專利名稱：按需滴定噴墨裝置中的第一滴相異性及其校正方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將有益劑填載到植入式醫(yī)療裝置中的方法，更具體地講，涉及針對將有益劑填載到植入式醫(yī)療裝置中來改善噴墨(inkjet)印刷技術(shù)，特別是噴墨印刷精度的方法。2.相關(guān)領(lǐng)域的論沭噴墨技術(shù)中被稱作按需滴定的一種常用操作模式用作向目標(biāo)上的精確位置遞送受控量的材料的一種方式。該操作模式基于定時觸發(fā)事件來彈出單滴或彈出液滴序列(突發(fā))。對于諸如電子器件、藥物-裝置組合等應(yīng)用，遞送材料的量和位置的精度對于獲得優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品而言很關(guān)鍵，因為每一位置處僅遞送約1至10滴。因此為了精確地確定遞送材料的量，需要知道沉積的每一滴的確切質(zhì)量。由于單滴重量在IOng至Iug范圍內(nèi)，所以很難精確地確定其質(zhì)量，甚至在離線模式下也是如此。實際液滴沉積所使用的復(fù)雜幾何和機(jī)械設(shè)計使得這一問題進(jìn)一步復(fù)雜化。因此，液滴大小的在線測量和沉積過程中的反饋控制極具挑戰(zhàn)。因此采用校準(zhǔn)方案，其中收集很多滴(5000至20000滴)并稱重，以確定彈出的液滴的平均質(zhì)量。該方案假設(shè)無論彈出多少滴，液滴質(zhì)量保持相同。近來一些公開已經(jīng)表明，此假設(shè)是無根據(jù)的，因為液滴流中首先彈出的若干滴的質(zhì)量較小。由于校準(zhǔn)與實際沉積之間的這種差異，實際產(chǎn)品可能沒有接納正確量的所需物質(zhì)。在與本發(fā)明有關(guān)的實驗過程中還發(fā)現(xiàn)，前面的若干滴的重量取決于產(chǎn)生這些液滴所使用的電壓振幅而變化。因此，利用上述校準(zhǔn)程序計算的平均質(zhì)量與前面的1至20(大約)滴的平均質(zhì)量之間的差異取決于電壓振幅而變化。因此，需要通過開發(fā)一種方法來克服與當(dāng)前技術(shù)相關(guān)的缺點(diǎn)，該方法在所關(guān)注物體上的各種明確限定的位置處沉積精確相等的量的特定物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的校正按需滴定噴墨裝置中的第一滴相異性的方法克服了上面簡要描述的缺陷。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法。所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；在容器中收集來自所述至少一個噴口的特定物質(zhì)的第一預(yù)定數(shù)量的液滴，并確定平均滴質(zhì)量；計算在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處獲得所需滴質(zhì)量需要多少滴；在容器中收集來自所述至少一個噴口的所述特定物質(zhì)的第二預(yù)定數(shù)量的液滴，直到獲得穩(wěn)態(tài)滴大??；以及在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積獲得所述所需滴質(zhì)量所需要的滴數(shù)，同時確保在目標(biāo)位置之間移動所需要的時間小于或等于連續(xù)液滴之間的時間間隔。
根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法。所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；在容器中收集來自所述至少一個噴口的所述特定物質(zhì)的第一預(yù)定數(shù)量的液滴并確定平均滴質(zhì)量，同時確保液滴突發(fā)之間的時間大于獲得一致的第一滴質(zhì)量的時間；計算在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處獲得所需滴質(zhì)量需要多少滴；以及在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積與所述所需滴質(zhì)量相等的液滴突發(fā)，同時確保液滴突發(fā)之間的時間大于獲得一致的第一滴質(zhì)量的時間。根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法。所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；針對包括每一突發(fā)第一工藝相關(guān)數(shù)量的液滴的第一操作模式確定平均滴質(zhì)量與裝置驅(qū)動波形振幅之間的關(guān)系；針對包括每一突發(fā)第二數(shù)量的液滴的第二操作模式確定平均滴質(zhì)量與裝置驅(qū)動波形振幅之間的關(guān)系，以有利于快速且精確的噴墨滴質(zhì)量校準(zhǔn)，其中所述第二數(shù)量大于所述第一數(shù)量；計算所述第一和第二操作模式之間的差異；以及通過將所述差異應(yīng)用于實際沉積處理并在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積液滴突發(fā)，來補(bǔ)償所述第一和第二操作模式之間的所述差異。噴墨裝置的按需滴定操作提供一種簡單的方式來精確控制到達(dá)目標(biāo)的材料量。然而，本文已經(jīng)說明，實現(xiàn)按需滴定分配所需的表征顯著多于連續(xù)分配操作所需的表征。這在很大程度上是彈出的第一滴與后續(xù)滴之間的相異性所引起的結(jié)果，其中第一滴常常在形態(tài)和軌跡方面(這兩者將影響準(zhǔn)確到達(dá)目標(biāo)的能力)以及質(zhì)量方面(這將影響分配精度)有所不同。這將是那些在目標(biāo)的多個點(diǎn)上沉積少量液滴的應(yīng)用所最關(guān)注的，因為正是小液滴突發(fā)對第一滴所引入的效應(yīng)最敏感。由于第一滴相對于隨后的那些液滴的大小取決于驅(qū)動振幅，由該效應(yīng)引入的偏置的方向和大小將都不一致，因此無法在數(shù)學(xué)上計算出。推薦的方法是針對所關(guān)注的特定溶液仔細(xì)設(shè)計由全面的噴墨裝置表征支持的分配方案，以慮及這些效應(yīng)。本發(fā)明涉及在所關(guān)注物體上的各種明確限定的位置處沉積精確相等的量的特定物質(zhì)的方法。所述方法容易實現(xiàn)，效率高，且性價比高。


下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發(fā)明的上述以及其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。圖1是可擴(kuò)張支架形式的治療劑遞送裝置的透視圖。圖2是在層中的開口中包含有益劑的治療劑遞送裝置的橫截面圖。圖3是用于遞送有益劑的壓電微噴分配器的側(cè)視圖。圖4是心軸上的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置和壓電微噴分配器的橫截面圖。圖5是用有益劑填載可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的系統(tǒng)的透視圖。圖6是與圖5的系統(tǒng)一起使用的軸承的透視圖。圖7是用于將有益劑遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的聲能分配器的側(cè)向橫截面圖。
圖8是替代形式的聲能分配器貯存器的側(cè)向橫截面圖。圖9是替代形式的壓電分配器系統(tǒng)的側(cè)向橫截面圖。圖10是用于通過根據(jù)本發(fā)明標(biāo)記的輸入?yún)?shù)來控制噴墨分配器的示例性波形的圖示。圖11是根據(jù)本發(fā)明分配所需數(shù)量的液滴序列所需的電子器件的圖示。圖12是根據(jù)本發(fā)明在2，SOOfps的速率下以2微秒的快門速度捕捉的高速圖像，其示出了序列中液滴之間的相異性。圖13是根據(jù)本發(fā)明25組液滴突發(fā)的高速攝像的圖像分析結(jié)果的圖，其中每組突發(fā)包括5滴，相鄰?fù)话l(fā)隔開30微秒。圖14是根據(jù)本發(fā)明對于不同數(shù)量的液滴序列，取決于驅(qū)動振幅的平均滴重量的圖。圖15是根據(jù)本發(fā)明在圖14所定義的區(qū)域A中，取決于突發(fā)中滴數(shù)量的平均滴質(zhì)量的圖。圖16是根據(jù)本發(fā)明在圖14所定義的區(qū)域C中，對于具有變化的滴數(shù)量的序列，每滴的平均質(zhì)量的圖。圖17是根據(jù)本發(fā)明取決于突發(fā)內(nèi)的彈出順序的滴質(zhì)量的圖。圖18是根據(jù)本發(fā)明取決于相鄰?fù)话l(fā)之間的時間的整個液滴序列的平均滴質(zhì)量的圖。
具體實施例方式本發(fā)明涉及一種用于將有益劑填載到可擴(kuò)張醫(yī)療裝置中的方法和設(shè)備。更具體地講，本發(fā)明涉及一種用于將有益劑填載到支架中的方法和設(shè)備。如本文所用，術(shù)語“有益劑”旨在具有最廣泛的可能的解釋意義，且用以包括任何治療劑或藥物以及非活性劑，例如阻礙層、載體層、治療層、保護(hù)層或其組合。術(shù)語“藥物”與“治療劑”可互換使用，指遞送至生物的身體導(dǎo)管以產(chǎn)生所需的、通常有益的效果的任何治療活性物質(zhì)。本發(fā)明尤其適用于遞送抗腫瘤藥、血管生成因子、免疫抑制劑、抗炎劑以及諸如紫杉醇和雷帕霉素的抗增殖藥(抗再狹窄劑)、以及諸如肝素的抗凝血酶。術(shù)語“基質(zhì)”或“生物相容性基質(zhì)”可互換使用，指在植入受試者體內(nèi)后不會引發(fā)足以導(dǎo)致基質(zhì)排異的有害響應(yīng)的介質(zhì)或材料。如本文所定義的，基質(zhì)本身通常不提供任何治療響應(yīng)，但是基質(zhì)可包含或圍繞治療劑、治療劑、活化劑或減活劑。同時，基質(zhì)也可以是簡單地提供支承、結(jié)構(gòu)完整性或結(jié)構(gòu)屏障的介質(zhì)?；|(zhì)可為聚合物基質(zhì)、非聚合物基質(zhì)、疏水性基質(zhì)、親水性基質(zhì)、親脂性基質(zhì)、兩性分子基質(zhì)等等。如本文所定義的，術(shù)語“可生物再吸收”是指基質(zhì)在與生理環(huán)境發(fā)生相互作用時，可通過化學(xué)或物理過程而分解?？缮镌傥栈|(zhì)所分解成的組分可在幾分鐘至幾年(優(yōu)選少于一年)的時間內(nèi)被代謝或排泄，同時在這段時間內(nèi)保持任何必要的結(jié)構(gòu)完整性。術(shù)語“聚合物”指由兩個或多個稱為單體的重復(fù)單元化合而形成的分子。因此，例如，二聚物、三聚物及低聚物可包含在術(shù)語“聚合物”的范圍。聚合物可以是合成聚合物、天然存在的聚合物或半合成聚合物。在優(yōu)選的形式中，術(shù)語“聚合物”指虬通常大于約3000，優(yōu)選大于約10，000，并且Mw小于約10，000，000，優(yōu)選小于約1,000,000且更優(yōu)選小于約200, 000的分子。術(shù)語“開口”是指任何形狀的孔，包括貫穿開口、盲孔、狹槽、溝槽和凹陷。本文中的術(shù)語“滴”或“液滴”是指由于噴墨裝置內(nèi)施加到壓電元件的單個電壓脈沖而從噴墨分配器、噴墨裝置、或微噴分配器彈出的材料。在材料從噴墨裝置彈出之后，其可分成更小的質(zhì)量(本文稱作“小滴”)。另外，術(shù)語噴墨分配器、噴墨裝置、噴墨分配單元、微噴分配器等可互換使用。圖1示出根據(jù)本發(fā)明的支架設(shè)計形式的醫(yī)療裝置10，其具有大的不變形撐條12和聯(lián)接件14，并且可包含開口(或孔)20，而不會損害撐條或聯(lián)接件或者裝置整體的機(jī)械性能。不變形撐條12和聯(lián)接件14可利用可延展的鉸鏈來實現(xiàn)，其在美國專利No. 6，241, 762中有詳細(xì)描述，該專利全文以引用方式并入本文。孔20用作大的受保護(hù)的貯存器以用于將各種有益劑遞送至裝置植入部位區(qū)域中的組織。如圖1所示，開口 20實際上可為圓形22、矩形24、或D形26，并形成貫穿醫(yī)療裝置10的寬度延伸的圓柱形、矩形、或D形孔?？梢岳斫猓诓幻撾x本發(fā)明的情況下，開口 20可為其他形狀。另外，孔或貯存器并非必須是如上所述的通孔。在相同的支架/脈管壁覆蓋比率的情況下，可利用開口 20遞送的有益劑的體積比覆蓋支架的5微米涂層的體積大約3至10倍。這樣大許多的有益劑容量提供若干優(yōu)點(diǎn)。較大的容量可用于遞送多藥物組合，各藥物具有獨(dú)立的釋放曲線，從而改善功效。另外，較大的容量可用于提供較大量的較緩和藥物并實現(xiàn)臨床功效，而沒有藥效較強(qiáng)的藥物的不良副作用，例如內(nèi)皮層愈合遲緩。圖2示出醫(yī)療裝置10的橫截面，其中一種或多種有益劑已被填載到層中的開口 20中。形成這樣的層的一些方法以及層的布置方式的實例在公布于2007年4月M日的美國專利No. 7，208，010中有所描述，該專利全文以引用方式并入本文。盡管這些層被示出為分立的層，但是這些層也可在遞送時混合在一起，從而導(dǎo)致具有治療劑濃度梯度的有益劑鑲嵌物，而層之間沒有明顯的分界。根據(jù)一個實例，開口 20的總深度為約100至約140微米，通常為125微米，典型的層厚度為約2至約50微米，優(yōu)選為約12微米。因此，各典型層各自的厚度為施加到表面涂覆支架的典型涂層的約兩倍。典型開口中將存在至少兩個，優(yōu)選約10至12個這樣的層，但是這一量可根據(jù)具體需要調(diào)節(jié)，總有益劑厚度比典型表面涂層大約25至觀倍。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，每一開口具有至少5 X 10_6平方英寸的面積，且優(yōu)選具有至少7 X 10_6平方英尺的面積。通常，開口填充有約50%至約75%的有益劑。由于各層獨(dú)立地形成，所以可以為各層賦予各自的化學(xué)組成和藥動學(xué)性質(zhì)。這些層可形成許多可用的布置方式，其中的一些將在下面進(jìn)行描述。每一層可包括一種或多種藥劑，層與層之間這些藥劑的性質(zhì)可相同或不同。所述層可為固體的，多孔的，或填充有其他藥物或賦形劑如上所述，盡管層單獨(dú)地沉積，但是它們可混合形成鑲嵌物，使得層之間沒有分界，從而潛在地導(dǎo)致鑲嵌物內(nèi)的過渡梯度。如圖2所示，開口 20填充有有益劑。有益劑包括阻礙層40、治療層30和覆蓋層50。作為另外一種選擇，不同的層可完全由不同的治療劑構(gòu)成，從而獲得在不同的時間點(diǎn)釋放不同的治療劑的能力。有益劑的所述層提供針對不同應(yīng)用定制遞送曲線的能力。這允許根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置能夠用于將不同的有益劑遞送至身體內(nèi)的許多位置。覆蓋層50A形式的保護(hù)層設(shè)置在醫(yī)療裝置的組織接觸表面處。覆蓋層50可阻擋或延遲后續(xù)層的生物降解作用，和/或在該方向上阻擋或延遲有益劑的擴(kuò)散一段時間，以允許醫(yī)療裝置遞送至身體內(nèi)的所需位置。當(dāng)醫(yī)療裝置10是植入內(nèi)腔中的支架時，阻礙層40設(shè)置在開口 20面向腔內(nèi)部的一側(cè)。阻礙層40防止治療劑30進(jìn)入內(nèi)腔并被帶走，而未被遞送至內(nèi)腔組織。作為另外一種選擇，可能存在確保向腔內(nèi)的優(yōu)先方向的藥物遞送的情形，在這種情況下，阻礙層40可設(shè)置在開口 20面向組織的一側(cè)，從而防止治療劑30對準(zhǔn)組織。這些醫(yī)療裝置中所包含的治療劑的典型配方是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。盡管參照支架形式的醫(yī)療裝置描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的醫(yī)療裝置還可以是可用于藥物向身體和其他器官和組織的位點(diǎn)特異性及定時釋放遞送的其他形狀的醫(yī)療裝置。藥物可被遞送至包括冠狀動脈和周邊脈管的脈管系統(tǒng)以用于多種治療，并且可被遞送至身體內(nèi)的其他內(nèi)腔。藥物可增大內(nèi)腔直徑，形成閉合，或者出于其他原因遞送藥物。如本文所述，醫(yī)療裝置和支架可用于防止再狹窄改善，尤其是在經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)和管腔內(nèi)支架放置之后。除了定時或持續(xù)釋放抗再狹窄劑之外，諸如抗炎劑的其他藥劑也可被添加到裝置內(nèi)多個孔中所包含的多層中。這允許位點(diǎn)特異性治療或防止慣常與支架放置相關(guān)的任何并發(fā)癥，已知的是所述并發(fā)癥在放置之后非常特定的時間發(fā)生。圖3示出用于將有益劑分配到醫(yī)療裝置的開口中的壓電微噴分配器100。分配器100具有毛細(xì)管108、流體入口 104、和電纜106，該毛細(xì)管具有流體出口或孔口 102。壓電分配器100優(yōu)選地在殼體112內(nèi)包括壓電晶體110，以用于通過孔口 102分配流體液滴。晶體110圍繞毛細(xì)管108的一部分，并接收使晶體振動的電荷。當(dāng)晶體向內(nèi)振動時，其迫使微小量的流體流出管108的流體出口 102之外，從而填充醫(yī)療裝置中的開口 20。另外，當(dāng)晶體向外振動時，晶體將額外的流體從連接到入口 104的流體貯存器拉引到管108中，以代替已經(jīng)分配到醫(yī)療裝置的開口中的流體。在圖3所示的示例性實施例中，微噴分配器100包括結(jié)合到玻璃毛細(xì)管108的環(huán)形壓電(PZT)致動器110。玻璃毛細(xì)管108的一端連接到流體供應(yīng)器(未示出)，在另一端具有孔口 102，該孔口的直徑通常在約0. 5至約150微米范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約30至約60微米范圍內(nèi)。當(dāng)電壓施加到PZT致動器時，玻璃毛細(xì)管108的橫截面減小/增大，從而對玻璃毛細(xì)管108中封閉的流體產(chǎn)生壓力變化。這些壓力變化在玻璃毛細(xì)管108中朝著孔口 102傳播?？卓?102處的橫截面的突然改變(聲阻抗)導(dǎo)致形成液滴。這種液滴產(chǎn)生模式通常稱為按需滴定(DOD)。在操作中，根據(jù)流體的粘度和接觸角，微噴分配器100可需要流體入口 104處的正壓或負(fù)壓。通常，有兩種方式來提供流體入口 104處的壓力。首先，可通過定位流體供應(yīng)貯存器，通過正或負(fù)水頭來提供流體入口 104處的壓力。例如，如果流體貯存器僅安裝在分配器100上方幾毫米處，則將提供恒定的正壓。然而，如果流體貯存器安裝在分配器100下方幾毫米處，則孔口 102將實現(xiàn)負(fù)壓。作為另外一種選擇，可利用現(xiàn)有的壓縮空氣或真空源來調(diào)節(jié)入口 104處的流體壓力。例如，通過將壓力真空調(diào)節(jié)器插入流體源與分配器100之間，可調(diào)節(jié)壓力以向分配器100提供恒定的壓力流。
另外，可通過分配器100分配包括或包含有益劑的寬范圍的流體。通過分配器100遞送的流體優(yōu)選地具有不大于約40厘泊的粘度。分配器100的滴體積取決于流體、孔口102直徑以及致動器驅(qū)動參數(shù)(電壓和定時)，并且通常在每滴約50皮升(picoliter)至約200皮升范圍內(nèi)。如果期望連續(xù)生成液滴，則可對流體施加壓力，并且將正弦信號施加到致動器，以連續(xù)地噴出流體。根據(jù)分配的有益劑，每一滴看起來可能更像細(xì)絲?？衫斫獾氖牵诓幻撾x本發(fā)明的情況下，可使用其他流體分配裝置。在一個示例性實施例中，分配器是由MicroFab Technologies, Inc. (Piano, Tex.)制造的壓電微噴裝置。分配器的其他實例將在下面參照圖7-9進(jìn)行說明。電纜106優(yōu)選地連接到相關(guān)的驅(qū)動電子器件(未示出)以用于提供脈沖電信號。電纜106提供電信號以通過使晶體振動來控制經(jīng)分配器100的流體分配。圖4示出支架140形式的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置，其將來自壓電微噴分配器100的有益劑液滴120接納到孔142中。支架140優(yōu)選地安裝到心軸160。支架140可用大的不變形撐條和聯(lián)接件來設(shè)計(如圖1所示)，其包括多個開口 142，而不會損害撐條或聯(lián)接件或者裝置整體的機(jī)械性能。開口 142用作大的受保護(hù)的貯存器，以用于將各種有益劑遞送至裝置植入部位。開口 142實際上可為圓形、矩形或D形，并形成貫穿支架140的寬度延伸的圓柱形、矩形或D形孔。另外，也可使用深度小于支架140的厚度的開口 142。可以理解，在不脫離本發(fā)明的情況下，可使用其他形狀的孔142?？?42的體積將根據(jù)孔142的形狀、深度和大小而變化。例如，寬度為0. 1520mm(0.006英寸)、高度為0. 1270mm(0.005英寸)的矩形形狀的開口 142將具有約2. 22納升(nanoliter)的體積。同時，半徑為0. 0699mm(0. 00275英寸)的圓形開口將具有約1.87納升的體積。沿著D的筆直部分的寬度為0. 1520mm(0.006英寸)的D形開口具有約2. 68納升的體積。根據(jù)一個實例，深度為約0. 1346mm(0. 0053英寸)的開口，由于激光切割而略微呈錐形形狀。盡管圖1已經(jīng)示出了包括可延展鉸鏈的組織支承裝置構(gòu)造，但是應(yīng)該理解，有益劑可被包含在具有多種設(shè)計的支架的開口中，包括許多已知的支架。心軸160可包括線構(gòu)件162，該線構(gòu)件被有回彈力的材料或橡膠狀材料的外側(cè)護(hù)套164包封。線構(gòu)件162可由具有圓形橫截面的金屬線或線材形成。金屬線或線材優(yōu)選地選自包括鎳鈦諾、不銹鋼、鎢、鎳或具有類似特性和性質(zhì)的其他金屬在內(nèi)的金屬線或線材。在一個實例中，線構(gòu)件162的外徑在約0. 889mm (0. 035英寸)至約0. 99Imm (0. 039英寸)之間，以與外徑為約3mm(0. 118英寸)、總長度為約17mm(0.669英寸)的圓柱形或可植入管狀裝置一起使用?？梢岳斫?，線構(gòu)件162的外徑將根據(jù)可擴(kuò)張醫(yī)療裝置140的尺寸和形狀而變化。用于外側(cè)護(hù)套164的橡膠狀材料的實例包括硅樹脂、聚合材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯(PVC)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯、聚酰胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、以及它們的混合物和共聚物。然而，可以理解，外側(cè)護(hù)套164可使用其他材料，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些橡膠狀材料。在一個示例性實施例中，線構(gòu)件162被包封在內(nèi)徑為約0. 635mm(0. 25英寸)的管狀外側(cè)護(hù)套164中?？赏ㄟ^使管狀構(gòu)件膨脹以增大至比線構(gòu)件162的外徑大的尺寸，來將外側(cè)護(hù)套164安裝在線構(gòu)件162上?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的空氣壓力裝置來使管狀構(gòu)件膨脹。通過使硅外側(cè)護(hù)套164懸浮在線構(gòu)件162上方，來將線構(gòu)件162放置在外側(cè)護(hù)套164內(nèi)部。然而，可以理解，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法將線構(gòu)件162包封在硅或其他橡膠狀材料的外側(cè)護(hù)套中。在加載直徑為約3mm(0. 118英寸)、長度為約17mm(0. 669英寸)的支架的一個示例性實施例中，選擇外徑為0. 939mm (0. 037英寸)的線構(gòu)件162。在一個實例中，線構(gòu)件162的長度為約304. 8mm(12英寸)。外側(cè)護(hù)套164的內(nèi)徑為約0. 635mm(0. 025英寸)。然后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法將可擴(kuò)張醫(yī)療裝置或支架140加載到心軸160上。在一個示例性實施例中，支架140和心軸160被浸到一定體積的潤滑劑中，以對支架140和心軸160進(jìn)行潤滑。然后將支架140加載到心軸160上。支架140和心軸160的干燥使得支架140基本上牢固地配合到心軸160上。作為另外一種選擇，或除了干燥之外，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將支架140卷曲到心軸160上。卷曲確保支架140在開口的標(biāo)測(mapping)或填充過程中不會移動或旋轉(zhuǎn)。圖5示出用于將有益劑加載到可擴(kuò)張醫(yī)療裝置中的系統(tǒng)200。系統(tǒng)200包括用于將有益劑分配到可擴(kuò)張醫(yī)療裝置232的開口中的分配器210、有益劑貯存器218、至少一個觀察系統(tǒng)220以及心軸230，其中多個可擴(kuò)張醫(yī)療裝置232附接到心軸230。系統(tǒng)200還包括用于支撐旋轉(zhuǎn)的心軸230的多個軸承M0、用于使心軸230沿著可擴(kuò)張醫(yī)療裝置232的圓柱體軸線旋轉(zhuǎn)和平移的裝置250、監(jiān)測器沈0以及中央處理單元(CPU) 270。分配器210優(yōu)選為將有益劑分配到醫(yī)療裝置232的開口中的壓電分配器。分配器210具有流體出口或孔口 212、流體入口 214和電纜216。壓電分配器200通過孔口 212分配流體液滴。至少一個觀察系統(tǒng)220用于觀察液滴的形成以及分配器210相對于醫(yī)療裝置232中的多個開口的定位。觀察系統(tǒng)220可包括電荷耦合器件(CCD)相機(jī)。在一個示例性實施例中，至少兩個CXD相機(jī)用于填充處理。第一相機(jī)可位于微噴分配器210上方，并觀察醫(yī)療裝置232的填充。第一相機(jī)還用于心軸230的標(biāo)測，如將在下面描述的。第二相機(jī)優(yōu)選地位于微噴分配器210的一側(cè)，并從側(cè)面或正交角度觀察微噴分配器210。第二相機(jī)優(yōu)選用于在用有益劑填載醫(yī)療裝置232之前，在分配器的定位過程中觀察微噴分配器。然而，可以理解，觀察系統(tǒng)220可包括任何數(shù)量的可視化系統(tǒng)，包括相機(jī)、顯微鏡、激光器、機(jī)器視覺系統(tǒng)、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他裝置。例如，可利用光束的折射對來自分配器的液滴進(jìn)行計數(shù)。監(jiān)測器的總放大率應(yīng)該在50至100倍范圍內(nèi)。在一個示例性實施例中，與PZT脈沖同步的LED光2M為系統(tǒng)260提供照明。PZT脈沖與LED脈沖之間的延遲為可調(diào)的，以允許捕捉到不同發(fā)展階段的液滴形成。觀察系統(tǒng)220還用于心軸230和醫(yī)療裝置232的標(biāo)測以用于開口的填載。在一個實施例中，沒有使用LED同步光224，而是使用漫射熒光照明系統(tǒng)來進(jìn)行照明?？梢岳斫?，在不脫離本發(fā)明的情況下，可使用其他照明系統(tǒng)。多個可擴(kuò)張醫(yī)療裝置232如上所述安裝到心軸230上。例如，約12英寸長的心軸可容納約11個長度各為約17mm的支架。各心軸230用條形碼234來標(biāo)記，以確保正確地識別各心軸，標(biāo)測，然后按所需規(guī)格進(jìn)行填充。心軸230被定位在多個軸承240上。如圖6所示，軸承MO的一個實例具有V形凹口 M2。心軸230被定位在V形凹口 M2內(nèi)并利用夾子244固定。夾子244優(yōu)選為卷簧，然而，可使用將心軸固定在V形凹口內(nèi)的其他裝置，包括任何類型的夾子或固定裝置。軸承240可由金屬材料(優(yōu)選不同于心軸線)構(gòu)造，例如不銹鋼、銅、黃銅或鐵。心軸230連接到用于使心軸250沿著醫(yī)療裝置232的圓柱體軸線旋轉(zhuǎn)和平移的裝置。用于使心軸250旋轉(zhuǎn)和平移的裝置可以是任何類型或組合的馬達(dá)或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他系統(tǒng)。在一個示例性實施例中，心軸250和醫(yī)療裝置232從第一位置移動到第二位置，以用有益劑填充醫(yī)療裝置232的開口。在一個替代示例性實施例中，所述系統(tǒng)還包括用于使分配系統(tǒng)沿著醫(yī)療裝置232的圓柱體軸線從第一位置移動到第二位置的裝置。監(jiān)測器260優(yōu)選地用于觀察醫(yī)療裝置232填載有益劑?？梢岳斫?，可使用任何類型的監(jiān)測器或者用于觀察標(biāo)測和填載處理的其他裝置。中央處理單元270 (或CPU)控制醫(yī)療裝置232填載有益劑。CPU 270對關(guān)于醫(yī)療裝置232的用于有益劑分配的信息提供處理。初始地用關(guān)于醫(yī)療裝置232中開口的大小、形狀和布置方式的制造說明書來對CPU 270進(jìn)行編程。鍵盤272優(yōu)選地用于幫助加載CPU270并用于輸入填載處理有關(guān)的信息。醫(yī)療裝置232優(yōu)選地固定到心軸230上，并在填載處理之前被標(biāo)測。標(biāo)測處理允許觀察系統(tǒng)及相關(guān)的控制系統(tǒng)確定每一開口的精確位置，由于裝置加載到心軸上時的不精確性，所述開口位置可能在裝置與裝置之間以及心軸與心軸之間略有差別。然后，每一開口的此精確位置被保存為用于該特定心軸的特定地圖。利用觀察系統(tǒng)來進(jìn)行心軸230的標(biāo)測，以確定位于心軸230上的各醫(yī)療裝置232的開口的大小、形狀和布置方式。一旦包括多個醫(yī)療裝置232的心軸230已被標(biāo)測，就將標(biāo)測結(jié)果與制造說明書進(jìn)行比較，以便對分配器進(jìn)行調(diào)節(jié)，以正確地將有益劑分配到醫(yī)療裝置232的每一孔中。在一個替代示例性實施例中，基于逐開口的比較來進(jìn)行心軸230的標(biāo)測。在操作中，觀察系統(tǒng)對醫(yī)療裝置中的第一開口進(jìn)行標(biāo)測，并將標(biāo)測結(jié)果與制造說明書進(jìn)行比較。如果第一開口按照制造說明書所規(guī)定的定位，則不需要調(diào)節(jié)。然而，如果第一開口沒有按照制造說明書所規(guī)定的定位，則調(diào)節(jié)被記錄，并在分配處理過程中進(jìn)行調(diào)節(jié)，以校正不同于制造說明書中所規(guī)定的位置。對醫(yī)療裝置的各開口重復(fù)標(biāo)測，直到各醫(yī)療裝置232已被標(biāo)測為止。另外，在一個實施例中，如果一個開口被標(biāo)測，并且該開口依照制造說明書定位，則在不脫離本發(fā)明的情況下，標(biāo)測處理可被設(shè)計為繼續(xù)標(biāo)測其他的每一個開口，或者被設(shè)計為跳過任意數(shù)量的開口。在心軸已被標(biāo)測之后，基于制造商的說明書以及來自標(biāo)測結(jié)果的調(diào)節(jié)量，用有益劑填充醫(yī)療裝置232。CPU為各醫(yī)療裝置232的填充提供編程數(shù)據(jù)。編程數(shù)據(jù)包括醫(yī)療裝置設(shè)計碼、創(chuàng)建日期、創(chuàng)建批號、醫(yī)療裝置232在心軸上的編號、醫(yī)療裝置232中各開口的體積、待填載或分配到醫(yī)療裝置232的開口中的不同有益劑、層數(shù)、各層的干燥/烘焙時間、以及任何其他數(shù)據(jù)。在一個示例性實施例中，醫(yī)療裝置232將具有將被填充的至少10個有益劑層，包括至少一個阻礙層、至少一個具有有益劑的治療層、以及至少一個覆蓋層。有益劑層可包括在各藥物或治療劑溶液的濃度和強(qiáng)度、聚合物的量、以及溶劑的量方面有差別的層。在操作中，在填充處理開始之前，操作員將心軸的條形碼234輸入或掃描到CPU270中。初始填充物通常包括聚合物和溶劑的混合物，以形成阻礙層。每一開口通常被填充至約80%容量，然后將仍附接有醫(yī)療裝置232的心軸從系統(tǒng)移除，并放入烘箱中進(jìn)行烘焙。烘焙處理使液體部分或溶劑從開口蒸發(fā)，留下固體層。心軸通常在約55°C下烘焙約60分鐘士5分鐘。為了幫助防止誤差，CPU軟件接收心軸的條形碼，并將在自最后的填充起至少60分鐘之后才開始填充第二層。然后，以與第一層相同的方式填充第二層和后續(xù)的層，直到開口已被填充至所需容量。貯存器218也可用條形碼標(biāo)記，以識別貯存器中的溶液。觀察系統(tǒng)220還可用于通過人在監(jiān)測器270上的觀察或者經(jīng)由從觀察系統(tǒng)接收并被傳遞給CPU的數(shù)據(jù)，驗證分配器210正將有益劑分配到開口中，以確認(rèn)有益劑分配到醫(yī)療裝置232的開口中。作為另外一種選擇，可利用光束的折射來對高速分配的液滴進(jìn)行計數(shù)。分配器100每次非常持續(xù)地運(yùn)行若干小時，但是將一天天地發(fā)生漂移。此外，波形的任何小的改變都將改變滴大小。因此，可通過將已知量的液滴噴射到杯中，然后測量杯中的藥物量來校準(zhǔn)分配器100的輸出。作為另外一種選擇，分配器100可噴射到已知體積的杯中，然后可對恰好填滿杯所需的滴數(shù)進(jìn)行計數(shù)。在填充醫(yī)療裝置232的開口時，微噴分配器100將多滴分配到開口中。在一個優(yōu)選實施例中，分配器能夠通過約40微米的微噴分配器每秒鐘分配3000滴。然而，根據(jù)所需的填充量，優(yōu)選地按照每個孔約8至20滴來分配液滴。微噴分配器通過沿著醫(yī)療裝置232的水平軸線前進(jìn)來填充各孔(或所需的孔)。CPU 270將分配器100打開和關(guān)閉，以填充開口而基本上不會在醫(yī)療裝置上的開口之間分配液體。一旦分配器到達(dá)醫(yī)療裝置232的末端，用于使心軸旋轉(zhuǎn)的裝置就使心軸旋轉(zhuǎn)，然后沿著水平軸線第二次通過醫(yī)療裝置232。在一個實施例中，醫(yī)療裝置232是直徑為約3mm、長度為約17mm的支架，并且可通過約六次來填充。一旦醫(yī)療裝置232被填充，分配器210就可移到下一醫(yī)療裝置232，然后以相同的方式對其進(jìn)行填充。CPU 270通過為填充處理構(gòu)建安全因子來確保心軸被精確地填充。還已經(jīng)表明，通過利用微噴分配器填充開口，所使用的藥物或治療劑的量顯著低于利用此前已知的方法(包括噴涂或浸漬)涂覆醫(yī)療裝置232所使用的量。另外，由于使工人暴露于藥物的量顯著低于其他已知方法，所以對有益劑進(jìn)行微噴能夠改善工作環(huán)境。系統(tǒng)200還包括為壓電微噴分配器210供電的電源四0?？赏ㄟ^使裝置膨脹，然后將其從心軸上滑下來將醫(yī)療裝置232從心軸上移除。在一個實例中，可通過在線構(gòu)件162的外徑與外側(cè)護(hù)套的內(nèi)徑之間注入一定體積的空氣，來將支架從心軸上移除?？諝鈮毫σ疳t(yī)療裝置232膨脹，使得醫(yī)療裝置232的內(nèi)徑大于心軸的外徑。在一個實施例中，在線構(gòu)件162的外徑與外側(cè)護(hù)套164的內(nèi)徑之間注入空氣壓力時，在心軸周圍放置模具，以限制醫(yī)療裝置232的膨脹。模具可由不銹鋼或塑料構(gòu)造，使得醫(yī)療裝置232在從心軸上移除時不會受到損壞。另外，在一個優(yōu)選實施例中，從心軸上一次移除四個醫(yī)療裝置232。12英寸的心軸將容納約11個具有大約597個開口的3mmX 17mm醫(yī)療裝置。圖7示出一個示例性實施例的分配器300，其通過聲能液滴彈出來精確地遞送液滴。分配器300包括與可替換的流體貯存器320結(jié)合的聲能換能器310。分配器300精確地將納升或皮升液滴從貯存器320中的液體表面釋放到位于滴落路徑上的醫(yī)療裝置140的開口中。分配器300通過經(jīng)由透鏡將來自換能器310的聲能聚焦到貯存器320的流體表面上來工作。然后，流體在表面處形成小丘，其噴發(fā)并釋放受控大小和軌線的液滴。用于聚焦聲能的系統(tǒng)的一個實例在美國專利No. 6，548, 308中有所描述，該專利以引用方式并入本文。醫(yī)療裝置140和心軸164可移動，或者分配器300可移動，以精確地控制液滴分配到醫(yī)療裝置的開口中。使用聲能分配器300的一些優(yōu)點(diǎn)包括能夠遞送更粘稠的流體以及能夠遞送包含溶劑的揮發(fā)性流體。例如，通過分配器300遞送的流體可具有大于約40厘泊的粘度。更粘稠流體的遞送允許在遞送的流體使用更高的固體含量，從而允許更少的層。使用分配器300時的滴體積取決于流體和換能器驅(qū)動參數(shù)，并且可在每滴約1皮升至約50納升范圍內(nèi)。分配器300還具有在分配液體之間簡單且快速轉(zhuǎn)換的優(yōu)點(diǎn)，因為貯存器是整裝的，部件不需要清潔。另外，在藥物之間切換時不會發(fā)生藥物損耗。聲能分配器300以直線軌跡遞送液滴，而不會與貯存器320的側(cè)壁發(fā)生任何干涉。流體液滴的直線軌跡允許分配器300與醫(yī)療裝置隔開而精確地工作，從而能夠改善可視化。圖8示出用于聲能分配器的替代示例性實施例的貯存器400，其可遞送包含揮發(fā)性溶劑的組合物。貯存器400包括位于流體室420上方的蒸汽室410。蒸汽室410容納蒸發(fā)的溶劑蒸汽，并通過在液體表面處提供高濃度溶劑蒸汽來降低揮發(fā)性溶劑的快速蒸發(fā)速率。圖9的分配器500使用溶劑云形成系統(tǒng)來圍繞分配器510 (例如，圖3的壓電分配器)，通過與分配的流體中所使用的相同溶劑的云來降低分配器頂端的溶劑蒸發(fā)和結(jié)垢。在圖9的實例中，通過多孔材料(例如，多孔金屬)環(huán)520來形成溶劑云，經(jīng)由進(jìn)料線530從輔助溶劑源穿過該環(huán)遞送溶劑。從多孔材料環(huán)520蒸發(fā)的溶劑形成直接圍繞分配器頂端的溶劑云。圍繞分配器頂端形成溶劑云能夠降低分配器頂端附近的溶劑蒸汽濃度差。此濃度差的降低將增加分配器沒有由于溶劑蒸發(fā)而引起堵塞的空閑的時間。這改善了處理的穩(wěn)健性。作為另外一種選擇，或除了圖9所示的溶劑云形成系統(tǒng)之外，可遞送其他氣體以在分配器頂端周圍形成云或受控局部環(huán)境，其幫助分配并減少分配器的堵塞。分配器頂端周圍遞送的氣體稱為保護(hù)氣體，其形成期望的局部環(huán)境并保護(hù)分配器頂端和分配的流體免受對分配處理有害的氣體的影響。用于遞送保護(hù)氣體的系統(tǒng)是焊接和激光切割領(lǐng)域已知的，并且可包括靠近分配頂端布置的一個或多個出口、噴口或噴嘴，以用于在處理位置形成所需的局部環(huán)境。如本文所用，術(shù)語“保護(hù)氣體”是指在工作區(qū)域周圍局部遞送的用于改變局部環(huán)境的氣體。在一個實例中，保護(hù)氣體與生物制劑一起使用，例如細(xì)胞、遺傳物質(zhì)、酶、核糖體或病毒。保護(hù)氣體可包括低氧氣體，其形成用于防止氧化的還原氣氛。在另一實例中，高環(huán)境濕度的存在增加了通過分配器頂端分配的液體溶液的水含量。由高濕度引起的高水含量可使一些藥物結(jié)晶并堵塞分配器頂端。這種由濕度引起的堵塞尤其發(fā)生在分配親脂試劑時，所述親脂試劑例如藥物紫杉醇、雷帕霉素、依維莫司和其他石蕊(Iimus)藥物中的一種或多種。因此，可使用干燥保護(hù)氣體來防止堵塞。另外，在分配的流體中使用能夠從高濕度環(huán)境吸水的一種或多種溶劑可能刺激由高濕度引起的藥物結(jié)晶。例如，溶劑DMSO吸收高濕度環(huán)境中的水分，并增加一些試劑的沉淀和結(jié)晶。分配頂端周圍局部環(huán)境內(nèi)的濕度可根據(jù)所使用的具體有益劑組合來進(jìn)行控制，以提供所需的濕度水平，例如，局部濕度可被保持在45%以下、30%以下、或15%以下?？捎米鞅Ｗo(hù)氣體的干燥氣體的實例包括氮?dú)狻⒅T如氬氣或氦氣的惰性氣體、干燥空氣、或其組合。如本文所用，術(shù)語“干燥氣體”表示水含量低于10%的氣體，優(yōu)選地選擇水含量低于的干燥氣體。保護(hù)氣體可以加壓液體的形式提供，其在作為保護(hù)氣體被遞送時膨脹并汽化。作為另外一種選擇，保護(hù)氣體可以氣體形式儲存，或者通過從空氣或另一氣體中去除水分來形成。用于遞送保護(hù)氣體的保護(hù)氣體孔口應(yīng)該靠近分配器頂端布置，例如在距分配頂端約1英寸范圍內(nèi)，優(yōu)選地約1/4英寸范圍內(nèi)。分配頂端還可在兩側(cè)或更多側(cè)上被防護(hù)物或覆蓋物包圍，這些防護(hù)物或覆蓋物包含保護(hù)氣體以在防護(hù)物之間形成局部環(huán)境并圍繞分配頂端?？苫诟袦y的環(huán)境條件來控制保護(hù)氣體分配系統(tǒng)。例如，可基于室內(nèi)濕度或分配頂端附近的局部濕度來自動控制保護(hù)氣體流速。作為另外一種選擇，可通過感測分配頂端附近濕度的局部濕度傳感器或室內(nèi)濕度傳感器來自動激活保護(hù)氣體(打開或關(guān)閉)。還可基于感測的其他環(huán)境條件來控制保護(hù)氣體分配系統(tǒng)，例如氧氣含量。保護(hù)氣體分配系統(tǒng)可通過控制分配頂端周圍的局部環(huán)境來顯著減少分配頂端的堵塞，特別是壓電分配頂端的堵塞。該保護(hù)氣體使得不再需要對整個室內(nèi)環(huán)境條件進(jìn)行仔細(xì)控制。從經(jīng)濟(jì)角度講，該系統(tǒng)可防止分配器由于不同的堵塞機(jī)制而發(fā)生堵塞，包括試劑結(jié)晶、溶劑的快速蒸發(fā)、干燥等。在下面的實例中，下列縮寫具有以下含義。如果縮寫沒有定義，則其具有其普遍承認(rèn)的含義。表 I
權(quán)利要求
1.一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法，所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；在容器中收集來自所述至少一個噴口的特定物質(zhì)的第一預(yù)定數(shù)量的液滴，并確定平均滴質(zhì)量；計算在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處獲得所需滴質(zhì)量需要多少滴；在容器中收集來自所述至少一個噴口的所述特定物質(zhì)的第二預(yù)定數(shù)量的液滴，直到獲得穩(wěn)態(tài)滴大??；以及在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積獲得所述所需滴質(zhì)量所需要的滴數(shù)，同時確保在目標(biāo)位置之間移動所需要的時間小于或等于連續(xù)液滴之間的時間間隔。
2.一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法，所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；在容器中收集來自所述至少一個噴口的所述特定物質(zhì)的第一預(yù)定數(shù)量的液滴并確定平均滴質(zhì)量，同時確保液滴突發(fā)之間的時間大于獲得一致的第一滴質(zhì)量的時間；計算在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處獲得所需滴質(zhì)量需要多少滴；以及在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積與所述所需滴質(zhì)量相等的液滴突發(fā)，同時確保液滴突發(fā)之間的時間大于獲得一致的第一滴質(zhì)量的時間。
3.一種在物體上的一個或多個位置沉積相同的、精確確定的量的特定物質(zhì)的方法，所述方法包括將物體靠近噴墨分配單元的至少一個噴口定位，使得所述物體與所述至少一個噴口之間能夠?qū)崿F(xiàn)相對移動；針對包括每一突發(fā)第一工藝相關(guān)數(shù)量的液滴的第一操作模式確定平均滴質(zhì)量與裝置驅(qū)動波形振幅之間的關(guān)系；針對包括每一突發(fā)第二數(shù)量的液滴的第二操作模式確定平均滴質(zhì)量與裝置驅(qū)動波形振幅之間的關(guān)系，以有利于快速且精確的噴墨滴質(zhì)量校準(zhǔn)，其中所述第二數(shù)量大于所述第一數(shù)量；計算所述第一和第二操作模式之間的差異；以及通過將所述差異應(yīng)用于實際沉積處理并在所述物體上的所述一個或多個位置中的每一個位置處沉積液滴突發(fā)，來補(bǔ)償所述第一和第二操作模式之間的所述差異。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用多種方法來校正按需滴定噴墨裝置中的第一滴相異性?？墒褂酶鞣N收集處理、質(zhì)量計算和定時操縱來校正第一滴相異性問題。
文檔編號B41J2/01GK102390174SQ2011101915
公開日2012年3月28日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者A·費(fèi)米利, S·A·帕爾卡, W·J·小巴爾迪 申請人:科迪斯公司