專利名稱：開口阱質(zhì)譜儀的制作方法
開口阱質(zhì)譜儀技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明總體上涉及質(zhì)譜分析、靜電阱和多通飛行時(shí)間質(zhì)譜儀的領(lǐng)域，更具體地說， 本發(fā)明涉及包含具有非固定飛行路徑的開口靜電講(open electrostatic trap)的設(shè)備及使用方法。
定義
本申請?zhí)岢鲈诒疚闹忻麨椤伴_口靜電阱”的新型設(shè)備和方法。其特征與傳統(tǒng)靜電阱(E阱)和多通飛行時(shí)間(M-TOF)質(zhì)譜儀兩者的特征類似。在所有這三種情況中，脈沖離子包在靜電分析儀內(nèi)經(jīng)歷多次同步振蕩(反射或轉(zhuǎn)彎)。這些技術(shù)之間的差異通過靜電場的布置、通過離子軌跡和通過檢測原理來限定。在傳統(tǒng)E阱中，場在所有三個(gè)方向上都捕獲離子，并且離子可以被不確定地捕獲。在M-TOF中，離子包沿著固定的飛行路徑穿過靜電分析儀傳播到檢測器。在開口 E阱中，離子在被限制在至少一個(gè)方向上的同時(shí)也穿過分析儀傳播，但是飛行路徑不固定一在離子到達(dá)檢測器前，它在某一跨度Λ N內(nèi)可以包含整數(shù)N個(gè)振蕩。這樣形成的單個(gè)m/z核素的多信號組在本文中被稱為“多重譜(multiplet)”。然后， 在依賴于多重譜內(nèi)的與質(zhì)量無關(guān)的振幅分布和峰值定時(shí)的同時(shí)，這樣形成的部分重疊的譜被重構(gòu)。
背景技術(shù)：
TOF和M-TOF :飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(TOF MS)被廣泛地用于分析化學(xué)中，用于各種混合物的識別和定量分析。對于實(shí)際應(yīng)用，這樣的分析的靈敏度和分辨率是重要的關(guān)注事項(xiàng)。 為了提高TOF MS的分辨率，由Mamyrin等人提出的US 4，072，862 (通過引用并入本文)公開了一種用于改進(jìn)與離子能量有關(guān)的飛行時(shí)間聚焦的離子鏡。為了提高TOF MS的靈敏度， 由Dodonov等人提出的W09103071 (通過引用并入本文)公開了一種提供將連續(xù)離子流有效地轉(zhuǎn)換為脈沖離子包的正交脈沖注入的方案。很久以前就認(rèn)識到用飛行路徑來度量TOF MS的分辨率。
為了在保持適度的物理長度的同時(shí)提高飛行路徑，已經(jīng)提出了包含多反射 (MR-TOF)和多轉(zhuǎn)彎(MT-TOF)質(zhì)譜儀的多通飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(M-TOF MS)。由Nazarenko等人提出的SU1725289 (通過引用并入本文)介紹了一種使用二維無格柵和平面離子鏡的折疊路徑MR-TOF MS的方案。反射鏡幾何結(jié)構(gòu)和電勢被設(shè)置為提供同步離子振蕩。離子經(jīng)歷平面反射鏡之間的多次反射，同時(shí)在所謂的偏移方向(這里為Z軸)上緩慢地向檢測器漂移。 通過改變離子注入角度來調(diào)整循環(huán)的數(shù)量和分辨率。但是，通過飛行時(shí)間檢測原理，該技術(shù)假定固定的飛行路徑，并且離子反射的數(shù)量被限制為很小，從而避免相鄰反射之間的重疊。
通過引用并入本文的GB2403063和US5017780公開了在二維MR-TOF內(nèi)的一組周期性透鏡，以將離子包沿著主鋸齒形軌跡限制。該方案提供固定的離子路徑并允許使用數(shù)十次的離子反射而沒有空間上的重疊。但是，使用周期性透鏡會不可避免地導(dǎo)致飛行時(shí)間偏離，這會強(qiáng)制限制離子包的空間大小。為了提高離子脈沖注入平面MR-TOF的效率，通過引用并入本文的W02007044696提出了使用雙正交注入的方案。盡管改進(jìn)了，脈沖轉(zhuǎn)換的占5空比(duty cycle)仍然保持在1%以下。在正交加速之前的氣體射頻(RF)離子導(dǎo)向器內(nèi)的速度調(diào)制將占空比提高了 5至10倍。
在2006年5月西雅圖召開的第五十四屆關(guān)于質(zhì)譜儀技術(shù)的ASMS會議上的 Kozlov等人的論文“Space Charge Effects in Multi-reflecting Time-of-flight Mass Spectrometer”描述了針對離子累積和脈沖注入到MR-TOF而使用軸向講。該方案將占空比提高到幾乎1，并允許致密的離子包通過并進(jìn)入MR-TOF分析儀。但是，由于空間電荷效應(yīng)， 阱和MR-TOF分析儀兩者均在1E+6到1E+7離子/秒(i/s)之上的離子流處快速地飽和。這比在ESI、PI和APCI源的情況中提供高達(dá)lE+9i/s、在El源的情況中提供高達(dá)1E+10 i/s 以及在ICP離子源的情況中提供高達(dá)1E+11 i/s的現(xiàn)代離子源所能傳送的要小得多。空間電荷飽和限制LC-MS和LC-MS-MS分析的動態(tài)范圍，特別是在要求高速的數(shù)據(jù)獲取(> 每秒 10個(gè)譜)時(shí)。
對上文進(jìn)行總結(jié)由于在不劣化分析儀參數(shù)的情況下，現(xiàn)有技術(shù)的MR-TOF質(zhì)譜儀不能從現(xiàn)代離子源接收1E+7 i/s以上的大離子流，因此現(xiàn)有技術(shù)的MR-TOF質(zhì)譜儀增強(qiáng)了分辨率，但具有有限的占空比(并且因此具有有限的靈敏度)和有限的動態(tài)范圍。
具有TOF檢測器的E阱MS :在這種混合一E阱/TOF技術(shù)中，離子被脈沖注入到捕獲靜電場中并沿著相同的離子路徑經(jīng)歷重復(fù)的振蕩。在對應(yīng)于大量循環(huán)的一定延遲后， 離子包被脈沖噴射到TOF檢測器上。在GB2080021的圖5中和US5017780中(通過引用并入本文)，離子包在同軸無格柵反射鏡之間被反射。由于離子重復(fù)相同的軸向軌跡，因此該方案被稱為I路徑M-T0F。混合M-T0F/E阱的另一種類型在具有靜電區(qū)的多-轉(zhuǎn)彎 MT-TOF內(nèi)實(shí)現(xiàn)。靜電區(qū)之間的離子軌跡的回路(looping)由Ishihara等人在US6300625 中和 “A Compact Sector-Type Multi-Turn Time-of-Flight Mass Spectrometer MULTUM-2”，Nuclear Instruments and Methods Phys. Res. , A 519 (2004) 331-337 (通過引用并入本文)中進(jìn)行了描述。在所有混合E阱/TOF方法中，為了避免譜重疊，被分析的質(zhì)量范圍與循環(huán)的數(shù)量成反比地縮小。
具有頻率檢測器的E阱MS :為了克服質(zhì)量范圍限制,I-路徑M-TOF已經(jīng)被轉(zhuǎn)換為I-路徑靜電阱，其中，離子包沒有被噴射到檢測器上，而是如US6013913A、US5880466和 US6744042 (通過引用并入本文)中提出的那樣，采用圖像電流檢測器來感測離子振蕩的頻率。這樣的系統(tǒng)被稱為I-路徑E阱或傅里葉變換(FT)I-路徑E阱。該I-路徑E阱遭受慢的振蕩頻率和非常有限的空間電荷容量。低振蕩頻率(對于IOOOamu的離子，低于100kHz) 和低空間電荷容量(每次注入1E+4的離子)的結(jié)合嚴(yán)重地限制了可接受的離子流或者導(dǎo)致強(qiáng)空間電荷效應(yīng)，諸如離子包的自聚群和峰值合并。
在通過引用并入本文的US5886346中，Makarov提出具有圖像電荷檢測器的靜電軌道阱()(商標(biāo)“Orbitrap”)。該軌道阱是具有超對數(shù)場的柱形靜電阱。為了將離子限制在徑向方向上，脈沖注入離子包圍繞中心主軸電極旋轉(zhuǎn)，并在接近理想的線性場(二次電勢分布)中振蕩，該線性場提供具有與離子能量無關(guān)的周期的諧波軸向離子振蕩。圖像電荷檢測器感測離子軸向振蕩的頻率。Orbitrap與所謂的C-trap (具有彎曲軸并具有徑向離子注入的RF線性阱)的結(jié)合提供了更大的每單個(gè)離子注入的空間電荷容量(SCC) SCC=3E+6 離子 / 注入(Makarov 等人，“Performance Evaluation of a High-Field Orbitrap Mass Analyzer^JASMS. , v. 20 (2009) #8, pp 1391-1396，通過引用并入本文)。但是，軌道阱會遭受慢的信號獲取。使用圖像檢測器的信號獲取花費(fèi)大約I秒鐘來獲得具有在m/z=1000處的 100，000分辨率的譜。慢的獲取速度與C-trap的空間電荷限制的結(jié)合在最不利的情況中將質(zhì)譜儀的占空比限制為O. 3%。
這樣，在達(dá)到高分辨力的嘗試中，現(xiàn)有技術(shù)的具有圖像電荷檢測的靜電阱和多通飛行時(shí)間質(zhì)譜儀將接受的離子流限制到lE+7i/s以下，這在最不利的情況中將有效占空比限制到O. 3至1%以下。
本發(fā)明的至少一個(gè)方面的目的在于至少消除或緩解一個(gè)或多個(gè)前述問題。
本發(fā)明的至少一個(gè)方面的進(jìn)一步的目的在于改進(jìn)質(zhì)譜儀的離子流吞吐量和占空比，該質(zhì)譜儀具有在大約100，000的范圍內(nèi)的高分辨力。發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了新型的質(zhì)譜儀，即，在本文中所稱的“開口靜電阱”，與現(xiàn)有技術(shù) E阱和M-TOF相比，其改進(jìn)了質(zhì)譜儀的參數(shù)(分辨率、靈敏度和動態(tài)范圍)的組合。與多通TOF 類似，開口靜電阱(E阱)采用相同類型的分析儀的靜電場，其中，在從脈沖源行進(jìn)到檢測器時(shí)，離子包經(jīng)歷多次振蕩(在離子鏡之間的反射或靜電區(qū)內(nèi)的回路循環(huán)(loop cycle))。與多通TOF相反，E阱不采用將離子包限制在所謂的漂移方向(在本申請中總是Z方向)上的手段。脈沖離子源與離子檢測器之間的離子路徑由整數(shù)N個(gè)離子振蕩構(gòu)成，其中，數(shù)字N不是固定的，而是可以在某一跨度Λ N內(nèi)改變。譜解 碼利用現(xiàn)有已知的關(guān)于每個(gè)多重譜組內(nèi)的測量強(qiáng)度分布和噴射定時(shí)的信息。
考慮m/z核素的多樣性，在開口 E阱中的信號由來自整數(shù)(Ν+-ΛΝ/2)次的反射的部分重疊信號(即本文所稱的“多重譜”)構(gòu)成，其產(chǎn)生額外的復(fù)雜性的是譜解碼。另一方面，離子包在漂移Z方向上的擴(kuò)展擴(kuò)大了分析儀的空間電荷容量與檢測器的動態(tài)范圍。該方法允許擴(kuò)展脈沖轉(zhuǎn)換器的長度和噴射頻率，并且這種方法基本上提高了脈沖轉(zhuǎn)換的占空比，并且，因此，提高了具有非固定飛行路徑的開口靜電阱的靈敏度。
該方法主要可應(yīng)用于級聯(lián)式質(zhì)譜儀，并可應(yīng)用于具有在MS分析之前的離子分離的各種級聯(lián)的形式。因此，譜內(nèi)容是稀疏的(通常低于譜空間的1%)，這允許由多個(gè)重疊信號來重構(gòu)譜。在僅使用MS的分析的情況中，與相關(guān)的遷移性m/z過濾一樣，通過將非重疊信號記錄在輔助檢測器上，通過使用前方時(shí)間分離，或通過化學(xué)噪聲抑制，來幫助信號解碼。
針對比如正交加速器、射頻和靜電脈沖離子導(dǎo)向器以及射頻離子阱的若干具體的脈沖轉(zhuǎn)換器和脈沖離子源來描述該方法。
發(fā)明人知道任何現(xiàn)有技術(shù)都沒有在靜電場、射頻場或磁場中采用開口阱分析的原理。出于這一原因，可以在最廣泛的意義上作為用開口同步阱的多重譜記錄的方法而制作出本發(fā)明。簡短的闡述基于較早提供的開口離子阱和多重譜信號(multiplet signal)的定義。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面,提供一種質(zhì)譜分析的方法，該方法包括下述步驟
(a)使離子包通過提供同步離子振蕩的靜電場、射頻場或磁場；
(b)記錄與整數(shù)個(gè)離子振蕩循環(huán)的跨度相對應(yīng)的飛行時(shí)間譜(多重譜)；以及
(C)由包含多重譜的信號重構(gòu)質(zhì)譜，
其中，重構(gòu)的質(zhì)譜能夠用于質(zhì)譜分析。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種質(zhì)譜分析的方法，該方法包括下述步驟
(a)形成來自被分析的樣品的多種核素的離子包；
(b)設(shè)置靜電場，該靜電場提供在至少兩個(gè)方向上的空間離子捕獲和沿著中心離子軌跡的同步離子運(yùn)動；
(C)注入所述離子包，以便離子通過所述靜電場，其中，所述離子包能夠形成多次離子振蕩；
(d)針對跨度ΛΝ內(nèi)的整數(shù)N個(gè)離子循環(huán)，在檢測器平面處檢測離子并測量離子包飛行時(shí)間(多重譜)；以及
(e)由包含多重譜的所檢測到的信號重構(gòu)質(zhì)譜，
其中，重構(gòu)的質(zhì)譜能夠用于質(zhì)譜分析。第二方面承認(rèn)靜電阱是最實(shí)用的。
優(yōu)選地，所述靜電場可以包含在局部正交的Z方向上延伸的X-Y平面中的基本上二維(2D)的靜電場。優(yōu)選地，到所述靜電場的所述離子注入可以被設(shè)置為與軸X成傾斜角 α，以針對每單個(gè)振蕩循環(huán)形成在Z方向上的平均偏移?；蛘?，所述靜電場可以包含三維場。優(yōu)選地，為了提高方法的分辨力，所述離子注入步驟可以被調(diào)整為在檢測器平面X=Xd處提供離子包時(shí)間聚焦。更優(yōu)選地，所述電場可以被調(diào)整為在檢測器平面X=Xd處保持時(shí)間聚焦。
所述2D靜電場存在多種可能的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，所述靜電場可以包含下面的組中的至少一個(gè)場(i)靜電離子鏡的反射和空間聚焦場；(ii)靜電區(qū)的偏轉(zhuǎn)場。優(yōu)選地，所述基本上二維的靜電場可以具有下面的組中的一種對稱性(i)平面對稱性，其中，E阱電極是平行的，并且在Z方向上直線地延伸；以及(ii)柱形對稱性，其中，E阱電極為圓形，并且各場沿著圓形Z軸延伸，從而形成環(huán)形場體積(field volume)。各種可能的場結(jié)構(gòu)可以通過所述X、Y或Z軸的可能的彎曲來擴(kuò)展，其中，軸彎曲的平面可以相對于中心離子軌跡大致傾斜，正如由本發(fā)明人在共同未審的專利申請“Electrostatic Trap”中所描述的。
譜解碼強(qiáng)烈地依賴于多重譜內(nèi)的峰值的數(shù)量Λ N。優(yōu)選地，多重譜跨度可以通過在離子注入步驟處的離子包的角度和空間擴(kuò)展來控制，也可以通過在所述離子阱內(nèi)在Z方向上的另外的轉(zhuǎn)向和聚焦來控制。優(yōu)選地，可以調(diào)整那些參數(shù)，從而使得在檢測器區(qū)域，在 Z方向上的離子包空間擴(kuò)展可以大于每單個(gè)離子循環(huán)的Z1偏移。優(yōu)選地，在離子注入步驟的離子包的角度和空間擴(kuò)展可以獨(dú)立于離子m/z來設(shè)置，以提供多重譜內(nèi)的與m/z無關(guān)的強(qiáng)度分布，并且，其中，多重譜內(nèi)的所述強(qiáng)度分布在校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)(experiment)中確定，以輔助質(zhì)譜重構(gòu)的步驟?；蛘撸蕾囉跁r(shí)間的Z聚焦可以用于改變與離子m/z相對的跨度Λ N，并且這種方法降低了重疊峰值的數(shù)量。優(yōu)選地，所述聚焦可以至少在兩種設(shè)置中交替，并且為了輔助多重譜解碼，數(shù)據(jù)可以被記錄在至少兩個(gè)同步組中。
多個(gè)其它參數(shù)可以被調(diào)整以控制多重譜內(nèi)的振蕩的數(shù)量N和信號的跨度ΛΝ，諸如開口阱長度、檢測器長度和靜電阱調(diào)諧。優(yōu)選地，離子注入與離子檢測之間的離子循環(huán)的數(shù)量N可以是下面的組中的一個(gè)(i )從3到10 ; (ii )從10到30 ; (iii )從30到100 ； 以及(iv)lOO以上。優(yōu)選地，在多重譜內(nèi)記錄的信號的數(shù)量ΛΝ可以是下面的組中的一個(gè):(i)I ; (ii)從 2 到 3 ; (iii)從 3 到 5 ; (iv)從 5 到 10 ； (V)從 10 到 20 ； (vi)從 20 到 50 ； 以及(Vii)IOO以上。優(yōu)選地，根據(jù)被分析的m/z核素的數(shù)量，離子注入的傾斜角α可以被調(diào)整，從而出于調(diào)整檢測器信號的相對總數(shù)(population)的目的來控制多重譜跨度ΛΝ，其是下面的組中的一個(gè):⑴從O. 1%到1% ; (ii)從1%到5% ; (iii)從5%到10% ; (iv)從 10% 到 25% ；以及(V)從 25% 到 50%O
優(yōu)選地，為了控制多重譜內(nèi)的峰值的數(shù)量，并且出于擴(kuò)展檢測器的動態(tài)范圍的目的，所述檢測步驟可以包括下述步驟針對單個(gè)離子振蕩循環(huán)，對離子包的一部分進(jìn)行采樣，以便針對任何離子m/z核素產(chǎn)生多個(gè)多重譜信號。優(yōu)選地，為了在多重譜之間提供與m/ z無關(guān)的強(qiáng)度分布并輔助質(zhì)譜重構(gòu)的步驟，可以獨(dú)立于離子m/z來設(shè)置到檢測器上的采樣離子的所述部分，并且所述多重譜分布在校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中被確定。
為了在沒有損耗的情況下檢測所有的注入的離子，保持檢測器Z長度Zd大于每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1是有利的。優(yōu)選地，檢測器可以是雙面的。更優(yōu)選地，通過在檢測器的前方使用減速場，可以調(diào)整離子包的時(shí)間焦平面以匹配檢測器表面。優(yōu)選地，為了輔助將離子收集到檢測器上，可以在檢測之前引入另外的轉(zhuǎn)向或弱聚焦步驟，以便在繞過檢測器邊緣(rim)和減速器邊緣的同時(shí)將大部分離子引導(dǎo)到有效的檢測器表面。優(yōu)選地，可以通過在表面上的離子-電子轉(zhuǎn)換來輔助離子檢測步驟，其中，這樣的表面可以具有可忽略的邊緣。
由于信號多樣性(多重譜)和信號解碼已經(jīng)被并入到該方法中，因此該方法允許在實(shí)現(xiàn)該方法的各種增強(qiáng)的同時(shí)提高多重譜內(nèi)的峰值的數(shù)量的其它步驟。優(yōu)選地，噴射的離子包的Z長度可以被設(shè)置為比每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1長。這允許提高脈沖轉(zhuǎn)換器的占空比，并因此將提高該方法的靈敏度。為了進(jìn)一步提高靈敏度，離子注入步驟可以以比最大m/z離子核素到檢測器的飛行時(shí)間短的周期設(shè)置。優(yōu)選地，入射離子流可以被調(diào)制成具有與注入脈沖串的持續(xù)時(shí)間匹配的時(shí)間段的準(zhǔn)連續(xù)流。作為例子，離子流調(diào)制可以包含離子捕獲和從氣體射頻離子導(dǎo)向器的脈沖釋放的步驟。
在一組方法中，另外的信號可以被用于提供用于包含多重譜的譜的解碼的任何另外的信息。優(yōu)選地，為了對多重譜和時(shí)間偏移重疊進(jìn)行解碼，可以至少在兩個(gè)具有各種注入脈沖的序列的交替的組中獲取譜。為了對強(qiáng)重疊的譜進(jìn)行解碼，該方法還可以包含另外的步驟在避免多重譜的同時(shí)，以更少數(shù)量的振蕩在中間檢測器處記錄離子包的一部分的飛行時(shí)間。優(yōu)選地，離子包可以被分成在相反的Z方向上向兩個(gè)檢測器行進(jìn)的兩個(gè)組。優(yōu)選地，離子包的分離可以被布置在一組雙極性線間。更優(yōu)選地，該分離可以是與時(shí)間相關(guān)的， 以將離子包的傾斜角作為離子質(zhì)荷比的函數(shù)來調(diào)整。優(yōu)選地，離子包分離可以被布置為用于針對離子包的一部分的Z偏移方向的回復(fù)，例如，用于上升飛行路徑或用于譜過濾。
信號解碼的成功強(qiáng)烈地依賴于譜復(fù)雜性，并且該方法主要被建議與級聯(lián)式質(zhì)譜學(xué)和其它離子分離方法比如離子遷移率和差分離子遷移率一起使用。優(yōu)選地，該方法可以包括在離子脈沖注入到所述靜電場的步驟之前根據(jù)其遷移率或差分遷移率的離子時(shí)間分離的另外的步驟?？蛇x地，在遷移率分離步驟之后可以跟隨離子裂解?；蛘?，該方法可以包含針對級聯(lián)MS-MS分析的離子裂解的步驟和母(parent) m/z分離的步驟。在另一個(gè)選擇中， 該方法可以包含在離子注入到所述靜電場中的步驟之前的離子捕獲和粗飛行時(shí)間分離的另外的步驟。這樣的分離擴(kuò)展了多重譜組并改進(jìn)了譜解碼步驟。優(yōu)選地，離子注入到所述靜電場可以被布置為比最重的m/z離子核素到檢測器的飛行時(shí)間更快，以提高在上述級聯(lián)中的靜電阱的響應(yīng)時(shí)間。為了實(shí)現(xiàn)MS-CID-MS和MS-MS方法，在高分辨率檢測器上獲取片段譜可以通過在避免多重譜的同時(shí)在輔助檢測器上獲取母譜來得以補(bǔ)充。
優(yōu)選地，為了加速開口 E阱分析，該方法還包含通過制造一組對準(zhǔn)的狹縫來使所述靜電場體積倍增的步驟；并且還包含將離子包從單個(gè)或多個(gè)離子源分布到用于并行的獨(dú)立的質(zhì)量分析的所述靜電場體積中的步驟。
在一組優(yōu)選方法中，將離子注入到所述靜電場中的所述步驟包含對在Z方向上傳播的連續(xù)或準(zhǔn)連續(xù)離子束的脈沖正交加速。優(yōu)選地，所述脈沖正交場可以被調(diào)整以在檢測器平面X=Xd處提供時(shí)間聚焦。優(yōu)選地，可以通過改變在所述正交加速脈沖場的入口處的所述離子束的能量來控制反射的次數(shù)。優(yōu)選地，所述正交加速場區(qū)域在Y方向上被移位，并且其中，通過脈沖Y偏轉(zhuǎn)，離子包返回到中心離子軌跡的X-Z平面上?；蛘?，為了避免加速器對反射離子包的干擾，加速場可以被傾斜，在第一次反射后離子包被轉(zhuǎn)向，并且兩個(gè)傾斜轉(zhuǎn)向角被選擇以相互補(bǔ)償飛行時(shí)間失真。
優(yōu)選地，為了增強(qiáng)該方法的靈敏度，所述正交加速場的長度可以比每單個(gè)離子循環(huán)的偏移Z1大。更優(yōu)選地，正交加速脈沖之間的周期可以比最重的離子核素到檢測器的飛行時(shí)間短，以便提高分析靈敏度。優(yōu)選地，所述正交加速的步驟被設(shè)置在平行板之間并穿過一個(gè)板的窗口。優(yōu)選地，所述板可以被加熱以避免在表面上形成非導(dǎo)電性薄膜。為了在沒有離子束離焦的情況下保持長的加速區(qū)域，通過射頻場來輔助將離子傳送到所述正交加速的區(qū)域中。或者，為了輔助將離子傳送到加速區(qū)域中，所述正交加速可以被布置在靜電離子導(dǎo)向器的靜電周期性聚焦場之間。
優(yōu)選地，為了提高靈敏度，該方法還包含在正交脈沖加速的步驟之前調(diào)節(jié)氣體射頻(RF)離子導(dǎo)向器內(nèi)的離子流的步驟。優(yōu)選地，該方法還可以包含離子累積和從所述RF離子導(dǎo)向器中提取出脈沖離子的步驟，其中，所述提取與所述正交加速脈沖同步。
在一組方法中，所述離子注入的步驟包含在存在氣體的離子阱的射頻場中的離子捕獲的步驟。優(yōu)選地，所述離子捕獲的步驟可以發(fā)生在從大約10到IOOOPa的氣壓處。更優(yōu)選地，為了設(shè)置離子擊中衰減，可以選擇捕獲時(shí)間以將氣壓與捕獲時(shí)間的乘積保持在大約 O. lPa*sec 之上。
優(yōu)選地，所述捕獲射頻場的區(qū)域可以基本上沿著Z軸或沿著Y軸延伸，并且離子噴射被布置為通過一個(gè)捕獲電極中的窗口?；蛘撸x子捕獲可以被布置在沿著X方向?qū)?zhǔn)的 RF離子導(dǎo)向器的陣列內(nèi)，并通過使用輔助電極形成的靜電阱來給予輔助。優(yōu)選地，將離子脈沖噴射出阱的方法還可以包含通過位于第一時(shí)間焦平面中的雙極性線的場來進(jìn)行離子包分離和轉(zhuǎn)向的步驟。
本發(fā)明可以應(yīng)用于廣泛的離子化方法。在一組方法中，所述離子包形成的步驟可以包含下面組中的一個(gè)步驟(i) MALDI離子化；(ii) DE MALDI離子化；(iii) SMS離子化；(iii)從裂解單元的脈沖提取；以及(iv)具有脈沖提取的電子碰撞離子化。即使離子源條件快速改變，開口離子阱分析的方法也提供確定開始脈沖的確切定時(shí)的機(jī)會。
一種方法還包含在脈沖離子源內(nèi)形成離子包的步驟，該脈沖離子源以與E阱中的離子飛行時(shí)間可比較的時(shí)間尺度變化。該組還包含通過在信號多重譜內(nèi)的時(shí)間圖形來識別離子生成脈沖的時(shí)間的步驟；并且，所述離子包形成的步驟包含下面組中的一個(gè)步驟(i) 通過粒子脈沖或光脈沖對被分析的掃描表面進(jìn)行轟擊；(ii)對氣溶膠粒子進(jìn)行隨機(jī)的離子化；(iii)對超快分離裝置的樣品出口進(jìn)行離子化；以及(iv)對快速倍增的離子源內(nèi)的樣品進(jìn)行離子化。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種對開口同步離子阱中的多重譜進(jìn)行解碼的算法，該算法包括下述步驟
(a)校準(zhǔn)參考譜中的多重譜I (N)內(nèi)的強(qiáng)度分布；
(b)檢測原始譜的峰值，以及用關(guān)于其形心Tqf、強(qiáng)度I和峰值寬度dT的數(shù)據(jù)構(gòu)成峰值列表；
(c)構(gòu)造與原始峰值Tw值和猜測的反射數(shù)N相對應(yīng)的每單次反射的候選飛行時(shí)間t = tof/n的矩陣；
(d)選擇與多次擊中相對應(yīng)的可能的t值，并且，收集相應(yīng)的Tot值的組，即，假想的多重譜；
(e)通過分析假想的多重譜內(nèi)的Tqf和強(qiáng)度I (N)的分布來檢驗(yàn)該組內(nèi)的峰值有效性；
(f)檢查各組之間的Tw重疊，并且，丟棄重疊峰值；
(g)使用組的有效峰值來恢復(fù)T (歸一化飛行時(shí)間)和強(qiáng)度I(T)的正確假定；以及
(h)計(jì)算出丟棄的位置的數(shù)目，以恢復(fù)預(yù)期的強(qiáng)度I (T)。
振蕩數(shù)N及其跨度ΛΝ可以在設(shè)置開口 E阱中的實(shí)驗(yàn)條件的階段改變，從而調(diào)整多重譜信號內(nèi)的參數(shù)N和ΛΝ。優(yōu)選地，離子振蕩的數(shù)量N可以是下面的組中的一個(gè)(i) 從3到10 ;(ii)從10到30 ;(iii)從30到100 ;以及(iv)100以上。優(yōu)選地，在多重譜信號內(nèi)的寬度ΛΝ可以是下面的組中的一個(gè)(i) I ;(ii)從2到3 ; (iii)從3到5 ;(iv)從 5到10 ;(v)從10到20 ; (vi)從20至Ij 50 ;以及(vii)100以上。優(yōu)選地，根據(jù)被分析的m/z 核素的數(shù)量，出于調(diào)整信號的相對總數(shù)的目的來調(diào)整多重譜跨度△ N，該相對總數(shù)是下面的組中的一個(gè):(i)從 O. 1% 到 1% ；(ii)從 1% 到 5% ; (iii)從 5% 到 10% ; (iv)從 10% 到 25% ； 以及(V)從25%到50%。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種具有多重譜獲取的同步開口離子阱質(zhì)譜儀。
該配制依賴于較早提供的開口離子阱和多重譜的定義。離子阱可以是靜電的、射頻的或磁的。但是，認(rèn)識到靜電阱是最實(shí)用的。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供一種靜電開口阱質(zhì)譜儀(E阱)，其包括
(a)離子化裝置，用于由被分析的樣品的中性核素形成離子核素脈沖離子源或者脈沖轉(zhuǎn)換器，用于由所述離子形成離子包；
(b)脈沖離子源或者脈沖轉(zhuǎn)換器，用于由所述離子形成離子包；
(b)基本上在Z方向上延伸的靜電阱電極組，用于形成在局部正交的X-Y平面上的基本上二維的靜電場；
(C)所述阱電極的形狀及其電勢被調(diào)整，以提供循環(huán)的離子振蕩和所述離子包在所述X-Y平面上的空間限制，以及沿著中心離子軌跡的同步離子運(yùn)動；
(d)所述脈沖離子源或者脈沖轉(zhuǎn)換器被設(shè)置為以與X軸成傾斜角α注入離子包， 以便離子通過所述靜電場，同時(shí)形成所述X-Y平面內(nèi)的多次振蕩和每單個(gè)離子振蕩的沿著 Z方向的平均偏移Z1 ；
(e)位于X = xD平面的檢測器，用于在整數(shù)N個(gè)離子振蕩之后測量離子包飛行時(shí)間，在某一跨度AN內(nèi)改變，從而針對任何m/z離子核素形成信號“多重譜”；以及
(f)用于由包含多重譜的檢測器信號重構(gòu)質(zhì)譜的裝置。
公開的開口靜電阱可以使用各種電極組實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，所述靜電阱電極包含下面組中的一個(gè)電極組(i)至少兩個(gè)靜電離子鏡；(ii)至少兩個(gè)靜電偏轉(zhuǎn)區(qū)；(iii)至少一個(gè)離子鏡和至少一個(gè)靜電區(qū)。優(yōu)選地，所述基本上二維的靜電場可以具有下面的組中的一種對稱性(i)平面對稱性，其中，E阱電極是平行的，并且在Z方向上直線地延伸；以及，(ii)柱形對稱性，其中，E阱電極為圓形的，并且場沿著圓形Z軸延伸，從而形成環(huán)形場體積。優(yōu)選地，所述X軸、Y軸或Z軸可以是大致彎曲的。在一個(gè)具體實(shí)施例中，所述E阱可以由兩個(gè)平行離子鏡形成，由無場空間隔開，并且其中，所述反射鏡沿著圓形Z軸被折為環(huán)形。在另一個(gè)具體實(shí)施例中，所述E阱還包含至少一個(gè)沿著圓形Z軸被折為環(huán)形的靜電區(qū)。 最優(yōu)選的分析儀實(shí)施例包含由無場空間分開的兩個(gè)平行的環(huán)形離子鏡。該環(huán)形實(shí)施例在保持大的Z周長的同時(shí)進(jìn)行空間折疊來提供小型分析儀。優(yōu)選地，每個(gè)所述離子鏡都可以包含至少一個(gè)加速透鏡和至少四個(gè)用于提供空間離子聚焦、至少第二階空間和角度等時(shí)性 (isochronicity)和至少第三階能量等時(shí)性的電極。
一個(gè)實(shí)施例包含位于所述脈沖轉(zhuǎn)換器與所述檢測器之間的空間聚焦裝置，該空間聚焦裝置用于控制多重譜內(nèi)的峰值數(shù)量ΛΝ和離子包Z發(fā)散度。優(yōu)選地，為了控制與離子 m/z相對的多重譜的數(shù)量，所述空間聚焦裝置可以被附著到具有時(shí)間變量信號的發(fā)生器?；蛘?，恒定靜電聚焦可以被用于提供多重譜內(nèi)的與m/z無關(guān)的強(qiáng)度分布。優(yōu)選地，本實(shí)施例還可以包含位于所述脈沖轉(zhuǎn)換器與所述離子檢測器之間的離子包轉(zhuǎn)向裝置。該轉(zhuǎn)向?qū)⒃试S控制傾斜角，從而控制多重譜內(nèi)的數(shù)量N和Λ N。
一組實(shí)施例的目的在于通過優(yōu)化檢測器來提高靈敏度。在一個(gè)實(shí)施例中，檢測器Z 長度可以大于每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Zp優(yōu)選地，該檢測器可以是雙面的，并且其中， 通過檢測器之前的減速場來將時(shí)間焦平面調(diào)整為與檢測器表面匹配。優(yōu)選地，為了在繞過檢測器邊緣和可選的減速器邊緣的同時(shí)將大部分離子引導(dǎo)到有效的檢測器表面，本實(shí)施例還可以包含在所述檢測器之前的轉(zhuǎn)向和聚焦裝置。優(yōu)選地，一個(gè)實(shí)施例還包含對每單個(gè)離子循環(huán)的離子包的一部分進(jìn)行采樣的離子-電子轉(zhuǎn)換器；其中，二次電子從所述離子轉(zhuǎn)換器的兩側(cè)被采樣；并且其中，該轉(zhuǎn)換器包含用于將時(shí)間焦平面與轉(zhuǎn)換器表面平面相匹配的減速器。
多個(gè)實(shí)施例中公開了各種脈沖離子源或脈沖轉(zhuǎn)換器。在一組實(shí)施例中，所述脈沖離子源包含下面的組中的一個(gè)(i)MALDI源；(ii)DE MALDI源；以及(iii)SMS源；(iii) 具有脈沖提取的裂解單元；(iv)具有脈沖提取的電子碰撞源。在一個(gè)實(shí)施例中，出于快速表面分析的目的，所述脈沖離子源包含使用在分析表面上被掃描的轟擊斑來通過粒子脈沖或光脈沖對被分析的表面進(jìn)行轟擊。優(yōu)選地，轟擊脈沖之間的周期可以被設(shè)置為比最重的離子核素的飛行時(shí)間短得多。優(yōu)選地，然后，使用信號多重譜內(nèi)的時(shí)間圖形來識別離子生成脈沖的時(shí)間。
在另一組實(shí)施例中，所述脈沖轉(zhuǎn)換器包含正交加速器，該正交加速器用于將基本上沿Z方向傳播的連續(xù)或準(zhǔn)連續(xù)離子束轉(zhuǎn)換為基本上沿X方向加速的離子包。優(yōu)選地，所述正交加速器可以包含具有用于離子提取的狹縫的平行板電極?；蛘?，所述轉(zhuǎn)換器包含在任一氣體條件的RF離子導(dǎo)向器，用于離子衰減，可選地，用于離子累積。再或者，所述脈沖轉(zhuǎn)換器可以包含在真空條件的RF離子導(dǎo)向器，以與前方的氣體RF離子導(dǎo)向器傳遞離子。再12或者，該正交加速器可以包含用于離子徑向限制的靜電離子導(dǎo)向器。優(yōu)選地，所述連續(xù)或準(zhǔn)連續(xù)離子束的離子能量可以被控制，以調(diào)整在所述E阱中的離子反射的數(shù)量。優(yōu)選地，與中心離子軌跡的x-z平面相比，所述正交加速器可以在Y方向上被移位，然后一組脈沖偏轉(zhuǎn)器將離子包返回到中心平面上。該布置防止離子在E阱內(nèi)被反射后擊中加速器?；蛘?，正交加速器可以被設(shè)置為與Z軸成小的傾斜角α，并且經(jīng)過E阱分析儀中的第一次反射后，離子被轉(zhuǎn)向，從而提供對由于傾斜和轉(zhuǎn)向而導(dǎo)致的飛行時(shí)間偏離的相互補(bǔ)償。優(yōu)選地，傾斜和轉(zhuǎn)向的角度考慮到了在平板加速器或靜電離子導(dǎo)向器加速器的情況中連續(xù)離子束的有限能量或在氣體RF離子阱情況中接近零的離子能量所導(dǎo)致的離子軌跡傾斜角。在減小用于緊湊的軌跡折疊的E阱分析儀內(nèi)的離子軌跡傾斜角的同時(shí)，該布置將在正交加速器與轉(zhuǎn)向裝置之間提供更寬的Z空間。
一組實(shí)施例公開了用于提高E阱靈敏度的正交加速器的改進(jìn)。優(yōu)選地，所述離子源或脈沖轉(zhuǎn)換器的Z長度可以設(shè)置為比每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1長。補(bǔ)充地，所述脈沖源或脈沖轉(zhuǎn)換器以比最重的m/z離子核素到檢測器的飛行時(shí)間短的周期被供能。優(yōu)選地，正交加速器可以與前方的RF氣體離子導(dǎo)向器組合。更優(yōu)選地，所述導(dǎo)向器可以以準(zhǔn)連續(xù)離子束的形式累積和釋放離子。更優(yōu)選地，所述準(zhǔn)連續(xù)離子束的推進(jìn)可以與頻繁的正交脈沖同步，該正交脈沖具有比在E阱中的最重的m/z離子的飛行時(shí)間短得多的周期。更優(yōu)選地，可以針對足夠長的持續(xù)時(shí)間來獲取譜，以檢測由所述脈沖串輸入的離子的集合。
本發(fā)明主要可應(yīng)用于級聯(lián)式質(zhì)譜儀，其中，質(zhì)譜本質(zhì)上是稀疏的。一個(gè)實(shí)施例還包含下面組中的至少一個(gè)母離子分離器(i)質(zhì)量-電荷分離器；(ii)離子遷移率分離器；(iii)差分離子遷移率分離器；以及(iv)后面跟隨裂解單元的上述離子分離器中的任何一個(gè)。或者，為了改進(jìn)譜解碼，該實(shí)施例還可以在正交加速器之前包含RF離子阱和粗飛行時(shí)間分離器或者離子遷移率分離器。該加速器改進(jìn)了在開口 E阱譜中的多重譜分離。優(yōu)選地， 為了改進(jìn)E阱靈敏度和譜解碼，可以將離子注入到所述E阱之間的周期布置為比最重的m/ z離子核素到檢測器的飛行時(shí)間更快。


僅通過舉例的方式，并參考如下的附圖，現(xiàn)在將描述本發(fā)明的各種實(shí)施例以及僅出于圖示目的而給出的布置。
圖I描繪了在離子源與檢測器之間具有固定飛行路徑的現(xiàn)有技術(shù)的平面多反射質(zhì)譜儀(MR-TOF)。
圖2描繪了具有一組周期性透鏡以確保用于發(fā)散離子包的長的恒定的離子路徑的現(xiàn)有技術(shù)的平面MR-TOF。
圖3示出了本發(fā)明的方法，其中，離子包穿過開口 E阱并且由于離子振蕩循環(huán)中的跨度而形成信號多重譜。
圖4呈現(xiàn)計(jì)算例中的多重譜的飛行時(shí)間，并示出多重譜信號解碼的原理；表格中的粗體字對應(yīng)于每單次反射的重復(fù)計(jì)算的飛行時(shí)間(組的擊中)；
圖5示出在檢測器附近的離子軌跡，并示出具有空間離子聚焦和離子減速的檢測器實(shí)施例；
圖6示出具有正交加速器的E阱的X-Z切割，并示出通過后面跟隨離子轉(zhuǎn)向的加速器傾斜來清除離子路徑的方法；
圖7示出具有正交加速器的E阱的X-Y切割，并示出通過后面跟隨脈沖轉(zhuǎn)向的加速器Y位移來清除離子路徑的方法；
圖8示出由于多重譜的形成和由于加速器的頻繁脈沖而導(dǎo)致的多個(gè)信號峰值的外觀；
圖9示出具有由準(zhǔn)連續(xù)離子流形成的正交加速的一個(gè)E阱實(shí)施例；
圖10示出具有毫秒時(shí)間尺度的上游離子捕獲和離子分離的一個(gè)實(shí)施例，并示出前方的離子分離怎樣減少峰值重疊并因此改進(jìn)譜解碼；
圖11示出具有時(shí)間變量脈沖離子源的一個(gè)E阱實(shí)施例；
圖12示出具有RF離子阱并具有B-N分離器的一個(gè)實(shí)施例；
圖13示出具有RF離子阱的另一個(gè)E阱實(shí)施例；
圖14描繪了開口 E阱的示例幾何結(jié)構(gòu)；以及
圖15不出使用磁場和射頻場的開口尚子講。
具體實(shí)施方式
原型
參考圖1，通過引用并入本文的現(xiàn)有技術(shù)SU 1，725，289，平面MR-TOFll包含脈沖離子源12、快速響應(yīng)檢測器13和構(gòu)成條狀電極14到19的兩個(gè)平行平面和無格柵離子鏡。
在操作中，靜電無格柵離子鏡在X方向上反射離子包，同時(shí)提供在Y方向上的空間離子聚焦以及在X方向上的同步離子振蕩。脈沖離子源12生成具有非常低的發(fā)散度的離子包，并以相對于X軸的傾斜角引導(dǎo)這些離子包。在Z方向上偏移的同時(shí)，離子包在離子鏡之間反射，這種方式會形成豎鋸狀離子軌跡，直到離子包擊中檢測器13。出于提高分辨能力 (分辨率)的目的，與單次反射TOF質(zhì)譜儀相比，沿著豎鋸狀軌跡的飛行路徑被延伸。為了避免離子包在Z方向上擴(kuò)展并且確保固定數(shù)量的反射，現(xiàn)有技術(shù)假定離子包是低發(fā)散的并且期望反射次數(shù)被限制為非常小。
參考圖2，通過引用并入本文的現(xiàn)有技術(shù)GB 2，403，063和US5，017，780，平面 MR-TOF 21包含脈沖離子源22、快速響應(yīng)(T0F型)檢測器23、通過無場空間24分開的兩個(gè)平行平面無格柵離子鏡25，以及一組周期性透鏡27。每個(gè)離子鏡都由基本上在Z方向上延長的至少四個(gè)矩形電極構(gòu)成。
在操作中，脈沖離子源(或脈沖轉(zhuǎn)換器)22生成離子包并將它們沿著豎鋸狀軌跡 26向檢測器23發(fā)送。離子在X方向上被離子鏡25反射，同時(shí)慢慢地在Z方向上漂移。離子鏡被優(yōu)化以提供在Y方向上的空間聚焦，以及關(guān)于初始空間、角度和能量擴(kuò)展的高階同步性質(zhì)。這一組周期性透鏡27限制離子包在Z方向上擴(kuò)展，并沿著預(yù)定豎鋸狀離子路徑加強(qiáng)離子限制。在小的包發(fā)散度時(shí)，反射次數(shù)可以被增加到數(shù)十個(gè)。反射次數(shù)被儀器尺寸和 MR-TOF的接收角度所限制。
圖2的現(xiàn)有技術(shù)的下側(cè)處于限制脈沖轉(zhuǎn)換器的效率的分析儀的小空間接收角度中。例如，如果使用眾所周知的正交離子注入，那么正交加速器的長度應(yīng)當(dāng)小于10mm，而典型脈沖周期為1ms。因此該加速器的占空比低于1%，其限制了儀器的靈敏度。一旦每次噴射的離子包包含多于1000離子時(shí)，將離子包限制在幾個(gè)mm尺寸內(nèi)導(dǎo)致離子包譜中的空間電荷畸變。這樣，對于每一種質(zhì)量核素，最大處理離子流小于1E+6個(gè)離子/秒。這基本上低于可以通過現(xiàn)代離子源生成的在Electrospray (ESI)、APPI和APCI的情況中的1E+9離子/秒；iEL和輝光放電(GD)的情況中的1E+10 ;以及，在ICP離子源的情況中的1E+11。
本發(fā)明的目的在于提高質(zhì)譜分析的接受率和空間電荷吞吐量。本目的通過布置分析儀和檢測器從而檢測來自各種廣泛重疊的循環(huán)軌跡的離子，并且通過提供從源自于可變次數(shù)的反射的信號(稱為多重譜)來恢復(fù)質(zhì)譜的方法來達(dá)到。
具有多重譜的開口 E阱
本發(fā)明的開口靜電阱可以被形成具有各種各樣的分析儀拓?fù)洌约案鞣N類型的分析儀子單元，諸如，如下面圖15所示的離子鏡、靜電區(qū)、無場空間、偏轉(zhuǎn)器。為了清晰明了， 描述的核心將會是使用平面多反射分析儀的例子來教導(dǎo)開口阱方法和設(shè)備。
參考圖3，本發(fā)明的開口靜電阱(E阱)質(zhì)譜儀的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例31包含脈沖源32、具有解碼裝置37的快速響應(yīng)檢測器33、通過漂移空間34分開的一對平面無格柵離子鏡35?？蛇x地，該優(yōu)選實(shí)施例包含在脈沖源32與檢測器33之間的聚焦和轉(zhuǎn)向裝置38。可選地，該優(yōu)選實(shí)施例包含在離子源32與檢測器33之間的路徑中的單個(gè)長焦透鏡39。
在操作中，并出于圖示本發(fā)明的一般方法的目的，離子鏡與現(xiàn)有技術(shù)的MR-TOF類似地被布置。兩個(gè)平面無格柵離子鏡被平行地對準(zhǔn)，并且通過無場區(qū)域隔開。相對于對稱的X軸、Y軸和Z軸將反射鏡設(shè)置為對稱的。每個(gè)反射鏡由至少4個(gè)具有矩形窗口并基本上在Z方向上延長的電極構(gòu)成，從而基本上形成二維靜電場。優(yōu)選地，每個(gè)反射鏡都包含吸引透鏡。類似于現(xiàn)有技術(shù)，在離子鏡中的場被調(diào)整，以提供在Y方向上的空間離子聚焦和關(guān)于X方向上的離子能量、Y方向上的空間和角度束發(fā)散度的同步性質(zhì)，以及對至少第二階的泰勒擴(kuò)散的交叉項(xiàng)偏離的補(bǔ)償，從而使時(shí)間_能量聚焦為至少第三階。
離子包32’被以相對于X軸的平均角度α從脈沖源32脈沖注入到漂移空間34 中，并且跟隨位于X-Z中間平面內(nèi)由特征軌跡36、36’和36”呈現(xiàn)的豎鋸狀軌跡。經(jīng)過多次反射，離子到達(dá)了快速響應(yīng)(T0F型)檢測器33上，該檢測器通常是微通道板(MCP)或二次電極倍增器(SEM)。脈沖源32被布置為在對稱的Z軸處提供中間時(shí)間聚焦，從而反射鏡35 被調(diào)諧以在離子每次穿過對稱Z軸時(shí)提供時(shí)間聚焦。請注意，在不將任何額外的限制施加到該方法和設(shè)備上的同時(shí)，將具有X=Xd的檢測器X-Z平面移動到無場空間中的任何位置都是可行的。源發(fā)射度dZ*da，S卩初始空間dZ和角度da擴(kuò)展的乘積，大到足夠?qū)е旅}沖源32與檢測器33之間的離子反射的數(shù)量N中的不確定度ΛΝ。假定的離子源的大發(fā)射度也通過示出脈沖源32的Z尺寸的圖標(biāo)39和離子注入向量36、36’和36”來圖示。結(jié)果，離子將跟隨具有平均反射次數(shù)N和具有ΛΝ跨度(S卩，反射次數(shù)的擴(kuò)展)的軌跡。雖然很明顯的是所有可能的軌跡將由一系列整數(shù)次的反射(這里為4次、5次和6次反射)構(gòu)成，但圖中示出具有4次和6次反射鏡反射的示例軌跡36、36’和36”。分析儀不區(qū)分任何具體次數(shù)的反射。任意單個(gè)離子核素都將導(dǎo)致每任意m/z離子核素的包含ΛΝ個(gè)峰值的多重譜信號。 每單個(gè)離子m/z核素的這樣的峰值的集合稱為“多重譜”。沿著具有N次離子反射的離子軌跡的每一種離子核素的飛行時(shí)間可以被表示為Tot=T^NT,其中Ts是從離子源到中間聚焦平面32’的飛行時(shí)間，T是每單次反射的飛行時(shí)間。顯然，來自各種軌跡的信號產(chǎn)生了整數(shù)次反射的集合(多重譜)，并且，如下面所討論的，這些信號可以潛在地被解碼以恢復(fù)對應(yīng)于固定次數(shù)的反射的飛行時(shí)間譜或頻率譜，然后可以被校準(zhǔn)為質(zhì)譜。在多重譜內(nèi)的峰值的數(shù)量Λ N可以例如通過調(diào)整源32或聚焦透鏡39的參數(shù)來得以控制。
一種很好地描述的分析重復(fù)信號的方法采用傅立葉變換。但是，直接傅立葉分析 (straight forward Fourier analysis)將提供低精確度并且將在頻率譜中生成更高的諧波。
參考圖4，本發(fā)明的一種示例性譜解碼策略使用模型計(jì)算來呈現(xiàn)。在圖4A中的表格呈現(xiàn)模型飛行時(shí)間 ^=Τ*Ν，其與等于40、44和50us的每單次反射的三個(gè)示例性飛行時(shí)間T (列中)和從20到25的反射次數(shù)(行中)相對應(yīng)。具有Tot值的峰值列表表示原始多重譜。飛行時(shí)間Tot與N的關(guān)系，以及作為T的函數(shù)也被繪制在圖4Β中的曲線圖中。
參考圖4C，呈現(xiàn)示例性解碼矩陣。各單元對應(yīng)于與每一個(gè)譜Tot值相對應(yīng)的每次反射的飛行時(shí)間的t假想(行中)和猜測的反射次數(shù)N (列中)。通過采集一致的t假想，我們發(fā)現(xiàn)t=40、44和50在表格中出現(xiàn)了 6次，而其它假想只出現(xiàn)單次。這允許過濾掉錯誤的假想。還應(yīng)當(dāng)注意，TQF=880、1000和llOOus出現(xiàn)兩次，但是小于多重譜中所期望的ΛΝ (這里為6)。這允許過濾掉重疊的峰值，即，Tot值與不同的T有關(guān)。通過分析多重譜內(nèi)的形心分布(centroid distribution)和強(qiáng)度(組有效性的步驟)可以來輔助另外的過濾。
歸納示例計(jì)算，本發(fā)明的一個(gè)譜解碼算法包含下列步驟(a)注入?yún)⒖紭悠凡⑿?zhǔn)多重譜I (N)內(nèi)的強(qiáng)度分布；(b)針對被分析的樣品，與多重譜一起記錄原始(編碼)譜； (c)檢測原始譜中的峰值，并使用關(guān)于這些峰值的形心Tot、強(qiáng)度I和峰值寬度dT的數(shù)據(jù)構(gòu)成峰值列表；(d)構(gòu)建對應(yīng)于行中的原始峰值Tw值和列中的猜測的反射次數(shù)N的每單次反射的候選飛行時(shí)間 = ^/Ν的矩陣；(e)選取對應(yīng)于多次沖擊的可能的t并采集對應(yīng)Tw值的組，即，假想的多重譜；(f)通過分析假想的多重譜內(nèi)的強(qiáng)度I (N)和Tw的分布來檢驗(yàn)組內(nèi)的峰值有效性；(g)檢查組間的Tw重疊，并以最簡單的算法丟棄重疊的峰值；(g)使用組中的有效峰值來恢復(fù)T的校正假想(歸一化飛行時(shí)間)和強(qiáng)度I(T);以及(h)根據(jù)丟棄位置的數(shù)量來恢復(fù)期待的強(qiáng)度I (T)。
顯然，所述示例算法可以以很多方式修改通過分析異常寬度、異常移位或異常強(qiáng)度峰值；使用局部解析的重疊峰值的反卷積；使用概率對待組，等。原則點(diǎn)在于(a)存在用于恢復(fù)質(zhì)譜的信息；以及(b)只要在原始多重譜中的相對峰值總數(shù)相對較低，解碼算法就會成功一用于解碼的估計(jì)的上限是30至50%。
優(yōu)選地，根據(jù)非固定的離子軌跡，相對于傳統(tǒng)TOF MS來修改檢測器。參考圖5A，出于提高E阱靈敏度的目的，本發(fā)明的E阱質(zhì)譜儀的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例包含比每單次離子反射的平均離子偏移Z1長的檢測器。優(yōu)選地，該檢測器位于E阱分析儀的X-Z對稱軸上。優(yōu)選地，該檢測器是雙面的，以檢測來自兩側(cè)的離子。
參考圖5B，一種具體的檢測器包含在收集器的兩側(cè)上的兩組人字形配置的微通道板(MCP)?；蛘?，該檢測器包含配備有收集二次電子的側(cè)面檢測器的離子-電子轉(zhuǎn)換表面。 該轉(zhuǎn)換器可以是部分透明的，以便收集每單個(gè)振蕩的離子包的一部分。這樣的方法對于擴(kuò)展快速(納秒)TOF檢測器的動態(tài)范圍是有用的。
在操作中，不管離子包的適度的角度發(fā)散，可以認(rèn)為到達(dá)的離子的軌跡在檢測器附近幾乎平行。離子可以從兩側(cè)擊中檢測器或轉(zhuǎn)換器。假定對脈沖源和E阱進(jìn)行適當(dāng)調(diào)諧， 離子包被飛行時(shí)間聚焦在Z軸處。在MR-TOF技術(shù)中，已知若干個(gè)交叉項(xiàng)偏離在每一個(gè)第二轉(zhuǎn)彎處被補(bǔ)償。然后，檢測器的一側(cè)會提供具有更高分辨率的譜，該譜應(yīng)當(dāng)在譜解碼中被考慮。
該圖示強(qiáng)調(diào)檢測的兩個(gè)問題(a)離子將在檢測器邊緣處丟失；并且(b)檢測器的有限厚度將使表面位置與時(shí)間焦平面不匹配。在示例計(jì)算中，檢測器厚度=3_，并且離子能量擴(kuò)展=3%。焦平面與檢測器平面之間的不匹配將導(dǎo)致離子包的大約O. Imm的擴(kuò)展。對于E阱中的典型的20m飛行路徑，這一點(diǎn)會將時(shí)間分辨率限制為200，000并且把質(zhì)量分辨率限制為100，000。對于更高的分辨率，優(yōu)選的是，對這樣的時(shí)間擴(kuò)展進(jìn)行補(bǔ)償。
參考圖5C，平面不匹配的問題可以通過在檢測器或轉(zhuǎn)換器之前使用離子束減速器 53來得以解決。作為例子，具有20%能量下降的30mm長的減速將使有效飛行路徑延長3mm， 這足夠補(bǔ)償檢測器的厚度。如果使用薄板轉(zhuǎn)換器，還可以減少不匹配。為了避免離子在檢測器邊緣上丟失，建議在離子源與檢測器之間的路徑中存在聚焦或轉(zhuǎn)向裝置52。具體示出的例子示出了移位要不然會擊中檢測器邊緣的離子的偏轉(zhuǎn)組?；蛘?，長聚焦透鏡具有Z1的寬度，即，等于單個(gè)周期位移。這樣的透鏡位于檢測器上游的若干周期。長聚焦透鏡將對飛行時(shí)間分辨率具有次要的影響，但是將允許使用小檢測器并且將減少在邊緣上的離子損失。請注意，期望離子在大量反射中以某一擴(kuò)展△ N到達(dá)透鏡，S卩，弱透鏡不影響信號記錄的多重譜原理。
具有正交加速器的開口 E阱
參考圖6A，E阱質(zhì)譜儀的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例61包含延長的脈沖轉(zhuǎn)換器，該轉(zhuǎn)換器具有比每單次離子反射的平均離子位移Z1長的長度Zs。一種具體的脈沖轉(zhuǎn)換器為包含靜電加速臺65、以及連接到脈沖發(fā)生器67的一對電極63和64的正交加速器。
在操作中，連續(xù)或準(zhǔn)連續(xù)離子束基本上沿著Z軸被饋送。該離子束被加速到電勢 Uz。一旦離子束填充了平行電極63和64之間的間隙，則提取脈沖被施加以通過電極64的網(wǎng)或狹縫正交地(即，在X方向上)加速離子。在通過靜電加速臺65后，離子被電勢Ux加速。 離子軌跡66以傾斜角Ci=Sqrt (Uz/Ux)自然地傾斜，S卩，傾斜角可以被調(diào)整，例如，通過改變連續(xù)離子束的能量或通過相對于Z軸傾斜正交加速器以使后續(xù)的離子包轉(zhuǎn)向通過該加速器。這樣的組合對離子包的時(shí)間擴(kuò)展提供傾斜和轉(zhuǎn)向影響的補(bǔ)償。
正交加速器的占空比，S卩，從連續(xù)離子束62到離子包的轉(zhuǎn)換效率，依賴于加速器的長度Zs、離子能量Uz和脈沖周期Ts。在現(xiàn)有技術(shù)MR-TOF中，IOmm長加速器的占空比小于 1%。在本發(fā)明中，加速器長度可以隨著占空比按比例地增加而至少長5至10倍。
源的延長引入了源與檢測器之間的Z距離的改變，并且因此導(dǎo)致反射次數(shù)N中的額外的擴(kuò)展Λ N (S卩，獨(dú)立地形成多重譜)。但是，由于檢測器已經(jīng)記錄了寬的多重譜(由于離子包的角度擴(kuò)展)，因此這樣的多重譜的額外擴(kuò)展已經(jīng)不再是障礙了，并且由于源延長導(dǎo)致的多重譜分布的額外擴(kuò)展不會影響開口靜電阱操作原理，但是其得到了多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，諸如 脈沖源的改進(jìn)的空間電荷容量和提高的效率，離子包在空間中的擴(kuò)展，并因此提高了分析儀的空間電荷容量，從而由于將強(qiáng)信號分離為多重譜而提高了檢測器的動態(tài)范圍。
如在共同未審的申請“Ion Trap Mass Spectrometer”所描述的,通過RF離子導(dǎo)向器的RF場或者通過靜電離子導(dǎo)向器的周期性靜電聚焦，正交加速器可以使用在加速器內(nèi)的Z和Y方向上的空間橫向離子限制。優(yōu)選地，橫向限制場在離子正交加速之前被關(guān)閉。 橫向離子限制允許在不添加連續(xù)離子束的發(fā)散或空間擴(kuò)展的情況下擴(kuò)展加速器Z長度。其還允許降低在Z方向上的離子能量，并且這種方式提高了加速器的占空比。
參考圖7，為了避免脈沖離子源72與離子軌跡之間的空間干擾，脈沖源72在Y方向上被移位，并且配備有兩組偏轉(zhuǎn)板73和74，以使離子包返回到中間平面X-Z (S卩，在圖中的對稱軸X)上。脈沖偏轉(zhuǎn)器保持開啟，直到最重的離子核素通過偏轉(zhuǎn)器74。離子被偏轉(zhuǎn)器 73轉(zhuǎn)向，以跟隨傾斜的軌跡76’，然后被偏轉(zhuǎn)器74返回脈沖轉(zhuǎn)向以跟隨軌跡76。最輕的離子核素可以被反射鏡75反射，并且將過早地回到偏轉(zhuǎn)器74。為了確保足夠的m/z范圍(80 I以上)，離子路徑76’可以比每單次離子反射的路徑短8至10倍，例如，對于Im長的分析儀，路徑76’應(yīng)當(dāng)保持在10至12cm的范圍中。然后，軌跡77應(yīng)當(dāng)傾斜大約8至10度，以提供15mm的Y位移。這樣的雙轉(zhuǎn)向的時(shí)間失真被補(bǔ)償?shù)降谝浑A,并且對于dY=lmm的束厚度， 束空間擴(kuò)展被估計(jì)為O. 01mm，這將儀器的分辨率在20m的飛行路徑處被限制為高達(dá)1E+6。
參考圖6B，或者，為了避免加速器與反射離子包的干擾，加速器67向Z軸傾斜角度 Θ，并且在第一次離子反射后，包離子被偏轉(zhuǎn)器68轉(zhuǎn)向角度Θ。相等角度的傾斜和轉(zhuǎn)向相互補(bǔ)充了時(shí)間失真?？梢钥闯鰰r(shí)峰(time front)(由虛線示出)變成平行于Z軸對準(zhǔn)。結(jié)果軌跡角度變?yōu)棣?-2 Θ，其中，α是相對于加速器軸的離子包的傾斜角，α = sqrt (Ex/Ez)。 優(yōu)選地，偏轉(zhuǎn)器68的中間板被偏置，以調(diào)整空間聚焦的強(qiáng)度。與傳統(tǒng)非傾斜正交加速器相比，圖6B的布置擴(kuò)展了加速器可用的空間，同時(shí)保持了在E阱中的離子軌跡的小的傾斜角。 由于離子發(fā)散角Λ α =ΛΕζ/2α*Εχ在較大軸向能量民處和在穿過加速器的相應(yīng)的較大初始傾斜角α = sqrt(Ex/Ez)處下降，該布置也降低了由連續(xù)離子束的軸向能量擴(kuò)展所導(dǎo)致的在Z方向上的離子包角度發(fā)散。雖然與圖7的布置相比，圖6B的布置限制了加速器Z 長度，但是對質(zhì)量范圍和加速器67的脈沖頻率沒有施加任何限制。
具有頻繁脈沖的開口 E阱
優(yōu)選地，源以比最重的離子核素的飛行時(shí)間短得多的脈沖周期被操作。提升脈沖頻率將成比例地提高脈沖轉(zhuǎn)換器的效率(占空比)、轉(zhuǎn)換器和開口 E阱分析儀的空間電荷容量、檢測器的動態(tài)范圍和開口 E阱的響應(yīng)速度。但是，這樣的頻繁的源脈沖導(dǎo)致原始譜的更高的復(fù)雜性。單個(gè)多重譜譜及時(shí)移動，并且原始譜將包含時(shí)間偏移的多重譜之和。為了清晰明了，讓我們將快速脈沖的影響與多重譜形成的影響分開。
參考圖8A，針對傳統(tǒng)飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜儀的情況，示出頻繁開始脈沖的原理。曲線圖81至83的左邊組對應(yīng)于由數(shù)據(jù)獲取(DAS)脈沖82觸發(fā)的每個(gè)波形獲取的單個(gè)開始脈沖81。然后，TOF信號83將針對每個(gè)m/z分量具有一個(gè)峰值。多開始TOF情況由曲線圖 84至86的右邊組來呈現(xiàn)，其中，針對每單個(gè)波形獲取85施加圖84中的八個(gè)開始信號。每個(gè)開始信號將離子注入到TOF光譜儀中，并且八個(gè)相應(yīng)峰值出現(xiàn)在TOF譜86中。由于示出的時(shí)間循環(huán)的周期性重復(fù)，后兩個(gè)信號將在下一個(gè)循環(huán)中出現(xiàn)，這由開始和峰值數(shù)示出。在多個(gè)循環(huán)的總和后，示例性的總和的譜86將在譜的開始處具有峰值#7和#8。
參考圖8B，針對具有頻繁的源脈沖的開口 E阱的情況，示出譜視圖和峰值定時(shí)。為了清晰明了，多重譜與頻繁脈沖的影響被分開，并且三種假想譜示出TOF譜87、具有頻繁開始脈沖的TOF譜88和具有多重譜的E阱譜89的情況。在所有的譜中，峰值由實(shí)線和虛線來編碼，以區(qū)分兩種m/z分量。在TOF譜87中，飛行路徑是固定的，即，反射次數(shù)恒定不變(N= 常數(shù))。飛行時(shí)間被定義為 ^=Ν*Τ(πι/Ζ)，其中，N=常數(shù)，并且T是每單次反射的與m/z相關(guān)的飛行時(shí)間。在頻繁源脈沖的情況中，TOF譜88包含具有飛行時(shí)間的多個(gè)峰值 ^=Ν*Τ (m/ z) +Λ T*s，其中，N=常數(shù)，Δ T是開始脈沖之間的間隔，并且s是從O到5變化的脈沖串中的脈沖數(shù)。在E阱譜89中，每個(gè)質(zhì)量分量通過由六個(gè)峰值(即，Δ N =6)形成的示例性多重譜來呈現(xiàn)。多重譜序列內(nèi)的強(qiáng)度分布被示出為與m/z無關(guān)。飛行時(shí)間被定義為 ^=Ν*Τ(πιΖ)， 其中N從20變化到25。
在具有頻繁脈沖的開口 E阱中，峰值多樣性是由多重譜形成和快速脈沖兩者導(dǎo)致的。圖90呈現(xiàn)飛行時(shí)間與反射次數(shù)N的關(guān)系，其被描述為TQF=N*T(m/z) + AT*s，其中，N從 20變化到25,對于兩種m/z分量，T=44us (虛線和黑色菱形)以及T=50us (虛線和淺正方形)，Λ T=IOOus,并且s從O變化到5。在該圖90中，兩個(gè)m/z分量形成具有不同斜角的斑點(diǎn)圖案。結(jié)果，峰值重疊會在某些隨機(jī)飛行時(shí)間時(shí)發(fā)生，而在其它飛行時(shí)間將被避免。因此， 這樣的譜可以被解碼以針對兩種質(zhì)量分量來提取關(guān)于T的信息。
在現(xiàn)有技術(shù)TOF MS中已知快速脈沖。讓我們示出與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的編碼-解碼方法的不同之處。在具有Hadamard變換的TOF MS US 6, 300, 626 (通過引用并入本文)中，脈沖離子源以高重復(fù)率的準(zhǔn)隨機(jī)序列被操作。該方法采用具有二進(jìn)制編碼遺漏的開始脈沖的常規(guī)序列，并且因此而形成的重疊譜使用關(guān)于已知脈沖序列的信息來被重構(gòu)。該方法采用對出現(xiàn)在錯誤位置的峰值進(jìn)行自動(數(shù)學(xué)上地定義的)減法。由于峰值強(qiáng)度從一個(gè)開始到另一個(gè)開始自然地波動，因此該減法將生成額外的噪聲。與Hadamard TOF MS 相反，由于重疊的峰值被丟棄，因此本發(fā)明的方法不生成額外的噪聲。在通過引用并入本文的TO 2008, 087，389中，其提出使正交加速器產(chǎn)生比TOF分析儀中最重的離子核素的飛行時(shí)間更快的脈沖，并記錄對應(yīng)于開始脈沖之間的周期的短譜。為了找到重疊峰值，脈沖周期在設(shè)置之間改變。脈沖頻率的加速要求成比例地增加移動數(shù)。與W02008，087，389相反，在本發(fā)明中，不需要頻率變化。此外，對應(yīng)于開始脈沖串的長譜的記錄改進(jìn)了譜解碼。
具有頻繁脈沖的多重態(tài)的組合導(dǎo)致復(fù)雜得多的原始譜，比如90，但是，該組合提供對MS分析的多種增強(qiáng)
(I)正交加速器的延長和快速脈沖兩者都提高占空比、E阱的動態(tài)范圍、E阱的空間電荷容量、以及檢測器的動態(tài)范圍一全部與增益系數(shù)G= Λ N*s成比例，S卩，與峰值數(shù)量的多樣性成比例；
(2)開口 E阱接收離子包的更寬角度發(fā)散，并且這種方式與系數(shù)Λ N成比例地提高了脈沖轉(zhuǎn)換器的效率；
(3)開口 E阱不采用周期性透鏡，并與現(xiàn)有技術(shù)MR-TOF相比，改進(jìn)了飛行時(shí)間偏離；該優(yōu)點(diǎn)可以被轉(zhuǎn)換為縮短飛行路徑，因此實(shí)現(xiàn)更快的脈沖和更高的靈敏度；
(4)使用頻繁脈沖加速了 E阱響應(yīng)時(shí)間，當(dāng)采用用于MS-MS或頂S-MS的E阱時(shí)，這是有利的；
(5)多重態(tài)的形成允許開始時(shí)間的精確解碼；該優(yōu)點(diǎn)可以被應(yīng)用于下面描述的具有時(shí)間變量尚子源的MS分析。
該方法有兩個(gè)明顯的缺點(diǎn):
(I)額外的譜解碼步驟會減慢質(zhì)譜分析。
(2)編碼和解碼會限制被分析的混合物的復(fù)雜度或者分析的動態(tài)范圍。
慢的譜解碼可以通過能夠幾千倍地加速大量計(jì)算的多芯計(jì)算板(比如視頻板)來解決。優(yōu)選地，這樣的多芯處理被并入到數(shù)據(jù)獲取板中，這將減輕對總線傳輸率的要求并且將允許更快的譜獲取。第二種限制已經(jīng)在模型模擬中被評估了，該模型模擬中示出原始E阱譜可以被解碼，直到峰值的重疊度(原始譜總數(shù))在 30%以下。為了完全恢復(fù)E阱正交加速器的占空比，靈敏度增益G= Δ N*s應(yīng)當(dāng)為大約30。這樣，質(zhì)譜復(fù)雜度(在多重態(tài)和快速脈沖之前)應(yīng)當(dāng)保持在1%以下，以允許質(zhì)譜恢復(fù)。
確切的說，由于化學(xué)背景峰值的極大的數(shù)量，質(zhì)譜復(fù)雜度的1%的限制可以影響例如LC-MS分析。但是，以期望的100，000分辨率級別，已知化學(xué)噪聲發(fā)生在與主峰值相關(guān)的大約1E-5級別。這樣，提出的編碼-解碼方法可以允許與Orbitrap或高分辨率LC-TOF中的一個(gè)動態(tài)范圍匹配的1E+5的動態(tài)范圍。與那些儀器相比，估計(jì)E阱提供可以被用于例如快速譜獲取的靈敏度和速度的更佳的組合。盡管如此，還是希望對開口 E阱分析進(jìn)行化學(xué)噪聲抑制，例如FAIMS、離子遷移率-質(zhì)量相關(guān)過濾、針對多個(gè)充電的離子的獲取的單電荷抑制、通過加熱和離子存儲進(jìn)行的化學(xué)噪聲簇的分解等。還希望將開口 E阱分析與下面描述的前方離子分離或離子流壓縮(兩者均降低在開口 E阱中的編碼譜的復(fù)雜性)的方法結(jié)八口 ο
不期望質(zhì)譜復(fù)雜度的1%的限制影響諸如此類的質(zhì)譜分析Ca)元素分析；(b)具有GC-MS的環(huán)境分析；(C)MS或MS作為第一階段分離器且開口 E阱作為第二階段MS的串聯(lián)質(zhì)譜。
多種策略可以被用于增強(qiáng)解碼步驟，例如，通過Ca)在兩種設(shè)置之間交替脈沖源頻率，并獲取兩個(gè)獨(dú)立組的數(shù)據(jù)；(b)調(diào)整傾斜角α，這種方式調(diào)整多重態(tài)內(nèi)的反射次數(shù)的跨度Λ N，并獲取數(shù)據(jù)的兩種設(shè)置；(c)在兩個(gè)檢測器之間的離子包的分離，其中，一個(gè)檢測器位于特別小的Z距離，以最小化或避免多重態(tài)的形成；(d)在短的Z距離處采樣到電子轉(zhuǎn)換表面上的離子的一部分；以及(e)稍后討論的策略采用前方的離子分離或時(shí)間壓縮。
使用上游離子流壓縮
參考圖9，E阱質(zhì)譜儀的一組實(shí)施例包含生成準(zhǔn)連續(xù)離子流93的調(diào)制裝置92、正交加速器94、一對平面無格柵離子鏡95、輔助檢測器99、主檢測器97和譜解碼裝置98。
在一個(gè)具體實(shí)施例中，時(shí)間調(diào)制裝置92包含具有離子儲存和脈沖噴射的氣體射頻(RF)離子導(dǎo)向器。或者，調(diào)制裝置92包含具有輔助電極的氣體RF離子導(dǎo)向器，該輔助電極通過軸向DC場或通過行波來控制導(dǎo)向器內(nèi)的軸向速度。再或者，針對離子m/z的寬跨度，裝置92利用通過RF勢壘的質(zhì)量相關(guān)離子釋放來將離子到達(dá)時(shí)間壓縮到正交加速器94。
在操作中，調(diào)制裝置將進(jìn)入的連續(xù)離子流(未示出)轉(zhuǎn)換為具有短于調(diào)制周期的時(shí)間段的準(zhǔn)連續(xù)離子流93。離子進(jìn)入正交加速器94并以高重復(fù)率注入離子鏡95之間，以跟隨豎鋸狀軌跡96。加速器由一串開始脈沖驅(qū)動。該串的持續(xù)時(shí)間對應(yīng)于加速器內(nèi)的準(zhǔn)連續(xù)脈沖(burst)的持續(xù)時(shí)間。各個(gè)開始脈沖之間的周期被調(diào)整為足夠短，以提供正交加速器的近似I的占空比。脈沖越短，在串中的開始脈沖的數(shù)量就越小。最終，考慮與傳統(tǒng)MR-TOF 相比的正交加速器的擴(kuò)展的Z長度，可以用單個(gè)開始脈沖獲得近似I的占空比。該方法提高了開口 E阱的靈敏度，同時(shí)降低了由于頻繁脈沖導(dǎo)致的離子峰值的數(shù)量。
在一個(gè)實(shí)施例中，為了壓縮加速器內(nèi)的準(zhǔn)連續(xù)流，調(diào)制器被布置為以離子m/z的逆序列噴射離子。這樣的調(diào)制器可以采用與DC推進(jìn)相反的質(zhì)量相關(guān)RF勢魚，或者可以采用具有在RF離子阱內(nèi)的質(zhì)量相關(guān)共振激勵的DC勢壘，兩者在MS領(lǐng)域中都是已知的。由于從調(diào)制器到加速器的傳送時(shí)間與離子m/z的平方根成比例，因此該方法允許將寬m/z跨度的離子同時(shí)傳送到Z擴(kuò)展的加速器中。然后，單個(gè)開始脈沖可以將離子注入到E阱中，這將降低編碼譜復(fù)雜性和重疊峰值的數(shù)量，同時(shí)實(shí)現(xiàn)加速器的近似I的占空比。
可選地，輔助檢測器99在足夠靠近的位置處對離子包的一小部分進(jìn)行采樣，以防止來自相鄰的注入脈沖的重疊和多重態(tài)。主檢測器離正交加速器遠(yuǎn)得多，并且接收對應(yīng)于寬擴(kuò)展的多重態(tài)和來自多個(gè)時(shí)間偏移脈沖的離子包，以提高譜分辨率。來自輔助檢測器99 的信號被用來輔助主信號解碼。
使用上游時(shí)間分離裝置
參考圖10A，一組E阱實(shí)施例101包含離子阱102、第一分離裝置103、正交加速器104、具有平面離子鏡的靜電E阱分析儀105、可選的時(shí)間門106、主檢測器107、解碼裝置 108和可選的輔助檢測器109。裝置103將離子流分開，從而在I到IOms的循環(huán)內(nèi)連續(xù)地釋放離子，并且根據(jù)m/z或與m/z值相關(guān)聯(lián)的離子遷移率來對離子進(jìn)行分組。
在另一種可選的實(shí)施例中，前方的分離裝置103包含下面列表中的一個(gè)分離器 (i )離子遷移率光譜儀(MS)，其根據(jù)離子遷移率來分離離子包；(ii )線性TOF質(zhì)譜儀，其布置在真空RF離子導(dǎo)向器內(nèi)，并在低(幾十eV)離子能量下操作，以將分離時(shí)間擴(kuò)展到幾個(gè)毫秒；(iii)具有與靜電延遲電勢相反的移動射頻波的離子RF通道；(iv)具有質(zhì)量選擇離子釋放的RF離子阱。在所有的實(shí)施例中，第一分離裝置按照離子m/z的順序粗略地生成離子的時(shí)間序列。幾十的分辨率對于下面描述的方法可能足夠了。
在操作中，離子根據(jù)其m/z或離子遷移率值以時(shí)間序列進(jìn)入正交加速器104。在任意給定時(shí)刻，只有窄的質(zhì)量或遷移率部分的離子被注入到了反射鏡105之間。該加速器以高頻率被操作，并且寬的多重態(tài)被記錄在主檢測器107上。以對應(yīng)于分離裝置103中的整個(gè)分離循環(huán)的長譜的形式來記錄數(shù)據(jù)。優(yōu)選地，多個(gè)長波形被求和。優(yōu)選地，離子包的一部分在沒有峰值重疊的情況下被記錄在輔助檢測器109上，以輔助檢測器107上的主信號的解碼。
參考圖10B，對應(yīng)于分離裝置103的全長來獲取長譜。結(jié)果，避免了顯著不同的質(zhì)量的核素之間的重疊。數(shù)據(jù)解碼應(yīng)當(dāng)采用關(guān)于分離裝置103的開始時(shí)間的信息。如果使用時(shí)間分離，那么從分離循環(huán)的起點(diǎn)開始的總的峰值時(shí)間是Ttff=T (m/Z) ΦΝ+Td (m/Z),其中T (m/ z)是每單次反射的與m/z相關(guān)的時(shí)間，N是在E阱中的反射次數(shù)，T0 (m/z)是離子包穿過分離裝置103的與m/z相關(guān)的時(shí)間。如果不使用時(shí)間分離，那么TQ=0。當(dāng)比較由公式表示的曲線圖上的兩種情況時(shí)，顯然的是，在具有前方的分離的長譜中的暫時(shí)峰值重疊的程度比其它的沒有前方的分離的情況小得多。這允許在脈沖頻率中使用更大的增益或更優(yōu)的譜解碼。
譜解碼后，將出現(xiàn)每個(gè)具體m/z的時(shí)間分布，其可以被用來表征裝置103中的分離。作為例子，可以獲得這樣的信息以確定針對所有核素的離子遷移率?？焖贂r(shí)間分離和快速響應(yīng)的這一特征可以被應(yīng)用于級聯(lián)MS、IMS-CID-MS的多個(gè)其它方法，用于快速表面掃描和需要跟蹤具有快速脈沖開口 E阱的短事件的其它實(shí)驗(yàn)。
在另一個(gè)具體實(shí)施例中，基于與相關(guān)聯(lián)的離子遷移率-m/z過濾一起布置的電荷狀態(tài)過濾，可選的時(shí)間門106被應(yīng)用于化學(xué)噪聲過濾。在這種情況中，前方的分離裝置103 為離子遷移率光譜儀，并且離子根據(jù)離子遷移率K以時(shí)間序列到達(dá)加速器。由于K-q/ σ， (其中σ是與質(zhì)量m和電荷q相關(guān)的離子橫截面)，暫時(shí)遷移率部分包含具有不同的電荷q 和不同m/q的離子。在遷移率部分內(nèi)，較低的電荷狀態(tài)將具有較低的m/q值。通過濾掉與遷移率相關(guān)聯(lián)的較低的m/q，可以去除例如構(gòu)成大部分化學(xué)噪聲的單獨(dú)充電的離子。優(yōu)選地，離子時(shí)間門106被設(shè)置為非常靠近加速器104，例如，以至于在被離子鏡105單次反射后，離子到門106的飛行時(shí)間短于開始脈沖之間的周期。然后，時(shí)間門將區(qū)分來自相鄰的開始脈沖的離子。然后，主檢測器107將檢測多次充電的分析物離子，例如在具有強(qiáng)抑制化學(xué)背景的蛋白質(zhì)組分析中的肽離子。這將增強(qiáng)譜解碼并將提高LC-MS分析的動態(tài)范圍。
時(shí)間相關(guān)離子源
參考圖11，一組E阱實(shí)施例111包含時(shí)間變量離子源(在這里由被分析的樣品板 112的例子呈現(xiàn))、空間掃描裝置113，以及比如快速離子包、脈沖輝光放電或光脈沖的轟擊粒子的脈沖源114。該實(shí)施例還包含具有平面離子鏡的靜電E阱分析儀115、可選的時(shí)間門116、主檢測器117、解碼裝置118和可選的輔助檢測器119。關(guān)于空間掃描和轟擊脈沖的時(shí)間的信息被饋送到解碼裝置118。本實(shí)施例針對快速表面分析而設(shè)置。
在操作中，離子以預(yù)設(shè)的時(shí)間序列生成并注入到E阱中。最重要的是離子化脈沖之間的周期基本上比最重的m/z離子穿過E阱的飛行短得多。針對每一次整個(gè)表面掃描實(shí)驗(yàn)都獲取長譜。優(yōu)選地，譜被記錄在數(shù)據(jù)登記制度(regime)中，其中，飛行中的數(shù)據(jù)系統(tǒng)確定信號的形心和積分(integral)，然后在沒有中斷或譜求和的情況下，將數(shù)據(jù)流記錄在PC 存儲器上。E阱被設(shè)置以形成多重態(tài)，S卩，對應(yīng)于每單個(gè)開始脈沖和每單個(gè)離子m/z分量的各種數(shù)量的離子反射的信號。多重態(tài)峰值在譜解碼階段被提取，并且對于每個(gè)多重態(tài)，開始脈沖的提取定時(shí)基于下述來識別(a)多重態(tài)峰值的同時(shí)發(fā)生；(b)多重態(tài)內(nèi)的校準(zhǔn)強(qiáng)度分布；(b)所有開始脈沖的已知定時(shí)；(c)在元素分析的情況中的確切離子質(zhì)量的有限選擇。
在另一個(gè)實(shí)施例中，該方法被用于按層的表面分析，其中，信號時(shí)間變化將對應(yīng)于樣品深度。在另一個(gè)實(shí)施例中，該方法被用于氣溶膠分析。期望單個(gè)氣溶膠粒子在隨機(jī)發(fā)生的離子化事件內(nèi)會被離子化。在多個(gè)方法變型中，氣溶膠可以被射頻場的偏振力或局部聚焦的光束所限制。離子化脈沖可以被布置在預(yù)定序列處，或者可以被粒子散射光所觸發(fā)。 在所有的變型中，基于多重態(tài)信號的測量定時(shí)，采用開始脈沖確切定時(shí)的自動確定的相同原理。
離子阱轉(zhuǎn)換器
期望離子阱轉(zhuǎn)換器提供近似I的占空比。各種實(shí)施例對應(yīng)于不同類型的阱轉(zhuǎn)換器、其對準(zhǔn)，并對應(yīng)于離子包轉(zhuǎn)向和分離的不同方案。
參考圖12，E阱的優(yōu)選實(shí)施例121采用在Z方向上延伸的直線離子阱轉(zhuǎn)換器123。 該轉(zhuǎn)換器包含具有連接到射頻(RF)信號的窗口的頂電極T、連接到脈沖電壓的中間電極M 和底電極B。該實(shí)施例還包含上游氣體離子導(dǎo)向器122、雙偏轉(zhuǎn)器124和可選分離器125(或者是一組雙極性線(B-N)，或者是一組多段偏轉(zhuǎn)器板)。E阱包含平面離子鏡127、主檢測器 128和輔助檢測器129。為了清除離子路徑，離子阱轉(zhuǎn)換器123在Y方向上被移位，并且通過脈沖雙偏轉(zhuǎn)器124，離子被返回到E阱的X-Z對稱平面上。
在操作中，捕獲離子導(dǎo)向器122使準(zhǔn)連續(xù)離子流通過并進(jìn)入到阱轉(zhuǎn)換器123中。離子被RF場徑向限制，并被阱123的遠(yuǎn)端的靜電插頭(未示出)所排斥。優(yōu)選地，彌散場穿透側(cè)窗W，并提供軸向靜電阱。在大約IOOPa的氣壓處大約I至3ms的時(shí)間后，離子被碰撞衰減并被限制在阱的中心部分。在中間電極M上的RF信號周期性地被關(guān)閉，并且在小的延遲 (數(shù)百納秒)后，提取脈沖被施加到側(cè)電極N和B，以提取X方向上的離子包。在中間時(shí)間聚22焦的平面(這里為Z對稱軸)中，B-N分離器125將離子包分離成兩個(gè)部分126’和126，每一個(gè)部分都相對于X軸以小的傾斜角傾斜，并分別向輔助檢測器129和主檢測器128引導(dǎo)。 檢測器129設(shè)置得靠近加速器，以避免多重態(tài)。來自檢測器129的介質(zhì)分辨率信號被用于分析具有豐富內(nèi)容的譜，并且還用于提供在主高分辨率檢測器128上的譜解碼的峰值的列表。
在一種操作模式中，阱123是在低于O. IPa的氣壓下的真空RF阱。離子以若干電子-伏特(eV)的能量注入到阱中，并被阱123的遠(yuǎn)端處的排斥裝置所反射。在填充了阱后， 在中間電極M上的RF信號被關(guān)閉，并且提取脈沖被施加到側(cè)電極T和B。提取的離子包沿著Z方向保持小的能量，并且，在X方向上的靜電加速之后，離子包相對于X軸以小的傾斜角出現(xiàn)傾斜。請注意，從遠(yuǎn)端反射的離子將沿著Z軸保持相反的方向。甚至在沒有使用B-N 分離器125的情況下，該阱也自然地形成兩個(gè)分離的離子包組126’和126。與前述的模式相比，該操作模式允許阱的更快的脈沖，其中，以毫秒發(fā)生氣體離子衰減。除此之外，低能量 (幾個(gè)eV)可以傳播通過真空阱，與傳統(tǒng)的正交加速器相比提高了占空比，并且，還允許更小的傾斜角，這樣的方式提高了離子反射次數(shù)，從而，提高了小型分析儀內(nèi)的分辨率。
參考圖13，另一個(gè)實(shí)施例131包括離子阱轉(zhuǎn)換器132、轉(zhuǎn)向裝置133、轉(zhuǎn)向裝置 134、在Z方向上延長的兩個(gè)平行平面和無格柵離子鏡135、主檢測器137以及輔助檢測器 138。
在一個(gè)具體實(shí)施例132A中，阱132包括具有在X方向上的徑向離子噴射和在Y方向上對準(zhǔn)的RF電極(如圖所示)的直線RF離子導(dǎo)向器。中間電極與“RF”信號連接，然而外部電極與供應(yīng)源139A的脈沖“推拉”電壓連接?？蛇x地，該實(shí)施例利用了在Z方向上倍增的這樣的徑向噴射阱的陣列。
在另一個(gè)具體實(shí)施例132B中，阱132是單徑向噴射阱或者軸向噴射阱的線性陣列，如圖所示。該陣列包括基本上在X方向上對準(zhǔn)的RF電極的至少兩行(優(yōu)選地，例如，通過EDM技術(shù)，被制成塊)，以及正交對準(zhǔn)的輔助電極組，該輔助電極組與靜態(tài)“阱”電勢和供應(yīng)源139B的切換“推拉”脈沖連接。阱陣列優(yōu)選地在Z方向上被對準(zhǔn)。較不優(yōu)選地，阱陣列在Y方向上被對準(zhǔn)。
在操作中，從具有調(diào)制裝置的離子導(dǎo)向器提供準(zhǔn)連續(xù)離子流(二者都未示出)。離子在約IOOPa氣壓的存在徑向RF場的情況下衰減，并且被限制在組合的RF和靜電阱內(nèi)。周期性地，針對足夠用于氣體衰減的每I至3ms，阱沿著X方向噴射離子包。為了清除離子路徑，離子被偏轉(zhuǎn)器133轉(zhuǎn)向并由偏轉(zhuǎn)器134返回轉(zhuǎn)向，同時(shí)在E阱分析儀中對于離子Z漂移以某一傾斜角離開。上述的雙偏轉(zhuǎn)部分地補(bǔ)償了時(shí)峰(time-front)的傾斜。或者，講132 以角度α向Z軸傾斜，以在Z方向上使離子移位，并且，在幾次離子反射中的一次之后，離子包以稍微較小的角度被偏轉(zhuǎn)器134返回轉(zhuǎn)向了。由于離子阱132Α和132Β具有適度的Z 寬度，所以期望轉(zhuǎn)向?qū)﹄x子包時(shí)間擴(kuò)展具有有限的影響。
優(yōu)選地，偏轉(zhuǎn)器134包括具有對應(yīng)于幾次離子反射的長焦距的寬孔徑“Einzel”透鏡。通過輔助檢測器138而避免采樣的離子將到達(dá)主檢測器137。離子在N次反射之后到達(dá)。跨度△ N取決于離子包的初始發(fā)散度和能量擴(kuò)展，從而取決于可選的聚焦裝置134的調(diào)整。在一個(gè)具體的操作模式中，聚焦裝置134被調(diào)整為使多重譜內(nèi)的擴(kuò)展Λ N最小。在另一種操作模式中，為了提高分析儀的空間電荷容量，聚焦裝置134被調(diào)整為保持譜中的至少3至4個(gè)多重譜。在一種操作模式中，聚焦裝置134在兩個(gè)上述模式之間切換，并且， 獲取兩組譜來輔助信號解碼。在另一種操作方法中，偏轉(zhuǎn)器133中的偏轉(zhuǎn)角隨著時(shí)間改變， 從而減少較重的質(zhì)量核素的偏轉(zhuǎn)，并且，這種方式減少了多重譜信號之間的信號重疊。
開口 E阱幾何結(jié)構(gòu)
開E阱可以利用各種電極幾何結(jié)構(gòu)和分析儀靜電場的各種拓?fù)?，如在通過引用并入本文中的共同未審的申請“Ion Trap Mass Spectrometer”中所述的。參考圖14,為了形成二維靜電場，電極子集可以如實(shí)施例141和144中一樣是離子鏡，或者靜電區(qū)142和45， 或者上述二者143和146的組合，這些場可以沿著Z軸直線地延伸(如針對實(shí)施例141至 143所示)，或者，繞圓形Z軸折成環(huán)形，如實(shí)施例144至146中一樣。離子鏡沿著反射軸X 限制離子，并且，由于空間聚焦，允許沿著Y軸的不確定的離子限制。由于沿著彎曲的軌跡的空間聚焦，這些區(qū)限制離子沿著X-Y平面中的主離子軌跡。靜電區(qū)能夠補(bǔ)償所有的第一階飛行時(shí)間偏離，然而，離子鏡(甚至與這些區(qū)的組合)允許補(bǔ)償所有的高達(dá)第二階的偏離和第三階偏離中的一些。
各種各樣的純二維場可以通過下述方式來形成把X、Y或Z軸中的任何一個(gè)彎曲成圓，并且，相對于主離子軌跡的平面傾斜圓平面。這種阱通常形成圓形或環(huán)形電極表面。 在上述實(shí)施例141至146中，純二維場并不提供在漂移Z方向上的任何場，即，離子速度的 Z分量保持不變。因此，這種場允許在Z方向上的自由離子傳播，即，使阱開口。
公開的方法還可應(yīng)用于全捕獲靜電阱，S卩，把離子不確定地限制在所有的三個(gè)方向上，如軌道阱一樣。離子逃逸通過下述方式來提出通過使用離子_電子轉(zhuǎn)換表面的半透明組，把離子包的一部分排出。這種表面可以被彎曲為按照3-D阱中的等勢線的彎曲。
描述的講幾何結(jié)構(gòu)允許倍增(multiplexing),即，在相同的電極組內(nèi)，制造多個(gè)對準(zhǔn)的狹縫組，從而形成作為多個(gè)分析儀操作的多個(gè)捕獲體積?？梢酝ㄟ^狹縫的線性陣列或旋轉(zhuǎn)陣列來形成倍增。各種分析儀可以與單離子源或脈沖轉(zhuǎn)換器連接。于是，相同離子流的部分或時(shí)間片段可以在多個(gè)分析儀內(nèi)被并行地分析?；蛘?，多個(gè)離子源或脈沖轉(zhuǎn)換器被用于每個(gè)分析儀的單獨(dú)注入。所述多個(gè)源可以是相似的，僅僅用于提高響應(yīng)時(shí)間或分析的吞吐量(throughput)。作為例子，在表面分析中，多個(gè)斑點(diǎn)可以同時(shí)被掃描，并且，斑點(diǎn)格柵被掃描?；蛘撸煌愋偷脑幢挥糜讷@得補(bǔ)充信息。作為例子，各通道可以被用于母質(zhì)量的并行分析和用于探索離子裂解的多個(gè)通道。通道可以被用于校準(zhǔn)目的等。
其它類型的開口阱
具有多重譜記錄的開口阱分析的一般方法可以被用于其它類型的靜電離子阱。作為例子，通過引用并入本文中的SU 19853840525的具有超對數(shù)場的軌道飛行時(shí)間質(zhì)譜儀沿著螺旋軌跡設(shè)置循環(huán)的離子運(yùn)動。離子包在角度方向上移位和擴(kuò)展，從而難以設(shè)置預(yù)定的離子路徑。然而，如果在離子路徑上使用離子轉(zhuǎn)換表面，那么可以針對每個(gè)循環(huán)檢測離子，以形成多重譜。在另一個(gè)例子中，通過應(yīng)用并入本文中的W02009001909的三維靜電離子阱提供在一個(gè)方向上具有有限的穩(wěn)定性的離子循環(huán)運(yùn)動。通過在經(jīng)過阱后檢測離子，可以形成多重譜信號。類似地，在通過引用并入本文中的DE 102007024858的三維靜電阱中， 離子可以以足夠大的傾斜角被注入，以形成通過阱的離子通道，其中，大量的離子反射在某一跨度內(nèi)，從而形成多重譜信號。在這些示例的高度同步的阱中，離子包可以被選擇性地激發(fā)到更大振幅的離子振蕩，這樣的方式針對離子m/z的有限跨度而順序地記錄信號，從而將會簡化信號解碼。
參考圖15，具有多重譜記錄的開口阱分析的一般方法可以被用于其他類型的非靜電離子阱，比如磁阱151和射頻離子阱152。在這兩種情況中，離子在一個(gè)Z方向上傳播通過阱，同時(shí)在正交平面X-Y上經(jīng)歷同步離子振蕩。一旦離子到達(dá)遠(yuǎn)Z端的檢測器區(qū)域，它們就形成對應(yīng)于整數(shù)N個(gè)振蕩的尖銳信號。自然地發(fā)生軸向速度Vz的擴(kuò)展很可能導(dǎo)致反射次數(shù)N的擴(kuò)展，從而導(dǎo)致多重譜信號。在磁場阱151中，離子優(yōu)選地通過以恒定的動量的離子注入(例如，通過短加速脈沖)來被激發(fā)，以提供與質(zhì)量無關(guān)的旋轉(zhuǎn)半徑。在RF直線阱 152中，離子優(yōu)選地通過單個(gè)偶極來被激發(fā)到較大的軌道，也為所有的m/z分量提供相同的動量，這樣有助于把較重的離子激發(fā)到更大的振幅，盡管RF阱與l/(m/Z)成比例。
最優(yōu)選的實(shí)施例
靜電開口阱質(zhì)譜儀的最優(yōu)選的實(shí)施例包括環(huán)形靜電開口阱144，如圖14 一樣，其由兩個(gè)平行離子鏡構(gòu)成。優(yōu)選地，離子鏡包括徑向偏轉(zhuǎn)電極。環(huán)形E阱針對每一種包裝尺寸提供特別長的漂移尺寸。作為例子，緊湊的300mm直徑E阱分析儀幾乎具有Im的周長。 以離子軌跡的典型的3度的傾斜角且以約700mm蓋-蓋距離(cap-to-cap distance),有效飛行路徑達(dá)到約20m。優(yōu)選地，離子鏡包括至少四個(gè)電極和用于至少第三階時(shí)間和至少第二階空間等時(shí)性的吸引透鏡。優(yōu)選的實(shí)施例還包括如圖9所示的上游累積離子導(dǎo)向器、以及正交加速器61，該正交加速器61具有如圖6中一樣的擴(kuò)展的Z長度，并且如圖7中一樣在徑向(Y)方向上移位。優(yōu)選地，加速器被快速脈沖，如圖8所示，以提供近似I的占空比的脈沖轉(zhuǎn)換。
與現(xiàn)有技術(shù)的TOF MS相比，開口 E阱提供分辨率(十萬以上)、幾乎I的占空比、分析的擴(kuò)展空間電荷容量(高達(dá)E+8離子/秒)、以及TOF型檢測器的改進(jìn)的動態(tài)范圍的更佳組合。該實(shí)施例很適合于僅MS、IMS-MS和MS-MS分析。下面的是附加的譜解碼，同時(shí)考慮頻繁的開始脈沖和多重譜形成?？梢杂枚嘈咎幚砥鱽砑铀俳獯a，優(yōu)選地，把解碼并入到數(shù)據(jù)獲取板。
雖然參考優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯而易見的是，在不脫離所附權(quán)利要求所闡述的本發(fā)明的范圍的情況下，可以進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)的修改。
權(quán)利要求
1.一種質(zhì)譜分析的方法，包括下述步驟(a)使離子包通過提供同步離子振蕩的靜電場、射頻場或磁場；(b)記錄與整數(shù)個(gè)離子振蕩循環(huán)的跨度相對應(yīng)的飛行時(shí)間譜(多重譜)；以及(c)由包含多重譜的信號重構(gòu)質(zhì)譜，其中，重構(gòu)的質(zhì)譜能夠用于質(zhì)譜分析。
2.一種質(zhì)譜分析的方法，包括下述步驟(a)形成來自被分析的樣品的多種核素的離子包；(b)設(shè)置靜電場，該靜電場提供在至少兩個(gè)方向上的空間離子捕獲和沿著中心離子軌跡的同步離子運(yùn)動；(c)注入所述離子包，以便離子通過所述靜電場，其中，所述離子包能夠形成多次離子振蕩；(d)針對跨度ΛΝ內(nèi)的整數(shù)N個(gè)離子振蕩循環(huán)，在檢測器處檢測離子并測量離子包飛行時(shí)間(多重譜)；以及(e)由包含多重譜的所檢測到的信號重構(gòu)質(zhì)譜，其中，重構(gòu)的質(zhì)譜能夠用于質(zhì)譜分析。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述靜電場包括在局部正交的Z方向上延伸的X-Y 平面上的基本上二維的靜電場；并且，所述離子注入被設(shè)置為與軸X成傾斜角α，以針對每單個(gè)離子振蕩循環(huán)在X方向上形成平均偏移Zp
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，還包括在Z方向上的空間離子聚焦的步驟；以及還包括在注入步驟處調(diào)整注入的離子包的角度和空間擴(kuò)展的步驟；并且，其中，所述Z聚焦和離子包調(diào)整二者都被設(shè)置為控制多重譜內(nèi)的跨度和強(qiáng)度分布，該跨度和強(qiáng)度分布與m/z無關(guān)且在校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中被確定，或者，為了減少重疊的信號峰值的數(shù)目，該跨度和強(qiáng)度分布與m/ z相關(guān)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述方法的參數(shù)被調(diào)整為，把多重譜內(nèi)的峰值的跨度 Λ N 保持為下述組之一 (i) I ;(ii)2至3 ;(iii)3至5 ;(iv)5至 10 ;(v)10至20 ;(vi)20 至50 ;以及(vii)lOO以上。
6.如權(quán)利要求2至5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述檢測步驟包括下述步驟針對每單個(gè)振蕩，對離子包的一部分進(jìn)行采樣，以便針對每一種離子m/z核素產(chǎn)生多重譜信號； 并且，所采樣的離子部分的值被設(shè)定為提供多重譜內(nèi)的與m/z無關(guān)的強(qiáng)度分布。
7.如權(quán)利要求2至6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，為了提高所述離子注入步驟的占空比的目的，所述方法包括下述組中的至少一個(gè)步驟(i)把注入的離子包的Z長度設(shè)定為比每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1* ;(ii)把所述檢測器或所述轉(zhuǎn)換器的Z長度設(shè)定為比每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1長；(iii)以比最大的m/z離子核素在靜電場內(nèi)的飛行時(shí)間短的周期設(shè)定離子注入，同時(shí)獲取與一串所述頻繁的注入脈沖相對應(yīng)的長信號；以及(iv)使用前方離子累積裝置。
8.如權(quán)利要求2至7中的任一項(xiàng)所述的方法，還包括下述組中的離子前方分離的一個(gè)步驟(i)母離子質(zhì)量_電荷分離和裂解的步驟；( )根據(jù)離子的遷移率或者差分遷移率的離子分離；(iii)離子遷移率分離及其隨后的在靜電阱內(nèi)的相關(guān)聯(lián)的m/z過濾的步驟；以及(iv)離子捕獲和粗的飛行時(shí)間分離及其隨后的以小于最大的m/z離子核素在所述E阱內(nèi)的飛行時(shí)間的周期的離子注入的步驟。
9.如權(quán)利要求2至8中的任一項(xiàng)所述的方法，還包括在同一組電極內(nèi)使所述靜電場體積倍增的步驟；并且，還包括把離子包從單個(gè)或多個(gè)離子源分布到所述靜電場體積中以便并行的獨(dú)立的質(zhì)量分析的步驟。
10.如權(quán)利要求2至9中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述離子注入的步驟包括在連續(xù)或準(zhǔn)連續(xù)的離子束中的X方向上的脈沖正交加速的步驟。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，通過下述組中的至少一個(gè)步驟來增強(qiáng)所述正交加速的步驟(i)通過調(diào)整所述連續(xù)的離子束的能量來控制所述E阱中的離子循環(huán)的數(shù)目； ( )設(shè)定與每單個(gè)離子循環(huán)的偏移Z1相對的所述正交加速器的較大長度；(iii)使所述正交加速器在Y方向上移位，并且，把離子包返回到所述E阱的X-Z平面上；(iv)設(shè)置與最重離子核素的飛行時(shí)間相對的加速脈沖之間的較短周期；(V)累積離子并脈沖注入準(zhǔn)連續(xù)的離子流及其隨后的一串頻繁的加速脈沖；以及(vi)通過周期性靜電場或通過射頻場，在橫向方向上把所述離子束限制在所述加速器內(nèi)。
12.如權(quán)利要求2至8中的任一項(xiàng)所述的方法，還包括在以與E阱內(nèi)的離子飛行時(shí)間可比較的時(shí)間尺度改變的脈沖離子源內(nèi)的離子包形成的步驟；還包括通過信號多重譜內(nèi)的時(shí)間圖形來識別離子產(chǎn)生脈沖的時(shí)間的步驟；并且，其中，所述離子包形成的步驟包括下述組中的一個(gè)步驟(i)用粒子脈沖或光脈沖轟擊被分析的掃描表面；(ii)對氣溶膠粒子進(jìn)行隨機(jī)的離子化；(iii)對超快分離裝置的樣品出口進(jìn)行離子化；以及(iv)對快速倍增的離子源內(nèi)的樣品進(jìn)行離子化。
13.一種對開口同步離子阱中的包含多重譜的譜進(jìn)行解碼的算法，包括下述步驟(a)校準(zhǔn)參考譜中的多重譜(N)內(nèi)的強(qiáng)度分布；(b)檢測原始譜的峰值，以及用關(guān)于其形心Tot、強(qiáng)度I和峰值寬度dT的數(shù)據(jù)構(gòu)成峰值列表；(c)構(gòu)造與原始峰值Tot值和猜測的反射次數(shù)N相對應(yīng)的每單次反射的候選飛行時(shí)間t =Tof/N的矩陣；(d)選擇與多次擊中相對應(yīng)的可能的t值，并且，采集相應(yīng)的Tot值的組，即，假想的多重譜；(e)通過分析假想的多重譜內(nèi)的Tqf和強(qiáng)度I(N)的分布來檢驗(yàn)該組內(nèi)的峰值有效性；(f)檢查各組之間的Tot重疊，并且，丟棄重疊峰值；(g)使用組的有效峰值來恢復(fù)T(歸一化飛行時(shí)間)和強(qiáng)度I (T)的正確假定；以及(h)計(jì)算出丟棄的位置的數(shù)目，以恢復(fù)預(yù)期的強(qiáng)度I(T)。
14.一種具有用于多重譜記錄的檢測器的同步開口離子阱質(zhì)譜儀。
15.一種開口靜電阱質(zhì)譜儀(E阱)，包括(a)脈沖離子源或者脈沖轉(zhuǎn)換器，用于由所述離子形成離子包；(b)基本上在Z方向上延伸的靜電阱電極組，用于形成在正交的X-Y平面上的基本上二維的靜電場；(c)所述阱電極的形狀及其電勢被調(diào)整，以提供周期的離子振蕩和所述離子包在所述 X-Y平面上的空間限制，以及沿著中心離子軌跡的同步離子運(yùn)動；(d)所述脈沖源或者脈沖轉(zhuǎn)換器被設(shè)置為以與X軸成傾斜角α注入離子包，以便離子通過所述靜電場，同時(shí)形成所述X-Y平面內(nèi)的多次振蕩和每單個(gè)離子振蕩的在Z方向上的平均偏移Z1 ； (e)位于X= xD平面的檢測器，用于在整數(shù)N個(gè)離子振蕩之后測量離子包飛行時(shí)間，在某一跨度ΛΝ內(nèi)改變，從而針對任何m/z離子核素形成信號“多重譜”；以及 (f)用于由包含多重譜的檢測器信號重構(gòu)質(zhì)譜的裝置。
16.如權(quán)利要求15所述的E阱，其中，所述靜電阱電極組包括下述組中的一個(gè)電極組(i)至少兩個(gè)靜電離子鏡；(ii)至少兩個(gè)靜電區(qū)；以及(iii)至少一個(gè)離子鏡和至少一個(gè)靜電區(qū)。
17.如權(quán)利要求15或16所述的E阱，其中，所述X、Y或Z軸大致是彎曲的；軸彎曲的平面相對于中心離子軌跡大致是傾斜的；并且，所述電極組具有下述組中的一種對稱性(i)平面對稱性，其中，E阱電極是平行的，并且在Z方向上直線地延伸；以及(ii)柱形對稱性，其中，E阱電極是圓形的，并且，各場沿著圓形Z軸延伸以形成環(huán)形場體積。
18.如權(quán)利要求14至17中的任一項(xiàng)所述的E阱，其中，通過下述組中的至少一種手段來提高所述E阱的靈敏度(i)把所述檢測器的Z長度設(shè)置為大于每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1 ;(ii)把所述脈沖轉(zhuǎn)換器的Z長度設(shè)置為大于每單個(gè)離子循環(huán)的平均偏移Z1 ; (iii)以比最重m/z離子核素到檢測器的飛行時(shí)間短的周期對所述脈沖轉(zhuǎn)換器供能；以及(iv)把累積離子導(dǎo)向器置于所述脈沖轉(zhuǎn)換器之前。
19.如權(quán)利要求14至18中的任一項(xiàng)所述的E講,還包括針對每單個(gè)離子循環(huán)對離子包的一部分進(jìn)行采樣的離子-電子轉(zhuǎn)換器，其中，從所述離子轉(zhuǎn)換器的兩側(cè)對二次電子進(jìn)行采樣；并且，轉(zhuǎn)換器包括用于使時(shí)間焦平面與轉(zhuǎn)換器表面平面匹配的減速器。
20.如權(quán)利要求15至19中的任一項(xiàng)所述的E阱，其中，所述脈沖轉(zhuǎn)換器包括正交加速器；其中，與中心離子軌跡的X-Z平面相比，所述正交加速器在Y方向上移位；并且，所述正交加速器包括下述組中的一種裝置(i)具有用于脈沖離子提取的窗口的平行板；(ii)與上游氣體RF離子導(dǎo)向器連通的處于基本上真空條件的RF離子導(dǎo)向器；(iii)處于氣體條件的線性RF離子阱；以及(iv)靜電離子導(dǎo)向器。
21.如權(quán)利要求14至20中的任一項(xiàng)所述的E阱，還包括下述組中的至少一個(gè)離子分離器(i)質(zhì)量-電荷分離器；(ii)離子遷移率或差分離子遷移率分離器；以及(iii)后面跟隨裂解單元的上述離子分離器中的任何一個(gè)。
22.如權(quán)利要求14至21中的任一項(xiàng)所述的E阱，還包括射頻離子阱和在具有頻繁的脈沖提取的正交加速器之前的粗飛行時(shí)間分離器或離子遷移率分離器，以與最重m/z離子核素的到檢測器的飛行時(shí)間相比短得多的周期設(shè)置該粗飛行時(shí)間分離器或離子遷移率分離器。
全文摘要
針對利用寬且發(fā)散的離子包的操作公開了一種開口靜電阱質(zhì)譜儀。檢測器上的信號由對應(yīng)于各種離子循環(huán)(稱為多重譜)的信號構(gòu)成。使用多重譜內(nèi)的相對強(qiáng)度的可再現(xiàn)分布，可以針對較稀疏的譜(例如，通過級聯(lián)質(zhì)譜儀的裂解單元、經(jīng)過離子遷移率和差分離子遷移率分離器的譜)對信號進(jìn)行解擾。針對具體的脈沖離子源和脈沖轉(zhuǎn)換器(例如，正交加速器、離子導(dǎo)向器和離子阱)提供各種實(shí)施例。本方法和設(shè)備提高了脈沖轉(zhuǎn)換器的占空比，改進(jìn)了開口阱分析儀的空間電荷容限，并且擴(kuò)展了飛行時(shí)間檢測器的動態(tài)范圍。
文檔編號H01J49/40GK102939638SQ201080065023
公開日2013年2月20日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者阿納托利·韋列奇科夫 申請人:萊克公司