu)選情況下至少100個(gè)權(quán)利要求19所述的寡核苷酸探針。
21.試劑盒，含有權(quán)利要求20所述的寡核苷酸微陣列，以及將通過使用該微陣列測(cè)定的基因表達(dá)圖形與AML參照表達(dá)圖形數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較的工具。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于對(duì)急性粒細(xì)胞性白血病(AML)進(jìn)行分類、診斷和預(yù)后的遺傳分析方法。本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生AML分類方案的方法，包括下列步驟a)提供大量參照樣品，該參照樣品包含來自大量感染了AML的參照對(duì)象的細(xì)胞樣品；b)通過對(duì)每個(gè)該參照樣品單獨(dú)地建立基因表達(dá)圖形提供參照的圖形；c)將該單獨(dú)的參照?qǐng)D形按照相似性進(jìn)行分組；以及d)對(duì)每個(gè)組指定一個(gè)AML類別。本發(fā)明還涉及了對(duì)AML感染對(duì)象的AML進(jìn)行分類的方法，在對(duì)象中診斷AML的方法，以及為AML感染對(duì)象確定預(yù)后的方法。
文檔編號(hào)G06F19/00GK101088089SQ20058001279
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月23日
發(fā)明者邁克爾·約翰·穆爾豪斯, 皮特魯斯·雅各布斯·瑪麗亞·瓦爾克, 翰德俊克·魯多爾夫·德爾維爾, 鮑勃·勞溫伯格, 德爾 斯佩克 皮特魯斯·約翰尼斯·范 申請(qǐng)人:鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)療中心