本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)表達(dá)的sirna、shrna及其綴合物以及含它們的藥物組合物，以及它們制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞分裂失調(diào)引起的細(xì)胞增殖異常是腫瘤標(biāo)志性特征之一，因此，識(shí)別并阻斷細(xì)胞分裂的相關(guān)靶點(diǎn)是腫瘤治療的一個(gè)重要方向。真核細(xì)胞的分裂遵循著一個(gè)高度保守的過(guò)程，即細(xì)胞周期。細(xì)胞周期的每一個(gè)步驟都必須在相關(guān)信號(hào)檢查點(diǎn)的控制下依次進(jìn)行，從細(xì)胞周期的一個(gè)步驟進(jìn)行到下一個(gè)步驟是由周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin-dependentkinases,cdks)控制的，cdks在與周期蛋白(cyclins)發(fā)生相互作用時(shí)被激活。研究發(fā)現(xiàn)敲除cdk4基因可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)造成影響，因此，基于這些特性，使得cdk4成為腫瘤治療極具臨床潛力且安全的靶點(diǎn)。

2、目前，臨床上多種cdk4小分子抑制劑得以使用，如哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿貝西尼(abemaciclib)等，盡管cdk4抑制劑極大改善了對(duì)hr陽(yáng)性乳腺癌患者的疾病控制，但并非所有患者都對(duì)這些藥物有效，而且大多數(shù)癌癥患者在使用cdk4小分子抑制劑后都會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥的現(xiàn)象，并且還是有一定的不良反應(yīng)，包括了中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、腹瀉、肝腎損傷、靜脈血栓等。

3、elbashir等人在2001年發(fā)現(xiàn)sirna可特異性的同序列互補(bǔ)的靶mrna結(jié)合，并使其降解；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)體外化學(xué)合成的sirna進(jìn)入細(xì)胞后也同樣發(fā)揮作用，靶mrna進(jìn)行降解，而且有效降低了長(zhǎng)鏈rna引起的免疫反應(yīng)。目前已有五種sirna獲得歐美市場(chǎng)準(zhǔn)入，充分說(shuō)明了該治療方法的可行性。因此，針對(duì)癌癥中過(guò)度活躍表達(dá)的cdk4設(shè)計(jì)sirna，特異性降低其mrna的表達(dá)，從而恢復(fù)腫瘤細(xì)胞周期的正常調(diào)控，阻斷腫瘤細(xì)胞的dna合成和增殖，達(dá)到腫瘤治療的效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種能夠特異性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)表達(dá)的sirna、shrna及其綴合物以及它們的鹽，以及其藥物組合物。它們能夠特異性靶向腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)其的組織特異性遞送，實(shí)現(xiàn)腫瘤的治療。

2、一方面，本發(fā)明提供了一種sirna或其鹽，所述sirna含有正義鏈和反義鏈，所述sirna中的每個(gè)核苷酸各自獨(dú)立地為修飾或未修飾的核苷酸，其中，所述正義鏈含有核苷酸序列i，所述反義鏈含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反相互補(bǔ)形成雙鏈區(qū)，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii選自如下(1)-(60)所示序列中的一組：

3、(1)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:2任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:22任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

4、gaugaagguaauccggaguga(seq?id?no:2)

5、ucacuccggauuaccuucauc(seq?id?no:22)；

6、(2)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:3任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:23任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

7、gaugacuggccucgagaugua(seq?id?no:3)

8、uacaucucgaggccagucauc(seq?id?no:23)；

9、(3)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:4任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:24任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

10、ggacacugagagggcaaucuu(seq?id?no:4)

11、aagauugcccucucagugucc(seq?id?no:24)；

12、(4)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:5任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:25任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

13、ggaucugaugcgccaguuucu(seq?id?no:5)

14、agaaacuggcgcaucagaucc(seq?id?no:25)；

15、(5)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:6任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:26任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

16、gucccuuucccuaccuuuaua(seq?id?no:6)

17、uauaaagguagggaaagggac(seq?id?no:26)；

18、(6)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:7任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:27任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

19、ggcugaaauuggugucggugc(seq?id?no:7)

20、gcaccgacaccaauuucagcc(seq?id?no:27)；

21、(7)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:8任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:28任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

22、guggaaacucugaagccgacc(seq?id?no:8)

23、ggucggcuucagaguuuccac(seq?id?no:28)；

24、(8)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:9任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:29任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

25、gucugugccacaucccgaacu(seq?id?no:9)

26、aguucgggauguggcacagac(seq?id?no:29)；

27、(9)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:10任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:30任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

28、ggcuuugccauugugcgauuu(seq?id?no:10)

29、aaaucgcacaauggcaaagcc(seq?id?no:30)；

30、(10)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:11任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:31任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

31、gccuauaaucccagcacguug(seq?id?no:11)

32、caacgugcugggauuauaggc(seq?id?no:31)；

33、(11)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:12任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:12任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

34、uggcuuugccauugugcgauu(seq?id?no:12)

35、aaucgcacaauggcaaagcca(seq?id?no:32)；

36、(12)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:13任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:33任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

37、auggcacuuacacccgugguu(seq?id?no:13)

38、aaccacggguguaagugccau(seq?id?no:33)；

39、(13)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:14任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:34任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

40、ucccaucagcacaguucguga(seq?id?no:14)

41、ucacgaacugugcugauggga(seq?id?no:34)；

42、(14)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:15任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:35任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

43、cugagaauggcuaccucucga(seq?id?no:15)

44、ucgagagguagccauucucag(seq?id?no:35)；

45、(15)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:16任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:36任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

46、gagaauggcuaccucucgaua(seq?id?no:16)

47、uaucgagagguagccauucuc(seq?id?no:36)；

48、(16)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:17任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:37任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

49、gagcaagacucugugucaaaa(seq?id?no:17)

50、uuuugacacagagucuugcuc(seq?id?no:37)；

51、(17)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:18任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:38任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

52、caggaaaaacaaaacaaagaa(seq?id?no:18)

53、uucuuuguuuuguuuuuccug(seq?id?no:38)；

54、(18)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:19任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:39任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

55、acaggaaaaacaaaacaaaga(seq?id?no:19)

56、ucuuuguuuuguuuuuccugu(seq?id?no:39)；

57、(19)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:20任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:40任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

58、cacuuacacccgugguuguua(seq?id?no:20)

59、uaacaaccacggguguaagug(seq?id?no:40)；

60、(20)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:21任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:41任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

61、guccuuuuuuauacaggaaaa(seq?id?no:21)

62、uuuuccuguauaaaaaaggac(seq?id?no:41)；

63、(21)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:42任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:82任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

64、gcggccugugucuaugguc(seq?id?no:42)

65、gaccauagacacaggccgcdtdt(seq?id?no:82)；

66、(22)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:43任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:83任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

67、ggaccgagcucggguguau(seq?id?no:43)

68、auacacccgagcucgguccdtdt(seq?id?no:83)；

69、(23)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:44任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:84任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

70、ucggguguauggggccgua(seq?id?no:44)

71、uacggccccauacacccgadtdt(seq?id?no:84)；

72、(24)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:45任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:85任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

73、gguguauggggccguagga(seq?id?no:45)

74、uccuacggccccauacaccdtdt(seq?id?no:85)；

75、(25)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:46任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:86任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

76、gcgugagggucucccuuga(seq?id?no:46)

77、ucaagggagacccucacgcdtdt(seq?id?no:86)

78、(26)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:47任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:87任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

79、ugagggucucccuugaucu(seq?id?no:47)

80、agaucaagggagacccucadtdt(seq?id?no:87)；

81、(27)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:48任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:88任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

82、gucucccuugaucugagaa(seq?id?no:48)

83、uucucagaucaagggagacdtdt(seq?id?no:88)；

84、(28)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:49任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:89任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

85、ggcuaccucucgauaugag(seq?id?no:49)

86、cucauaucgagagguagccdtdt(seq?id?no:89)；

87、(29)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:50任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:90任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

88、ugagccaguggcugaaauu(seq?id?no:50)

89、aauuucagccacuggcucadtdt(seq?id?no:90)；

90、(30)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:51任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:91任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

91、gccaguggcugaaauuggu(seq?id?no:51)

92、accaauuucagccacuggcdtdt(seq?id?no:91)；

93、(31)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:52任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:92任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

94、cggugccuaugggacagug(seq?id?no:52)

95、cacugucccauaggcaccgdtdt(seq?id?no:92)；

96、(32)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:53任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:93任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

97、aguguacaaggcccgugau(seq?id?no:53)

98、aucacgggccuuguacacudtdt(seq?id?no:93)；

99、(33)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:54任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:94任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

100、gccacuuuguggcccucaa(seq?id?no:54)

101、uugagggccacaaaguggcdtdt(seq?id?no:94)；

102、(34)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:55任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:95任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

103、ggcccucaagagugugaga(seq?id?no:55)

104、ucucacacucuugagggccdtdt(seq?id?no:95)；

105、(35)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:56任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:96任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

106、gagugugagaguccccaau(seq?id?no:56)

107、auuggggacucucacacucdtdt(seq?id?no:96)；

108、(36)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:57任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:97任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

109、guccccaauggaggaggag(seq?id?no:57)

110、cuccuccuccauuggggacdtdt(seq?id?no:97)；

111、(37)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:58任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:98任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

112、gccuucccaucagcacagu(seq?id?no:58)

113、acugugcugaugggaaggcdtdt(seq?id?no:98)；

114、(38)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:59任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:99任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

115、ucccaucagcacaguucgu(seq?id?no:59)

116、acgaacugugcugaugggadtdt(seq?id?no:99)；

117、(39)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:60任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:100任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

118、cgugagguggcuuuacuga(seq?id?no:60)

119、ucaguaaagccaccucacgdtdt(seq?id?no:100)；

120、(40)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:61任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:101任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

121、uggcuuuacugaggcgacu(seq?id?no:61)

122、agucgccucaguaaagccadtdt(seq?id?no:101)；

123、(41)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:62任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:102任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

124、ggcuuuacugaggcgacug(seq?id?no:62)

125、cagucgccucaguaaagccdtdt(seq?id?no:102)；

126、(42)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:63任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:103任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

127、gcgacuggaggcuuuugag(seq?id?no:63)

128、cucaaaagccuccagucgcdtdt(seq?id?no:103)；

129、(43)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:64任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:104任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

130、acuggaggcuuuugagcau(seq?id?no:64)

131、augcucaaaagccuccagudtdt(seq?id?no:104)；

132、(44)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:65任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:105任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

133、ggcuuuugagcaucccaau(seq?id?no:65)

134、auugggaugcucaaaagccdtdt(seq?id?no:105)；

135、(45)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:66任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:106任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

136、ccaauguuguccggcugau(seq?id?no:66)

137、aucagccggacaacauuggdtdt(seq?id?no:106)；

138、(46)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:67任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:107任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

139、guccggcugauggacgucu(seq?id?no:67)

140、agacguccaucagccggacdtdt(seq?id?no:107)；

141、(47)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:68任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:108任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

142、acccugguguuugagcaug(seq?id?no:68)

143、caugcucaaacaccagggudtdt(seq?id?no:108)；

144、(48)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:69任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:109任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

145、ccugguguuugagcaugua(seq?id?no:69)

146、uacaugcucaaacaccaggdtdt(seq?id?no:109)；

147、(49)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:70任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:110任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

148、ccaggcuugccagccgaaa(seq?id?no:70)

149、uuucggcuggcaagccuggdtdt(seq?id?no:110)；

150、(50)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:71任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:111任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

151、ggcuugccagccgaaacga(seq?id?no:71)

152、ucguuucggcuggcaagccdtdt(seq?id?no:111)；

153、(51)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:72任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:112任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

154、cgaaacgaucaaggaucug(seq?id?no:72)

155、cagauccuugaucguuucgdtdt(seq?id?no:112)；

156、(52)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:73任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:113任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

157、ccaguuucuaagaggccua(seq?id?no:73)

158、uaggccucuuagaaacuggdtdt(seq?id?no:113)；

159、(53)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:74任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:114任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

160、gcaucguucaccgagaucu(seq?id?no:74)

161、agaucucggugaacgaugcdtdt(seq?id?no:114)；

162、(54)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:75任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:115任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

163、ucguucaccgagaucugaa(seq?id?no:75)

164、uucagaucucggugaacgadtdt(seq?id?no:115)；

165、(55)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:76任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:116任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

166、ccgagaucugaagccagag(seq?id?no:76)

167、cucuggcuucagaucucggdtdt(seq?id?no:116)；

168、(56)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:77任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:117任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

169、cgagaucugaagccagaga(seq?id?no:77)

170、ucucuggcuucagaucucgdtdt(seq?id?no:117)；

171、(57)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:78任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:118任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

172、ucugaagccagagaacauu(seq?id?no:78)

173、aauguucucuggcuucagadtdt(seq?id?no:118)；

174、(58)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:79任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:119任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

175、gaagccagagaacauucug(seq?id?no:79)

176、cagaauguucucuggcuucdtdt(seq?id?no:119)；

177、(59)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:80任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:120任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

178、gaacauucuggugacaagu(seq?id?no:80)

179、acuugucaccagaauguucdtdt(seq?id?no:120)；

180、(60)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:81任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:121任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

181、gucaagcuggcugacuuug(seq?id?no:81)

182、caaagucagccagcuugacdtdt(seq?id?no:121)。

183、在一些實(shí)施方式中，所述sirna選自以下雙鏈sirna：

184、

185、

186、另一方面，本發(fā)明提供了一種shrna或其鹽，所述shrna含有正義鏈、反義鏈以及分隔所述正義鏈和反義鏈的頸環(huán)序列，所述shrna中的每個(gè)核苷酸各自獨(dú)立地為修飾或未修飾的核苷酸，其中，所述正義鏈含有核苷酸序列i，所述反義鏈含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反相互補(bǔ)形成雙鏈區(qū)，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii選自如下(1)-(60)所示序列中的一組：

187、(1)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:2任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:22任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

188、gaugaagguaauccggaguga(seq?id?no:2)

189、ucacuccggauuaccuucauc(seq?id?no:22)；

190、(2)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:3任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:23任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

191、gaugacuggccucgagaugua(seq?id?no:3)

192、uacaucucgaggccagucauc(seq?id?no:23)；

193、(3)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:4任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:24任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

194、ggacacugagagggcaaucuu(seq?id?no:4)

195、aagauugcccucucagugucc(seq?id?no:24)；

196、(4)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:5任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:25任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

197、ggaucugaugcgccaguuucu(seq?id?no:5)

198、agaaacuggcgcaucagaucc(seq?id?no:25)；

199、(5)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:6任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:26任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

200、gucccuuucccuaccuuuaua(seq?id?no:6)

201、uauaaagguagggaaagggac(seq?id?no:26)；

202、(6)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:7任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:27任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

203、ggcugaaauuggugucggugc(seq?id?no:7)

204、gcaccgacaccaauuucagcc(seq?id?no:27)；

205、(7)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:8任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:28任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

206、guggaaacucugaagccgacc(seq?id?no:8)

207、ggucggcuucagaguuuccac(seq?id?no:28)；

208、(8)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:9任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:29任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

209、gucugugccacaucccgaacu(seq?id?no:9)

210、aguucgggauguggcacagac(seq?id?no:29)；

211、(9)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:10任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:30任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

212、ggcuuugccauugugcgauuu(seq?id?no:10)

213、aaaucgcacaauggcaaagcc(seq?id?no:30)；

214、(10)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:11任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:31任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

215、gccuauaaucccagcacguug(seq?id?no:11)

216、caacgugcugggauuauaggc(seq?id?no:31)；

217、(11)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:12任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:12任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

218、uggcuuugccauugugcgauu(seq?id?no:12)

219、aaucgcacaauggcaaagcca(seq?id?no:32)；

220、(12)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:13任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:33任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

221、auggcacuuacacccgugguu(seq?id?no:13)

222、aaccacggguguaagugccau(seq?id?no:33)；

223、(13)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:14任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:34任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

224、ucccaucagcacaguucguga(seq?id?no:14)

225、ucacgaacugugcugauggga(seq?id?no:34)；

226、(14)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:15任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:35任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

227、cugagaauggcuaccucucga(seq?id?no:15)

228、ucgagagguagccauucucag(seq?id?no:35)；

229、(15)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:16任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:36任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

230、gagaauggcuaccucucgaua(seq?id?no:16)

231、uaucgagagguagccauucuc(seq?id?no:36)；

232、(16)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:17任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:37任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

233、gagcaagacucugugucaaaa(seq?id?no:17)

234、uuuugacacagagucuugcuc(seq?id?no:37)；

235、(17)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:18任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:38任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

236、caggaaaaacaaaacaaagaa(seq?id?no:18)

237、uucuuuguuuuguuuuuccug(seq?id?no:38)；

238、(18)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:19任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:39任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

239、acaggaaaaacaaaacaaaga(seq?id?no:19)

240、ucuuuguuuuguuuuuccugu(seq?id?no:39)；

241、(19)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:20任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:40任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

242、cacuuacacccgugguuguua(seq?id?no:20)

243、uaacaaccacggguguaagug(seq?id?no:40)；

244、(20)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:21任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:41任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

245、guccuuuuuuauacaggaaaa(seq?id?no:21)

246、uuuuccuguauaaaaaaggac(seq?id?no:41)；

247、(21)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:42任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:82任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

248、gcggccugugucuaugguc(seq?id?no:42)

249、gaccauagacacaggccgcdtdt(seq?id?no:82)；

250、(22)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:43任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:83任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

251、ggaccgagcucggguguau(seq?id?no:43)

252、auacacccgagcucgguccdtdt(seq?id?no:83)；

253、(23)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:44任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:84任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

254、ucggguguauggggccgua(seq?id?no:44)

255、uacggccccauacacccgadtdt(seq?id?no:84)；

256、(24)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:45任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:85任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

257、gguguauggggccguagga(seq?id?no:45)

258、uccuacggccccauacaccdtdt(seq?id?no:85)；

259、(25)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:46任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:86任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

260、gcgugagggucucccuuga(seq?id?no:46)

261、ucaagggagacccucacgcdtdt(seq?id?no:86)

262、(26)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:47任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:87任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

263、ugagggucucccuugaucu(seq?id?no:47)

264、agaucaagggagacccucadtdt(seq?id?no:87)；

265、(27)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:48任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:88任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

266、gucucccuugaucugagaa(seq?id?no:48)

267、uucucagaucaagggagacdtdt(seq?id?no:88)；

268、(28)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:49任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:89任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

269、ggcuaccucucgauaugag(seq?id?no:49)

270、cucauaucgagagguagccdtdt(seq?id?no:89)；

271、(29)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:50任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:90任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

272、ugagccaguggcugaaauu(seq?id?no:50)

273、aauuucagccacuggcucadtdt(seq?id?no:90)；

274、(30)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:51任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:91任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

275、gccaguggcugaaauuggu(seq?id?no:51)

276、accaauuucagccacuggcdtdt(seq?id?no:91)；

277、(31)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:52任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:92任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

278、cggugccuaugggacagug(seq?id?no:52)

279、cacugucccauaggcaccgdtdt(seq?id?no:92)；

280、(32)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:53任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:93任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

281、aguguacaaggcccgugau(seq?id?no:53)

282、aucacgggccuuguacacudtdt(seq?id?no:93)；

283、(33)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:54任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:94任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

284、gccacuuuguggcccucaa(seq?id?no:54)

285、uugagggccacaaaguggcdtdt(seq?id?no:94)；

286、(34)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:55任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:95任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

287、ggcccucaagagugugaga(seq?id?no:55)

288、ucucacacucuugagggccdtdt(seq?id?no:95)；

289、(35)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:56任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:96任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

290、gagugugagaguccccaau(seq?id?no:56)

291、auuggggacucucacacucdtdt(seq?id?no:96)；

292、(36)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:57任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:97任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

293、guccccaauggaggaggag(seq?id?no:57)

294、cuccuccuccauuggggacdtdt(seq?id?no:97)；

295、(37)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:58任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:98任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

296、gccuucccaucagcacagu(seq?id?no:58)

297、acugugcugaugggaaggcdtdt(seq?id?no:98)；

298、(38)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:59任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:99任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

299、ucccaucagcacaguucgu(seq?id?no:59)

300、acgaacugugcugaugggadtdt(seq?id?no:99)；

301、(39)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:60任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:100任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

302、cgugagguggcuuuacuga(seq?id?no:60)

303、ucaguaaagccaccucacgdtdt(seq?id?no:100)；

304、(40)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:61任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:101任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

305、uggcuuuacugaggcgacu(seq?id?no:61)

306、agucgccucaguaaagccadtdt(seq?id?no:101)；

307、(41)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:62任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:102任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

308、ggcuuuacugaggcgacug(seq?id?no:62)

309、cagucgccucaguaaagccdtdt(seq?id?no:102)；

310、(42)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:63任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:103任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

311、gcgacuggaggcuuuugag(seq?id?no:63)

312、cucaaaagccuccagucgcdtdt(seq?id?no:103)；

313、(43)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:64任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:104任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

314、acuggaggcuuuugagcau(seq?id?no:64)

315、augcucaaaagccuccagudtdt(seq?id?no:104)；

316、(44)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:65任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:105任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

317、ggcuuuugagcaucccaau(seq?id?no:65)

318、auugggaugcucaaaagccdtdt(seq?id?no:105)；

319、(45)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:66任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:106任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

320、ccaauguuguccggcugau(seq?id?no:66)

321、aucagccggacaacauuggdtdt(seq?id?no:106)；

322、(46)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:67任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:107任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

323、guccggcugauggacgucu(seq?id?no:67)

324、agacguccaucagccggacdtdt(seq?id?no:107)；

325、(47)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:68任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:108任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

326、acccugguguuugagcaug(seq?id?no:68)

327、caugcucaaacaccagggudtdt(seq?id?no:108)；

328、(48)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:69任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:109任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

329、ccugguguuugagcaugua(seq?id?no:69)

330、uacaugcucaaacaccaggdtdt(seq?id?no:109)；

331、(49)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:70任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:110任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

332、ccaggcuugccagccgaaa(seq?id?no:70)

333、uuucggcuggcaagccuggdtdt(seq?id?no:110)；

334、(50)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:71任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:111任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

335、ggcuugccagccgaaacga(seq?id?no:71)

336、ucguuucggcuggcaagccdtdt(seq?id?no:111)；

337、(51)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:72任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:112任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

338、cgaaacgaucaaggaucug(seq?id?no:72)

339、cagauccuugaucguuucgdtdt(seq?id?no:112)；

340、(52)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:73任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:113任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

341、ccaguuucuaagaggccua(seq?id?no:73)

342、uaggccucuuagaaacuggdtdt(seq?id?no:113)；

343、(53)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:74任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:114任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

344、gcaucguucaccgagaucu(seq?id?no:74)

345、agaucucggugaacgaugcdtdt(seq?id?no:114)；

346、(54)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:75任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:115任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

347、ucguucaccgagaucugaa(seq?id?no:75)

348、uucagaucucggugaacgadtdt(seq?id?no:115)；

349、(55)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:76任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:116任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

350、ccgagaucugaagccagag(seq?id?no:76)

351、cucuggcuucagaucucggdtdt(seq?id?no:116)；

352、(56)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:77任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:117任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

353、cgagaucugaagccagaga(seq?id?no:77)

354、ucucuggcuucagaucucgdtdt(seq?id?no:117)；

355、(57)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:78任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:118任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

356、ucugaagccagagaacauu(seq?id?no:78)

357、aauguucucuggcuucagadtdt(seq?id?no:118)；

358、(58)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:79任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:119任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

359、gaagccagagaacauucug(seq?id?no:79)

360、cagaauguucucuggcuucdtdt(seq?id?no:119)；

361、(59)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:80任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:120任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

362、gaacauucuggugacaagu(seq?id?no:80)

363、acuugucaccagaauguucdtdt(seq?id?no:120)；

364、(60)所述核苷酸序列i包含與seq?id?no:81任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸，以及所述核苷酸序列ii包含與seq?id?no:121任選具有不多于3個(gè)(優(yōu)選不多于1個(gè))核苷酸差異的至少15個(gè)連續(xù)核苷酸：

365、gucaagcuggcugacuuug(seq?id?no:81)

366、caaagucagccagcuugacdtdt(seq?id?no:121)。

367、在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的sirna或shrna中，每個(gè)核苷酸各自獨(dú)立地為修飾或未修飾的核苷酸。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的sirna或shrna可以包含至少一個(gè)修飾的核苷酸和/或至少一個(gè)鏈間修飾。

368、在一些實(shí)施方式中，正義鏈上全部的核苷酸是修飾的核苷酸。

369、在一些實(shí)施方式中，反義鏈上全部的核苷酸是修飾的核苷酸。

370、在一些實(shí)施方式中，正義鏈和反義鏈的基本上全部的核苷酸是修飾的核苷酸。

371、在一些實(shí)施方式中，正義鏈的全部核苷酸和反義鏈的全部核苷酸是修飾的核苷酸。

372、所述修飾的核苷酸包括但不限于，2’-f、2’-ome、2’-moe、gna、una、pna、5’-vp等修飾的核苷酸。

373、2’-f、2’-ome、2’-moe修飾分別指的是核苷酸的呋喃糖基環(huán)的2′位的羥基被氟(f)、甲氧基(ome)、或甲氧基乙氧基(moe)取代。

374、gna修飾指的是甘油核苷酸，是由甘油(dna與rna為五碳糖)經(jīng)由磷酸酯鍵的連結(jié)所組成。

375、una修飾指的是開(kāi)環(huán)核苷酸，una缺乏rna核糖環(huán)的c2’與c3’化學(xué)鍵，但結(jié)合到rna雙鏈結(jié)構(gòu)上仍然可以模仿未修飾的rna。

376、pna修飾指的是肽核酸，一類(lèi)以多肽骨架取代糖磷酸主鏈的dna類(lèi)似物。

377、5’-vp修飾指的是sirna?5’端經(jīng)由乙烯基-磷酸修飾。

378、所述的鏈間修飾，包括但不限于硫代磷酸、-oet、-ome等修飾。硫代磷酸修飾指的是磷酸骨架上的羥基被巰基取代，-oet修飾指的是磷酸骨架上羥基的氫被乙基取代，-ome修飾指的是磷酸骨架上羥基的氫被甲基取代。

379、再一方面，本發(fā)明提供了上述shrna或sirna的制備方法。

380、本發(fā)明的shrna或sirna可以化學(xué)合成，也可以通過(guò)一個(gè)重組核酸結(jié)構(gòu)里的表達(dá)盒轉(zhuǎn)錄成單鏈rna之后進(jìn)行制備。sirna或shrna(或含有shrna的構(gòu)建物或表達(dá)載體)等的核酸抑制物，可通過(guò)采用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)染試劑被輸送到細(xì)胞內(nèi)，或還可采用本領(lǐng)域已知的多種技術(shù)被輸送到細(xì)胞內(nèi)。

381、又一方面，本發(fā)明提供了一種綴合物，所述綴合物含有：本發(fā)明所述的sirna或shrna或它們的鹽；以及綴合連接至所述sirna或shrna的綴合基團(tuán)。

382、在一些實(shí)施方式中，所述綴合基團(tuán)包含藥學(xué)上可接受的靶向基團(tuán)和接頭，并且，所述sirna、所述接頭和所述靶向基團(tuán)依次共價(jià)或非共價(jià)連接。

383、在一些實(shí)施方式中，所述綴合基團(tuán)可以衍生自組織特異性靶向分子。所述綴合物可以是將組織特異性靶向分子與核酸抑制物通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)的方式形成綴合物。其中能夠靶向不同細(xì)胞表面分子的靶向分子包括但不限于，特異性靶向的抗體、抗體片段、多肽、配體、抑制劑等。

384、還一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含上述sirna和/或shrna和/或它們的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體。

385、如本文所述的“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、緩沖液等。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、潤(rùn)濕劑和乳化劑、ph緩沖劑物質(zhì)等。所述的載體中還可以含有細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑。

386、在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以采用各種給藥形式，包括但不限于，靜脈給藥、皮下注射、肌肉注射、經(jīng)皮給藥、局部給藥、植入、緩釋給藥等。

387、本發(fā)明中，產(chǎn)品，例如，上述sirna、shrna的鹽例如可以是堿金屬鹽，例如鉀鹽、鈉鹽或鋰鹽，或者可以是銨鹽。特別的，所述鹽是鈉鹽。

388、再一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療將從細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)表達(dá)降低中獲益的受試者的方法，所述方法包括向受試者使用治療有效量的本發(fā)明所述的sirna和/或shrna和/或藥物組合物。

389、在一些實(shí)施方式中，所述方法包括向受試者適用固定劑量的約50mg至800mg活性物質(zhì)的所述的sirna和/或shrna和/或藥物組合物。

390、又一方面，本發(fā)明提供了上述sirna或shrna或它們的鹽或藥物組合物在制備能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)基因表達(dá)的藥物中的用途。

391、又一方面，本發(fā)明提供了上述sirna或shrna或它們的鹽或藥物組合物在制備預(yù)防或治療細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。

392、本發(fā)明中，所述細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)相關(guān)疾病或病癥是由cdk4高表達(dá)引起的或與之相關(guān)的疾病或病癥。術(shù)語(yǔ)“cdk4相關(guān)疾病”包括從cdk4基因表達(dá)或復(fù)制減少中受益的疾病或病癥。cdk4相關(guān)疾病的非限制性實(shí)例包括腫瘤。所謂腫瘤包括實(shí)體瘤和惡性血液瘤。實(shí)體瘤包括但不限于頭頸癌、肺癌、間皮瘤、中隔瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽管系統(tǒng)癌、小腸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、肛門(mén)癌、腎癌、尿路癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤、皮膚癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、軟組織和骨肉瘤、皮膚和眼內(nèi)源性黑色素瘤等。惡性血液瘤包括但不限于兒童白血病和淋巴瘤、霍奇金病、淋巴細(xì)胞和皮膚源性淋巴瘤、急性和慢性白血病、漿細(xì)胞腫瘤、與艾滋病相關(guān)的癌癥等。

393、又一方面，本發(fā)明提供了一種抑制細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4(cdk4)基因表達(dá)的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明所述的sirna、shrna、它們的鹽和/或藥物組合物與所述細(xì)胞接觸，從而抑制所述細(xì)胞中cdk4基因表達(dá)。