專利名稱：含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體，制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體的制備方法，以及其作為功能材料應(yīng)用于藥物載體及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能研究的用途。
背景技術(shù)：
自20世紀(jì)70年代以來，脂質(zhì)體由于具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應(yīng)，在體內(nèi)的可降解性，并且易于實現(xiàn)靶向性，因此被廣泛地應(yīng)用于藥物載體，它能提高和延長藥物療效，緩和毒性，避免耐藥性和改變給藥途徑。但脂質(zhì)體的實際應(yīng)用受到其穩(wěn)定性的限制。 具體表現(xiàn)在脂質(zhì)體在儲存過程中，由于藥物滲漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破壞；進(jìn)入體內(nèi)后，由于血液中的白蛋白、調(diào)理素、抗體等各種物質(zhì)的作用，脂質(zhì)體可能發(fā)生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被被一些酶類物質(zhì)降解和巨噬細(xì)胞吞噬，不能到達(dá)靶向組織而有效地發(fā)揮藥物作用。因此，研制出穩(wěn)定的脂質(zhì)體是其作為藥物載體走向?qū)嵱玫那疤?，具有十分重要的意義。膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成成分之一，膽固醇的最重要的功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的物理化學(xué)性質(zhì)(Yeagle PL. Biochim Biophys Acta 1985,822 (3-4), 267-87 ；Yeagle PL. In Yeagle PL, editor. Biology of cholesterol. Boca Raton(FL, USA) :CRC Press,1988. p. 121-146)。在細(xì)胞膜中，膽固醇與膜磷脂和鞘脂之間相互作用從而影響它們的性質(zhì)。增加脂質(zhì)雙層中膽固醇的含量將會擴大以及最終消除脂質(zhì)雙層的凝膠液晶相轉(zhuǎn)變的協(xié)調(diào)性(Lewis RNAH, McElhaney RN. In Yegle PL, editor. The structure of biological membranes. Boca Raton (FL, USA) :CRC Press,1992.p.73-156 ；Maulik PR, Shipley GG. Biophys J 1996，70，2256-2265)。在磷脂雙層中膽固醇存在一種中間狀態(tài)，當(dāng)在相轉(zhuǎn)變溫度之上時降低膜的流動性，而在相轉(zhuǎn)變溫度之下時增加膜的流動性(Demel RA, de Kruijff B. Biochim Biophys Acta 1976，457 (2)，109-132)。在生物學(xué)相關(guān)的液晶狀態(tài)， 膽固醇在膜中的排列相對有序，從而使得磷脂的烷基碳鏈的運動速率下降。在膜中相對有序的狀態(tài)將使膜更加致密，從而使膜的機械性能增加，滲透性能下降(Limd-Katz S，Laboda HM, McLean LR, Phillips MC. Biochemistry 1988，27 (9)，3416-3423)。此外，生物體及傳統(tǒng)脂質(zhì)體中的膽固醇一般是游離狀態(tài)，在實際研究和應(yīng)用過程中，游離膽固醇往往會快速地從生物膜或者脂質(zhì)體中轉(zhuǎn)移出來(Kan, C. C. ；Yan, J. ；Bittman, R. Biochemistry 1992， 31，1866-1874 ；Hamilton，J. A. Curr· Opin. Lipidol. 2003，14，263-271)，從而使得脂質(zhì)體的穩(wěn)定性下降，并導(dǎo)致內(nèi)包藥物的滲漏?；谝陨峡紤]，本發(fā)明人設(shè)計合成了一類新型復(fù)合脂質(zhì)，其有兩個方面的特點，一方面是該類脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中含有-Si (OEt)3或-Si (OCH3)3基團(tuán)，在水溶液中能自組裝形成脂質(zhì)雙層囊泡結(jié)構(gòu)，而且在所形成的囊泡表面具有穩(wěn)定的Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，共價鍵連覆蓋于脂質(zhì)體的表面，從而極大地增強其穩(wěn)定性和水溶性；另一方面是該類物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中共價鍵連膽固醇基團(tuán)，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙層的流動性和滲透性，同時可以防止膽固醇的流失，用于作為模型研究細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)。本發(fā)明的另一目的是提供上述含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體的制備方法。 本發(fā)明的目的還在于提供上述含膽固醇基團(tuán)復(fù)合脂質(zhì)的用途，該類物質(zhì)可作為作為功能材料應(yīng)用于藥物載體及細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能地研究。本發(fā)明所述的含卟啉環(huán)功能基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一類含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)式為
2. 一種如權(quán)利要求1所述的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征是通過下述方法制備(1)在極性有機溶劑中，化合物1，二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物2在50-80°C反應(yīng)12-36小時可得化合物3?；衔?，二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物2的摩爾比是1 1-3 0.8-1.2 1-3，推薦的摩爾比例是1 1.5-2 0.9-1.1 1.2-2.5。所述的極性有機溶劑可以是四氫呋喃，丙酮，乙睛，二甲基甲酰胺等。(2)在四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑中，化合物3，氫氣與催化劑在25-80°C 反應(yīng)12-48小時可得化合物4?；衔?與催化劑的質(zhì)量比是1 0.4-0. 6，氫氣壓力為 1. 0-1. 2MPa，所述的四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑體積比是3-4 1，催化劑是鈀/ 碳或者氫氧化鈀/碳。(3)在非質(zhì)子性有機溶劑中，化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基錫在40-70°C 反應(yīng)48-72小時，可得化合物6。化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基錫的摩爾比例 1:2-4: 0.2-0. 8，推薦的摩爾比例是1 2-2.5 0.3-0.5。所述的非質(zhì)子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。(4)在非質(zhì)子性有機溶劑中，化合物4，DMAP，縛酸劑和化合物7在25-70°C反應(yīng)M-48 小時，然后酸洗，再水洗，柱層析可得化合物8?；衔?，DMAP，縛酸劑和化合物7的摩爾比例是1 0.8-2 3-8 4-8，推薦的摩爾比例是1 1-1.5 5-6 6_7。所述的非質(zhì)子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲燒，氯仿等，縛酸劑可以是三乙胺或者吡啶等。(5)在非質(zhì)子性有機溶劑中，化合物8，DCC和化合物9在25-40°C反應(yīng)M-36小時，可得化合物10?；衔?，DCC和化合物9的摩爾比例1 1-2 2.0-2.5。所述的非質(zhì)子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。以上所述化合物1-10的結(jié)構(gòu)式如下I6M8烷基，R2 = C6M8烷基，R\R2可以相同，也可以不同；R3 = OEt或OCH3; a = 2 或 3;b = 2 或 3。
3.—種如權(quán)利要求2所述的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征是該物質(zhì)經(jīng)溶膠凝膠過程后在水溶液中能自組裝形成復(fù)合脂質(zhì)體。
4.一種如權(quán)利要求3所述的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征是所形成的脂質(zhì)體表面具有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
5.一種如權(quán)利要求1，3和4所述的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其用途是可制備成相應(yīng)的脂質(zhì)體從而作為藥物載體。
6.一種如權(quán)利要求1，3和4所述的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其用途是可制備成相應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的含膽固醇基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體，涉及這些化合物的合成方法，以及其作為功能材料應(yīng)用于藥物載體及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能研究的用途。本發(fā)明所述的復(fù)合脂質(zhì)所制備成的脂質(zhì)體表面具有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而使其穩(wěn)定性大大提高，同時在所形成的脂質(zhì)體雙層膜結(jié)構(gòu)中共價鍵連膽固醇基團(tuán)，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和滲透性。
文檔編號G09B23/36GK102311478SQ20101022223
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者岳秀麗, 戴志飛, 梁曉龍 申請人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)