微包囊方法和制品的制作方法
【專利摘要】一種組合物，包含具有食味值的芯材料和聚合物包衣。該聚合物包衣基本包圍芯材料，并且包含陽離子聚合物和任選的陰離子聚合物。該聚合物包衣具有2μm至20μm的均一厚度。所述組合物在口腔中在0.5分鐘至2分鐘的時間段內(nèi)釋放被掩味的部分芯材料，并且在胃腸道中修飾釋放其余的芯材料。
【專利說明】微包囊方法和制品
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及微膠囊的形成方法，所產(chǎn)生的微膠囊以及使用這種微膠囊制備并使用藥物制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微膠囊是在如明膠、脂質(zhì)、淀粉、纖維素蛋白質(zhì)(如乳清蛋白質(zhì))、多糖、蠟或聚丙烯酸的材料的薄包衣內(nèi)的小固體顆粒、或液滴或其組合。
[0003]使用微包囊化合物比使用未經(jīng)包囊的化合物具有許多優(yōu)點。具體而言，微包囊將芯材料與其環(huán)境隔開，并提供掩味、控釋速率、減小的毒性和保護(hù)以免氧化和受水分影響，以及防止結(jié)塊。芯材料的釋放速率和芯材料通過膠囊壁的擴(kuò)散可以通過改變壁組成、其厚度和壁結(jié)構(gòu)來控制。
[0004]簡單或復(fù)雜的凝聚微包囊技術(shù)可以用來制備微膠囊。雖然這些技術(shù)是已知的，但是這些工藝可能時間長，可能涉及不期望的溶劑，可能導(dǎo)致不想要的附聚，并且可能限制對于微膠囊尺寸的控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種組合物及其制備方法的各種實施方案，所述組合物包含具有食味值的芯材料和聚合物包衣。在一些實施方案中，該組合物在口腔中在0.5分鐘至2分鐘的時間段內(nèi)釋放被掩味的部分芯材料，并且在胃腸道中修飾釋放(modified-release)其余的芯材料。在一些實施方案中，聚合物包衣基本包圍芯材料，并且包含陽離子聚合物和任選的陰離子聚合物。在一些實施方案中，聚合物包衣包含陽離子聚合物和陰離子聚合物。在一些實施方案中，聚合物包衣還包含交聯(lián)劑。在一些實施方案中，該組合物呈微膠囊形式。在一些實施方案中，聚合物包衣是親水性的。
[0006]根據(jù)本發(fā)明，聚合物包衣具有I μ--至20 μ--的均一厚度。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為0.2 μ m至2.0 μ m。
[0007]根據(jù)本發(fā)明，芯材料包含活性藥物成分。在一些實施方案中，活性藥物成分包括對乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨酸右旋布洛芬、納普羅森、洛哌丁胺、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
[0008]在一些實施方案中，聚合物包衣中所包含的陽離子聚合物包括:A型明膠、B型明膠、水解明膠、琥珀酰明膠、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、殼多糖、聚乙烯基胺、纖維素衍生物或其混合物。
`[0009]在一些實施方案中，聚合物包衣中所包含的陰離子聚合物包括多磷酸鹽、殼聚糖、線性硅氧烷、阿拉伯膠、藻酸鈉、角叉菜膠、乙酸對苯二甲酸纖維素、果膠、羧甲基纖維素、乙烯馬來酸酐或其混合物。在一些這樣的實施方案中，多磷酸鹽是不同鏈長的線性多磷酸鹽的混合物。在一些這樣的實施方案中，多磷酸鹽混合物是中鏈多磷酸鹽和長鏈多磷酸鹽。在一些實施方案中，芯材料具有水溶性食味閾值和小于或等于6的相關(guān)pH，聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味閾值的相關(guān)pH。在其它實施方案中，芯材料具有水溶性食味閾值和大于或等于6的相關(guān)pH，聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味閾值的相關(guān)pH。在一些這樣的實施方案中，水溶性食味閾值為lX10_4mol/L至lXlO'ol/L。
[0010]在其它實施方案中，本發(fā)明涉及包含上述組合物并且還包含一種或多種藥學(xué)上可接受成分的藥物制劑。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的成分可以包括賦形劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、糖醇、著色劑、風(fēng)味劑及其組合。在一些實施方案中，該制劑可以在高達(dá)160MPa的壓縮壓力下壓縮，并且可以保持組合物的掩味和修飾釋放性質(zhì)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]在結(jié)合附圖閱讀時將更好地理解前面
【發(fā)明內(nèi)容】
以及下面的【具體實施方式】。為舉例說明本發(fā)明，目前優(yōu)選的實施方案示于附圖中。但是應(yīng)該理解，本發(fā)明可以以不同形式體現(xiàn)，因此不應(yīng)視為受限于本文闡述的實施方案。
[0012]圖1示出具有掩味性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酹，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(transglutimase)。
[0013]圖2示出具有掩味性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。
[0014]圖3示出具有掩味性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。聚合物包衣的厚度為
2.16 μ m 至 3.84 μ m。
[0015]圖4示出未經(jīng)包衣的布洛芬的水溶解度隨pH的變化。
[0016]圖5示出具有掩味性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，其中如實施例1所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。
[0017]圖6示出相比現(xiàn)有組合物，本發(fā)明實施方案的如實施例2所述的對乙酰氨基酚的修飾釋放。
[0018]圖7示出相比未經(jīng)包衣的布洛芬，本發(fā)明實施方案的如實施例8所述的布洛芬的修飾釋放。
[0019]圖8示出相比未經(jīng)包衣的對乙酰氨基酚，本發(fā)明實施方案的如實施例9所述的對乙酰氨基酚的修飾釋放。
【具體實施方式】
[0020]在某些實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物的味道掩蓋芯材料的食味值，并且提供芯材料從該組合物中修飾釋放。
[0021]在一些實施方案中，組合物包含(i)具有食味值的芯材料；和(ii)基本包圍芯材料的聚合物包衣，其中這種組合物的味道掩蓋芯材料的食味值，并且修飾芯材料從該組合物中的釋放。在一些實施方案中，該組合物可以具有微膠囊的形式。在一些實施方案中，微膠囊作為單個微膠囊存在。在一些實施方案中，大多數(shù)微膠囊作為單個微膠囊存在，并且微膠囊的任何附聚物在該附聚物的外表面上不存在聚合物包衣。
[0022]如本文所用，掩味指改變、掩蓋或減小芯材料在受試對象的口腔中令人不悅的食味值。芯材料的食味值可以包括甜味、苦味、辣味、酸味、成味和鮮味，每一種食味具有不同程度。
[0023]在一個實施方案中，掩味可以由評味小組測定。示例性評味小組可以通過選定數(shù)量的健康人志愿者來進(jìn)行，志愿者涵蓋每一性別和所選定的年齡段，采用標(biāo)準(zhǔn)食味組合物。例如在苦味芯材料的情況下，可以使用6-正丙基硫脲嘧啶。所有志愿者的食味閾值可以通過準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)食味組合物的一系列稀釋液來測定。味盲者和超級味覺者可以被拒絕。接著所選定的志愿者小組可以將組合物保持在嘴里所選定的時間來測試組合物的食味。所選定的時間可以包括0.5-1分鐘、1-2分鐘、3分鐘、4分鐘和5分鐘。組合物的食味可以按感覺程度分級為0-5，其中O =好，I =無味，2 =略苦，3 =苦，4 =非?？啵? =糟糕。
[0024]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)大部分小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少55%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少60%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少70%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少80%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少90%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明經(jīng)掩味的組合物經(jīng)至少95%小組在口腔內(nèi)評味長達(dá)5分鐘可以評級為O至2。
[0025]在另一實施方案中，掩味可以通過從根據(jù)本發(fā)明的組合物釋放到患者口腔內(nèi)的芯材料的量來測定，由此防止患者嘗到藥物。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的食味掩蓋了芯材料的食味，并且該組合物可以在患者口腔內(nèi)釋放小于約40wt.%的藥物。在其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的食味掩蓋了芯材料的食味，并且該組合物可以釋放小于約30wt.%，小于約20wt.%，小于約IOwt.%，小于約0.5wt.%，小于約0.1wt.%，小于約0.05wt.%，小于約0.03wt.%，或小于約0.01wt.%的藥物。
[0026]在一些實施方案中，芯材料具有水溶性食味閾值和小于或等于6的相關(guān)pH。如本文所用，水溶性食味閾值指芯材料可以被感覺到時芯材料在水中的摩爾濃度。在一些實施方案中，芯材料具有水溶性食味閾`值和大于或等于6的相關(guān)pH。在一些這樣的實施方案中，所述相關(guān)pH可以對應(yīng)于芯材料的pKa。芯材料的水溶性食味閾值可以為I X 10_4mol/L至I X 10 ^ol/Lo
[0027]例如，圖4示出未經(jīng)包衣的布洛芬的水溶性食味閾值與pH的關(guān)系。未經(jīng)包衣的布洛芬的水溶性隨PH增加而升高。在pH小于5時，未經(jīng)包衣的布洛芬的水溶性食味閾值小于10_3，并且按照如本文所述評味小組的分級屬于幾乎感覺不到或感覺不到。
[0028]如本文所用，術(shù)語"修飾釋放"包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、防止釋放(prevent release)和/或相對于沒有如本文所述各實施方案的聚合物包衣的組合物或相對于其聚合物包衣與如本文所述各實施方案的聚合物包衣不同的組合物，以其它方式加長芯材料向受試者胃腸道內(nèi)的釋放。
[0029]根據(jù)本公開內(nèi)容，各實施方案的組合物能夠掩味芯材料的食味值，同時改變芯材料從組合物中的釋放。在一些實施方案中，芯材料的修飾釋放可以對應(yīng)于芯材料釋放分布曲線，而芯材料釋放分布曲線基本接近于未經(jīng)包衣的芯材料在受試者胃腸道中預(yù)定時段后的釋放分布曲線。在一些實施方案中，芯材料的修飾釋放可以對應(yīng)于芯材料釋放分布曲線，而芯材料釋放分布曲線基本接近于未經(jīng)包衣的芯材料在從受試者口腔中釋放預(yù)定時段后的釋放分布曲線。
[0030]在一些實施方案中，術(shù)語“基本接近”指在本文所述的預(yù)定時間和條件下，經(jīng)聚合物包衣的芯材料的溶解度為未經(jīng)包衣的芯材料的溶解度的至少90%，優(yōu)選95%。在這樣的實施方案中，在受試者胃腸道中的預(yù)定時間可以為至少5分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘。在一些這樣的實施方案中，經(jīng)聚合物包衣的芯材料的溶解度和未經(jīng)包衣的芯材料的溶解度可以在水溶液中37°C下測量，其中溶液的pH為1.2至8。
[0031]在一些其它實施方案中，“基本接近”指在本文所述的預(yù)定時間和條件下，至少90 %、優(yōu)選95%經(jīng)聚合物包衣的芯材料的溶解度。在一些這樣的實施方案中，在受試者胃腸道中的預(yù)定時間可以為至少5分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘。在一些這樣的實施方案中，該芯材料的溶解度和未經(jīng)包衣的芯材料的溶解度可以在具有磷酸鹽緩沖劑的水溶液中37°C下測量，其中溶液的pH為1.2至8。
[0032]在一些實施方案中，芯材料從組合物中修飾釋放可以對應(yīng)于芯材料在本文所述的預(yù)定時間和條件下的溶解度，其大于芯材料在受試者胃腸道中的預(yù)定時段后從具有纖維素基包衣的組合物中的釋放。在這樣的實施方案中，芯材料的修飾釋放可以比芯材料從纖維素包衣的材料中釋放大至少2倍。在其它這樣的實施方案中，芯材料的修飾釋放可以比芯材料從纖維素包衣的材料中釋放大至少3倍。在其它這樣的實施方案中，芯材料的修飾釋放可以比芯材料從纖維素包衣的材料中釋放大至少4倍。在一些這樣的實施方案中，在受試者胃腸道中的預(yù)定時間可以為至少5分鐘、20分鐘或30分鐘。在一些這樣的實施方案中，該芯材料的溶解度和未經(jīng)包衣的芯材料的溶解度可以在具有磷酸鹽緩沖劑的水溶液中37°C下測量，其中溶液的pH為1.2至8。
[0033]芯
[0034]可以包囊在聚合物包衣中的任何芯材料都可以用在本發(fā)明的實施方案中。在一些實施方案中，芯是固體、疏水性液體或固體與疏水性液體的混合物。固體包括但不限于活性藥物成分(API)、營養(yǎng)藥、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、維生素或其混合物。合適的這種API包括但不限于Physician，s Desk Reference,第 61 版，Montvale,NJ:Thomson PDR ；2007 中描述的那些，其全文通過引用并入本文。疏水性液體包括但不限于潤滑脂、油或其混合物。油包括但不限于脂肪酸、甘油三酯或其混合物。
[0035]在一些實施方案中，本發(fā)明的芯材料可以為約Ιμπι至約500μηι。
[0036]在一個實施方案中，芯材料是活性藥物成分。在另一實施方案中，芯材料是兩種或更多種活性藥物成分的組合。如本文所用，活性藥物成分包括藥學(xué)上可接受且治療有效量的藥物、藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物、其溶劑化物(包括水合物)、多晶型和/或酯?；钚运幬锍煞值氖纠苑诸惏ǖ幌抻谥雇此?NSAID)、抗腹瀉藥、Η2-拮抗藥、高血壓、抗組胺劑/感冒藥、抗膽固醇藥、減肥藥、刺激劑、運動病、鎮(zhèn)靜劑；精神病藥(Physcotic)、留族和抗膽堿能藥。示例性的活性藥物成分包括但不限于對乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨酸右旋布洛芬、納普羅森、洛哌丁胺、法莫替丁、法尼替丁、甲氰咪胺、賴諾普利、氯苯批胺、偽麻黃堿、苯基丙醇胺、苯海拉明、溴苯批胺(bromopheniramine)、麻黃堿、右美沙芬、去氧腎上腺素(phenylepherine)、阿托伐他汀(Lipitor and Torvast)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor,Altocor,Altoprev)、匹伐他汀(Livalo,Pitava)、普伐他汀(Pravachol, Selektine, Lipostat)、瑞舒伐他汀(Crestor)、辛伐他汀、安非他明、茶堿、8-氯茶堿、茶苯海明、苯巴比妥、多西拉敏、可待因、甲基多巴、苯托沙敏、非尼拉敏、雙硫侖、潑尼松、潑尼松龍和毛果蕓香堿及其組合。在一些實施方案中，活性藥物成分包括對乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨酸右旋布洛芬、納普羅森、洛哌丁胺、法莫替丁、法尼替丁、甲氰咪胺、賴諾普利、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
[0037]聚合物包衣
[0038]在一些實施方案中，聚合物包衣包含陽離子聚合物和任選的陰離子聚合物。在一些實施方案中，聚合物包衣包含陽離子聚合物和陰離子聚合物。在一些實施方案中，聚合物包衣包含陽離子聚合物、陰離子聚合物和交聯(lián)劑。
[0039]在一些實施方案中，聚合物包衣是親水性的。在一些實施方案中，聚合物包衣的pH值可以小于或等于芯材料的水溶性食味閾值的相關(guān)pH。
[0040]如本文所用，術(shù)語“基本包圍”指至少90 %的芯材料表面積被聚合物包衣包圍。[0041 ] 圖2示出具有掩味和修飾釋放性質(zhì)的示例性微膠囊組合物在30x放大率的SEM，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。該微膠囊組合物主要是單個顆粒。如所示的，任何附聚的微膠囊在附聚體上不包含包衣。
[0042]圖3示出 具有掩味和修飾釋放性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，是圖2在500x放大率的圖像，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。如所示的，聚合物包衣100基本包圍對乙酰氨基酚芯材料110。
[0043]在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為I μ--至20 μ--。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為Iym至15μπι。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為Iym至ΙΟμπι。在一些實施方案中,聚合物包衣的均一厚度為I μ m至5 μ m。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為2 μ m至20 μ m。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為2μπι至15μπι。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為2 μ m至10 μ m。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度為2μπι至5μπι。
[0044]在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以具有變化性。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μπ?至2.Ομ--的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μπ?至1.5μπ?的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μπ?至1.Ομ--的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μπ?至0.7μπ?的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2 μ m至0.5 μ m的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.5μπι至1.5μπι的范圍內(nèi)變化。在一些實施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在Ι.Ομ--至1.5μ--的范圍內(nèi)變化。
[0045]圖4示出具有掩味和修飾釋放性質(zhì)的示例性微膠囊組合物的SEM，是圖2在2，500χ放大率的圖像，其中如實施例8所述，芯材料是對乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明膠、多磷酸鹽和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。如所示的，聚合物包衣100的厚度為2.16μπι至~3.84μπι。該包衣的均一厚度在0.56 μ m至1.7 μ m的范圍內(nèi)變化。
[0046]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含80wt.%芯材料和20wt.%聚合物包衣。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含85wt.%芯材料和15wt.%聚合物包衣。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含90wt.%芯材料和IOwt.%聚合物包衣。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含95wt.%芯材料和5wt.%聚合物包衣。
[0047]在一些實施方案中，陽離子聚合物可以包括A型明膠、B型明膠、水解明膠、琥珀酰明膠、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、殼多糖、聚乙烯基胺、纖維素衍生物或其混合物。在一些實施方案中，陽離子聚合物可以包括A型明膠、B型明膠、水解明膠、琥珀酰明膠或其混合物。在一些實施方案中，陽離子聚合物是A型明膠。
[0048]在一些實施方案中，陰離子或帶負(fù)電的聚合物混合物包含不同長度的陰離子或帶負(fù)電的聚合物的混合物。在一些實施方案中，陰離子聚合物是多磷酸鹽、殼聚糖、線性硅氧烷、阿拉伯膠、藻酸鈉、角叉菜膠、乙酸對苯二甲酸纖維素、果膠、羧甲基纖維素、乙烯馬來酸酐或其混合物的混合物。在其它實施方案中，陰離子聚合物是多磷酸鹽的混合物。在一些實施方案中，多磷酸鹽是基本線性的。在一些實施方案中，多磷酸鹽是線性多磷酸鹽。在一些實施方案中，多磷酸鹽可以包括環(huán)狀多磷酸鹽。在一些實施方案中，多磷酸鹽是不同鏈長的多磷酸鹽的混合物。在一些實施方案中，多磷酸鹽是不同鏈長的基本線性多磷酸鹽的混合物。在一些實施方案中，多磷酸鹽是不同鏈長的線性多磷酸鹽的混合物。在一些實施方案中，多磷酸鹽混合物是中鏈多磷酸鹽和長鏈多磷酸鹽。在一些實施方案中，多磷酸鹽混合物是短鏈多磷酸鹽和長鏈多磷酸鹽。在一些實施方案中，多磷酸鹽混合物是短鏈多磷酸鹽和中鏈多磷酸鹽。在一些實施方案中，多磷酸鹽的長度為約I至約> 21個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，多磷酸鹽的長度為約3至約> 21個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，多磷酸鹽的分子量為約137.9至約6000。在一些實施方案中，短鏈多磷酸鹽的長度為約3至約10個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，中鏈多磷酸鹽的長度為約11至約20個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，長鏈多磷酸鹽的長度大于20個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，短鏈多磷酸鹽的長度為3個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，短鏈多磷酸鹽的長度為8個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，中鏈多磷酸鹽的長度為13個磷酸鹽單元。在一些實施方案中，長鏈多磷酸鹽的長度為21個磷酸鹽單元。短鏈多磷酸鹽包括但不限于三聚磷酸鹽、焦磷酸四鈉鹽(TSPP)和焦憐酸四鉀鹽(TKPP) (ICL Performance Products, St.Louis,MO)。中鏈多憐酸鹽包括但不限于六偏憐酸鈉(SHMP) Hexaphos (ICL Performance Products, St.Louis,MO)。長鏈多憐酸鹽包括但不限于 Glass H(ICL Performance Products, St.Louis, MO)。
[0049]在一些實施方案中，不同鏈長的多磷酸鹽的比例為約5: 95至約95: 5。在一些實施方案中，長鏈多磷酸鹽與中鏈多磷酸鹽之比為約25: 75至約40: 60。在一些實施方案中，長鏈多磷酸鹽與中鏈多磷酸鹽之比為40: 60。在一些實施方案中，長鏈多磷酸鹽與短鏈多磷酸鹽之比為約25: 75至約40: 60。
[0050]在一些實施方案中，所用陽離子聚合物與陰離子聚合物之比取決于所用聚合物的類型，但是通常為約1:1至約9:1。在一些實施方案中，當(dāng)A型明膠和多磷酸鹽混合物分別用作陽離子聚合物和陰離子聚合物時，陽離子聚合物與陰離子聚合物之比為約9: I至 11:1。
[0051]在一些實施方案中，聚合物包衣可以包含交聯(lián)劑。交聯(lián)劑可以發(fā)揮降低聚合物包衣的粘性并硬化聚合物包衣材料，由此使組合物穩(wěn)定的作用。表面上的明膠組成百分比越大，交聯(lián)越有效。使用一定比例的不同鏈長的多磷酸鹽允許明膠濃度、膜或包衣成形體最大化。適用于本發(fā)明的交聯(lián)劑包括但不限于轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、戊二醛、甲醛、含醛的其它化合物、鞣酸、明礬或其混合物。在優(yōu)選實施方案中，交聯(lián)劑是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。當(dāng)微膠囊用于將生物活性物質(zhì)遞送到生物體時，交聯(lián)劑優(yōu)選是非毒性的或充分低毒性。所用交聯(lián)劑的類型和量取決于包衣材料的類型，并且可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)以提供或多或少的結(jié)構(gòu)承載。例如，當(dāng)在包衣材料中使用明膠A型時，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的用量可以為總固體的約1.5%至約4.0%。在一些實施方案中，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的用量可以為總固體的約2%。
[0052]
[0053]根據(jù)本發(fā)明各實施方案的組合物可以以各種劑型使用，包括但不限于咀嚼片、吞服片、包括片的軟咀嚼物和軟凝膠膠囊、口服崩解片、口服分散粉劑、錠劑、膠條(filmstrip)、膠、凝膠、軟膏和乳劑、片狀插入物(眼、耳、陰道)、栓劑、硬殼膠囊、液體填充物膠囊、軟凝膠膠囊、液態(tài)懸浮液和緩釋珠粒。在一些實施方案中，劑型可以包括咀嚼片、吞服片、包括片的軟咀嚼物和軟凝膠膠囊、口服崩解片、口服分散粉劑。
[0054]在一些實施方案中，劑型可以包含藥學(xué)上可接受的成分，包括但不限于單獨或組合使用的賦形劑(excipient)、稀釋劑、崩解劑、粘結(jié)劑、填充劑、疏松劑、有機(jī)酸、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑、助流劑/防粘劑、螯合劑、賦形物(vehicle)、疏松劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、漲度(tonicity)調(diào)節(jié)劑、局部麻醉劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、滲透劑、螯合劑、粘化劑(viscosifying agent)、潤濕劑、乳化劑、酸、糖醇、還原性糖、非還原性糖等。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的成分可以包括單獨或組合使用的賦形劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、糖醇、崩解齊U、著色劑、風(fēng)味劑等。
[0055]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以以可壓縮劑型使用。術(shù)語“可壓縮的”表示使用標(biāo)準(zhǔn)(即沒有任何經(jīng)專門機(jī)器加工、成形或包衣的表面)沖床和模頭通過向組合物施加壓縮力，該組合物可以在標(biāo)準(zhǔn)制片機(jī)(包括但不限于高速制片機(jī))上壓縮成片劑，并且沒有任何顯著量的組合物粘附到?jīng)_床和模頭上。在一些實施方案中，壓縮壓力為60MPa至160MPa。在一些實施方案中，壓縮力為80MPa至150MPa。在一些實施方案中，壓縮壓力高達(dá) 160MPa。
[0056]在一些實施方案中，可壓縮組合物包括多個本文所述各實施方案的組合物的微膠囊，并且在經(jīng)歷壓縮壓力之后保持芯材料的掩味和修飾釋放能力。在一些實施方案中，壓縮壓力為60MPa至160MPa。在一些實施方案中，壓縮力為80MPa至150MPa。在一些實施方案中，壓縮壓力高達(dá)160MPa。
[0057]根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過各種方法制備，包括微包囊、凝聚、多噴嘴噴霧系統(tǒng)、熱熔造粒、流化床頂噴包衣、流化床切向噴霧包衣、Wurster包衣和噴霧干燥。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由凝聚制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由多噴嘴噴霧系統(tǒng)制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由熱熔造粒制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由流化床頂噴包衣制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由流化床切向噴霧包衣制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由Wurster包衣制備。在一些實施方案中，組合物可以經(jīng)由噴霧干燥制備。
[0058]方法
[0059]在一些實施方案中，本發(fā)明的方法意在制備單個經(jīng)包衣的顆粒或微膠囊。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法意在制備單個經(jīng)包衣的顆粒或微膠囊，并且不存在附聚物。
[0060]在一些實施方案中，本發(fā)明的方法縮短包囊過程。在另一實施方案中，工藝時間由溫度降低速率控制，并且液滴尺寸主要由多磷酸鹽的比例控制。在其它實施方案中，工藝時間通過形成小的包衣顆粒液滴來縮短。隨著聚合物材料在溫度或pH的作用下被帶出溶液，它形成包衣液滴或膜。液滴尺寸通常通過減慢聚合物離開溶液的速率來控制。通過允許液滴密度(單位體積所形成的液滴數(shù))升高但仍保持液滴尺寸相同來縮短工藝時間。在典型的凝聚工藝中，通過使聚合物離開溶液的速率保持較低來阻止更大的包衣液滴，以及它們更少粘附到芯上而更多彼此粘附在溶液中形成凝膠的問題。
[0061]在凝聚工藝中，關(guān)注攪拌速率是為了防止附聚物形成，并且還控制包衣液滴尺寸。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括采用比通常保持包衣顆粒液滴尺寸所需的速率低的攪拌速率。采用更低的攪拌速率改善液滴或膜對包衣表面的粘附，由此減少顆粒包衣侵蝕。包衣顆粒在其尺寸(更小的包衣顆粒最佳)、其粘附強(qiáng)度和流體流動速率(更小的攪拌速率最佳)的作用下粘附并破壞芯。由于包衣顆粒尺寸受聚合物長度比例控制，本發(fā)明的方法允許攪拌速率更低，由此縮短工藝時間。
[0062]當(dāng)前技術(shù)中對液滴尺寸的控制通常主要集中在溫度降低速率。足夠低，使得液滴不會變得過大。液滴形成速率是當(dāng)前技術(shù)控制所形成的液滴尺寸而不是包衣速率(液滴落位)的目標(biāo)。小液滴將作為包衣施加在表面上，其中包衣顆粒附聚物較少，并且由于攪拌速率而較少傾向于攪拌/侵蝕。
[0063]根據(jù)本發(fā)明通過使用不同鏈長的多磷酸鹽比例，溫度降低可以主要與包衣速率(液滴形成)有關(guān)，而很少與液滴尺寸控制相關(guān)。在本發(fā)明中液滴尺寸主要受多磷酸鹽的選擇控制。隨著溫度降低，形成更多的小液滴，而很少形成更大的液滴；如果該過程更快進(jìn)行，溫度降低速率更高，則基于多磷酸鹽鏈長的控制可以保持更小的液滴，而不是形成更大的液滴。
[0064]在一些實施方案中，本發(fā)明的方法允許更多利用pH來使芯表面-包衣顆粒相容性相匹配，并與溫度一起主要幫助保持包衣顆粒液滴尺寸。這允許包衣更多種的芯，提高包衣顆粒對芯的粘附，并減少工藝時間。
[0065]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括在起始溫度下使固體芯材料分散在陽離子聚合物的溶液中，向芯/陽離子聚合物混合物中加入陰離子或帶負(fù)電的聚合物混合物作為預(yù)溶和/或固體成分，調(diào)節(jié)混合物的pH，在受控速率下冷卻混合物，任選向混合物中加入交聯(lián)劑，任選將混合物離心或過濾以除去水，接著干燥混合物的步驟。芯材料、陽離子聚合物和帶負(fù)電的聚合物的各個實施方案按本文以上討論的。
[0066]在一些實施方案中，芯可以作為液體分散或加入陽離子聚合物溶液或懸浮液中，并且在工藝中打成液滴或乳液。
[0067]在一些實施方案中，起始溫度為約40°C至約80°C。在一些實施方案中，起始溫度為約45°C至約80°C。在一些實施方案中，起始溫度為約45°C至約75°C。在一些實施方案中，起始溫度為約45°C至約70°C。在其它實施方案中，起始溫度為約50°C至約70°C。在優(yōu)選實施方案中，起始溫度為約50°C至約60°C。
[0068]在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為約4.5至約7.0。在一些實施方案中，混合物的PH調(diào)節(jié)為約4.5至約6.5。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為約4.5至約6.0。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為約4.5至約5.5。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為約4.5至約5.0。在其它實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為約4.6至約4.9。在其它實施方案中，混合物的PH調(diào)節(jié)為約4.7至約4.8。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為4.5。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為4.6。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為4.7。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為4.8。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為4.9。在一些實施方案中，混合物的pH調(diào)節(jié)為5.0。
[0069]在一些實施方案中，將混合物冷卻至約25°C至約2°C的溫度。在一些實施方案中，將混合物冷卻至約20°C至約5°C的溫度。在一些實施方案中，將混合物冷卻至約15°C至約8°C的溫度。在其它實施方案中，將混合物冷卻至約12°C至約8°C的溫度。在其它實施方案中，將混合物冷卻至約10°C至約5°C的溫度。在更優(yōu)選的實施方案中，將混合物冷卻至10°C。在一個優(yōu)選的實施方案中，將混合物冷卻至< 10°C。在一些實施方案中，以約5°C/10分鐘至約0.10C /10分鐘的速率冷卻混合物。在一些實施方案中，將混合物以5°C /10分鐘的速率冷卻至10°C。在一些實施方案中，將混合物以5°C /10分鐘的速率冷卻至< 10°C。在其它實施方案中，將混合物以1°C /10分鐘的速率冷卻至10°C。在其它實施方案中，將混合物以< 1°C /10分鐘的速率冷卻至< 10°C。
[0070]在本文的一些方法實施方案中，以明膠與多磷酸鹽的比例為9: I組合使用單一線性中鏈或短鏈多磷酸鹽和明膠使得能夠適當(dāng)包衣芯材料，但是明膠不會整體從溶液中出來，因此包衣不一致并且不可重現(xiàn)。提高比例使中鏈多磷酸鹽具有更高含量，這使膜或包衣表面上用于交聯(lián)并硬化最終表面的明膠的量減少。組合使用單一長鏈多磷酸鹽和明膠導(dǎo)致在給定溫度下得到大液滴，更趨于形成凝膠并且更大量的明膠離開溶液。組合使用長鏈和中鏈線性多磷酸鹽的混合物和明膠導(dǎo)致明膠基于多磷酸鹽長鏈含量離開溶液，并一致性地包衣芯材料而很少形成凝膠，由此獲得基于所存在的多磷酸鹽中鏈量的更具重現(xiàn)性的包衣工藝。
[0071]在一些實施方案中，陽離子和陰離子聚合物的重量百分比之比也可能影響復(fù)合凝聚層的形成。在一些實施方案中，陽離子聚合物與陰離子聚合物的重量百分比之比為20:1至8:1。在一些實施方案中，陽離子聚合物與陰離子聚合物的重量百分比之比為15:1至8:1。在一些實施方案中，陽離子聚合物與陰離子聚合物的重量百分比之比為10: I 至 8:1。
[0072]在一些實施方案中，陽離子和陰離子聚合物的濃度也可能影響復(fù)合凝聚層的形成。在一些實施方案中，陽離子聚合物的濃度為約0.90%至約1.1%。在一個更優(yōu)選的實施方案中，陽離子聚合物的濃度為約I %。在一些實施方案中，陰離子聚合物的濃度為約0.09%至約0.11%。在一個更優(yōu)選的實施方案中，陰離子聚合物的濃度為約0.10%。在一些實施方案中，陽離子和陰離子聚合物的總濃度為約0.99%至約1.21%。在一個優(yōu)選的實施方案中，陽離子和陰離子聚合物的總濃度為約1.10%。
[0073]在一些實施方案中，用以使包衣液滴或膜和芯顆粒保持懸浮并防止凝膠形成(包衣液滴彼此粘附)的攪拌速率或混合速度為約IOOrpm至約1500rpm。在一些實施方案中，混合速度為約300rpm至約lOOOrpm?；旌纤俣然驍嚢杷俾嗜Q于所用設(shè)備的類型。任何合適的攪拌器或混合設(shè)備都可以用在本發(fā)明中，只要芯材料的懸浮液能夠得到保持。
[0074]在一些實施方案中，在流化床干燥器中干燥所得微膠囊。在一些實施方案中，在流化床干燥器中約35°C至約70°C的溫度下干燥所得微膠囊。在優(yōu)選的實施方案中，在流化床干燥器中40°C的溫度下干燥所得微膠囊。在其它實施方案中，在盤式干燥箱中干燥所得微膠囊。在其它實施方案中，在盤式干燥箱中約35°C至約60°C的溫度下干燥所得微膠囊。在優(yōu)選實施方案中，在盤式干燥箱中40°C的溫度下干燥所得微膠囊。在一些實施方案中，在真空干燥器中干燥所得微膠囊。在一些實施方案中，在真空干燥器中約25°C至約80°C的夾套溫度下干燥所得微膠囊。在一些實施方案中，在真空干燥器中約25°C至約80°C的夾套溫度下部分真空干燥所得微膠囊。在一些實施方案中，在真空干燥器中約25°C至約80°C的夾套溫度下完全真空干燥所得微膠囊。在優(yōu)選實施方案中，在真空干燥器中約60°C的夾套溫度下完全真空干燥所得微膠囊。
[0075]在一些實施方案中，可以向微膠囊內(nèi)弓丨入任選添加劑或加工助劑，包括但不限于脫附聚劑即有效減少微膠囊結(jié)塊的試劑(例如硅溶膠，如可作為Syloid?茯得的那種)、著色劑(例如二氧化鈦、適用于食品的染料，如稱作F.D.&C.染料的那些等)、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和/或其鹽(例如磷酸、乙酸、檸檬酸等)、穩(wěn)定劑(例如丁基化的羥基茴香醚(BHA)和丁基化的羥基甲苯(BHT)、亞硫酸鈉等)、風(fēng)味劑和/或甜味劑。
[0076]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0077]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0078]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0079]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0080]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0081]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0082]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0083]g)干燥混合物，
[0084]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0085]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0086]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0087]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0088]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0089]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0090]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0091]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0092]g)干燥混合物，
[0093]其中陰離子聚合物混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0094]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0095]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0096]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0097]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，[0098]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0099]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0100]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0101]g)干燥混合物，
[0102]其中陰離子聚合物混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0103]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0104]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0105]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0106]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0107]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0108]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0109]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0110]g)干燥混合物，
[0111]其中陰離子聚合物混合物分別包含比例為60: 40的中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0112]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0113]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0114]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0115]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0116]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0117]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0118]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0119]g)干燥混合物，
[0120]其中陰離子聚合物混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0121]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0122]a)在起始溫度下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0123]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0124]c)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0125]d)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0126]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0127]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0128]g)干燥混合物，
[0129]其中陰離子聚合物混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0130]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0131]a)在約45°C至約80°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0132]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0133]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至約4.5至約5.0,以使陽離子聚合物帶電，
[0134]d)以受控速率將混合物冷卻至約20°C至約2V，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0135]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0136]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0137]g)干燥混合物，
[0138]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0139]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0140]a)在約50°C至約60°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0141]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0142]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至約4.5至約4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0143]d)以受控速率將混合物冷卻至約12°C至約8°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0144]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0145]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0146]g)干燥混合物，
[0147]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0148]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0149]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0150]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0151]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0152]d)以受控速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0153]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0154]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0155]g)干燥混合物，
[0156]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0157]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0158]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，[0159]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0160]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0161]d)以約5°C /10分鐘至約0.10C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0162]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0163]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0164]g)干燥混合物，
[0165]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0166]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0167]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0168]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0169]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0170]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0171]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0172]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0173]g)干燥混合物，
[0174]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0175]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0176]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0177]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0178]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0179]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0180]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0181]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0182]g)干燥混合物，
[0183]其中陰離子聚合物混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0184]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0185]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0186]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0187]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0188]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0189]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0190]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0191]g)干燥混合物，
[0192]其中陰離子聚合物混合物包含比例為60: 40的中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0193]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0194]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0195]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0196]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0197]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0198]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0199]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0200]g)干燥混合物，
[0201]其中陰離子聚合物混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。
[0202]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0203]a)在約50°C下將芯材料加入陽離子聚合物的溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0204]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0205]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使陽離子聚合物帶電，
[0206]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0207]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0208]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0209]g)干燥混合物，
[0210]其中陰離子聚合物混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0211]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0212]a)在約50°C下將芯材料加入明膠溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0213]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0214]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0215]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0216]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0217]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0218]g)干燥混合物，[0219]其中多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0220]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0221]a)在約50°C下將芯材料加入明膠溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0222]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0223]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0224]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0225]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0226]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0227]g)干燥混合物，
[0228]其中多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中,所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0229]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0230]a)在約50°C下將芯材料加入明膠溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0231]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0232]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0233]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0234]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0235]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0236]g)干燥混合物，
[0237]其中多磷酸鹽混合物包含比例為60: 40的中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0238]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0239]a)在約50°C下將芯材料加入明膠溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0240]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0241]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0242]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0243]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0244]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0245]g)干燥混合物，
[0246]其中多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0247]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0248]a)在約50°C下將芯材料加入明膠溶液中，并調(diào)節(jié)攪拌速率以使芯材料懸浮，
[0249]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，[0250]c)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0251]d)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0252]e)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0253]f)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0254]g)干燥混合物，
[0255]其中多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0256]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0257]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在陽離子聚合物的溶液中熔化，并調(diào)節(jié)攪拌速率以控制熔融顆粒尺寸并使芯材料保持隔開，
[0258]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0259]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0260]d)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0261]e)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0262]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0263]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0264]h)干燥混合物，
[0265]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0266]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0267]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在陽離子聚合物的溶液中熔化，
[0268]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0269]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0270]d)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使陽離子聚合物帶電，
[0271]e)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0272]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0273]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0274]h)干燥混合物，
[0275]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0276]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0277]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在明膠溶液中熔化，
[0278]b)加入陰離子聚合物混合物并溶解在溶液中，
[0279]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0280]d)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使明膠帶電，
[0281]e)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0282]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0283]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及[0284]h)干燥混合物，
[0285]其中陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0286]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0287]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在明膠溶液中熔化，
[0288]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0289]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0290]d)調(diào)節(jié)混合物的pH，以使明膠帶電，
[0291]e)以受控速率冷卻混合物，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0292]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0293]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0294]h)干燥混合物，
[0295]其中多磷酸鹽混合物包含不同長度的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0296]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0297]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在明膠溶液中熔化，
[0298]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0299]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0300]d)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0301]e)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0302]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0303]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0304]h)干燥混合物，
[0305]其中多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0306]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:
[0307]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在明膠溶液中熔化，
[0308]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0309]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0310]d)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0311]e)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0312]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0313]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0314]h)干燥混合物，
[0315]其中多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0316]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括如下步驟:[0317]a)在約50°C或更高溫度下使芯材料在明膠溶液中熔化，
[0318]b)加入多磷酸鹽混合物并溶解在溶液中，
[0319]c)冷卻混合物以使芯再固化或者作為液體包衣芯，
[0320]d)將混合物的pH調(diào)節(jié)至4.8，以使明膠帶電，
[0321]e)以1°C /10分鐘的速率將混合物冷卻至10°C，并且任選調(diào)節(jié)攪拌速率以控制附聚，
[0322]f)任選向混合物中加入交聯(lián)劑，
[0323]g)任選將混合物離心或過濾以除去水，以及
[0324]h)干燥混合物，
[0325]其中多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些這樣的實施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它這樣的實施方案中，所述溶液是水/烴混合物。
[0326]微膠囊
[0327]在本發(fā)明的一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和陰離子聚合物混合物，其中所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和陰離子聚合物混合物，所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽。
[0328]在本發(fā)明的一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和陰離子聚合物混合物，其中所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，并且所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和陰離子聚合物混合物，所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在每一個上述實施方案中，增加的溶解速率是相對于現(xiàn)有微膠囊組合物(包括具有纖維素基包衣的現(xiàn)有微膠囊組合物)而言。
[0329]在本發(fā)明的一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和陰離子聚合物混合物，其中所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，并且所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和陰離子聚合物混合物，所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述活性藥物成分具有增加的溶解速率。在每一個上述實施方案中，增加的溶解速率是相對于現(xiàn)有微膠囊組合物(包括具有纖維素基包衣的現(xiàn)有微膠囊組合物)而言。
[0330]在本發(fā)明的一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和陰離子聚合物混合物，其中所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，并且所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在其它實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含陽離子聚合物和多磷酸鹽混合物，該多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和陰離子聚合物混合物，所述陰離子聚合物混合物包含不同長度的陰離子聚合物，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含不同鏈長的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含中鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和中鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在一些實施方案中，微膠囊組合物包含在凝聚聚合物材料中的活性藥物成分微膠囊，該聚合物材料包含明膠和多磷酸鹽混合物，所述多磷酸鹽混合物包含短鏈和長鏈的多磷酸鹽，其中所述微膠囊組合物具有增加的溶解速率。在每一個上述實施方案中，增加的溶解速率是相對于現(xiàn)有微膠囊組合物(包括具有纖維素基包衣的現(xiàn)有微膠囊組合物)而言。
[0331]在一些實施方案中，微膠囊包衣厚度為約5μπι至約40μπι。在一些優(yōu)選的實施方案中，最小的微膠囊包衣厚度為約?ο μ m。
[0332]應(yīng)思
[0333]本發(fā)明方法制備的微膠囊可以用于制備液體，用作自由流動的粉末或壓縮固體，用于儲存物質(zhì)，用于分離反應(yīng)性物質(zhì)，用于減小物質(zhì)毒性，用于保護(hù)物質(zhì)以免氧化，用于將物質(zhì)遞送到特定環(huán)境和/或控制物質(zhì)的釋放速率。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的微膠囊可以用于將生物活性物質(zhì)遞送到生物體中以發(fā)揮醫(yī)學(xué)或營養(yǎng)學(xué)作用。生物體優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類。微膠囊可以不經(jīng)進(jìn)一步處理用在任何期望的應(yīng)用中。含生物活性物質(zhì)的微膠囊可以包括在例如食品或飲料中或用在藥物遞送體系或藥物制劑中。
[0334]如本文所用的術(shù)語“藥物制劑”指包含本發(fā)明微膠囊和適合所選定的藥物遞送平臺的載體或賦形劑組合的制劑，例如口服可分散制劑、泡騰制劑、咀嚼片、錠劑、硬或吞咽片
坐寸ο
[0335]如本文所用的“載體”或“賦形劑”指適合藥物口服的載體材料，包括本領(lǐng)域已知的任何這種材料，例如稀釋劑、粘結(jié)劑、造粒劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、風(fēng)味劑等。
[0336]使用本發(fā)明公開的微膠囊可以制備各種類型的藥物制劑，包括粉劑、咀嚼片、口溶片、泡騰制劑和液體分散體。對于固體制劑如粉劑、咀嚼片、口溶片和泡騰制劑，可以使用常規(guī)載體、賦形劑和添加劑，包括稀釋劑、粘結(jié)劑、造粒劑、崩解劑、風(fēng)味劑等。常用賦形劑的例子包括藥物級的甘露醇 、乳糖、淀粉等。包含本發(fā)明微膠囊的液體藥物組合物一般通過將微膠囊分散或懸浮在不會引起藥物釋放的非水性載體中，或者通過在給服給患者之前立即將微膠囊分散在水性載體中來制備。例如，微膠囊可以作為在囊中或其它合適包裝中的自由流動的微粒材料來提供，并且這種微粒材料可以分散在水性載體中。這些固體或液體制劑可以包含為提供微膠囊中包含期望量的活性成分所需的任何量的微膠囊。例如，微膠囊的用量可以為劑型的約IOwt.%至約95wt.%。這類劑型的實際制備方法是已知的，或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯然的。
[0337]本申請通過引用引入美國臨時申請N0.61/384,351的全文內(nèi)容。
[0338]對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是在不脫離本發(fā)明的精神或范圍下可以對本發(fā)明的方法和組合物作出各種修改和改變。因此，本發(fā)明意在涵蓋本發(fā)明的修改和改變，前提是它們在所附權(quán)利要求及其等同方案的范圍內(nèi)。
[0339]給出下面實施例用以舉例說明本發(fā)明。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于這些實施例中所述的具體條件或細(xì)節(jié)。通篇說明書中，任何和所有引用的公眾可得的文獻(xiàn)，包括但不限于美國專利通過引用具體引入。
[0340]實施例
[0341]實施例1
[0342]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含: 具有食味值的芯材料； 基本包圍所述芯材料的聚合物包衣，所述聚合物包衣包含陽離子聚合物和任選的陰離子聚合物，其中所述聚合物包衣具有I μ m至20 μ m的均一厚度； 其中所述組合物在口腔中在0.5分鐘至2分鐘的時間段內(nèi)受控釋放被掩味的部分芯材料，并且在胃腸道中修飾釋放其余的芯材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物呈微膠囊形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的組合物，其中所述聚合物包衣是親水性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的組合物，其中所述聚合物包衣的均一厚度為0.2 μ m至2.0 μ m0
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的組合物，其中所述聚合物還包含交聯(lián)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的組合物，其中所述芯材料包含活性藥物成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述活性藥物成分包括對乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨酸右旋布洛芬、納普羅森、洛哌丁胺、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的組合物，其中所述陽離子聚合物獨立地選自A型明膠、B型明膠、水解明膠、琥珀酰明膠、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、殼多糖、聚乙烯基胺、纖維素衍生物或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述陽離子聚合物獨立地選自A型明膠、B型明膠、水解明膠、琥珀酰明膠及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的組合物，其中所述陰離子聚合物獨立地選自多磷酸鹽、殼聚糖、線性硅氧烷、阿拉伯膠、藻酸鈉、角叉菜膠、乙酸對苯二甲酸纖維素、果膠、羧甲基纖維素、乙烯馬來酸酐或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10所述的組合物，其中所述多磷酸鹽是不同鏈長的線性多磷酸鹽的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述多磷酸鹽混合物是中鏈多磷酸鹽和長鏈多磷酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12所述的組合物，其中: 所述芯材料具有水溶性食味閾值和小于或等于6的相關(guān)pH ;并且 其中所述聚合物包衣的PH值小于或等于所述水溶性食味閾值的相關(guān)pH。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述水溶性食味閾值為lX10_4mOl/L至I X 10 ^ol/Lo
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12所述的組合物，其中: 所述芯材料具有水溶性食味閾值和大于或等于6的相關(guān)pH ;并且 其中所述聚合物包衣的PH值小于或等于所述水溶性食味閾值的相關(guān)pH。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述水溶性食味閾值為lX10_4mol/L至IX 10 ^ol/Lo
17.一種藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至17所述的組合物，并且還包含一種或多種藥學(xué)上可接受成分，所述藥學(xué)上可接受的成分獨立地選自賦形劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、糖醇、著色劑、風(fēng)味劑及其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其中所述組合物可在高達(dá)160MPa的壓縮壓力下壓縮，并且保持組合物的掩味和修飾`釋放性質(zhì)。
【文檔編號】B23B5/16GK103619514SQ201180055551
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2011年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2010年9月20日
【發(fā)明者】黛安·戈爾, 塞西爾·W·普羅普斯特 申請人:Spi 制藥公司, 黛安·戈爾, 塞西爾·W·普羅普斯特